DK166322B

DK166322B - Fremgangsmaade til fremstilling af azetidinsulfonsyrederivater

Info

Publication number: DK166322B
Application number: DK146591A
Authority: DK
Inventors: Jerome Leon Moniot; Christopher Michael Cimarusti; Rita Theresa Fox
Original assignee: Squibb & Sons Inc
Priority date: 1982-06-21
Filing date: 1991-08-14
Publication date: 1993-04-05
Also published as: HU194560B; GR78278B; ES537960A0; DK166209C; DK166209B; PT76896A; ATE30155T1; DK106592A; EP0097352B1; JPS597190A; EP0097352A3; DE3374008D1; CA1205076A; DK163510C; EP0097352A2; HU194558B; PH18423A; IE831382L; IE55234B1; NO832229L

Description

DK 166322 B

Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af azetidinsulfonsyrederivater med nedenstående formel IV.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig 5 ved det i den kendetegnende del af krav 1 angivne, og den kan illustreres skematisk som vist nedenfor: (I) Η Π ° (II)

CH2"C"0H + NH H R

10 c-CH

J:-N-S0®M® o 6 15' (ΙΠ)

H fv 0 ” H

r-nAn >^h2-c-nh^s_(^R1 )c-N-SO?M® 3 20 (IV) _ ®ÅNiJ-C-C-NH I ^R1

R N . }} X-CH

0 I I

C-N-S0®M® 25 0^ 3

Forbindelserne med formel IV kan ved en kemisk særegen metode omdannes til forbindelser med nedenstående formel V, som er j3-lactamantibiotika med nyttevirkning ved bekæmpelse 30 af bakterieinfektioner, f.eks. urinvejsinfektioner, hos pattedyr. Denne omsætning ér beskrevet i hovedsagen, DK ansøgning nr. 2807/83, og kan illustreres skematisk som vist nedenfor:

DK 166322B

2 (IV) . g_

K “ ” C-CH

0 I I

5 /0.-N-SO®M®

CT J

CH- _L I 3

T H-N—O—C—COOH

N- CH3 10 (V) s—n o H Ί— g-C-NH η yR.

R-N^N^h- u wn\ = X 1

N XC-CH

15 ° -N-SO®tl® j la 0 i

CH..-C-C-OH

3 I i CH3 [ I ovennævnte formler og gennem hele beskrivelsen har j 20 symbolerne nedenstående betydning: j R er hydrogen eller en aminobeskyttende gruppe,. j i R^ er hydrogen eller C 2-4-alkyl, ! M® er en uorganisk kation eller en substitueret ammoniumion, og 25 M® er hydrogen, en uorganisk kation eller en substitueret ammoniumion.

Udtrykket "aminobeskyttende gruppe" refererer til en 30 hvilken som helst gruppe, der beskytter det nitrogenatom, hvortil den er knyttet, mod omsætning i ovennævnte reaktionsskema,. og som, når reaktionerne er afsluttet, kan fraspaltes fra nitrogenatomet under betingelser, der ikke ændrer den øvrige del af molekylet. Eksempler på aminobeskyttende ; 35 grupper er triphenylmethyl, formyl, t-butoxycarbonyl, ben-zyloxycarbonyl, 1,1-dimethylpropoxycarbonyl, allyloxycarbonyl og 5

DK 166322 B

3

O

II

ci(ch2)n“C-, hvor n er 1-4, fortrinsvis 1 eller 4.

Udtrykket "uorganisk kation" refererer til et hvilket som helst positivt ladet, uorganisk atom eller en gruppe af atomer. Eksempler på uorganiske kationer er alkalimetaller 10 (f.eks. lithium, natrium og kalium), jordalkalimetaller (f.eks. calcium og magnesium), mangani-, ferro-, cobalt-, tallium-, mangano- og ammoniumioner (NH®).

Udtrykket "substitueret ammoniumion" refererer til or-15 ganiske kationer, især tri- og tetra-substituerede ammoniumioner. Eksempler på substituerede ammoniumioner er pyridi-nium-, triethylammonium- og tetrabutylammoniumsalte.

