CS209855B2 - Method of making the new aminoacids derivatives - Google Patents

Method of making the new aminoacids derivatives Download PDF

Info

Publication number
CS209855B2
CS209855B2 CS752987A CS298775A CS209855B2 CS 209855 B2 CS209855 B2 CS 209855B2 CS 752987 A CS752987 A CS 752987A CS 298775 A CS298775 A CS 298775A CS 209855 B2 CS209855 B2 CS 209855B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
group
formula
compounds
hydrogen
alkoxy
Prior art date
Application number
CS752987A
Other languages
English (en)
Inventor
Laszlo Feuer
Arpad Furka
Ferenc Sebestyen
Jolan Hercsel
Erzsebet Bendefy
Original Assignee
Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from HU74FE00000928A external-priority patent/HU171576B/hu
Priority claimed from HU74CI1558A external-priority patent/HU174114B/hu
Application filed by Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet filed Critical Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Publication of CS209855B2 publication Critical patent/CS209855B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/08—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/001—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof by chemical synthesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
    • A61K35/55—Glands not provided for in groups A61K35/22 - A61K35/545, e.g. thyroids, parathyroids or pineal glands
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/40—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing nitrogen
    • A61K8/44—Aminocarboxylic acids or derivatives thereof, e.g. aminocarboxylic acids containing sulfur; Salts; Esters or N-acylated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/64—Proteins; Peptides; Derivatives or degradation products thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/96—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing materials, or derivatives thereof of undetermined constitution
    • A61K8/98—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing materials, or derivatives thereof of undetermined constitution of animal origin
    • A61K8/981—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing materials, or derivatives thereof of undetermined constitution of animal origin of mammals or bird
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
    • A61P5/12—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH for decreasing, blocking or antagonising the activity of the posterior pituitary hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/091—Esters of phosphoric acids with hydroxyalkyl compounds with further substituents on alkyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q11/00—Preparations for care of the teeth, of the oral cavity or of dentures; Dentifrices, e.g. toothpastes; Mouth rinses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q17/00—Barrier preparations; Preparations brought into direct contact with the skin for affording protection against external influences, e.g. sunlight, X-rays or other harmful rays, corrosive materials, bacteria or insect stings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Developmental Biology & Embryology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

