NO832229L - Fremgangsmaate for fremstilling av azetidinsulfonsyre - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av azetidinsulfonsyre

Info

Publication number
NO832229L
NO832229L NO832229A NO832229A NO832229L NO 832229 L NO832229 L NO 832229L NO 832229 A NO832229 A NO 832229A NO 832229 A NO832229 A NO 832229A NO 832229 L NO832229 L NO 832229L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
acid
formula
amino
solution
compound
Prior art date
Application number
NO832229A
Other languages
English (en)
Inventor
Jerome L Moniot
Christopher M Cimarusti
Rita T Fox
Original Assignee
Squibb & Sons Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Squibb & Sons Inc filed Critical Squibb & Sons Inc
Publication of NO832229L publication Critical patent/NO832229L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse er rettet på en fremgangsmåte for fremstilling av (3S)-3-[ [(2-amino-4-tiazolyl)- [(1-karboksy-l-metyloksy) iminol acetyl amino -2-okso-l-azetidinsulfonsyre og 4-substituerte derivater av slike. Fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse kan representes ved følgende reaksjons-diagram:
I de ovenfor angitte formler og videre i dette 'dokument er symbolene som definert under.
R er hydrogen eller en aminobeskyttende gruppe;
Ri er hydrogen eller C^-C^alkyl;
M er et uorganisk kation eller et substituert ammoniumion; og
M1 er hydrogen, et uorganisk kation, eller et substituert ammoniumion.
Uttrykket "aminobeskyttende gruppe" refererer til enhver gruppe som kan beskytte nitrogenatomet til hvilket det er bun-det fra å reagere i den ovennevnte sekvens, og som ved enden av ovennevnte reaksjonssekvens kan avspaltes fra nitrogenatomet under betingelser som ikke endrer resten av molekylet. Eksempler på aminobeskyttende grupper er trifenylmetyl, formyl, t-butoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, 1,1-dimetylpropoksykarbo-
nyl, allyloksykarbonyl, og
i hvilken n er 1 til 4,
fortrinnsvis 1 eller 4.
Uttrykket "uorganisk kation" refererer til ethvert posi-tivt ladet uorganisk atom eller gruppe av atomer. Eksempler på uorganiske kationer er alkalimetallene (f.eks. litium, natrium og kalium), jordalkalimetallene (f.eks. kalsium og magnesium), treverdig mangan, toverdig jern, kobolt, tallium, toverdig mangan, og ammonium (NH^).
Uttrykket "substituert ammoniumion" refererer til organiske kationer, tri- og tetra-substituerte ammoniumioner er spe-sielt betraktet. Eksempler på substituerte„ammoniumioner er pyridinium, trietylammonium, og tetrabutylammoniumsalter.
Fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse gir inter-mediater som kan brukes til å fremstille forbindelser med formel V. Disse forbindelser med formel V i hvilke R er annet enn hydrogen, kan avbeskyttes til å gi den korresponderende forbindelse med formel V i hvilken R^er hydrogen. Som beskrevet i britisk patentsøknad nr. 2.071.650, publisert 23. september, 19 81, er forbindelser med formel V/5-laktam antibiotika bruk-bare til å bekjempe bakterieinfeksjoner (inklusive urinveis-infeksjoner og luftveisinfeksjoner) hos pattedyr, slik som hus-dyr og mennesker. Det er videre angitt at for å bekjempe bakterieinfeksjoner hos pattedyr, kan en forbindelse med formel V administreres når det er nødvendig i en mengde på omtrent 1,4 mg/kg/dag til omtrent 350 mg/kg/dag, fortrinnsvis omtrent 14 mg/kg/dag til omtrent 100 mg/kg/dag.
