DK166209B - Mellemprodukt til fremstilling af azetidinsulfonsyrederivater - Google Patents
Mellemprodukt til fremstilling af azetidinsulfonsyrederivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK166209B DK166209B DK106592A DK106592A DK166209B DK 166209 B DK166209 B DK 166209B DK 106592 A DK106592 A DK 106592A DK 106592 A DK106592 A DK 106592A DK 166209 B DK166209 B DK 166209B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- acid
- amino
- solution
- oxo
- mmol
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
- C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
DK 166209B
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte mellemprodukter til anvendelse ved fremstilling af azetidin-sulfonsyrederivater med nedenstående formel IV.
Denne fremgangsmåde er genstand for krav i DK-ansøg-5 ning nr. 1465/91 og kan illustreres skematisk som vist nedenfor: (I) |S—il S (II) Η-Λ^α2·ε-°Β + NH, B -R,
10 -CK
I J 0 4a —N-so^r o J
15 (III) κ.”Λ;>οκ2-ε-Νκ^1_^Κι C-N-S0?M® vU o* 3 20 (IV) __ S I 0 H A jJ-c-C-N'H - 1
N XC-CH
0 I I
'_Leo©,,© 25 0^C N S°3h
Forbindelserne med formel IV, som er hidtil ukendte forbindelser, kan ved en kemisk særegen metode omdannes til forbindelser med nedenstående formel V, som er /?-lactam- 30 antibiotika med nyttevirkning ved bekæmpelse af bakterieinfektioner, f.eks. urinvejsinfektioner, hos pattedyr. Denne omsætning er beskrevet i DK ansøgning nr. 2807/83 og kan illustreres skematisk som vist nedenfor:
DK 166209 B
2 (IV) _
Is f 0 H Jt- U-rJ-NH 5 Άi r-n^n^S c nh\=_^ 1
5 0 I I
yC-N-S0®M® θ' -3 CK, J_ I 3
T H 2N—O—C—COOH
10 ^ CH3 <V| »IHLrlL· H o r-n^n >" g-c-nh h ^ R1
N C-CH
15 ? i—n-so®M® I u 0 CH.-C-C-OH 3 i CH3 20 I ovennævnte formler og gennem hele beskrivelsen har symbolerne nedenstående betydning: R er hydrogen eller en aminobeskyttende gruppe, R^ er hydrogen eller C^_4~alkyl, M® er en uorganisk kation eller en substitueret 25 ammoniumion, og M® er hydrogen, en uorganisk kation eller en substitueret ammoniumion.
30 De her omhandlede mellemprodukter er ejendommelige ved, at de har ovenstående almene formel III, hvor R, R^ og M® har de ovenfor angivne betydninger.
Udtrykket "aminobeskyttende gruppe" refererer til en hvilken som helst gruppe, der beskytter det nitrogenatom, 35 hvortil den er knyttet, mod omsætning i ovennævnte reaktionsskema, og som, når reaktionerne er afsluttet, kan fraspaltes fra nitrogenatomet under betingelser, der ikke ændrer den øvrige del af molekylet. Eksempler på aminobeskyttende
DK 166209B
3 grupper er triphenylmethyl, formyl, t-butoxycarbonyl, ben-zyloxycarbonyl, 1,1-dimethylpropoxycarbonyl, allyloxycarbonyl og 5 0
II
Cl(CH2)n-C-, hvor n er 1-4, fortrinsvis 1 eller 4.
10 Udtrykket "uorganisk kation" refererer til et hvilket som helst positivt ladet, uorganisk atom eller en gruppe af atomer. Eksempler på uorganiske kationer er alkalimetaller (f.eks. lithium, natrium og kalium), jordalkalimetaller (f.eks. calcium og magnesium), mangani-, ferro-, cobalt-, 15 tallium-, mangano- og ammoniumioner (NH®).
Udtrykket "substitueret ammoniumion" refererer til organiske kationer, især tri- og tetra-substituerede ammoniumioner. Eksempler på substituerede ammoniumioner er pyridi-20 nium-, triethylammonium- og tetrabutylammoniumsalte.