(54) Způsob výroby nových derivátů aminokyselin
Předmětem vynálezu je způsob výroby nových derivátů aminokyselin, z nichž část se vyznačuje cennými farmakologickými vlastnostmi, jiné pak jsou meziprodukty pro výrobu látek s cennými biologickými, popřípadě farmakologickými účinky. Všechny sloučeniny získané způsobem podle vynálezu jsou nové.
Sloučeniny, které lze připravit způsobem podle vynálezu, je možno znázornit obecným. vzorcem I,
R1—NH—CH—CO—A1 (CH2,)h
I
CO—N— (CH )m— (CH2)t—B1
R R2 (I) kde znamená
A1 hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, aralkoxyskupinu se 7 až 9 atomy uhlíku, fenoxyskupinu, popřípadě substituovanou na jádru nitroskupinou, halogenem, nebo skupinu obecného vzorce — (NHCH2—CO)r—Y, kde Y znamená hydroxylovou -skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo aralkoxyskupinu se 7 až 9 atomy uhlíku, a r znamená celé číslo . od 1 do 10,
B1 skupinu vzorce —SOžOH, —OSO2H nebo—OPO( OH )2,
R vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R1 vodík, alkoxykarbonylovou Skupinu’ s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, aralkoxykarbonylovou skupinu se 7 až·' 9 atomy uhlíku v aralkoxylové části nebo feroxykarbonylovou skupinu, popřípadě substituovanou halogenem, alkoxylovou skupinou ' s 1 až 4 atomy uhlíku nebo ·nitroskupinou na fenylovém jádru, alkanoylovou •skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo · benzoylovou skupinu,
R2 vodík, alkylovou skupinu s 1 -až 4 atomy uhlíku nebo karboxylovou -skupinu, alkoxy.karbonylovou -skupinu s 1. až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo· fenoxykarbonylovou skupinu nebo karboxamidoskupinu, n číslo 1, 2, 3 nebo 4, m číslo 1, 2 nebo 3, t číslo 1, 2 nebo 3.
Vynález zahrnuje též způsob výroby farmaceuticky nezávadných solí · nebo opticky aktivních antipodů uvedených sloučenin.
Ze sloučenin připravených způsobem podle vynálezu je třeba na základě jeho biologických účinků uvést zejména y-L-glutamyltaurin vzorce XXIV,
HaN—GH—COOH
GHa
I
GHa
GO—NH—CHž—GH2—SO2OH, (XXIV) který se vyznačuje širokým spektrem terapeutické a preventivní účinnosti vůči patologickým změnám majícím přímou nebo· nepřímou příčinu v poškození aeroblosférického genetického adaptačního systému (AGAS).
K objasnění pojmu AGAS jsou níže uvedeny nejdůležitější tkáně a orgány tvořící tento systém.
a) Všechny biologické hraniční plochy, které jsou ve styku s vnějším vzduchem jako biosférou (pokožka a pokožkové útvary, rohovka a spojivka, ústní a jícnová dutina, dýchací cesty a plíce),
b) kostra a končetiny (duté trubkové kosti a houbovité kosti, kulové klouby, výstelka kloubní dutiny, skeletonové svalstvo),
c) orgány účastnící se regulace iontového hospodářství (transepitelový dopravní systém: střevní klky a ledvinové kanálky),
d) chrup, potřebný pro rozmělnění potravy a upevněný kořeny v zubních lůžkách,
e) sluchové, čichové a hlasové orgány.
Sloučeniny· připravené způsobem podle vynálezu mají tedy na výše uvedené orgány, popřípadě tkáně systému AGAS příznivý biologický, popřípadě terapeutický účinek.
Sloučeniny připravené způsobem podle vynálezu působí dále na níže uvedené funkce, které souvisí se systémem AGAS: ochranný účinek proti záření, účinek podporující hojení ran · a ' obecně aktivující mesenchym, ochrana proti stále vzrůstajícímu nebezpečí infekce a znečištění pokožky a sliznic (tvorba lysozymu vlhkých sliznic, aktivace řasinkových výstelek v dýchacích cestách atd.), zvýšená · ochrana proti infekcím vyvolaným· viry a houbami.
Sloučeniny získané způsobem podle vynálezu jsou účinné proti stále a ve vysoké míře se zvyšujícím stresovým účinkům · (například meteorologické vlivy, značné rozdíly mezi denní a noční teplotou, zvýšené nebezpečí zranění) života na pevnině tím, že stabilizují přizpůsobovací syndrom a současně odvracejí· poškození periferních tkání glukokortikoidy (například poškození spojovacích tkání, poškození základní kostní hmoty atd.). Vznik imunihomoeostázy (vystupňovaná schopnost poznání těla, které buňky přináleží k tělu, a které nikoli).
Uvedené sloučeniny působí zčásti bezpro středně, zčásti řízením metabolismu vitaminu A, vytvářením metabolitů vitaminu A silněji polárního charakteru. Tento účinek je srovnatelný s účinkem parathormonu na 25-hydroxycholekalciferol-la-hydroxylázový enzym ledvinových kanálků. Tímto vysvětlením se stává srozumitelným široké farmakologické, biochemické a terapeutické působení sloučenin připravených způsobem podle vynálezu. Oblasti působení těchto sloučenin jsou tyto:
A) Účinky s charakterem vitaminu A
a) Farmakologické a biochemické účinky
Radioaktivním prvkem značené sulfáty se ve zvýšené míře vpraví do kostní chrupavky krysy, popřípadě do oční čočky, jaterní a plicní tkáně kuřecího zárodku; radioaktivně značený fosfor se ve zvýšené míre vpraví · do· kostní chrupavky krysy; účinek zvyšující synthezu chondroitinsulfátu; příznivý účinek na hojení ran, popřípadě na hojení ran, experimentálně zhoršené podáváním kortizonu u krys a psů; účinek potencující působení vitaminu A u experimentálně na krysách a kuřatech vyvolaných hypovitaminóz, popřípadě hypervitaminóz; uklidňující · působení na · stresové účinky podmíněné vředy u krys; příznivý účinek na degranulaci mastocytů; účinek zvyšující produkci lysozymu; působení na hospodaření se stopovými prvky (křemík, zinek, měď, mangan, fluor); příznivý účinek na tvorbu epitalu; stupňující účinek na alkalickou aktivitu fosfatázy; působení na tvorbu granulomového váčku, vyvolanou lokálním účinkem vitaminu A; velmi plochý průběh křivky dávka — účinek, popřípadě změna znaménka účinku při velkých dávkách; aktivující účinek na Golgiho ústrojí; příznivý účinek na tvorbu kalichových buněk; účinek zvyšující koncentraci vitaminu A.
b) Klinicky terapeutické účinky
Keratoconjunctivitis sicca; Sjorgrenův syndrom; rhinolaryngopharyngitis siccca; ozaena; · chronická bronchitida; sinobronchitida; mukoviscidóza; konstitucionální onemocnění plic u malých dětí; paradentóza; náchylnost kůže a sliznice k nákaze viry a houbami; antagonistické působení vůči kortizonu; příznivý účinek na hojení ran kůže a sliznice při operacích; erosio colli; svěděním vyvolané snížení čichového a chuťového smyslu.
B) Účinky bez charakteru vitaminu A a) Farmakologické a biochemické účinky
Působení na hladinu cukru v krvi ve smyslu přechodného· snížení; stupňující účinek · na fosfaturii; snižující účinek na hladinu fosforu v séru; radioochranný účinek;
účinek snižující dobu potřebnou k dosažení cíle při pokusech s labyrintem inaktivních zvířat; tlumicí účinek na experimentálně vyvolanou fluorovou a kadmiovou toxikózu; stupňující účinek na cyklické vyprazdňování ledviny vyvolané adenosinmonofosfátem; zmírňující účinek na symptomy experimentálně vyvolaného lathyrismu; · snížení citlivosti na histamin; stupňující účinek na aktivitu jaterního enzymu tyrosinaminotransferázy.
b) Terapeutické účinky 'Slabá poškození zářením; místní nedostatek barviva v kůži; svalová hypotonie; psychoenergetizující účinek; příznivý účinek na involuční a gerontdlogické stavy, jakož i na mnestické funkce; sklon k tvorbě jízvových fibromů; spondylosts ankylopoetica; onemocnění pohybových orgánů vyvolaná opotřebením; sklerotický fundus; amyloidóza; morphea; fibrocystická mastopathie.
Při · podávání sloučenin podle vynálezu je doba •léčení velmi různá. U mnohých nemocí (například u rhinolaryngopharyngitis siccaj se ·při · orálním podávání třikrát denně · 5 jzg · nevyskytují symptomy již po dvou týdnech, k symptomatickém uzdravení jiných nemocí (například paradentózy, Sjorgrenova syndromu) je třeba jednoho až dvou měsíců, u dalších nemocí (například u spondylosis ankylopoetica) musí léčba probíhat čtvrt až půl roku.