Reaksjonen mellom en aminotiazolyleddiksyre med formel I, eller et salt derav, og et (3S)-3-amino-2-okso-l-azetidinsulfon-syresalt med formel II går lettest hvis aminotiazolyleddiksyren med formel I er i en aktivert form. Aktiverte former av karbok-sylsyrer er vel kjent og inkluderer syrehalogenider, syreanhydrider (herunder blandete syreanhydrider), aktiverte syreamider og aktiverte syreestere. Blandete syreanhydrider for anven-delse i fremgangsmåten ifølge foreliggende op<p>finnelse kan dannes fra et eddiksyrederivat med formel I og en substituert ortofosforsyre (slik som dialkoksyortofosforsyre, dibenzyloksy-ortofosforsyre eller difenoksyortofosforsyre), en substituert fosfinsyre (slik som difenylfosfinsyre eller dialkylfosfinsyre), dialkylfosforsyrling, svovelsyrling, tiosvovelsyre, svovelsyre, en karboksylsyre slik som 2,2-dimetylpropansyre, et karboksyl-syrehalogenid slik som 2,2-dimetylpropanoylklorid, og andre. Eksempler på de aktiverte amider som kan brukes i fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse er de dannet fra et eddiksyrederivat med formel I og imidazol, 4-substituerte imidazoler, dimetylpyrazol, triazol, tetrazol eller dimetylaminopyridin. Eksempler på de aktiverte estere som kan brukes i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er cyanometyl, metoksymetyl, dimetyl-iminometyl, vinyl, propargyl, 4-nitrofenyl, 2,4-dinitrofenyl, triklorfenyl, pentaklorfenyl, mesylfenyl, fenylazofenyl, fenyl-tio, 4-nitrofenyltio, p-cresyltio, karboksymetyltio, pyranyl, pyridyl, piperidyl og 8-quinolyltioestere. Tilleggseksempler på aktiverte estere er estere med en N-hydroksy-forbindelse slik som N,N-dimetylhydroksylamin, l-hydroksy-2(1H)pyridon, N-hydroksysuccinimid, N-hydroksyftalimid.og l-hydroksy-6-klor-lH-rbenzotriazol.
Amidene med formel III som resulterer fra koblingen av
en aminotiazolyleddiksyre med formel I (eller et salt derav) og et (3S)-3-amino-2-okso-l-azetidinsulfonsyresalt med formel II kan oksyderes til å gi det korresponderende ketoamid med formel IV. Et stort antall oksydasjonsprosedyrer kan anvendes.
Et eksempel på en slik prosedyre består i oksydasjon av et
amid med formel III ved behandling med kalium nitrodisulfonat
i vann, eller et blandet vandig system. Alternativt kan oksy-dasjonen utføres ved behandling av et amid med formel III med selendioksyd i et inert løsningsmiddel (f.eks. dioksan). Oksy-dasjonen kan også utføres ved å anvende metallkatalysatorer i nærvær av et passende ko-oksydasjonsmiddel. Slike kombinasjo-ner inkluderer platina, palladium og andre edle metaller med luft eller oksygen som ko-oksydasjonsmiddel; toverdig kobberion i løsning med luft eller persulfation som ko-oksydasjonsmiddel; toverdig jernion i løsning med hydrogenperoksyd som ko-oksydasjonsmiddel; og treverdig manganion, koboltion, talliumion og andre overgangsmetallioner med luft eller oksygen som ko-oksy-das jonsmiddel . Den foretrukne oksydasjonsmetode av et amid med formel III består i behandling med en løsning av treverdig manganion i et passende løsningsmiddel, slik som eddiksyre, i nærvær av luft eller oksygen som ko-oksydasjonsmiddel.
Ketoamidet med formel IV kan kondenseres i vann eller i organisk løsningsmiddel med 2-aminooksy-2-metylpropansyre, eller et salt derav, og selektivt gi det korresponderende syn-oksim med formel V. Hvis pH i kondensasjonsreaksjonsblandin-gen er for langt på den sure side (d.e. omtrent 2,5 eller mind-re) , vil syn-oksimet med formel V være i form av zwitterione (d.e. Mff<i>-^ er hydrogen). Hvis pH i kondensasjonsreaksjonsblan-dingen ermerenn omtrent 3,2, vil syn-oksimet med formel V være et salt korresponderende til saltet med formel IV (d.e. M, i formel V er den samme som M ffi i formel IV).
Den [2-(beskyttede amino)-4-tiazolyl] eddiksyre-forbindelse med formel I oppnås greit ved å bruke konvensjonelle prose-dyrer ved beskyttelse av aminogruppen på 2-amino-4-tiazolyl-eddiksyre; se f.eks. US-patent nr. 4.008.246. (3S)-3-amino-2-okso-l-azetidinsulfonsyrene med formel II er beskrevet i litte-raturen; se f.eks. britisk patentsøknad 2.071.650 publisert 23. september 19 81.
De følgende eksempler er spesifikt innbefattet i denne oppfinnelse.