Omsætningen er en aminothiazolyleddikesyre med formlen I eller et salt deraf og et (3S)-3-amino-2-oxo-l-azetidin-20 sulfonsyresalt med formlen II går lettest, hvis aminothia-zolyleddikesyren med formlen I foreligger i aktiveret form. Aktiverede former af carboxylsyrer er kendte og omfatter syrehalogenider, syreanhydrider (herunder blandede syrean-hydrider), aktiverede syreamider og aktiverede syreestere.

25 Blandede syreanhydrider til anvendelse ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse kan fås ud fra et eddikesyrederivat med formlen I og en substitueret phosphorsyre (såsom dialkoxyphosphorsyre, dibenzyloxyphosphorsyre eller diphenoxyphosphorsyre), en substitueret phosphinsyre (såsom 30 diphenylphosphinsyre eller dialkylphosphinsyre), dialkyl-phosphorsyre, svovlsyrling, thiosvovlsyre, svovlsyre, en carboxylsyre, såsom 2,2-dimethylpropansyre, et *carboxyl-syrehalogenid, såsom 2,2-dimethylpropanoylchlorid og andre. Eksempler på de aktiverede amider, der kan anvendes ved 35 fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er sådanne, der fås. ud fra et eddikesyrederivat med formlen I -og imidazol, 4-sub-stituerede imidazoler, dimethylpyrazol, triazol, tetrazol eller dimethylaminopyridin. Eksempler på de aktiverede este-

DK 166322B

4 re, der kan anvendes ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er cyariomethyl-, methoxymethyl-, dimethyl iminomethyl-, vinyl-, propargyl-, 4-nitrophenyl-, 2,4-dinitrophenyl-, trichlorphenyl-, pentachlorphenyl-, mesylphenyl-, phenylazo-5 phenyl-, phenylthio-, 4-nitrophenylthio-, p-cresylthio-, carboxymethylthio-, pyranyl-, pyridyl-, piperidyl- og 8-gui-nolylthioestere. Yderligere eksempler på aktiverede estere ; er estere med en N-hydroxyforbindelse, såsom N,N-dimethyl- i hydroxylamin, l-hydroxy-2(lH)pyridon, N-hydroxysuccinimid, 10 N-hydroxyphthalimid og 1-hydroxy-6-chlor-ΙΗ-benzotriazol.

Amiderne med formlen III, der er resultatet af koblingen mellem en aminothiazolyleddikesyre med formlen I (eller et salt deraf) og et (3S)-3-amino-2-oxo-l-azetidin- r sulfonsyresalt med formlen II, kan oxideres, hvilket giver 15 slutproduktet (det tilsvarende ketoamid) med formlen IV.

Der kan anvendes en række forskellige oxidationsmetoder.

Ved en eksempelvis metode sker oxidation af et amid med formlen III ved behandling med kaliumnitrosodisulfonat i vand eller et blandet vandigt system. Alternativt kan oxi-20 dat ion ske ved behandling af et amid med formlen III med ' selendioxid i et inaktivt opløsningsmiddel (f.eks. dioxan). j

Oxidation kan også ske ved hjælp af metalkatalysatorer i j ( nærvær af en passende cooxidant. Sådanne kombinationer omfatter platin, palladium og andre ædelmetaller med luft ; 25 eller oxygen som cooxidant, cupriion i opløsning med luft eller, persulfation som cooxidant, ferroion i opløsning med hydrogenperoxid som cooxidant, og manganiion, cobaltion, thalliumion og andre overgangsmetalioner med luft eller oxygengas som cooxidant. En foretrukken metode til oxidation 30 af et amid med formlen III består af behandling med en opløsning af manganiion i et passende opløsningsmiddel, såsom eddikesyre, i nærvær af luft eller oxygen som cooxidant.

Eddikesyrederivaterne med formlen I fås let ved anvendelse af gængse metoder ved beskyttelse af aminogruppen 35 i 2-amino-4-thiazolyleddikesyre, jfr. f.eks. US patentskrift j nr. 4.008.246. (3S)-3-Amino-2-oxo-l-azetidinsulfonsyrerne

DK 166322 B

5 med formlen II er beskrevet i litteraturen, jfr. f.eks. GB offentliggørelsesskrift nr. 2.071.650.

Opfindelsen vil i det følgende blive nærmere forklaret ved hjælp af eksempler.

5

Eksempel 1 (3S-trans) -3-Γ Γ Γ2-(Formviamino) -4-thiazolvn-oxacetyll-- amino 1-4 -methvl -2 -oxo-l-azetidinsul f onsvre-kal iumsalt.