Ze sloučenin připravených způsobem podle vynálezu je možno jednoduchým způsobem vyrobit libovolné farmaceutické, preventivní, kosmetické, popřípadě veterinárně · léčebné preparáty. Tyto- preparáty mohou obsahovat jedinou účinnou, látku nebo kombinaci účinných látek. Dávka čisté účinné látky činí 50 až 500 ng denně, vztaženo na 1 · kg tělesné hmotnosti, a podává se rozdělena ve tři jednotlivé dávky.
Jedna tableta obsahuje 2 až 20 ^g, s výhodou 10 pg účinné látky a kromě toho biologicky inertní nosiče · (například ·mléčný cukr, škrob), jakož i obvyklé pomocné tabletovací látky (granulační a kluzné látky, např. polyvinylpyrrolidon, želatinu, mastek, stearát horečnatý, aerosil atd.].
Vzhledem k mimořádně malým dávkám je účelné přidat účinnou látku ke hmotě, z níž se pak vylisují tablety, ještě před granulací, a to v podobě roztoku. Tímto způsobem se dosáhne rovnoměrného rozmístění účinné látky. Malý obsah účinné látky ostatně umožňuje· vyrábět účinnou látku, i při výrobě mnoha miliónů tablet ročně, pouze v laboratorním měřítku, a to za cenu, která je dostupná, každému nemocnému. Účinné látky jsou stabilní, proto se mohou tablety dodávat do obchodu bez uvedení lhůty pro· spotřebování. Obsah účinné látky u tablet s retardačním účinkem, popřípadě u spansulárních tobolek, může být v rozmezí 10 až 20 pg. U injekčních preparátů činí účinná dávka v jedné ampulce 5 až 10 /.g a preparát se může popřípadě připravit ve formě práškové arnpule, v níž je účinná látka smíšena s netečným vodorozpustným plnivem. Parenterální aplikace se může provádět intramuskulárně, subkutánně nebo· intravenosně. V uvedené koncentraci nemají účinné látky škodlivý účinek ani na tkáně ani na stěny cév. Účinné · látky se mohou podávat i jako· infúze. Cípky obsahují 2 až 20, s výhodou asi 10 pg účinné látky a vyrábějí se z kakaového másla nebo ze syntetických vosků nebo tuků, vhodných pro· tento· účel. Obsah účinné látky v kosmetických mastích nebo v mastích určených pro hojení kůže činí 0,1 až 1 («g/g. Základní hmota pro· mast může být hydrofilní nebo hydrofobní a obsahuje obvyklé složky, například cholesterol, parafin, glycerin, lanolin, kakaové máslo, lněný olej atd. Účinné látky mohou být rovněž formulovány jako aerosolo^vé preparáty, přičemž obsah účinných látek je rovněž v rozmezí 0,1 až 1 ^g/g. Ve formě perlinguální tablety obsahuje tableta 10 pg účinné látky, doba rozpadu tablety je v rozmezí 0,5 až 1 hodina. Polymery k prodlouženému uvolňování účinné látky se mohou připravit například jako suspenze a obsahují 1 až 5 /tg účinné látky/g polymeru. Injekční preparáty se zpožděným · účinkem se mohou formulovat buď za použití vysokomolekulárních polymerů, nebo ze solí sloučenin podle vynálezu, vzniklých s vysokomolekulárními organickými zásadami (například histon, protamin), přičemž 1 ampulka obsahuje 10 až 20 pg účinné látky. Pudry pro kosmetické použití nebo pro použití k léčení pokožky se připravují s obvyklými nosiči, například mastkem, a obsahují 0,1 až 1 pg účinné látky/g pudru. Pro oční lékařství se sloučeniny podle vynálezu formulují jako kapky, popřípadě jako masti mísitelné se slzami, popřípadě nemísitelné se slzami; obsah účinné látky v těchto preparátech činí 0,1 až 1 pg/g. Dětem mají být sloučeniny podle vynálezu podávány · v dávce přibližně 0,3 pg na 1 kg tělesné hmotnosti.
Sterilní preparáty · se účelně vyrábějí sterilizační filtrací.
Požadovaný preventivní farmakologický, popřípadě kosmetický účinek výše popsaných preparátů je možno zvýšit a doplnit četnými kombinacemi. Jako v úvahu přicházející biologicky aktivní přísady je možno v první řadě výslovně uvést tyto látky a chránit jejich použití:
vitaminu A, C, E a K, stopové prvky, kortizon a jeho deriváty, progesteron, hormony štítné žlázy, radiomimeticky a imunosupresivně účinné látky, psychofarmaka, · především látky s uklidňujícím účinkem, timoleptika, organické sloučeniny křemíku, · gerontologlcké přípravky, látky snižující hladinu cholesterolu v krvi, orální antidiabetika, protizánětlivé látky, antihistaminy atd. Dávkování těchto aktivních přísad je zpra2G91I55 vidla stejné jako obvyklá terapeutická dávka při použití samotných těchto látek.
Sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu se mohou používat i jako přísada do nutrivních, popřípadě léčivých směsí. Jednak vyvolávají přírůstek na hmotnosti, jednak snižují potřebu vitaminu A, popřípadě zlepšují jeho metabolismus. Dále se sloučeninami podle vynálezu zvyšuje resorpce stopových prvků a jejich hladina v krvi. Pří použití sloučenin podle vynálezu jako přísad do krmiv činí orální dávka účelně 200 <ug/kg denně. Při smísení s krmivém toto odpovídá přibližně koncentraci 1 až 2 ^g/kg, popřípadě 1 až 2 mg/t krmivá, tj. koncentraci 0,091 až 0,002 ppm. Vzhledem к těmto velmi nízkým koncentracím je použití sloučenin podle vynálezu jako přísady do krmivá mimořádně hospodárné. Výhodně se tyto sloučeniny přidají к vitaminovým předsměsím nebo se používají v mikrotobolkách, obsahujících sloučeniny podle vynálezu spolu s jinými potřebnými přísadami do krmiv. Sloučenin podle vynálezu je dále možno používat v pitné vodě к napájení dobytka, v soli к olizování nebo popřípadě i ve formě spraye.
Ve veterinární medicíně mají sloučeniny podle vynálezu podobné oblasti použ/tí jako v humánní medicíně, tj. například při onemocnění pokožky, pro hojení ran, při zlomeninách kostí atd.
Je společným znakem struktury všech sloučenin obecného vzorce I, že obsahují dikarboxylovoŘi kyselinu substituovanou v a-poloze, nebo její derivát substituovaný ještě i v jiných polohách, vázaný přes svou ω-karboxylovou skupinu vazbou amidu kyseliny na primární nebo sekundární alkylamin, který kromě různých substituentů na svém alkylovém postranním řetězci obsahuje v ω-poloze skupinu silně kyselého charakteru.
Způsob podle vynálezu к výrobě sloučenin obecného vzorce I, jejich solí a optických isomerů se provádí tak, že se od sloučeniny obecného- vzorce II,
R3—NH—CH—CO—A2
I (CH2)n
I
CO—N— (CH )m— (CHžJt—B1
R R2 (П) kde znamená
A2 hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupinu se. 3 až 6. atomy uhlíku, aralkoxyskupinu se 7 až 9 atomy uhlíku, fenaxyskupinu,. popřípadě substituovanou nitroskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogenem na fenylovém kruhu, nebo skupinu obecného vzorce — (NH—CH2—CO )r—Y, kde
Y znamená hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo aralkoxyskupinu se 7 až 9 atomy uhlíku a r celé číslo od 1 do 10,
R3 vodík, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, a~ ralkoxykarbonylovou skupinu se 7 až 9 atomy uhlíku v aralkoxylové části nebo fenoxykarhonylovou skupinu, popřípadě substituovanou halogenem, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo· nitroskupinou na fenylovém jádru, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 ato-my uhlíku nebo benzoylovou skupinu, přičemž když R3 znamená vodík, A2 má jiný význam než hydroxylová skupina, a
В1, R, R2, n, m a t mají výše uvedený význam, odštěpí ochranná skupina nebo ochranné skupiny, vázané na a-aminoskupinu a/nebo na ο-karboxylovou skupinu sloučeniny obecného vzorce И, popřípadě se ve sloučenině obecného vzorce I, kde A1 znamená hydroxylovou skupinu a R, R1, R2, B1, n, mat mají výše uvedený význam, esterifikuje ^-karboxylová skupina a popřípadě se kterákoliv z takto získaných sloučenin přemění ve své farmaceuticky nezávadné soli nebo se připraví v opticky aktivní formě použitím opticky aktivních výchozích látek nebo rozštěpením získaného racemického produktu.