EKSEMPEL 1
(3S-trans)-3- [[[.2- (formylamino)-4-tiazolyl) -oksoacetyl] amino - 4-metyl-2-okso-l-azetidinsulfonsyre, kaliumsalt A) 2- Formy1amino- 4- t i a zblylyleddiksyre
I en trehalset kolbe utstyrt med et termometer, en re-flukskondensator og argoninnslipp ble tilsatt edikksyreanhydrid (36 ml) og maursyre 98% (16 ml) og blandingen ble varmet til 60°C i 90 minutter. Til denne løsning ble så tilsatt iseddik (50 ml) som forårsaket et temperaturfall til ca. 40°C, og deretter tilsettes 2-amino-4-tiazolyleddiksyre (47,1 g) i 3 porsjoner over 5 minutter. Temperaturen steg til ca. 60°C, ble avkjølt til 40°C og reaksjonsblandingen ble så rørt ved 40°C i 90 minutter. ; Løsningen ble deretter kjølt til 15°C, fortynnet med vann (200 ml) og rørt ved 15°C i 20 minutter. Det resulterende faste stoff ble fjernet ved filtrering, vasket med kaldt vann (0-5°C) og tørket under vakuum til å gi 45 g av tittelforbindelsen som et pulver, smeltepunkt 195-198°C.
B) ( 3S- trans) - 3- [[[ 2- ( f ormylamino) - 4- tiazolyl] acetyl] arnino-4- metyl- 2- okso- l- azetidinsulfonsyre, kaliumsalt
Til en løsning av pyridin (9,6 ml) og metylenklorid (150 ml) i en 1-liters kolbe utstyrt med mekanisk røring og termometer og på forhånd avkjølt til -15°C ble tilsatt en løsning av pivaloylklorid (15 ml) i metylenklorid (15 ml) med en hastighet slik at temperaturen ble opprettholdt under -10°C. Etter 2 minutter, en på forhånd avkjølt løsning (-15°C) av 2-formyl-amino-4-tiazolyleddiksyre (22,5 g) og trietylamin (18,3 ml) i metylenklorid (240 ml) ble tilsatt med en hastighet slik at den indre temperatur ble opprettholdt under -5°C. Etter 5 minutter ble en på forhånd avkjølt løsning (-15°C) av (3S-trans)-3-amino-4-metyl-2-okso-l-azetidinsulfonsyre (21,6 g) og trietylamin (18 ml) i acetonitril (180 ml) tilsatt med en hastighet slik at temperaturen var under 0°C. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og holdt ved -10°C i 90 minutter. Reaksjonen ble kon^sentrert under redusert trykk til et volum på 150 ml og ble deretter fortynnet med absolutt etanol til 750 ml. Med mekanisk røring ble en 10% etanolisk kaliumacetatløsning (225 ml) tilsatt. Det resulterende precipitat ble rørt ved -15°C i 20 minutter, filtrert under nitrogenatmosfære, vasket med to 200 ml porsjoner av kald absolutt etanol og tørket ved 40°C under vakuum til å gi 44,35 g av tittelforbindelsen inneholdende 1 mol krystallisasjonsvann.
C) ( 3S- trans) - 3- [ [[ 2- ( f ormylamino) - 4-tiazolyl] - oksbacétyl]
amino] - 4- metyl- 2- okso- l- azetidinsulfonsyre, kaliumsalt
En blanding av eddiksyre (50 ml), eddiksyreanhydrid (12 ml) og mangandiacetat tetrahydrat (6,32 g; 0,0258 mol) ble varmet til refluks (118°C) i 35 minutter under argon. Blandingen ble kjølt til 70°C, kaliumpermanganat (1,03 g, 6,48 mmol) ble tilsatt porsjonsvis og blandingen ble varmet til refluks i 60 minutter og deretter avkjølt til 30°C. Til denne løsning ble tilsatt (3S-trans)-3- [ [[2-(formylamino)-4-tiazolyll acetyl] - amino]-4-metyl-2-okso-l-azetidinsulfonsyre, kaliumsalt (5,8 g, 13 mmol) og denne blandingen ble rørt ved 30°C mens en langsom strøm (2-10 ml/min.) luft ble passert igjennom. Reaksjonen ble fulgt ved tic for å vite når den var avsluttet (silicagel pla-ter, løsningsmiddelsystem = etylacetat:acetonitril:vann:eddiksyre, 4:4:1:1; produkt R^=0,6). Den tykke reaksjonsblandingen ble deretter sentrifugert og det faste stoff ble vasket med kald iseddik (30 ml) og absolutt etanol (20 ml) og tørket i vakuum til å gi et fast stoff av 3,55 g av tittelforbindelsen.