A. 2-Formvlamino-4-thiazolvleddikesvre.

10 I en 3-halset kolbe monteret med termometer, tilba gesvalingskondensator og argontilførsel fyldes 36 ml ed-dikesyreanhydrid og 16 ml 98%'s myresyre, og blandingen opvarmes til 60"C i 90 minutter. Til denne opløsning sættes derefter 50 ml iseddike, der får temperaturen til at 15 falde til ca. 40°C, hvorefter der tilsættes 47,1 g 2-amino--4-thiazolyleddikesyre i 3 portioner i løbet af 5 minutter. Temperaturen stiger til ca. 60°C, der afkøles til 40°C, og reaktionsblandingen omrøres derefter ved 40*C i 90 minutter. Derefter afkøles opløsningen til 15°C, fortyndes med 200 ml 20 vand og omrøres ved 15° C i 20 minutter. Det fremkomne faststof fjernes ved filtrering, vaskes med koldt vand (0-5°C) og tørres under vakuum, hvilket giver 45 g af den i overskriften nævnte forbindelse som et pulver, der smelter ved 195-198 °C.

25 B. (3S-trans)-3-Γ ΓΓ2-fFormvlamino)-4-thiazolvll--acetvll-aminol-4-methvl-2-oxo-l-azetidinsulfon-svre-kaliumsalt.

Til en opløsning af 9,6 ml pyridin og 150 ml methyl-30 enchlorid i en 1 liter kolbe udstyret med mekanisk omrører og termometer og i forvejen afkølet til -15°C sættes en opløsning af 15 ml pivaloylchlorid i 15 ml methylenchlorid med en sådan hastighed, at temperaturen holdes under -10“C.

Efter 2 minutters forløb tilsættes en i forvejen afkølet 35 (-15°C) opløsning af 22,5 g 2-formylamino-4-thiazolyled- dikesyre og 18,3 ml triethylamin i 240 ml methylenchlorid

DK 166322B

6 med en sådan hastighed, at der opretholdes en intern temperatur på under -5°C. Efter 5 minutters forløb tilsættes en i forvejen afkølet opløsning (-15°C) af 21,6 g (3S-trans)--3-amino-4-methyl-2-oxo-l-azetidinsulfonsyre og 18 ml tri-5 ethylamin i 180 ml acetonitril med en sådan hastighed, at den interne temperatur holdes under 0°C. Reaktionsblandingen afkøles og holdes ved -10°C i 90 minutter. Reaktionsblandingen inddampes under formindsket tryk til et volumen på 150 ml og fortyndes derefter med absolut ethanol til 750 ml.

10 Under mekanisk omrøring tilsættes 225 ml af en 10%'s etha-nolisk kaliumacetatopløsning. Det fremkomne bundfald omrøres ved -15°C i 20 minutter, frafiltreres under nitrogenatmos- i fære, vaskes med to portioner på 200 ml koldt absolut ethanol og tørres ved 40°C under vakuum, hvilket giver 44,35 g af j 15 den i overskriften nævnte forbindelse, der indeholder 1 mol j krystallisationsvand. i C. (3S-trans)—3 — Γ Γ Γ2—(Formvlamino)-4-thiazolvll- j -oxoacetvll-amino1-4-methvl-2-oxo-l-azetidinsul- j 20 fonsvre-kaliumsalt. j

En blanding af 50 ml eddikesyre, 12 ml eddikesyrean- I

hydrid og 6,32 g (0,0258 mol) mangandiacetattetrahydrat i opvarmes ved tilbagesvaling (118°C) i 35 minutter under argon. Blandingen afkøles til 70°C, der tilsættes portionsvis 25 1,03 g (6,48 mmol) kaliumpermanganat, og blandingen opvarmes ved tilbagesvaling i 60 minutter og afkøles derefter til 30°C. Til denne opløsning sættes 5,8 g (13 mmol) (3S-trans)-—3—[C[2-(formylamino)-4-thiazolyl]-acetyl]-amino]-4-methyl- 2-oxo-l-azetidinsulfonsyre-kaliumsalt, og denne bladning 30 omøres ved 30°c, medens en langsom luftstrøm (2-10 ml/min.) ledes igennem. Reaktionen overvåges med TLC, indtil den er fuldstændig (silicagelplader, opløsningsmiddelsystem = ethyl-acetat/acetonitril/vand/eddikesyre, 4:4:1:1, produkt Rf = 0,6) . Efter at den tykke reaktionsblanding er centrifugeret, 35 og faststofferne er vasket med 30 ml kold iseddike og 20 ml absolut ethanol og tørret i vakuum, giver det første udbytte.