К výrobě sloučenin obecného vzorce IA obsahujících volnou karboxylovou skupinu,
H?N—CH—COOH
I (СНэ)п
CO—N—(CH )m—(GHž) t—в1
R R2 (IA) kde
R, R2, B1, n, tam mají výše uvedený význam, se od sloučeniny obecného vzorce 1IA,
R<—NH—CH—COOH
I (ÓHzh
CO—N— (CH u— (CH2 }t—B1
R R2 (HA) kde
R4 znamená alkosykarbonylovňu skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, aralkoxykarbonytovou skupinu se 7 až 9 atomy uhlíku, v aralkoxylové části, íenoxykarbůnylovou skupinu, popřípadě substituovanou halogenem, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo nitroskupinou na fenylovém jádru, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo benzoylovou skupinu, a
R, R2, B1, n, t a m mají výše uvedený význam, acidolýzou, hydrogenolýzou, působením sodíku nebo působením zředěného hydroxidu amonného odštěpí ochranná skupina R4.
Sloučeniny obecného vzorce IA se rovněž získají, když - se - sloučenina obecného vzorce IIB,
HžN—'CH—COA3 (CH2jn
CO—N—-(CH)m— (CHžjt—B1
I I
R . R2 (IIB) kde
A3 - znamená alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, ' cykloalkoxyskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, aralkoxyskupinu se 7 až 9 atomy uhlíku, fenoxyskupinu, popřípadě substituovanou nitroskupinou, alkoxyskupinou alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogenem na fenylovém jádru, nebo skupinu obecného vzorce — (NH—CH2—CO)r—Y, kde
Y znamená alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo aralkyloxyskupinu se 7 až 9 atomy uhlíku a r celé číslo od 1 do 10 a
R, R2, B1, m, n a t mají výše uvedený význam, podrobí pro odštěpení ochranné skupiny, vázané na a-karboxylové skupině, zmýdelnění, acidolýze, hydrogenolýze nebo enzymatické hydrogenolýze.
Rovněž je možno· sloučeniny obecného vzorc.e - IA, obsahující volnou primární aminoskupinu a volnou karboxylovou skupinu, připravit tím, že se od sloučeniny obecného. vzoir.ce IIC,
R4—NH—CH—CO—A3
I (CHžjn
I . - CO—N— (CH)m— (CH2jt—B*
R R2 (IIC) kde' R, R2, R4, A3, B1, n, t a m mají výše uvedený význam, současně odštěpí -ochranné skupiny, vázané na α-aminoskupinu a a-karboxylovou skupinu, acidolýzou, alkalickou hydrolýzou, hydrogenolýzou nebo působením sodíku.
U všech těchto -obměn je možno získané sloučeniny přeměnit v jejich soli nebo uvolnit z jejich solí a/nebo· je možno kteroukoliv z ' výše uvedených sloučenin připravit v opticky aktivní formě použitím opticky aktivních výchozích látek nebo rozštěpením získaného racemického produktu.
Odštěpením ochranné skupiny, vázané na α-aminoskupinu sloučeniny obecného vzorce
IIC, se . získá sloučenina · obecného vzorce IB,
H2N—CH—COA3
I ...
(CH2)n:
CO—N— (CH)m—— (CH2)t—B1
R R2
'..Z/·(ib) kde R, R2, A3, Β1, n t a m mají výše- uvedený význam, a . odštěpením ochranné skupiny, vázané na . «-karboxylovou skupinu -sloučeniny obecného vzorce IIC, se získá sloučenina obecného vzorce IC,
R4—NH—CH—COOH .
(CH2)’n
CO-N-(CH)rn-(CH2)t-B1
R - ' R2 (IC) kde R, R2, r4, B1, n, m- -a t mají výše uvedený význam.
Při přípravě sloučeniny obecného vzorce IA, -obsahující volnou primární -aminoskupi- nu, -se odštěpení ochranné skupiny vázané na atom dusíku sloučeniny obecného- vzorce IIA dosáhne působením bezvodého halogenovodíku, s výhodou bromovodíku, působením kyseliny trifluoroctové nebo- katalytickou hydrogenaci.
Při přípravě sloučeniny obecného vzorce IA, obsahující volnou karboxylovou skupinu, se zmýdelnění sloučeniny -obecného ' vzorce IIB provádí hydroxidem alkalického· kovu, - s výhodou v přítomnosti vody, alkoholu a/nebo - - acetonu, nebo se -sloučenina 0becného - vzorce IIB nechá reagovat s bezvodým halogenovodíkem, s výhodou bromovodíkem, nebo -s kyselinou trifluoroctovou nebo -se - podrobí katalytické hydrogenaci nebo enzymatické hydrolýze za použití leucinaminopeptidázy.
Při přípravě ' . sloučeniny -obecného vzorce IA obsahující volnou primární aminoskupi-· nu a volnou - karboxylovou -skupinu -se o- chranné skupiny , -odštěpí od -sloučeniny -obecného vzorce IIC působením bromovodíku v ledové kyselině octové nebo působením alkoholického- roztoku plynného chlorovodíku - nebo působením - kyseliny trifluoroctové - nebo - katalytickou hydrogenaci.
Při přípravě - sloučeniny obecného vzorce IB se karbobenzyloxyskupina sloučeniny obecného vzorce IIC, s výhodou derivátu Nkarbobenzyloxy-a-benzylesteru, odštěpí působením 'bromovodíku v ledové kyselině octové.
Při přípravě sloučeniny -obecného vzorce
IC se esterová - skupina sloučeniny obecné209855
12 ho vzorce ПС, s výhodou derivátu N-karbobenzyloxy-ar-benzylesteru, odštěpí zmýdelněním.
Při přípravě y-L-glutamyltaurinu se buď N-karbobenzyloxy-y- («-benzyl) L-glutamyltaurin podrobí katalytické hydrogenacj, s výhodou v přítomnosti paládia na aktivním uhlí jako katalyzátoru, nebo se y-( α-benzyl )L-glutamyltaurin zmýdelní ve vodném roztoku hydroxidu draselného.
Pfi přípravě solí se sloučenina obecného vzorce I nechá reagovat s hydroxidem nebo uhličitanem alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin nebo s organickou zásadou.
Esterifikace α-karboxylové skupiny ve sloučenině odpovídající s výhodou y-L-glutamyltaurinu se provádí alkanolem, s výhodou methanolem nebo ethanolem, v přítomnosti bezvodé kyseliny chlorovodíkové.
Při přípravě farmaceutického prostředku, obsahujícího jako aktivní složku sloučeninu obecného vzorce I nebo její sůl, popřípadě opticky aktivní isomer, se postupuje tak, že se aktivní složka přemění ve farmaceuticky vhodnou formu pro orální, sublinguální, parenterální, rektální nebo externí aplikaci smísením s vhodným farmaceutickým .nosičem, ředidlem a/nebo s pomocnými látkami.
'Vynález je blíže objasněn dále uvedenými příklady provedení.
Příklad 1
26,32 g (55 mmolů) karbobenzyloxy-y-(a-benzyl) L-glutamyltaurinu, připraveného z N.tť-bis- [ N-karbobenzyloxy-y- (a-benzyl) -L;glutamyl]cystaminu působením peroxidu vodíku a ledové kyseliny octové, se rozpustí v 50 ml ledové kyseliny octové. К získanému roztoku se přidají 4 moly bromovodíku, rozpuštěného v 50 ml ledové kyseliny octové. Po přidání tohoto roztoku se začne vyvíjet kysličník uhličitý. Reakční směs se ponechá stát po. 2 hodiny při teplotě místnosti, načež sé odpaří za sníženého tlaku při teplotě, .30 °C. Olejovitý zbytek se rozpustí ve 170. ml vody a 5krát se protřepe vždy 70 ml etheru. Vodná fáze se odpaří pří teplotě 35 °C. za sníženého tlaku. Získá se 20,42 g y-(a;-benžyl)-L-glutamyltaurinu, který se překrystaluje z 90% ethanolu.
Rf (směs n-butanolu, pyridinu, ledové kyseliny octové a vody 15 : 10 : 3 :12) = 0,53,
Rf (směs butanolu, ledové kyseliny octové a vody 4:1:1) = 0,39.
Příklad 2 .529 mg (1,1 mrnolu) karbobenzyloxy-y- (a-benzyl)-L-glutamyltaurinu se rozpustí v ml 1 N roztoku hydroxidu draselného a vzniklý roztok se ponechá stát při teplotě místnosti po 4 hodiny. Pak se třikrát protřepe vždy 3 ml etheru. Vodná fáze se nechá projít sloupcem 1 X 20 cm íontoměniče (Dowex 50 X 2), který se pak eluuje vodou. Zachytí se 50 ml roztoku, který se odpaří do sucha při teplotě 35 °C za sníženého tlaku. Získá se surový karbobenzyloxy-y-L-glutamyltaurin, který se přečistí papírovou elektroforézou, provedenou při pH 6,5. Relativní pohyblivost, vztažená na kyselinu cysteinovou, činí 1,05,
Rf (směs n-butanolu, pyridinu, ledové kyseliny octové a vody 15 : 10 : 3 :12) = 0,57.