EKSEMPEL 2
(3S-trans)-3- [[[2-(t-butoksykarbonylamino)-4-tiazolyl] oksoacetyl]amino -4-metyl-2-okso-l-azetidinsulfonsyre, kaliumsalt A) ( 3S- trans) - 3- [[[ 2- ( t- butoksykarbonylamino) - 4- tiazolyl] - acetyl] amino] - 4- metyl- 2- okso- l- azetidinsulfonsyre, kaliumsalt
Til en løsning av trietylamin (5,1 ml, 36 mmol) og 2-(t-butoksykarbonyl-amino)-4-tiazolyl-eddiksyre (7,74 g, 30 mmol) i metylenklorid (80 ml) ved -10°C ble tilsatt en løsning av pivaloylklorid (4,5 ml, 36 mmol) i metylenklorid (20 ml) over 15 minutter. Til ovennevnte blanding ble deretter tilsatt i en stø strøm over 5 minutter, en løsning av (3S-trans)-3-amino-4-metyl-2-okso-l-azetidinsulfonsyre (5,4 g, 30 mmol), trietylamin (4,65 ml, 33 mmol) og pyridin (2,85 ml, 36 mmol) i acetonitril (50 ml) ved -10°C; blandingen ble tillatt å varmet til omgivel-sestemperaturen under røring. Etter fjerning av løsningsmid-lene i vakuum ble residuet løst i 10% vandig tetrabuty1ammonium hydrogensulfat (100 ml, på forhånd justert til pH 3,5 med kaliumbikarbonat) og ekstrahert med metylenklorid (200 ml). Det organiske lag ble tørket over natriumsulfat, filtrert og fordampet til tørrhet til å gi 16,3 g av tittelforbindelsen som tetrabutylammoniumsaltet.
Ovennevnte salt ble løst i aceton (75 ml), behandlet med en løsning av kalium perfluorbutansulfonat (8,45 g, 25 mmol) i aceton (75 ml), rørt ved romtemperatur i en time, og løsnings-midlene fjernet i vakuum. Residuet ble delt mellom vann (75 ml) og metylenklorid-etylacetat (1:2, 225 ml), og det vandige laget ble lyofilisert til å gi 11,68 g av tittelforbindelsen. B) ( 3S- trans)- 3- [ [[ 2-( t- butoksykarbonyTamino)- 4- tiazolyl]-oksoacetylIamino]- 4- metyl- 2- okso- l- azétidirisulfonsyre, kaliumsalt .
Til en suspensjon av selendioksyd (0,225 g) og pulver 4Å molekylsikt (1,0 g) i dioksan (5,0 ml), en løsning av (3S-trans) -3- [tt2- (t-butoksykarbonylamino) -4-tiazolyl] acetyl] - amino] -4-metyl-2-okso-l-azetidinsulfonsyre, tetrabutylammoniumsalt (1,322 g, 2 mmol) i dioksan (2,0 ml) ble tilsatt. Blandingen ble varmet til 100°C i 0,5 timer og avkjølt til romtemperatur. Den avkjølte blandingen ble filtrert gjennom Celit og filtratet ble konsentrert til et tett oljeaktig residu (1,65 g) som ble løst i aceton (5,0 ml) og behandlet med en løsning av kalium perfluorbutansulfonat (0,5 g) i aceton (5 ml). Det resulterende precipitat ble oppsamlet, vasket med aceton og deretter eter og tørket under vakuum til å gi 0,5 g av tittelforbindelsen.
C) ( 3S- trans)- 3-[[[ 2-( t- butoksykarbonylamino)- 4- tiazolyl] - oksoacetyl] amino]- 4- metyr- 2- okso- l- azetidinsulfonsyre, kaliumsalt ( alternativ oksydering)
Til en filtrert løsning av manganacetat dihydrat (3,48 g, 13 mmol) i iseddik (50 ml) ble tilsatt (3S-trans)-3- [[£2-(t-butoksykarbonylamino) -4-tiazolyl] acetyl] amino] -4-metyl-2-okso-1-azetidinsulfonsyre, tetrabutylammoniumsalt (17,15 g, 26,5 mmol) og blandingen ble rørt ved 35°C under en langsom luft-strøm i 24 timer. Den resulterende blanding ble fortynnet med 0,5 M monobasisk kaliumfosfat (75 ml) og ekstrahert med etylen-klorid (200 ml). Det organiske lag ble konsentrert i vakuum og tatt opp i etylacetat (150 ml), vasket med vann (tre 50 ml porsjoner) tørket over magnesiumsulfat og. løsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Residuet ble løst i aceton (50 ml) og behandlet med en løsning av kalium perfluorbutansulfonat (8,45 g, 25 mmol) i aceton (50 ml) og ble rørt ved omgivelsestemperatur i en time. Løsningsmidlene ble fjernet i vakuum, erstattet med metylenklorid-etylacetat (1:2, 300 ml) og den organiske løsnin-gen ble ekstrahert med vann (75 ml). Fjerning av vannet under redusert trykk og tørking av residuet over fosforpentoksyd under vakuum (0,5 mm Hg) i 15 timer ga tittelforbindelsen (8,13
g)<.>
EKSEMPEL 3
D) [ 3S- r3cC( Z) , 4/ 3] 3 - 3- [ C( 2- amTno- 4- tiazblyT)- [( 1- karboksy- l-metyletoksy) imino] acetyl] amino]- 4- métyl- 2- oksb- l- azetidinsulfonsyre
Metode I
(3S-trans) -3- [[(2-amino-4-tiazolyl) okso-acetyl] amino 1 -4-metyl-2-okso-l-azetidinsulfonsyre, kaliumsalt (33 mg, 0,1 mmol) ble løst i vann (0,3 ml) sammen med 2-aminooksy-2-metylpropan-syre (12 mg, 0,1 mmol) og blandingen ble tillatt å stå i 48 timer ved romtemperatur. Senking av pH til 1,9 med 6N saltsyre forårsaket at produktet krystalliserte. Produktet ble vasket med kaldt vann fulgt av aceton, og ga 17 mg av produktet som et fast stoff.