DK 166322 B

7 3,55 g af den i overskriften nævnte forbindelse.

Eksempel 2 f3S-trans)-3-Γ Γr2-ft-Butoxvcarbonvlaminoi-4-thia-5 zolvll-oxoacetvll-aminol-4-methvl-2-oxo-l-azeti- dinsulfonsvre-kaliumsalt.

A) (3S-trans) -3-Γ Γ Γ2- (t-Butoxycarbonvlamino)-4-thia-zolvl1-acetyl1-amino1-4-methyl-2-oxo-l-azetidin-sulfonsvre-kaliumsalt.

10 Til en opløsning af 5,1 ml (36 mmol) triethylamin og 7,74 g (30 mmol) 2-(t-butoxycarbonyl-amino)-4-thiazolyl-eddikesyre i 80 ml methylenchlorid ved -10°C sættes en opløsning af 4,5 ml (36 mmol) pivaloylchlorid i 20 ml methylenchlorid i løbet af 15 minutter. Til ovennævnte blanding 15 sættes derefter i en konstant strøm i løbet af 5 minutter en opløsning af 5,4 g (30 mmol) (3S-trans)-3-amino-4-methyl-2-oxo-l-azetidinsulfonsyre, 4,65 ml (33 mmol) triethylamin og 2,85 ml (36 mmol) pyridin i 50 ml acetonitril ved -10eC; blandingen får lov at varme op til omgivelsernes temperatur 20 under omrøring. Efter fjernelse af opløsningsmidlerne i vakuum opløses remanensen i 100 ml 10%'s vandigt tetrabutyl-ammoniumhydrogensulfat (i forvejen indstillet på pH 3,5 med kaliumbicarbonat) og ekstraheres med 200 ml methylenchlorid.

Det organiske lag tørres over natriumsulfat, filtreres og 25 inddampes til tørhed, hvilket giver 16,3 g af den i overskriften nævnte forbindelse som tetrabutylammoniumsaltet.

Ovennævnte salt opløses i 75 ml acetone, behandles med en opløsning af 8,45 g (25 mmol) kaliumperfluorbutansul-fonat i 75 ml acetone, omrøres ved stuetemperatur i 1 time, 30 og opløsningsmidlerne fjernes i vakuum. Remnanensen deles mellem 75 ml vand og 225 ml methylenchlorid/ethylacetat (1:2), og det vandige lag lyophiliseres, hvilket giver 11,68 g af den i overskriften nævnte forbindelse.

DK 166322 B

8 B. (3S-transΪ -3 - Γ Γ Γ 2- (t-Butoxvcarbonvlamino) -4-thia- zolvl1-oxoacetvl1-amino1-4-methyl-2-oxo-l-azeti-dinsulfonsvre-kaliumsalt.

Til en suspension af 0,225 g selendioxid og 1,0 g 5 pulveriseret 4 Å molekylsigter i 5,0 ml dioxan sættes en

opløsning af 1,322 g (2 mm'ol) (3S-trans)-3-[ [[2-(t-butoxy- I

carbonylamino) -4-thiazolyl] -acetyl] -amino] -4-methyl-2-oxo--1-azetidinsulfonsyre-tetrabutylammoniumsalt i 2,0 ml dioxan. j

Blandingen opvarmes til 100°C i 0,5 time og afkøles til 10 stuetemperatur. Den afkølede blanding filtreres gennem "Ce- j lite®", og filtratet inddampes til en tæt, olieagtig remanens, der vejer 1,65 g, og som opløses i 5,0 ml acetone og behandles med en opløsning af 0,5 g kaliumperfluorbutansul- j fonat i 5 ml acetone. Det fremkomne bundfald opsamles, vaskes 15 med acetone og derefter ether og tørres under vakuum, hvilket giver 0,5 g af den i overskriften nævnte forbindelse.

c) (3S-trans) -3-Γ Γ Γ2- (t-Butoxvcarbonvlamino) -4-thia- zolvl1-oxoacetvl1-aminol-4-methvl-2-oxo-l-azeti- j 20 dinsulfonsvre-kaliumsalt (alternativ oxidation).