Příklad 3 !W>’· 5,79 g (12,1 mrnolu) karbobenzyloxy-y-(«-benzyl)-L-glutamyltaurinu se rozpustí ve směsi 100 ml ethanolu a 25 ml vody a za třepání v přítomnosti 0,5 g aktivního uhlí, obsahujícího 10 % paládia jakožto katalyzátoru, se hydrogenuje. Katalyzátor se výhodně přidá vé dvou podílech po 0,23 g. Když ustane pohlcování vodíku, roztok se zfiltruje a pak se zahustí za sníženého tlaku pfi teplotě 310 °C. Olejovitý zbytek se vysuší v exsikátoru kysličníkem fosforečným, čímž se získá 3,1 g y-L-glutamyltaurinu, který je velmi dobře rozpustný ve vodě, ale nerozpustný v alkoholu. Přidáním malého množství vody a alkoholu v malých podílech je produkt možno překrystalovat. Krystalický surový produkt taje při teplotě 202 až 204 0C.
Surový produkt se několikrát překrystaluje z 80% ethanolu. Získá se tak 2,02 g čistého výsledného produktu, což odpovídá výtěžku 66%, vztaženo na N,N‘-bis-( N-karbobenzyloxy-y- (a-benzyl) -L-glutamyl Jcystamin. Čistý produkt taje při teplotě 219 až 220 °C.
[a]D20 = 14° (voda, c = 1,02).
Relativní pohyblivost, vztaženo na kyselinu cysteinovou, při papírové elektroforéze provedené při pH 6,5 činí 0,73, při pH 1,8 činí 0,53.
Rf (směs n-butanolu, pyridinu, ledové kyseliny octové a vody, 15 :10 : 3 :12) — 9,19.
Analýza pro C7H14N2O6S (M = 254,27):
Vypočteno:
C 33,07 % H 5,55 o/o N 11,02 % 0 37,75% S 12,61%.
Nalezeno:
C 33,15 % H 5,76 % N 10,94 %
O 37,53 % S 12,17 %.
P ř í к 1 a d 4
20,42 g y-(α-benzyl)-L-glutamyltaurlnu získaného podle příkladu 1 se rozpustí ve
150 ml 1 N roztoku hydroxidu draselného.
Vzniklý roztok se ponechá stát po · 4 hodiny p-ři teplotě místnosti a pak se zavede na sloupec 2 X 100 cm iontoměniče (Dowex 50 X 2) v H + -cyklu 100 až 20 ok. Pak se sloupec eluuje vodou. Jímá se 300 ml eluátu, počítáno· od začátku promývání. Eluát se odpaří při teplotě 35 °C za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek vykrystaluje přidáním 8 až 10 ml vody a přibližně 100 ml ethanolu. Po· zfiltrování, promytí alkoholem a vysušení se získá 13,7 g · y-L-grutamyltaurinu. Krystalický produkt se překrystaluje z 80% vodného alkoholu. Získá se 9,79 g čistého produktu, což odpovídá výtěžku 70 %, vztaženo- na N,N‘-bis- [N-karbobenyylo-xy-y(α-benzy 1) -L-glutamy 1 ] cystamin.
Příklad 5
5,42 g (11 mmolůj a-benzyl-y-p-nitrofenylesteru kyseliny. karbobenzyloxy-L-glutamové (Chem. Ber. 96, str. 204, 1963) se rozpustí v 50 ml pyridinu. Roztok se ochladí na teplotu 0 °C a během půl hodiny se za intenzivního míchání přikape roztok 1,25 g (10 mmolů) taurinu ve 20 ml vody. Pak se ke směsi přidá 3,08 ml (22 mmolů) triethylaminu a chlazení a míchání se přeruší. Směs se ponechá stát po 72 hodiny při teplotě místnosti, načež se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v 50· ml vody a ke žlutému roztoku se tak dlouho přidává 1 N kyselina chlorovodíková, až se roztok odbarví. K odstranění p-nitrofenolu se roztok lOkrát protřepe vždy · 50 ml etheru. Vodná fáze se odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá 6,9 g triethylamoniové soli karbobenzyloxy-y- (a-benzyl) -L-glutamyltaurinu.
Tato látka se katalyticky hydrogenuje způsobem popsaným v příkladu 3 a rozpouštědlo se odstraní odpařením za sníženého tlaku. K odstranění triethylammu se látka rozpustí v malém množství vody a roztok se vpraví na sloupec 2 X 40 cm iontoměniče (Doweo 50 X 2). Eluování se provede vodou.. Zachytí se přibližně 120 ml eluátu, který se pak odpaří při teplotě 35 °C za sníženého tlaku. Krystalizace a isolování produktu se provede podle příkladu 3. Tím se získá 1,72 g y-L-glutamyltaurinu s teplotou tání 219 až 220 °C, což odpovídá výtěžku 68 %, vztaženo na· taurin, [«jd20 = +14° (c = 1, voda).
Analogicky se výše popsaným postupem připraví y-D-glutamyltaurin katalytickou hydrogenací Methylam-nO-vé soli karbobenzy looy-y- (α-benzy 1) -D-^ll^t^t^i^^^ll:aurinu, připraveného· postupem podle příkladu 5. Získaný y-D-glutamyltaurin taje při teplotě 219 až 220 °C, [ajD20 = —13,9° (c = 1, voda).
Příklad 6
Karbobenzylooy-y-L-ylutamyllauгín získaný podle příkladu 2 se rozpustí ve 2 ml ledové kyseliny octové, obsahující 4 moly · bromovodíku. Směs se ponechá stát půl hodiny při teplotě místnosti a pak se odpaří při teplotě 35 °C za sníženého tlaku. Zbytek se· několikrát rozetře s etherem, který se pak oddělí dekantací. Získaný · yL·-glltaInyltaůrin se překrystaluje postupem popsaným v příkladu 3.
Příklad 7
25,4 mg (0,1 mmolů) y-L-glutamyltaurínu se rozpustí ve 2 ml vody a k získanému roztoku se přidá 10 ml 0,01 N roztoku hydroxidu sodného. Směs se zahustí · při · teplotě 30 °C za sníženého· tlaku do sucha. · Bílý krystalický · zbytek se vysuší v eosikátoru kysličníkem fosforečným.. Získá se mononatriová sůl y-L-glutam.yltaurinu. Tento produkt se nevyznačuje ostrou teplotou tání, při teplotě 200 °C se začne smršťovat, jeho· barva je stále temnější a přibližně při 250 °C zuhelnatí. Produkt je stejně špatně rozpustný v methanolu, jako v ethanolu.
Příklade
K 7,5 mg (30 μΐηοΐύ) y-L-glutamyltaurinů se přidá 10· ml bezvodého methanolu, který v 1 · litru obsahuje 0,5 molu chlorovodíku. Suspenze se~ míchá pří teplotě místnosti po 24 hodiny. Čistý produkt se isoluje sestupnou papírovou chromatografií, přičemž je možno použít jednoho z tě-chto· rozpouštědlových systémů:
Rř (směs n-butanolu, pyridinu, ledové kyseliny octové a vody 15 : 10 · : 3 : 12) = 0,27;
Rf (směs n-butanolu, ledové kyseliny octové a vody 4:1:1) = 0,14, ...........
Získá se y-(a-methyl)-L-glutamyltaurin.
P ř · í k 1 a d 9
Esterifikace se provede postupem popsaným v příkladu 8, avšak použije se ethanolu obsahujícího , chlorovodík. Získá se y-(«-ethyl)-L-glutamy Itaurin.
Rf (směs n-butanolu., pyridinu, ledové · kyseliny octové a vody 15 : 10· : 3 : 12) = 0,37,
Rf (směs n-butanolu, ledové kyseliny octové a vody 4:1:1) = 0,22.
Příklad 10
100 mg ·karbobe'nzylooy-α-L-gluta^myl(y-taůrinjgtycinethylesterů se rozpustí 1 ml kyseliny trifluoroctové a 1 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Vzniklý roztok se ponechá po· 3 hodiny při teplotě 35 °C v uzavřené trubici. Pak se roztok odpaří za sníženého tlaku, zbytek se několikrát rozetře ,s ’ etherem a n-hexanem, načež se znovu odpaří. Získá se bílá amorfní látka, jednotná podle elektroforetického zjištění, která vykazuje positivní reakci při ninhydrinovém testu. Produktem, je a-L-glutamylfy-taurin) glycin.
Výtěžek: 0,06 g [88 %).
Analýza pro· C9H17N3O7S (M = 311,3):
Vypočteno: S 10,3%;
Nalezeno: S 10,3 %.
Infračervené spektrum se vyznačuje těmito, maximy pro charakteristické .skupiny:
N№+ 3100· crn“1 (široké); OH (COOH) 3200 cm“1 (široké); C = O(COOH) 1730 cm-1;
C = O (amid-I) 1680 cm“4;
C = O (am.id-II) 1560 cm4;
S = O (SOzOH) 1220 cm“1 (intenzívní);
— O (SO2O“) 1045 cm_1 (intenzívní).
Hydrolýza: 20 mg látka se ponechá v 1 ml
N kyseliny chlorovodíkové v zatavené skleněné trubici po 24 hodiny při teplotě 105 qC. Po ochlazení se vzorek roztoku podrobí elektroforéze při pH 1,8. Roztok obsahuje , kyselinu glutamovou, glycin a taurin.
Příklad 11
100 mg karbobenzyloxy-a-L-glutamyl- (y-taurinjglycinmethylesteru se nechá reagovat při teplotě místnosti se 4 ml 2 N roztoku bromovodíku v ledové kyselině octové, až se veškerá látka rozpustí, což trvá přibližně 30· minut. Získaný čirý roztok se vlije do , 30 ml etheru a ponechá se 1 den stát na chladném místě. Vzniklá sraženina se odstředí, několikrát · promyje etherem a pak se vysuší hydroxidem draselným, kyselinou sírovou a kysličníkem fosforečným za sníženého· tlaku. Podle výsledků elektroforézy se hydrobromid a-L-glutamyl(y-taurin)glycinmethylesteru získá v prakticky čisté formě.