Omsætningen er en aminothiazolyleddikesyre med formlen I eller et salt deraf og et (3S)-3-amino-2-oxo-l-azetidin-sulfonsyresalt med formlen II går lettest, hvis aminothia-zolyleddikesyren med formlen I foreligger i aktiveret form.
25 Aktiverede former af carboxylsyrer er kendte og omfatter syrehalogenider, syreanhydrider (herunder blandede syrean-hydrider), aktiverede syreamider og aktiverede syreestere. Blandede syreanhydrider til anvendelse ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse kan fås ud fra et ed-30 dikesyrederivat med formlen I og en substitueret phosphorsyre (såsom dialkoxyphosphorsyre, dibenzyloxyphosphorsyre eller diphenoxyphosphorsyre), en substitueret phosphinsyre (såsom diphenylphosphinsyre eller dialkylphosphinsyre), dialkyl-phosphorsyre, svovlsyrling, thiosvovlsyre, svovlsyre, en 35 carboxylsyre, såsom 2,2-dimethylpropansyre, et carboxyl-syrehalogenid, såsom 2,2-dimethylpropanoylchlorid og andre. Eksempler på de aktiverede amider, der kan anvendes ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er sådanne, der fås ud
DK 166209 B
4 fra et eddikesyrederivat med formlen I og imidazol, 4-sub-stituerede imidazoler, dimethylpyrazol, triazol, tetrazol • eller dimethylaminopyridin. Eksempler på de aktiverede estere, der kan anvendes ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, 5 er cyanomethyl-, methoxymethyl-, dimethyliminomethyl-, vinyl-', propargyl-, 4-nitrophenyl-, 2,4-dinitrophenyl-, trichlorphenyl-, pentachlorphenyl-, mesylphenyl-, phenylazo-phenyl-, phenylthio-, 4-nitrophenylthio-, p-cresylthio-, carboxymethylthio-, pyranyl-, pyridyl-, piperidyl- og 8-qui-10 nolylthioestere. Yderligere eksempler på aktiverede estere er estere med en N-hydroxyforbindelse, såsom N,N-dimethyl-hydroxylamin, l-hydroxy-2(IH)pyridon, N-hydroxysuccinimid, N-hydroxyphthalimid og l-hydroxy-6-chlor-lH-benzotriazol.
Amiderne med formlen III, der er resultatet af kob-15 lingen mellem en aminothiazolyleddikesyre med formlen I (eller et salt deraf) og et (3S)-3-amino-2-oxo-l-azetidin-sulfonsyresalt med formlen II, kan oxideres, hvilket giver slutproduktet (det tilsvarende ketoamid) med formlen IV.
Der kan anvendes en række forskellige oxidationsmetoder.
20 Ved en eksempelvis metode sker oxidation af et amid med formlen III ved behandling med kaliumnitrosodisulfonat i vand eller et blandet vandigt system. Alternativt kan oxidation ske ved behandling af et amid med formlen III med selendioxid i et inaktivt opløsningsmiddel (f.eks. dioxan).
25 Oxidation kan også ske ved hjælp af metalkatalysatorer i nærvær af en passende cooxidant. Sådanne kombinationer omfatter platin, palladium og andre ædelmetaller med luft eller oxygen som cooxidant, cupriion i opløsning med luft eller persulfation som cooxidant, ferroion i opløsning med 30 hydrogenperoxid som cooxidant, og manganiion, cobaltion, thalliumion og andre overgangsmetalioner med luft eller oxygengas som cooxidant. En foretrukken metode til oxidation af et amid med formlen III består af behandling med en opløsning af manganiion i et passende opløsningsmiddel, såsom 35 eddikesyre, i nærvær af luft eller oxygen som cooxidant.
Eddikesyrederivaterne med formlen I fås let ved an-
DK 166209 B
5 vendelse af gængse metoder ved beskyttelse af aminogruppen i 2-amino-4-thiazolyleddikesyre, jfr. f.eks. US patentskrift nr. 4.008.246. (3S)-3-Amino-2-oxo-l-azetidinsulfonsyrerne med formlen II er beskrevet i litteraturen, jfr. f.eks. GB 5 offentliggørelsesskrift nr. 2.071.650.