Til en filtreret opløsning af 3,48 g (13 mmol) man- ! ganiacetat-dihydrat i 50 ml iseddike sættes 17,15 g (26,5 ; mmol) (3S-trans) -3-[ [ [2- (t-butoxycarbonylamino)-4-thiazolyl]- i -acetyl ] -amino] -4-methyl-2-oxo-l-azetidinsulf onsyre-tetrabu-25 tyl ammoniumsalt, og blandingen omrøres ved 35° C under en j langsøm luftstrøm i 24 timer. Den fremkomne blanding fortyn- j des med 75 ml 0,5 molær monobasisk kaliumphosphat og ekstra-heres med 200 ml methylenchlorid. Det organiske lag inddampes i vakuum og optages i 150 ml ethylacetat, vaskes med vand 30 (3 portioner på 50 ml), tørres over magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet fjernes i vakuum. Remanensen opløses i 50 ml acetone og behandles med en opløsning af 8,45 g (25 mmol) kaliumper fluorbutansul fonat i 50 ml acetone og omrøres ved omgivelsernes temperatur i en time. Opløsningsmidlerne f jer-35 nes i vakuum, erstattes med methylenchlorid/ethylacetat (1:2, 300 ml), og den organiske opløsning ekstraheres med

DK 166322 B

9 75 ml vand. Fjernelse af vandet under formindsket tryk og tørring af remanensen over phosphorpentoxid under 0,5 mm Hg vakuum i 15 timer giver 8,13 g af den i overskriften nævnte forbindelse.

5

Eksempel 3 D) r3S-f3afZ) .4611-3-Γ Γ f2-Amino-4-thiazolvlΪ-'Γ (1-carboxv-l-methvlethoxyl-iminol-acetyl1-aminol-4-methvl-2-oxo-l-azetidinsulfonsyre.

10 Metode I.

33 mg (0,1 mrnol) 3S-trans)-3-[[(2-amino-4-thiazolyl)-oxoacetyl]-amino]-4-methyl-2-oxo-l-azetidinsulfonsyre-kali-umsalt opløses i 0,3 ml vand sammen med 12 mg (0,1 mmol) 2-aminooxy-2-methylpropansyre, og blandingen henstår i 48 15 timer ved stuetemperatur. Sænkning af pH til 1,9 med 6 N saltsyre får produktet til at krystallisere. Produktet vaskes med koldt vand efterfulgt af acetone, hvilket giver et udbytte på 17 mg produkt som faststof.

Metode II.

20 Fremgangsmåden under metode I gentages, idet der anvendes 23 mg (0,1 mmol) af trifluoracetatsaltet af 2-ami-nooxy-2-methylpropansyre. Det ønskede produkt udfældes fra opløsning og opsamles og tørres efter afkøling.

Metode III.

25 50 mg (0,15 mmol) (3S-trans)-3-[[(2-amino-4-thiazol- yl) -o.xoacety 1 ] -amino] -4-methyl-2-oxo-l-azetidinsulfonsyre--kaliumsalt og 18 mg (0,15 mmol) 2-aminooxy-2-methylpropan-syre opløses i 0,5 molær phosphatpuffer med pH 5,8 og omrøres ved stuetemperatur i 24 timer. Efter henstand i 24 timer 30 ved 5°C sænkes pH til 2 med 1 N saltsyre, og opløsningen inddampes under en nitrogenstrøm. Efter afkøling ved 5°C opsamles krystaller fra den koncentrerede opløsning, vaskes med koldt vand, derefter med acetone/ether og tørres, hvilket giver 30 mg produkt i form af et pulver.

DK 166322 B

10

Metode IV.

25 mg (0,067 mmol) (3S-trans)-3-[[(2-amino-4-thiazol-yl) -oxoacetyl]-amino]-4-methyl-2-oxo-l-azetidinsulfonsyre--kaliumsalt og 9 mg (0,076mmol) 2-aminooxy-2-methylpropan-5 syre opløst i 0,3 ml vand opvarmes til 60°C. Efter 2 timer afkøles blandingen, pH sænkes til 1,8 med 1 N saltsyre, og efter henstand ved 5eC opsamles det krystalliserede produkt.