Příklad 12
Sůl získaná podle příkladu 11 se nechá za chlazení · ledovou vodou reagovat po 3 hodiny ,se 2 ml a N roztoku hydroxidu sodného. Průběh hydrolýzy se sleduje elektroforézou. Reakční směs se podrobí výměně iontů za použití iontoměniče (10 ml Dowexu 50 v H+-cyklu), načež se lyofilizuje. Poněvadž podle výsledku elektroforézy jsou přítomny ještě nečistoty, nechá se produkt několikrát překrystalovat z vodného ethanolu, až dosáhne· příslušné čistoty. Získá se tak 40 miligramů (59%) a-L-glutamyH y-taurin) glycinu.
Infračervené .spektrum se vyznačuje těmito· maximy pro charakteristické skupiny:
NH 3310 cm-^1; NH3+ 3100;
cm-1 (široké);
C = O (COOH) 1730 , cm1-; C = O (amid-I) 1650 cm“1; C = O (amid-II) 1570 cm-1;
S = O 1220· cm'1 (intenzívní), 1045 cm-1 (intenzívní).
Příklad 13
100 mg a-L-glutamyl-(y-taurin) glycinu připraveného podle příkladu 10 nebo 12 se rozpustí ve 25 ml 0,2 M roztoku hydrogenuhličitanu amonného o pH 8,5. K roztoku se přidá 1 mg karboxypeptidázy A rozpuštěné v 0,5 ml vody. Směs se ponechá 24 hodiny v termostatu při teplotě 37 °C, načež se lyofilizuje. V suchém lyofilizátu je možno dokázat y-L-glutamyltaurin a glycin. Čistý y-L-glutamyllaurin je možno získat , elektroforézou nebo chromatograficky na sloupci iontoměniče (Dowex 50).
Příklad 14
1,68 g karbobenzyloxy-y-(a-benzyl)-L-glUt tamylhomotaurinu se rozpustí v 10 ml 50% vodného ethanolu. Ke vzniklému roztoku se přidá 0,3 g aktivního uhlí obsahujícího 10i % paládia a získanou suspenzí se po. 4 hodiny nechá procházet vodík. Pak se roztok zfiltruje a odpaří za sníženého tlaku.
Zbytek se rozpustí v 1 až 2 ml vody a vnese na sloupec 1 X 35 cm iontoměniče (Dowex 50 X 2) v H+-cyklu k odstranění triethylaminu. Eluce se provede vodou. Zachytí se 50 ml eluátu, který se .odpaří za sníženého tlaku. Jako zbytek se získá 440 ml y-E-glutamylhomotaurinu, což odpovídá , výtěžku 82 %. Elektroforézou provedenou při pH
6,5 se zjistí nepatrné znečištění jednak neutrálními, jednak kyselými látkami (homotaurin, popřípadě kyselina glutamová·). Získaný produkt je možno · přečistit, například · preparativní elektroforézou.
Při elektroforéze provedené ják při pH 6,5, tak i při pH 1,8, postupuje látka směrem ke katodě. Její relativní pohyblivost, · vztažená na kyselinu cysteinovou, činí při pH 6,5 0,68, při pH 1,8 0,50.
Rf (směs n-butanolu, pyridinu, ledové kyseliny octové a · vody 15 : 10 : 3 : 3 : 12) = 0,19.
P ř í k· 1 a d 15
1,59 g karbobenzyloxytyt(a-benzyl)-Ltglutamyl-N-methyltaurmu se katalyticky · hydrogenuje postupem popsaným · v příkladu taurinu, což odpovídá výtěžku 79 °/o.
Získaný produkt putuje jak při pH 6,5, tak i při pH 1,8 v papírové elektroforéze ke . katodě. Relativní pohyblivost, vztažená na kyselinu cysteinovou, činí při pH 0,68, při pH 1,8 0,49.
Rf (směs n-butanolu, pyridinu, ledové kyseliny octové a vody 15 : 10· : 3 : 12) = 0,16.
Příklad 16
Ve 20 ml vody se rozpustí kyselina karbobenzyloxy-y-(a-benzyl )-L-glutamyl-L-cystelnová, k roztoku se přidá 0,3 g aktivního uhlí obsahujícího 10 % paládia a získanou suspenzí se po 3 hodiny nechá procházet vodík. Pak se reakční směs zpracuje postupem popsaným v příkladu 14. Získá se kyselina y-L-glutamyl-L-cysteinoevá, která taje při teplotě 187 °C. Reaktivní pohyblivost při papírové . chromatografií, vztažená na kyselinu cysteinovou, činí při pH 6,5 1,21, při pH 1,8 0,54.
Příklad ' 17
1,25 g karbobenzyloxy-y-(a-benzyl)-L-glutamylcholaminfosfátu se katalyticky hydrogenuje k odstranění ochranných skupin. Hydrogenace, jakož i čištění výměnou iontů se provádí postupem popsaným v souvlslos14. Získá se 423 mg y-L-glutamyl-N-methylti .s výrobou y-L-glutamylhomotaurinu (příklad 14). Získá se 470 mg y-L-glutamylcholaminfosfátu, což odpovídá výtěžku 91 %. Produkt však obsahuje, jak vyplývá z papírové elektroforézy, jako nečistoty přibližně 15 až 20 o/o cholaminfosfátu. Pro čištění přichází v úvahu mezi . jiným· elektroforéza.
Produkt putuje při papírové elektroforéze ke katodě jak při pH 6,5, tak i při pH 1,8. Relativní pohyblivost, vztažená na kyselinu cysteinovou, činí při pH 6,5 0,75, při pH 1,8 0,36.
Rf (směs n-butanolu, pyridinu, ledové kyseliny octové a vody 15 : 10 : 3 : 12) = 0,18.
Příklad 18
478 mg karbobenzyloxy-(S-(a-benzyl)-L-aspartyltaurinu se rozpustí v 6 ml 50% vodného ethanolu. Ke vzniklému roztoku se přidá 100 mg aktivního· uhlí .obsahujícího 10 % paládia a roztok se pak po 4 hodiny hydrogenuje přiváděným plynným vodíkem. Po zfiltrování a odpaření · za sníženého tlaku se z produktu o-dstraní triethylamin výměnou iontů, jak popsáno v souvislosti s výrobou /--6-31^31^1^^0-^^^ v příkladu 14. Získá se 172 mg β-L-aspartyltaurinu, což .odpovídá výtěžku 71 %. Produkt je znečištěn malým množstvím taurinu, který je možno odstranit mezi jiným i elektroforézou.
Při papírové elektroforéze putuje slouče18 nina ke katodě, jak při pH 6,5, tak i · při pH 1,8. Relativní pohyblivost při pH 6,5 činí 0,77, při pH 1,8 0,58, vztaženo na kyselinu cysteinovou.
Rf (směs N-butanolu, pyridinu, ledové kyseliny .octové a vody 15 : 10 : 3 : 12) = 0,16.
P ř í k 1 a d 19
Karbobenzyloxy-S-(a-benzyl)-L-aspartylhomotaurin se katalyticky hydrogenuje postupem popsaným v příkladu 14. Získá se 203 mg j-L-aspartylhomoC:aurmu, což odpovídá výtěžku 84 %.
Při papírové e-lektroforéze putuje připravená sloučenina ke katodě, jak při pH 6,5, tak i při pH 1,8. Relativní pohyblivost, vztažená na kyselinu cysteinovou, činí při pH
6,5 .0,72, při pH 1,8 0,53.
Rř (směs n-butanolu, pyridinu, ledové kyseliny o-ctové a vody 15 : 10 : 3 : 12) . = 0,17.
Příklad 20
Postupem popsaným v příkladu 14 se katalyticky . hydrogenuje karbobenzyloxy-^Ha-benzylj-L-aspartylcholaminfosfát. Získá se β-L-aspartylcholaminfosfát, který při papírové elektroforéze putuje ke katodě jak při pH 6,5, tak i při pH 1,8. Relativní pohyblivost, vztažená na kyselinu cysteinovou, činí 0,81 při pH 6,5 a 0,40· . při pH 1,8.
Rf (směs n-butanolu, pyridinu, ledově- kyseliny octové a vody 15 : 10 : 3 : 12) = 0,14.
Příklad 21 ; ©*© ..........
Způsobem vhodným . pro výrobu /-amidů kyseliny glutamové (Acta Chim. Akad. Sci. Hung. 64, str. 285, 1971) se vyrobí karbobenzoxy-χ- (a-benzyl )-L-glutamylcholamin,
4,14 g této látky (10 mmolů) se rozpustí v 50 ml . bezvodého pyridinu a k roztoku se přidá 9 g (33 mmoly) chloridu kyseliny difenylfosforečné. Reakční směs se ponechá po 12 hodin při . teplotě 0 °C, načež se zředí 80 ml chloroformu. Vyloučený produkt se odfiltruje, promyje nejprve zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, pak vodou, . načež se vysuší v exsikátoru hydroxidem draselným. Získaný karbobenzyloxy-/-(a-benzyl )-L-glutamylcholaminfosfát .se rozpustí v 15 mililitrech ledové kyseliny octové, obsahující 3,3 mol/1 bromovodíku; roztok se ponechá stát 15 minut, načež se při teplotě 35 °C odpaří . za sníženého. tlaku. Zbytek se rozpustí ve 30 ml IN roztoku hydroxidu sodného a vzniklý roztok se ponechá stát 1 hodinu při teplotě místnosti. Pak se kyselinou octovou upraví pH roztoku na hodnotu 4 a k odstranění fenolu a benzylalkoholu se roztok . třikrát extrahuje vždy 30 ml . etheru. Vodná fáze se vnese na sloupec iontoměni
če (Dowex 50] v H+-cyklu, který se pak eluuje vodou, Eluát se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se překrystaluje ze směsi a cetonu a vodu 2 :1. Získá se 0,8 g χ-L-glutamylcholaminfosfátu.