Opfindelsen vil i det følgende blive nærmere forklaret ved hjælp af eksempler.
Eksempel 1 10 (3S-trans)-3-ΓΓr2-(Formvlamino)-4-thiazolvn-oxacetyl1--aminol-4-methvl-2-oxo-l-azetidinsulfonsvre-kaliumsalt.
A. 2-Formylamino-4-thiazolvleddikesyre.
I en 3-halset kolbe monteret med termometer, tilbagesvalingskondensator og argontilførsel fyldes 36 ml ed-15 dikesyreanhydrid og 16 ml 98%'s myresyre, og blandingen opvarmes til 60°c i 90 minutter. Til denne opløsning sættes derefter 50 ml iseddike, der får temperaturen til at falde til ca. 40'C, hvorefter der tilsættes 47,1 g 2-amino--4-thiazolyleddikesyre i 3 portioner i løbet af 5 minutter.
20 Temperaturen stiger til ca. 60°C, der afkøles til 40°C, og reaktionsblandingen omrøres derefter ved 40°C i 90 minutter. Derefter afkøles opløsningen til 15°C, fortyndes med 200 ml vand og omrøres ved 15°C i 20 minutter. Det fremkomne faststof fjernes ved filtrering, vaskes med koldt vand (0-5°C) 25 og tørres under vakuum, hvilket giver 45 g af den i overskriften nævnte forbindelse som et pulver, der smelter ved 195-198'C.
B. f 3S-trans) -3- Γ Γ Γ 2 - (Formviamino) -4-thiazolvll- 30 -acetyl 1 -aminol -4-methvl-2-oxo-l-azetidinsulfon- svre-kaliumsalt.
Til en opløsning af 9,6 ml pyridin og 150 ml methyl-enchlorid i en 1 liter kolbe udstyret med mekanisk omrører og termometer og i forvejen afkølet til -15°C sættes en 35 opløsning af 15 ml pivaloylchlorid i 15 ml methylenchlorid med en sådan hastighed, at temperaturen holdes under -10°C.
DK 166209B
6
Efter 2 minutters forløb tilsættes en i forvejen afkølet (-15°C) opløsning af 22,5 g 2-formylamino-4-thiazolyled-dikesyre og 18,3 ml triethylamin i 240 ml methylenchlorid med en sådan hastighed, at der opretholdes en intern tempe-5 ratur på under -5°C. Efter 5 minutters forløb tilsættes en i forvejen afkølet opløsning (-15°C) af 21,6 g (3S-trans)--3-amino~4-methyl-2-oxo-l-azetidinsulfonsyre og 18 ml triethylamin i 180 ml acetonitril med en sådan hastighed, at den interne temperatur holdes under 0°C. Reaktionsblandingen 10 afkøles og holdes ved -10°C i 90 minutter. Reaktionsblandingen inddampes under formindsket tryk til et volumen på 150 ml og fortyndes derefter med absolut ethanol til 750 ml.
Under mekanisk omrøring tilsættes 225 ml af en 10%·s etha-nolisk kaliumacetatopløsning. Det fremkomne bundfald omrøres 15 ved -15°C i 20 minutter, frafiltreres under nitrogenatmosfære, vaskes med to portioner på 200 ml koldt absolut ethanol og tørres ved 40“C under vakuum, hvilket giver 44,35 g af den i overskriften nævnte forbindelse, der indeholder 1 mol krystal1isationsvand.