Metode II
Prosedyren til metode I ble gjentatt ved å bruke 2 3 mg (0,1 mmol) av trifluoracetatsaltet av 2-aminooksy-2-metylpropan-syre. Det ønskede produkt utfeltes fra løsningen, og efter kjøling ble det oppsamlet og tørket.
Metode III
(3S-trans)-3- [L(2-amino-4-tiazolyl) (oksoacetyl]amino] -4-metyl-2-okso-l-azetidinsulfonsyre, kaliumsalt (50 mg, 0,15 mmol) og 2-aminooksy-2-metylpropansyre (18 mg, 0,15 mmol) ble løst i 0,5M pH 5,8 fosfatbuffer og rørt ved romtemperatur i 24 timer. Etter å ha stått i 24 timer ved 5°C ble pH senket til 2 med IN saltsyre og løsningen ble konsentrert under en nitrogenstrøm. Etter avkjøling ved 5°C ble krystallene samlet fra den konsen-trerte løsning, vasket med kaldt vann, deretter med aceton-eter, og tørket til å gi 30 mg av produktet som et pulver.
Metode IV
(3S-trans)-3- [[(2-amino-4-tiazolyl)oksoacetyl] aminol-4-metyl-2-okso-l-azetidinsulfonsyre, kaliumsalt (25 mg, 0,067 mmol) og 2-aminooksy-2-metylpropansyre (9 mg, 0,076 mmol) løst
i vann (0,3 ml) ble varmet til 60°C. Etter 2 timer ble blandingen avkjølt, pH senket til 1,8 med IN saltsyre, og etter å ha stått ved 5°C ble det krystalliserte produktet samlet opp. Vasking med aceton-eter og tørking ga 14 mg av produktet som et pulver.
Metode V
(3S-trans)-3-[ [(2-amino-4-tiazolyl)oksoacetyl]amino]-4-metyl-2-okso-l-azetidinsulfonsyre, kaliumsalt (50 mg, 0,134 mmol) og 2-aminooksy-2-metylpropansyre (105 mg, 0,450 mmol) ble løst i dimetylformamid (1 ml) og rørt ved romtemperatur i 24 timer. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum og residuet ble krystallisert fra vann ved kjøling. Det faste stoff ble samlet opp og vasket med kaldt vann, deretter med aceton-eter, og tør-ket til å gi 27 mg av produktet som et pulver.
EKSEMPEL 4
[ 3S- [ 3 oC ( Z) , 4/ 3] ] - 3-[ [ t2- ( f ormylamino) - 4- tiazolyl] D( l-karboksy- l- metyletoksy) imino] acetyl] aminoj 4- métyl- 2- oksb- l-azetidinsulfonsyre
En løsning av 2,33 g (10,0 mmol) av 2-aminooksy-2-metyl-propansyre, trifluoracetatsalt, i 5 ml vann ble fremstilt. pH til denne løsningen ble justert fra 0,5 til 2 med vandig mettet kaliumbikarbonat, deretter brakt til 10 ml totalvolum med vann. Til denne løsning ble tilsatt en 10 ml vandig suspensjon av 2,0 g (5,0 mmol) (3S-trans)-3-['[[2-(formylamino)-4-tiazolyl]-oksoacetyl]amino]-4-metyl-2-okso-l-azetidinsulfonsyre, kaliumsalt. Suspensjonen ble rørt ved omgivelsestemperatur, (ca. 20-25°C); pH ble opprettholdt på 2 ved dråpevis tilsetting av mettet vandig kaliumbikarbonat. Suspensjonen ble en nesten klar løsning etter 5 timer. Løsningen ble rørt i nok en time, deretter filtrert, og filtratet lyofilisert over natten. Rå-lyofilat ble brukt direkte i det neste trinn. Tynnsjiktskroma-tografi av rått lyofilat viste at tittelforbindelsen var hoved-produkt, den ikke-formylerte analog biprodukt, og et mer polart produkt.