Claims (13)

  1. pRedmět vynálezu
    1. Způsob výroby nových derivátů aminokyselin obecného vzorce I,
    R1—NH—CH—CO—A1 (CH2)n
    CO—N— (CH)m— [CHžjt— B1
    R R2 (I) kde znamená
    A1 hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, aralkoxyskupinu se 7 až 9 atomy uhlíku, fenoxyskupinu, popřípadě substituovanou na jádru nitroskupinou, halogenem, nebo skupinu obecného vzorce —(NH—CH2—CO),.—Y, kde
    Y znamená hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo aralkoxyskupinu se 7 až 9 atomy uhlíku a r celé číslo od 1 do 10,
    B1 skupinu vzorce —SO2OH, —OSO2H nebo —OPO(OH)2,
    R vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
    R1 vodík, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, aralkoxykarbonylovou skupinu se 7 až 9 atomy uhlíku v aralkoxylové části nebo fenoxykarbonylovou skupinu, popřípadě substituovanou halogenem, alkoxylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo nitroskupinou na fénýlovémi jádru, alkanoylovou skupinu s 1 áž 4 atomy uhlíku nebo benzoylovou skupinu,
    R2 vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo fenoxykarbonylovou skupinu nebo karboxamidoskupinu, n číslo 1, 2, 3 nebo 4, m číslo 1, 2 nebo 3, t číslo 1, 2 nebo 3.
    jakož i jejich farmaceuticky nezávadných solí nebo opticky aktivních antipodů, vyznačující se tím, že se od sloučeniny 0becného vzorce II,
    R3—NH—CH—CO—A2
    I (CH2)n
    I
    CO—N—(CH)m—(CH2)t—B1
    R R2 (П) kde
    A2 znamená hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, aralkoxyskupinu se 7 až 9 atomy uhlíku, fenoxyskupinu, popřípadě substituovanou nitroskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogenem na fenylovém jádru, nebo skupinu obecného vzorce — (NH—CH2—CO]r—Y, kde
    Y znamená hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 .atomy uhlíku nebo aralkoxyskupinu se 7 až 9 atomy uhlíku a r znamená celé číslo od 1 do 10,
    R3 znamená vodík, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, aralkoxykarbonylovou skupinu se 7 až 9 atomy uhlíku v aralkoxylové části .nebo fenoxykarbonylovou skupinu, popřípadě substituovanou halogenem, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo nitroskupinou na fenylovém jádru, alkanylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo benzoylovou skupinu, přičemž když R3 znamená vodík, A2 má jiný význam než hydroxylová skupina a
    B1, R, R2, n, t a m mají výše uvedený význam, odštěpí ochranná skupina .nebo ochranné skupiny, vázané ria a-aminoskuplnu a/nebo na a-karboxylovou skupinu sloučeniny obecného vzorce II, popřípadě se ve sloučenině obecného vzorce I, kde A1 znamená hydroxylovou skupinu a R, R1, R2, B1, n, m a t mají výše uvedený význam, esterifikuje a-karboxylová skupina a popřípadě se kterákoliv z takto získaných sloučenin přemění ve své farmaceuticky nezávadné soli nebo se připraví v opticky aktivní formě použitím opticky aktivních výchozích látek nebo rozštěpením získaného racemického produktu.
  2. 2. Způsob podle bodu 1 к přípravě sloučenin obecného vzorce IA,
    HžN—CH—COOH (CH2)n
    CO—N-(CH)m—(CH2) —B1
    R R2 (IA) kde
    R, R2, B1, n, m a t mají význam uvedený v bodě 1, vyznačující se tím, že se od sloučeniny obecného vzorce IIA,
    R4—NH—CH—COOH (CH2)n
    I
    CO—N— (CH )in— (CHsJt—B1
    R R2 (HA) kde
    R4 znamená alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, aralkoxykarbonylovou skupinu se 7 až 9 atomy uhlíku v aralkoxylové části, fenoxykarbonylovou skupinu, popřípadě substituovanou halogenem, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo nitroskupinou na fenylovém jádru, alkonoylo-vou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo benzoylovou skupinu, a
    R, R2, B1, n, mat mají význam uvedený v bodě 1, acidolýzou, hydrogenolýzou, působením sodíku nebo· působením hydroxidu amonného odštěpí ochranná skupina R4, a popřípadě se kterákoliv z takto získaných sloučenin přemění ve svou farmaceuticky nezávadnou sůl nebo se uvolní ze své soli a/nebo se kterákoliv z takto· připravených sloučenin připraví v opticky aktivní formě použitím opticky aktivních reakčních složek nebo rozštěpením získaného· racemického produktu.
  3. 3. Způsob podle bodu 1 к přípravě sloučenin obecného vzorce IA, kde R, R2, B1, n, mat mají význam uvedený v bodě 1, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce IIB,
    H2N—CH—COA3 (CHž)n
    CO—N— (CH) ni— (CH2) t—B1
    R R2 (IIB) kde
    A3 znamená alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, aralkoxyskupinu se 7 až 9 atomy uhíshQxyskupinUj popřípadě substituovanou nitroskupinou, alkoxyskupinou s 1 až
  4. 4 atomy uhlíku nebo halogenem na fenylovém jádru, nebo skupinu obecného vzorce — (NH—CH21—CO)r—Y, kde Y znamená alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo aralkoxyskupinu se 7 až 9 atomy uhlíku a r znamená celé číslo od 1 do· 10 a
    R, R2, B1, m, n a t mají význam uvedený v bodě 1, pro odštěpení ochranné skupiny vázané na α-karboxylovou skupinu podrobí zmýdelnění, acidolýze, hydrogenolýze nebo enzymatické hydrogenolýze a popřípadě se kterákoliv z takto připravených sloučenin přemění ve svou farmaceuticky nezávadnou sůl nebo uvolní ze své soli a/nebo se kterákoliv z takto připravených sloučenin připraví v opticky aktivní formě použitím opticky aktivních reakčních složek nebo rozštěpením získaného racemického produktu.
    4. Způsob podle bodu 1 к přípravě sloučenin obecného vzorce IA, vyznačující se tím, že se ochranné skupiny vázané na a-aminoskupinu a na α-karboxylovou skupinu sloučeniny obecného vzorce IIC,
    R4—NH—CH—CO—A3 (CH2)n
    I
    CO—N—(CH)in— (CHz) — B1
    I I
    R R2 (IIC) kde
    R, R2, R4, A3 B1, n, t a m mají výše uvedený význam, současně odštěpí acidolýzou, alkalokou hydrolýzou, hydrogenolýzou nebo působením sodíku a popřípadě se kterákoliv z takto připravených sloučenin přemění ve svou, sůl nebo se uvolní ze své soli a/nebo se kterákoliv z výše získaných sloučenin připraví v opticky aktivní formě použití opticky aktivních reakčních složek nebo rozštěpením získaného racemického produktu.
  5. 5. Způsob podle bodu 1 к přípravě sloučenin obecného vzorce IB,
    H2N—CH—COA3
    I (CH2)n
    I
    CO-N-ÍCHjm-fCHžh-B1
    I I
    R R2 (IB) kde
    R, R2, A3, B1, n, t a m mají výše uvedený význam, vyznačující se tím, že se odštěpí ochranná skupina, vázaná na a-aminoskupinu sloučeniny obecného vzorce IIC, a popřípadě se kterákoliv z takto získaných sloučenin přemění ve svou sůj nebo se uvolní ze své soli a/nebo se kterákoliv z takto získaných sloučenin přemění v opticky aktivní formu použitím opticky aktivních reakčních složek nebo rozštěpením získaného racemického produktu.
  6. 6. Způsob podle bodu 1 к přípravě sloučenin obecného vzorce IC,
    R4— NH—CH—COOH (CH2)n
    CO—N— (CH)m— (CH2)t—B1
    R R2 (IC) kde
    R, R2, R4, B1, n, t a m mají výše uvedený význam, vyznačující se tím, že se odštěpí ochranná skupina, vázaná na a-karboxylovou skupinu sloučeniny obecného vzorce ПС, a popřípadě se kterákoliv z takto získaných sloučenin přemění ve svou sůl nebo se uvolní ze své soli a/nebo se kterákoliv z výše získaných sloučenin připraví v opticky aktivní formě použitím opticky aktivních reakčních složek nebo rozštěpením získaného racemického produktu.
  7. 7. Způsob podle bodu 2 к přípravě sloučenin obecného· vzorce IA, kde R, R2, B1, n, mat mají význam uvedený v bodě 1, obsahujících volnou primární aminoskupinu, vyznačující se tím, že se ochranná skupina, vázaná na atom dusíku sloučeniny obecného· vzorce IIA, kde R4 znamená alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, aralkoxykarbonylovou skupinu se 7 až 9 atomy uhlíku v aralkoxylové části, fenoxykarbonylovou skupinu, popřípadě substituovanou halogenem, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo nitroskupinou na fenylovém jádru, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo benzoylovou skupinu, a R, R2, B1, n, m a t mají význam uvedený v bodě 1, odstraní reakcí s bezvodým halogenovodíkem, s výhodou bromo-vodíkem, reakcí s kyselinou trifluoroctovou nebo katalytickou hydrogenací.
  8. 8. Způsob podle bodu 3 к přípravě sloučenin obecného vzorce IA, kde R, R2, B1, n, mat mají význam uvedený v bodě 1, které obsahují volnou karboxylovou skupinu, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce IIB, kde A3 má význam uvedený v bodě 3 a R, R2, B1, m, n a t mají význam uvedený v bodě 1, zmýdelní hydroxidem al kalického kovu, výhodně v přítomnosti vody, alkoholu a/nebo acetonu, nebo se nechá reagovat s bezvodým halogenvodíkem, s výhodou bromovodíkem nebo s kyselinou trifluoroctovou, nebo se podrobí katalytické hydrogenací nebo se podrobí enzymatické hydrolýze za použití leucinaminopeptidázy.
  9. 9. Způsob podle bodu 4 к přípravě sloučenin obecného vzorce IA, kde R, R2, B1, n, mat mají význam uvedený v bodě 1, které obsahují volnou primární aminoskupinu a volnou karboxylovou skupinu, vyznačující se tím, že se ochranné skupiny sloučeniny obecného vzorce IIC, kde R, R2, B1, m, n a t mají význam uvedený v bodě 1, R4 má význam uvedený v bodě 2 a A3 má význam uvedený v bodě 3, odštěpí působením bromovodíku v ledové kyselině octové, působením alkoholu obsahujícího· rozpuštěný bezvodý chlorovodík, působením kyseliny trifluoroctová nebo katalytickou hydrogenací.
  10. 10. Způsob podle bodu 5, vyznačující se tím, že se karbobenzylo-xyskupina sloučeniny obecného vzorce IIC, kde R, R2, B1, m, n a t mají význam uvedený v bodě 1, R4 má význam uvedený v bodě 2 a A3 má význam uvedený v bodě 3, s výhodou derivátu N-karbobenzyloxy-a-benzylesteru, odštěpí působením bromovodíku v ledové kyselině octové.
  11. 11. Způsob podle bodu 6 к přípravě sloučenin obecného vzorce IC, kde R, R2, B1, iii, n a t mají význam uvedený v bodě 1 a R4 má význam uvedený v bodě 2, vyznačující se tím, že se esterová skupina sloučeniny obecného vzorce IIC, kde R, R2, B1, n, m a t mají výše uvedený význam, R4 má význam uvedený v bodě 2 a A3 má význam uvedený v bo-dě 3, s výhodou derivátu N-karbobenzyloxy-a-benzylesteru, odštěpí zmýdelněním.
  12. 12. Způsob podle bodu 9 к přípravě χ-L-glutamyltaurinu, vyznačující se tím, že se N-karbobenzyloxy-y-[a-benzyl)-L-glutamyltaurin podrobí katalytické hydrogenací, s výhodou v přítomnosti paládia na aktivním uhlí jakožto katalyzátoru.
  13. 13. Způsob podle bodu 8 к přípravě χ-L-glutamyltaurinu, vyznačující se tím, že se /- (α-benzy 1) -L-glutamyltaurin zmýdelní ve vodném roztoku hydroxidu draselného.
CS752987A 1974-04-29 1975-04-29 Method of making the new aminoacids derivatives CS209855B2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU74FE00000928A HU171576B (hu) 1974-04-29 1974-04-29 Sposob otdelenija gamma-l-glutamil-taurina
HU74CI1558A HU174114B (hu) 1975-03-26 1975-03-26 Sposob poluchenija novykh proizvodnykh aminokislot