Vask med acetone/ether og tørring giver 14 mg produkt i form af et pulver.

10 Metode V.

50 mg (0,134 mmol) (3S-trans) -3-[ [ (2-amino-4-thiazol-yl) -oxoacetyl]-amino] -4-methyl-2-oxo-l-azetidinsulfonsyre-kaliumsalt og 105 mg (0,450 mmol) 2-aminooxy-2-methylpropan-syre opløses i 1 ml dimethyl formamid og omrøres ved stuetem-15 peratur i 24 timer. Opløsningsmidlet fjernes i vakuum, og remanensen krystalliseres fra vand efter afkøling. Faststoffet opsamles og vaskes med koldt vand, derefter med acetone/-ether og tørres, hvilket giver 27 mg produkt i form af et pulver.

20 I

Eksempel 4 Γ3-Γ3αf.4611-3-Γ Γ Γ2-fFormvlamino^-4-thiazolvl1Γ(1--carboxv-l-methvlethoxv) -iminol -acetyl]-aminoΊ-4-meth-vl-2-oxo-l-azetidinsulfonsvre.

25 En opløsning af 2,33 g (10,0 mmol) 2-aminooxy-2-meth- ylpropansyre-trifluoracetatsalt fremstilles i 5 ml vand.

Denne opløsnings pH indstilles fra 0,5 til 2 med vandigt, mættet kaliumbicarbonat, det samlede volumen bringes derefter op på 10 ml med vand. Til denne opløsning sættes 10 ml af 30 en vandig suspension af 2,0 g (5,0 mmol) (3S-trans)-3-[[[2-- (f ormylamino) -4-thiazolyl) -oxoacetyl] -amino] -4-methyl-2-oxo--1-azetidinsulfonsyre-kaliumsalt. Suspensionen omrøres ved omgivelsernes temperatur (ca. 20-25°C); pH holdes på 2 ved tildrypning af mættet, vandigt kaliumbicarbonat. Suspen-35 sionen bliver en næsten klar opløsning efter 5 timers forløb. Opløsningen omrøres i yderligere en time, filtreres derefter,

DK 166322B

11 og filtratet lyophiliseres natten over. Det rå lyophilisat anvendes direkte i næste trin. Tyndtlagschromatografi af det rå lyophilisat viser den i overskriften nævnte forbindelse som hovedprodukt, den ikke-formylerede analog som 5 biprodukt samt et mere polært produkt.

Eksempel 5 |~3S-r3o:(Zl .481-3-f f f2-Amino-4-thiazolvll-Γ fl-carboxy- -1-methylethoxv)-iminol-amino]-4-methvl-2-oxo-10 -l-azetidinsulfonsvre.

Metode I.

En opløsning af 4,3 ml 2 N saltsyre fremstilles ved at sætte 0,71 ml koncentreret saltsyre (ca. 12 N) til 3,6 ml vand. Til denne opløsning sættes 1,94 g (2,15 mmol) råt 15 lyophilisat, der indeholder [3S-[3a(Z);4B]J-3-[[[2-(for-mylamino)-4-thiazolyl] [ (1-carboxy-l-methylethoxy) -imino]-acetyl] -amino] -4-methyl-2-oxo-l-azetidinsulfonsyre. Opløsningen omrøres ved omgivelsernes temperatur, og i løbet af 90 minutter dannes et bundfald. Omrøringen fortsættes i yder-20 ligere 6 timer, og reaktionsopløsningen fortyndes med 4 ml isopropanol og filtreres. Det første filtrat fraskilles, og det første udbytte vaskes med 10 ml isopropanol og 30 ml ethylacetat og tørres i vakuum ved omgivelsernes temperatur natten over, hvilket som udbytte giver 0,587 g faststof.

25 Kvantitativ analyse imod en standard viser, at stoffet indeholder 81% af det ønskede produkt.

Det første udbyttefiltrat fortyndes med en anden portion på 4 ml isopropanol og opbevares ved 0-5°C natten over. Det andet produktudbytte opsamles ved filtrering og 30 vaskes med isopropanol og ethylacetat, tørres derefter i vakuum ved omgivelsernes temperatur i 3-4 timer. Der fås et faststof, der vejer 0,207 g. Kvantitativ analyse imod en standard viser, at stoffet indeholder 36,3% af det ønskede produkt.