EKSEMPEL 5
[ 3S-[ 3oC( Z) , 4/ 3]]- 3- [ L( 2- amino- 4- tiazolyl)- [( 1- karboksy-1 - me ty 1 e t ok s y) i mi no ] a c e ty 1 ] ' amino] - 4 -me ty 1 - 2 - ok sb-1 - a zetidin-sulfonsyre
Metode I
En løsning av 4,3 ml 2N saltsyre ble lagt ved å tilsette 0,71 ml konsentrert saltsyre (ca. 12N) til 3,6 ml vann. Til denne løsning ble tilsatt 1,94 g (2,15 mmol) av rått lyofilat inneholdende [3S- [3oC (Z) ,4/3]]-3-[ [ [2- (formylamino)-4-tiazolyl]
[(1-karboksyi-met<y>letoks<y>)imino]acet<y>l]amino] -4-metyl-2-okso-1-azetidinsulfonsyre. Løsningen ble rørt ved omgivelsestemperatur og etter 90 minutter ble et precipitat dannet. Røringen ble fortsatt i enda 6 timer, og reaksjonsløsningen ble fortynnet med 4 ml isopropanol og filtrert. Det første filtrat ble separert og det første faste stoff ble vasket med 10 ml isopropanol og 30 ml etylacetat, og tørket i vakuum ved omgivelsestemperatur over natten, noe som ga 0,587 g fast stoff. Kvantitativ analyse mot standard viste at det inneholdt 81% av det ønskede produkt.
Det første filtrat ble fortynnet med en annen 4 ml por-sjon isopropanol og oppbevart ved 0-5°C over natten. En annen del av produktet ble samlet ved filtrering og vasket med isopropanol og etylacetat, deretter tørket i vakuum ved omgivelsestemperatur i 3 til 4 timer. Et fast stoff som veide 0,207 g ble oppnådd. Kvantitativ analyse mot standard viste at det inneholdt 36,2% av det ønskede produkt.
Metode II
Til en løsning av 2-aminooksy-2-metyl-propansyre hydro-kloridsalt (0,186 kg) i vann (1,5 liter) og acetonitril (1,5 liter), på forhånd justert til pH 2,0 til 2,2 ved tilsetting av trietylamin, ble tilsatt (3S-trans)-3-[[[2-(formylamino)-4-tiazolyl]oksoacetyl] amino]-4-metyl-2-okso-l-azetidinsulfonsyre, kaliumsalt (se eksempel IA, 0,278 kg) i to like porsjoner og suspensjonen ble rørt ved 20°C i 8 timer mens pH ble opprettholdt ved pH 2,0-2,2 med videre tilsetting av trietylamin. Til den resulterende klare løsning ble satt konsentrert saltsyre (216 ml) under kraftig røring som ble fortsatt i 12 timer ved 20°C. Den resulterende oppslemming ble justert til pH 3,5-4,0 ved tilsetting av mettet, vandig kaliumbikarbonat og ekstrahert med diklormetan (3 liter). Det vandige laget ble deretter behandlet med 3 liter vandig tetrabuty1ammonium hydrogensulfat (0,7 kg), justert til pH 3,5 med mettet vandig kaliumbikarbonat, og det vandige lag ekstrahert med diklormetan (6 liter). Di- klormetanlaget ble tørket over natriumsulfat , filtrert og behandlet dråpevis med 97% maursyre (345 ml) og rørt ved 20°C
i 40 minutter. Det faste stoff ble oppsamlet ved filtrering, vasket med metylenklorid og tørket i vakuum i 4 timer ved 50°C og i 12 timer ved 25°C til å gi 0,25 kg av tittelforbindelsen som et fint hvitt krystallinsk pulver. (Molart utbytte ved kvantisering mot standard = 69%) .
EKSEMPEL 6
( 3S) - 3- r [( 2- amino- 4- tiazolyl) L( 1- karboksy- T- metyletoksy) - imi no ] ac e ty 1 ] ami no] - 2 - ok so- 1 - a z et id ins ul f on sy re, h a t r iums a 11
Til en løsning av (3S)-3- [ I(2-amino-4-tiazolyl) oksoacety]] amino]-2-okso-l-azetidin s ulfonsyre, kaliumsalt (90 mg, 0,251 mmol) i vann (2 ml) ble tilsatt 2-aminooksy-2-metylpropansyre, trifluoracetatsalt (117 mg,0,503 mmol) og natriumacetat (62 mg, 0,75 mmol). Blandingen (pH 4,2) ble rørt ved romtemperatur over natten. pH ble deretter hevet til 6,7 med 0,5N natrium-hydroksyd, og løsningsmiddel ble fjernet i vakuum. Råproduktet ble kromatografert på HP-20 kolonne, noe som ga tittelforbindelsen (52 mg).