20 C. f3S-trans)-3-Γ ΓΓ2-(Formvlamino^-4-thiazolvl)--oxoacetvll-aminol-4-methvl-2-oxo-l-azetidinsul-fonsvre-kaliumsalt.
En blanding af 50 ml eddikesyre, 12 ml eddikesyrean-25 hydrid og 6,32 g (0,0258 mol) mangandiacetattetrahydrat opvarmes ved tilbagesvaling (118° C) i 35 minutter under argon. Blandingen afkøles til 70°C, der tilsættes portionsvis 1,03 g (6,48 mmol) kaliumpermanganat, og blandingen opvarmes ved tilbagesvaling i 60 minutter og afkøles derefter til 30 30 “C. Til denne opløsning sættes 5,8 g (13 mmol) (3S-trans)- -3-[[[2-(formylamino)-4-thiazolyl]-acetyl]-amino]-4-methyl- 2-oxo-l-azetidinsulfonsyre-kaliumsalt, og denne bladning omøres ved 30“C, medens en langsom luftstrøm (2-10 ml/min.) ledes igennem. Reaktionen overvåges med TLC, indtil den er 35 fuldstændig (silicagelplader, opløsningsmiddelsystem = ethyl-acetat/acetonitril/vand/eddikesyre, 4:4:1:1, produkt Rf =
DK 166209B
7 0,6). Efter at den tykke reaktionsblanding er centrifugeret, og faststofferne er vasket med 30 ml kold iseddike og 20 ml absolut ethanol og tørret i vakuum, giver det første udbytte 3,55 g af den i overskriften nævnte forbindelse.
5
Eksempel 2 (3S-trans)-3-Γ Γ r2-(t-Butoxvcarbonvlamino)-4-thia-zolvl 1 -oxoacetvl 1 -amino 1 -4-methvl-2-oxo-l-azeti-dinsulfonsvre-kaliumsalt.
10 A) f3S-trans) -3-Γ Γ r2-(t-Butoxvcarbonvlaminol-4-thia- zolvl1-acetyl1-amino)-4-methvl-2-oxo-l-azetidin-sulfonsvre-kaliumsalt.
Til en opløsning af 5,1 ml (36 mmol) triethylamin og 7,74 g (30 mmol) 2-(t-butoxycarbonyl-amino)-4-thiazolyl-15 eddikesyre i 80 ml methylenchlorid ved -10°C sættes en opløsning af 4,5 ml (36 mmol) pivaloylchlorid i 20 ml methylenchlorid i løbet af 15 minutter. Til ovennævnte blanding sættes derefter i en konstant strøm i løbet af 5 minutter en opløsning af 5,4 g (30 mmol) (3S-trans)-3-amino-4-methyl-20 2-oxo-l-azetidinsulfonsyre, 4,65 ml (33 mmol) triethylamin og 2,85 ml (36 mmol) pyridin i 50 ml acetonitril ved -10“C; blandingen får lov at varme op til omgivelsernes temperatur under omrøring. Efter fjernelse af opløsningsmidlerne i vakuum opløses remanensen i 100 ml 10%'s vandigt tetrabutyl-25 ammoniumhydrogensulfat (i forvejen indstillet på pH 3,5 med kaliumbicarbonat) og ekstraheres med 200 ml methylenchlorid.
Det organiske lag tørres over natriumsulfat, filtreres og inddampes til tørhed, hvilket giver 16,3 g af den i overskriften nævnte forbindelse som tetrabutylammoniumsaltet.
30 Ovennævnte salt opløses i 75 ml acetone, behandles med en opløsning af 8,45 g (25 mmol) kaliumperfluorbutansul-fonat i 75 ml acetone, omrøres ved stuetemperatur i 1 time, og opløsningsmidlerne fjernes i vakuum. Remnanensen deles mellem 75 ml vand og 225 ml methylenchlorid/ethylacetat 35 (1:2), og det vandige lag lyophiliseres, hvilket giver 11,68 g af den i overskriften nævnte forbindelse.
DK 166209B
8 B. (3S-trans] -3-Γ Γ Γ2- (t-Butoxvcarbonvlamino) -4-thia-zolvll-oxoacetvll-aminol-4-methvl-2-oxo-l-azeti-dinsulfonsvre-kaliumsalt.