DK 166322 B

12

Metode II.

Til en opløsning af 0,186 kg 2-aminooxy-2-methylpro-pansyre-hydrochloridsalt i 1,5 liter vand og 1,5 liter ace-tonitril, der i forvejen er indstillet på pH 2,0-2,2 ved 5 tilsætning af triethylamin, sættes 0,278 g (3S-trans)-3-[[[2-(formylamino)-4-thiazolyl]-oxoacetyl]-amino]-4-methyl--2-oxo-l-azetidinsulfonsyre-kaliumsalt (se eksempel 1A) i to lige store portioner, og suspensionen omrøres ved 20°C i 8 timer, idet pH holdes på 2,0-2,2 ved yderligere tilsætning 10 af triethylamin. Til den fremkomne klare opløsning sættes 216 ml koncentreret saltsyre under kraftig omrøring, der fortsættes i 12 timer ved 20°C. Den fremkomne opslæmning indstilles på pH 3,5-4,0 ved tilsætning af mættet, vandigt kaliumbicarbonat og ekstraheres med 3 liter vandigt tetra-15 butylammoniumhydrogensulfat (0,7 kg) indstillet på pH 3,5 med mættet, vandigt kaliumbicarbonat, og det vandige lag ekstraheres med 6 liter dichlormethan. Dichlormethanlaget tørres over natriumsulfat, filtreres og behandles dråbevist med 345 ml 97%'s myresyre og omrøres ved 20“C i 40 minutter.

20 Faststofferne opsamles ved filtrering, vaskes med methylen-chlorid og tørres i vakuum i 4 timer ved 50° C og i 12 timer ved 25°C, hvilket giver 0,25 kg af den i overskriften nævnte forbindelse som et fint, hvidt, krystallinsk pulver (moludbytte ved kvantitativ analyse imod en standard = 69%).

25

Eksempel 6 (3S)—3-ΓΓ(2-Amino-4-thiazolvl)Γ(1-carboxv-l-methylet hoxv) -imino)-acetvl)-aminol-2-oxo-l-azetidin-sulfonsvre-natriumsalt.

30 Til en opløsning af 90 mg (0,251 mmol) (3S)-3-[[(2- amino-4 -thiazolyl) -oxoacetyl ] -amino ] -2 -oxo-l-azetidinsulf on-syre-kaliumsalt i 2 ml vand sættes 117 mg (0,503 mmol) 2-aminooxy-2-methylpropansyre-trifluoracetatsalt og 62 mg (0,75 mmol) natriumacetat. Blandingen (pH 4,2) omrøres ved 35 stuetemperatur natten over. Derefter hæves pH til 6,7 med 0,5 N natriumhydroxid, og opløsningsmidlet fjernes i vakuum.

DK 166322B

13

Det rå produkt chromatograferes på "HP-2 0"-harpiks, hvilket giver den i overskriften nævnte forbindelse i et udbytte på 52 mg.

Claims

14 DK 166322 B e Pat.ent.krav.

1 I ø ® (11)

25 -N-SO^M® O hvor og M® har den ovenfor anførte betydning, til opnåelse af en forbindelse med den almene formel III R l^kf r*· R-N -cg i_ l-φ ,tm σ 35 DK 166322B 15 hvori R, R^ og M® har den ovenfor anførte betydning, og at forbindelsen med formlen III oxideres.

1. Fremgangsmåde til fremstilling af azetidinsulfon-syrederivater med den almene formel IV 5

0. I C-N-SO®M® o* 3 10 R er hydrogen eller en aminobeskyttende gruppe, Ri er hydrogen eller Ci-4-alkyl, M® er en uorganisk kation eller en substitueret ammoniumion, I 15 kendetegnet ved, at en forbindelse med den almene formel I JLch~-c-oh (χ) Ϊ 20 hvor R har den ovenfor anførte betydning, eller et salt deraf kobles med en forbindelse med den almene formel II

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendete g- 5 net ved, at R er en aminobeskyttende gruppe.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg net ved, at R-l er hydrogen.

4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg net ved, at R-l er a-methyl.

5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg net ved, at R er formyl eller hydrogen. 15