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS209855B2 true CS209855B2 (en) 1981-12-31

Family

ID=26318406

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS752987A CS209855B2 (en) 1974-04-29 1975-04-29 Method of making the new aminoacids derivatives
CS786129A CS209857B2 (en) 1974-04-29 1978-09-22 Method of making the new derivatives of the aminoacids
CS786130A CS209858B2 (en) 1974-04-29 1978-09-22 Method of making the new derivatives of the aminoacids
CS786128A CS209856B2 (en) 1974-04-29 1978-09-22 Method of making the new derivatives of the aminoacids

Family Applications After (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS786129A CS209857B2 (en) 1974-04-29 1978-09-22 Method of making the new derivatives of the aminoacids
CS786130A CS209858B2 (en) 1974-04-29 1978-09-22 Method of making the new derivatives of the aminoacids
CS786128A CS209856B2 (en) 1974-04-29 1978-09-22 Method of making the new derivatives of the aminoacids

Country Status (23)

Country Link
JP (1) JPS6012347B2 (cs)
AR (3) AR217236A1 (cs)
AT (6) AT361902B (cs)
AU (1) AU499173B2 (cs)
BE (1) BE828546A (cs)
BG (4) BG26368A3 (cs)
CA (1) CA1051802A (cs)
CH (4) CH617183A5 (cs)
CS (4) CS209855B2 (cs)
DD (2) DD122377A5 (cs)
DE (2) DE2518160A1 (cs)
DK (10) DK155433C (cs)
EG (1) EG11847A (cs)
ES (4) ES436986A1 (cs)
FI (1) FI65990C (cs)
FR (1) FR2279388A1 (cs)
GB (1) GB1504541A (cs)
IL (1) IL47149A (cs)
NL (1) NL183186C (cs)
NO (2) NO146430C (cs)
PL (2) PL111745B1 (cs)
SE (2) SE430164B (cs)
SU (1) SU747419A3 (cs)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU178199B (en) * 1976-05-06 1982-03-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet New process for producing amides of omega-amino-carboxylic acids
HU180443B (en) * 1979-04-02 1983-03-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for preparing a pharmaceutical preparation with synergetic action against radiation
HU185632B (en) * 1981-03-27 1985-03-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet New process for preparing gamma-glutamyl-taurine
CH665645A5 (fr) * 1981-07-09 1988-05-31 Michel Flork Derives de dipeptides et leur procede de preparation.
HU208072B (en) * 1990-02-28 1993-08-30 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing pharmaceutical composition suitable for preventing and curing autoimmune diseases and skin affections caused by heat and light radiacion
JPH0680964A (ja) * 1991-12-27 1994-03-22 Sogo Yatsukou Kk 活性酸素消去剤
JPH11180846A (ja) * 1997-12-15 1999-07-06 Sogo Pharmaceut Co Ltd 化粧料
DE10133197A1 (de) * 2001-07-07 2003-01-23 Beiersdorf Ag Aminosäuren enthaltende kosmetische und dermatologische Zubereitungen zur Behandlung und aktiven Prävention trockener Haut und anderer negativer Veränderungen der physiologischen Homöostase der gesunden Haut
JP5607930B2 (ja) * 2006-10-12 2014-10-15 ビーエイチアイ リミテッド パートナーシップ ３−アミノ−１−プロパンスルホン酸を送達するための方法、化合物、組成物および媒体
US9662304B1 (en) * 2013-06-13 2017-05-30 Thermolife International, Llc Substituted glutaurine compounds and substituted glutaurine derivatives

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU169462B (cs) * 1971-08-04 1976-11-28

Also Published As

Publication number Publication date
DK158676C (da) 1991-01-14
NO149036C (no) 1984-02-01
ES453304A1 (es) 1977-11-16
AR218221A1 (es) 1980-05-30
JPS514121A (cs) 1976-01-14
DK155672C (da) 1989-10-09
DK159654C (da) 1991-04-08
DK155433C (da) 1989-10-16
DK245783A (da) 1983-05-31
PL111746B1 (en) 1980-09-30
BE828546A (fr) 1975-08-18
DE2559989B1 (de) 1981-02-05
ATA624877A (de) 1980-03-15
DK155732C (da) 1989-10-02
DK442477A (da) 1977-10-06
ATA323079A (de) 1983-09-15
SE441356B (sv) 1985-09-30
AR217236A1 (es) 1980-03-14
ATA624977A (de) 1978-12-15
DK442577A (da) 1977-10-06
DK442677A (da) 1977-10-06
AT351007B (de) 1979-07-10
CH617183A5 (cs) 1980-05-14
SE7812884L (sv) 1978-12-14
IL47149A0 (en) 1975-06-25
IL47149A (en) 1979-05-31
DK155732B (da) 1989-05-08
FI751256A (cs) 1975-10-30
DK155433B (da) 1989-04-10
ES453306A1 (es) 1977-11-16
DK442877A (da) 1977-10-06
AU499173B2 (en) 1979-04-05
BG26368A3 (bg) 1979-03-15
CS209858B2 (en) 1981-12-31
AU8056475A (en) 1976-11-04
DK443077A (da) 1977-10-06
DK442777A (da) 1977-10-06
SE430164B (sv) 1983-10-24
DE2559989C3 (de) 1981-11-19
DK182875A (da) 1975-10-30
ES453305A1 (es) 1977-11-16
BG26517A4 (bg) 1979-04-12
CA1051802A (en) 1979-04-03
GB1504541A (en) 1978-03-22
PL111745B1 (en) 1980-09-30
DK159654B (da) 1990-11-12
DE2518160A1 (de) 1975-11-20
DK442977A (da) 1977-10-06
DK159267B (da) 1990-09-24
DK155520C (da) 1989-10-16
DK158676B (da) 1990-07-02
SU747419A3 (ru) 1980-07-23
CS209856B2 (en) 1981-12-31
NO146430C (no) 1982-09-29
NO149036B (no) 1983-10-24
DD125070A5 (cs) 1977-03-30
DD122377A5 (cs) 1976-10-05
AT359085B (de) 1980-10-27
CH621334A5 (cs) 1981-01-30
BG26369A4 (bg) 1979-03-15
JPS6012347B2 (ja) 1985-04-01
DE2518160C2 (cs) 1993-05-06
AT374484B (de) 1984-04-25
AT361902B (de) 1981-04-10
CH624098A5 (cs) 1981-07-15
CH621333A5 (cs) 1981-01-30
DK155520B (da) 1989-04-17
FR2279388B1 (cs) 1978-07-28
AR218222A1 (es) 1980-05-30
BG26370A4 (bg) 1979-03-15
FI65990C (fi) 1984-08-10
NL7505075A (nl) 1975-10-31
FR2279388A1 (fr) 1976-02-20
DK442377A (da) 1977-10-06
ATA323179A (de) 1982-09-15
AT359084B (de) 1980-10-27
DK155672B (da) 1989-05-01
CS209857B2 (en) 1981-12-31
EG11847A (en) 1979-06-30
FI65990B (fi) 1984-04-30
DK245783D0 (da) 1983-05-31
SE7504828L (sv) 1975-10-30
DK159267C (da) 1991-02-18
NL183186C (nl) 1988-08-16
ATA624777A (de) 1980-03-15
NO751504L (cs) 1975-10-30
ATA314075A (de) 1980-09-15
NO810816L (no) 1975-10-30
NO146430B (no) 1982-06-21
ES436986A1 (es) 1977-06-16
AT370724B (de) 1983-04-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4250183A (en) N-(Substituted amino)alkanoyl-aminoalkanoic acids and salts, their use and their compositions
CS209855B2 (en) Method of making the new aminoacids derivatives
US4324743A (en) Method of preparing gamma-L-glutamyl taurine
HU203766B (en) Process for producing estramustine-esters and pharmaceutical compositions containing them as active components
JPS6133816B2 (cs)
EP0096870A1 (en) Ester of metronidazole with N,N-dimethylglycine and acid addition salt thereof
DE2819898A1 (de) Neue substituierte phenylessigsaeureamidverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung
EP0420224B1 (en) Antihepatopathic composition
EP0767777B1 (en) New salts of 2-[(2,6-dichlorophenyl)amine]phenylacetoxyacetic acid with organic basic cations
EP0198508B1 (en) L-phosphoserine salts, a process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
CS209861B2 (cs) Způsob výroby nových derivátů aminokyselin
EP0130644A1 (en) Use of 2-Pentanoylaminoacetic acid and salts thereof
EP0235661A2 (de) Neue heterocyclische Verbindungen mit einem 2-[2-(N,N-Bis-(2-chlorethyl)-diamido-phosphoryl-oxy)ethyl]-Rest
GB2073192A (en) Cefadroxil Salts
GB2193719A (en) Antiallergic phenoxypropanol thioether derivatives