Til en suspension af 0,225 g selendioxid og 1,0 g 5 pulveriseret 4 Å molekylsigter i 5,0 ml dioxan sættes en opløsning af 1,322 g (2 mmol) (3S-trans)-3-[[[2-(t-butoxy-carbonylamino) -4-thiazolyl] -acetyl] -amino] -4-methyl-2-oxo--1-azetidinsulfonsyre-tetrabutylammoniumsalt i 2,0 ml dioxan. Blandingen opvarmes til 100°C i 0,5 time og afkøles til 10 stuetemperatur. Den afkølede blanding filtreres gennem "Ce-lite®", og filtratet inddampes til en tæt, olieagtig remanens, der vejer 1,65 g, og som opløses i 5,0 ml acetone og behandles med en opløsning af 0,5 g kaliumperfluorbutansul-fonat i 5 ml acetone. Det fremkomne bundfald opsamles, vaskes 15 med acetone og derefter ether og tørres under vakuum, hvilket giver 0,5 g af den i overskriften nævnte forbindelse.
c) C3S-transl -3-Γ Γ Γ2-(t-Butoxvcarbonvlaminol-4-thia- zolvll -oxoacetvll-aminol-4-methvl-2-oxo-l-azeti-20 dinsulfonsvre-kaliumsalt (alternativ oxidation).
Til en filtreret opløsning af 3,48 g (13 mmol) man-ganiacetat-dihydrat i 50 ml iseddike sættes 17,15 g (26,5 mmol) (3S-trans) -3-[ [ [ 2-(t-butoxycarbonylamino)-4-thiazolyl] --acetyl ] -amino] -4-methyl-2-oxo-l-azetidinsulf onsyre-tetrabu-25 tylammoniumsalt, og blandingen omrøres ved 35°C under en langsom luftstrøm i 24 timer. Den fremkomne blanding fortyndes med 75 ml 0,5 molær monobasisk kaliumphosphat og ekstra-heres med 200 ml methylenchlorid. Det organiske lag inddampes i vakuum og optages i 150 ml ethylacetat, vaskes med vand 30 (3 portioner på 50 ml), tørres over magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet fjernes i vakuum. Remanensen opløses i 50 ml acetone og behandles med en opløsning af 8,45 g (25 mmol) kaliumperfluorbutansulfonat i 50 ml acetone og omrøres ved omgivelsernes temperatur i en time. Opløsningsmidlerne fjer-35 nes i vakuum,· erstattes med methylenchlorid/ethylacetat (1:2, 300 ml), og den organiske opløsning ekstraheres med'
DK 166209 B
9 75 ml vand. Fjernelse af vandet under formindsket tryk og tørring af remanensen over phosphorpentoxid under 0,5 mm Hg vakuum i 15 timer giver 8,13 g af den i overskriften nævnte forbindelse.
5
Eksempel 3 D) Γ 3S-Γ 3 a(Z) ,4011-3~ΓΓ (,2-Amino-4-thiazolvl) -[ (1-carboxv-l-methvlethoxv) -iminol -acetyl ] -aminol-4-methyl-2-oxo-l-azetidinsulfonsvre.
10 Metode I.
33 mg (0,1 mmol) 3S-trans)-3-[[(2-amino-4-thiazolyl)-oxoacetyl]-amino]-4-methyl-2-oxo-l-azetidinsulfonsyre-kali-umsalt opløses i 0,3 ml vand sammen med 12 mg (0,1 mmol) 2-aminooxy-2-methylpropansyre, og blandingen henstår i 48 15 timer ved stuetemperatur. Sænkning af pH til 1,9 med 6 N saltsyre får produktet til at krystallisere. Produktet vaskes med koldt vand efterfulgt af acetone, hvilket giver et udbytte på 17 mg produkt som faststof.
Metode II.
20 Fremgangsmåden under metode I gentages, idet der anvendes 23 mg (0,1 mmol) af trifluoracetatsaltet af 2-ami-nooxy-2-methylpropansyre. Det ønskede produkt udfældes fra opløsning og opsamles og tørres efter afkøling.
Metode III.