Claims (10)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel
karakterisert ved å reagere en forbindelse méd formel IV
med 2-aminooksy-2-metyl-propansyre, eller et salt derav; og, hvis R er en aminobeskyttende gruppe, avspalte denne gruppen for å gi det ønskede produkt; hvor R er hydrogen eller en aminobeskyttende gruppe; R^ er hydrogen eller C^ -C^ alkyl; M ffi er et uorganisk kation eller et substituert ammoniumion; og er hydrogen, et uorganisk kation eller et substituert ammoniumion.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 i hvilken reaktanten med formel IV er oppnådd ved kobling av en forbindelse med formel I
eller et salt derav, med en forbindelse med formel II for å gi en forbindelse som har formel III
og oksydere denne forbindelse til å gi reaktanten med formel IV.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 og/eller 2 i hvilken R er en aminobeskyttende gruppe.
4. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 og/eller 2 i hvilken R1 er hydrogen eller oC-metyl.
5. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 og/eller 2 i hvilken R er formyl eller hydrogen.
6. Forbindelse med formel
i hvilken symbolene er som definert i krav 1.
7. Forbindelse med formel
i hvilken symbolene er som definert i krav 1.
8. Forbindelse som angitt i krav 6 og/eller 7 i hvilken R er en aminobeskyttende gruppe.
9. Forbindelse som angitt i kravene 6 og/eller 7 i hvilken er hydrogen eller oC-metyl.
10. Forbindelse som angitt i kravene 6 og/eller 7 i hvilken R er formyl eller hydrogen.
NO832229A 1982-06-21 1983-06-20 Fremgangsmaate for fremstilling av azetidinsulfonsyre NO832229L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/390,728 US4704457A (en) 1982-06-21 1982-06-21 Process for the preparation of (3S)-3-[[[2-(protected amino)-4-thiazolyl]-oxoacetyl]amino]-2-oxo-1-azetidinesulfonic acid and 4-substituted derivatives thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO832229L true NO832229L (no) 1983-12-22

Family

ID=23543684

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO832229A NO832229L (no) 1982-06-21 1983-06-20 Fremgangsmaate for fremstilling av azetidinsulfonsyre

Country Status (18)

Country Link
US (1) US4704457A (no)
EP (1) EP0097352B1 (no)
JP (1) JPS597190A (no)
KR (1) KR880001048B1 (no)
AT (1) ATE30155T1 (no)
AU (1) AU563938B2 (no)
CA (1) CA1205076A (no)
DE (1) DE3374008D1 (no)
DK (3) DK163510C (no)
ES (2) ES8503682A1 (no)
GR (1) GR78278B (no)
HU (3) HU194560B (no)
IE (1) IE55234B1 (no)
NO (1) NO832229L (no)
NZ (1) NZ204214A (no)
PH (2) PH18423A (no)
PT (1) PT76896B (no)
ZA (1) ZA833623B (no)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5484928A (en) * 1984-04-10 1996-01-16 Biochemie Gesellschaft M.B.H. 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-oxoacetic acid derivatives
US4647660A (en) * 1985-05-02 1987-03-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. 3-acylamino-2-oxo-1-azetidinesulfonic acids
US4675398A (en) * 1985-08-16 1987-06-23 E. R. Squibb & Sons, Inc. Copper-mediated oximation reaction
US4684722A (en) * 1986-01-06 1987-08-04 E. R. Squibb & Sons, Inc. Monosulfactams

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1575803A (en) * 1976-03-09 1980-10-01 Fujisawa Pharmaceutical Co 3,7 disubstituted 3 cephem 4 carboxylic acid compounds andprocesses for the preparation thereof
US4166115A (en) * 1976-04-12 1979-08-28 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Syn 7-oxoimino substituted derivatives of cephalosporanic acid
US4237128A (en) * 1979-04-12 1980-12-02 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-[(1-carboxy-1,1-dialkyl)alkoxyimino]acetamido]cephem sulfoxides
NZ205240A (en) * 1980-02-07 1984-07-31 Squibb & Sons Inc Sulphonamide derivatives,being starting materials for producing beta-lactams
EP0048953B1 (en) * 1980-09-29 1988-03-09 E.R. Squibb &amp; Sons, Inc. Beta-lactam antibiotics
US4443374A (en) * 1982-02-01 1984-04-17 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for preparing (3S)-3-[[(2-amino-4-thiazolyl)[(1-carboxy-1-methylethoxy)imino]-acetyl]amino]-2-oxo-1-azetidinesulfonic acid, and 4-substituted derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
ES523420A0 (es) 1985-03-16
KR840005114A (ko) 1984-11-03
HU194558B (en) 1988-02-29
GR78278B (no) 1984-09-26
IE55234B1 (en) 1990-07-04
PT76896A (en) 1983-07-01
CA1205076A (en) 1986-05-27
ES8503682A1 (es) 1985-03-16
DK166322B (da) 1993-04-05
ES8601984A1 (es) 1985-11-01
DK166209B (da) 1993-03-22
DK166209C (da) 1993-08-16
DK146591D0 (da) 1991-08-14
PH22121A (en) 1988-06-01
ATE30155T1 (de) 1987-10-15
NZ204214A (en) 1986-01-24
HU190903B (en) 1986-12-28
DK106592A (da) 1992-08-27
JPS597190A (ja) 1984-01-14
US4704457A (en) 1987-11-03
EP0097352A3 (en) 1984-09-12
DK163510B (da) 1992-03-09
DE3374008D1 (en) 1987-11-12
ES537960A0 (es) 1985-11-01
EP0097352B1 (en) 1987-10-07
EP0097352A2 (en) 1984-01-04
PH18423A (en) 1985-06-26
DK166322C (da) 1993-08-23
IE831382L (en) 1983-12-21
HU194560B (en) 1988-02-29
DK163510C (da) 1992-07-27
KR880001048B1 (ko) 1988-06-18
ZA833623B (en) 1984-02-29
DK106592D0 (da) 1992-08-27
PT76896B (en) 1986-01-24
JPH0348910B2 (no) 1991-07-25
AU563938B2 (en) 1987-07-30
DK146591A (da) 1991-08-14
DK280783D0 (da) 1983-06-17
DK280783A (da) 1983-12-22
AU1449983A (en) 1984-01-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6350869B1 (en) Crystalline amine salt of cefdinir
DK145157B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af penicilliner
US4012382A (en) α-Amino and α-formyl-α-(p-acyloxyphenyl)acetamidocephalosporanic acid derivatives
NO171852B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive cefemforbindelser med to substituerte 5-leddede ringer
HU198044B (en) Process for production of 2-oxo-1-/(substituated sulphonil)-/amin/-carbonil)-asetidines and medical preparatives containing these substances
SU845788A3 (ru) Способ получени ненасыщенных произ-ВОдНыХ 7-АцилАМидО-3-цЕфЕМ-4-КАРбОНОВОйКиСлОТы или иХ СОлЕй
EP0086556B1 (en) Process for preparing (3s)-3-(((2-amino-4-thiazolyl)((1-carboxy-1-methylethoxy)imino)-acetyl)amino)-2-oxo-1-azetidinesulfonic acid and 4-substituted derivatives
SE435279B (sv) 1-karboximetyl (respektive etyl) -5-merkapto-tetrazol till anvendning som mellanprodukt for framstellning av cefalosporinforeningar
NO832229L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av azetidinsulfonsyre
NO149036B (no) Utgangsmaterialer for fremstilling av terapeutisk aktive aminosyrederivater
EP0640608A1 (en) Intermediates in the synthesis of cephalosporins
IE881280L (en) Novel cephalosporin compounds and antibacterial agents
EP0015771B1 (en) N-(6-((acylaminoacylamino or aminoacylamino)phenyl)-1,2-dihydro-2-oxonicotinyl) cephalosporin compounds, processes for their production, and compositions containing the same
US4123611A (en) N-protected amino compounds
JPS6338355B2 (no)
JPS6228154B2 (no)
US4179557A (en) Acylation of 7-aminocephalosporanic acids
KR930001405B1 (ko) 2-(4-치환아미노-3-옥소-이속사졸리디닐)-5-옥소-2-테트라히드로푸란카르복실산 유도체의 제조방법
EP0091130B1 (en) Cephalosporin derivatives, process for preparing and pharmaceutical compositions containing said compounds
EP0212923A2 (en) Cephalosporin derivatives
US5719293A (en) Intermediate for preparing a pharmaceutically active compound
HU191212B (en) Process for production of derivattes of half-sinthetic cefem carbonic acid consisting of phosphore and preparates consisting of such compounds
JPH0414117B2 (no)
HU197579B (en) Process for production of derivatives of cefem carbonic acid
KR19990001375A (ko) 세펨 유도체의 새로운 제조방법