25 50 mg (0,15 mmol) (3S-trans)-3-[[(2-amino-4-thiazol- yl)-oxoacetyl]-amino]-4-methyl-2-oxo-l-azetidinsulfonsyre--kaliumsalt og 18 mg (0,15 mmol) 2-aminooxy-2-methylpropan-syre opløses i 0,5 molær phosphatpuffer med pH 5,8 og omrøres ved stuetemperatur i 24 timer. Efter henstand i 24 timer 30 ved 5°C sænkes pH til 2 med 1 N saltsyre, og opløsningen inddampes under en nitrogenstrøm. Efter afkøling ved 5°C opsamles krystaller fra den koncentrerede opløsning, vaskes med koldt vand, derefter med acetone/ether og tørres, hvilket giver 30 mg produkt i form af et pulver.
DK 166209 B
10
Metode IV» 25 mg (0,067 mmol) (3S-trans)-3-[ [ (2-amino-4-thiazol-yl) -oxoacetyl]-amino]-4-methyl-2-oxo-l-azetidinsulfonsyre--kaliumsalt og 9 mg (0,076 mmol) 2-aminooxy-2-methylpropan-5 syre opløst i 0,3 ml vand opvarmes til 60°C. Efter 2 timer afkøles blandingen, pH sænkes til 1,8 med 1 N saltsyre, og efter henstand ved 5°C opsamles det krystalliserede produkt.
Vask med acetone/ether og tørring giver 14 mg produkt i form af et pulver.
10 Metode V.
50 mg (0,134 mmol) (3S-trans)-3-[[(2-amino-4-thiazol-yl) -oxoacetyl]-amino] -4-methyl-2-oxo-l-azetidinsulfonsyre-kaliumsalt og 105 mg (0,450 mmol) 2-aminooxy-2-methylpropan-syre opløses i 1 ml dimethyl formamid og omrøres ved stuetem-15 peratur i 24 timer. Opløsningsmidlet fjernes i vakuum, og remanensen krystalliseres fra vand efter afkøling. Faststoffet opsamles og vaskes med koldt vand, derefter med acetone/-ether og tørres, hvilket giver 27 mg produkt i form af et pulver.
20
Eksempel 4 Γ3-Γ3α(Z).4011-3-Γ Γ Γ2-(Formvlamino)-4-thiazolvllΓ(1--carboxv-l-methvlethoxv)-iminol-acetyl]-amino]-4-meth-yl-2-oxo-l-azetidinsulfonsyre.
25 En opløsning af 2,33 g (10,0 mmol) 2-aminooxy-2-meth- ylpropansyre-trifluoracetatsalt fremstilles i 5 ml vand.
Denne opløsnings pH indstilles fra 0,5 til 2 med vandigt, mættet kaliumbicarbonat, det samlede volumen bringes derefter op på 10 ml med vand. Til denne opløsning sættes 10 ml af 30 en vandig suspension af 2,0 g (5,0 mmol) (3S-trans)-3-[[[2-- (formylamino) -4-thiazolyl) -oxoacetyl]-amino ]-4-methyl-2-oxo--l-azetidinsulfonsyre-kaliumsalt. Suspensionen omrøres ved omgivelsernes temperatur (ca. 20-25°C); pH holdes på 2 ved tildrypning af mættet, vandigt kaliumbicarbonat. Suspen-35 sionen bliver en næsten klar opløsning efter 5 timers forløb. Opløsningen omrøres i yderligere en time, filtreres derefter,
DK 166209 B
11 og filtratet lyophiliseres natten over. Det rå lyophilisat anvendes direkte i næste trin. Tyndtlagschromatografi af det rå lyophilisat viser den i overskriften nævnte forbindelse som hovedprodukt, den ikke-formylerede analog som 5 biprodukt samt et mere polært produkt.
Eksempel 5 Γ33-Γ3θί(Ζ) ,48)-3-Γ Γ (2-Amino-4-thiazolvl) - Γ (1-carboxv- -1-methvlethoxv)-iminol-aminol-4-methvl-2-oxo-10 -1-azetidinsulfonsvre.
Metode I.
En opløsning af 4,3 ml 2 N saltsyre fremstilles ved at sætte 0,71 ml koncentreret saltsyre (ca. 12 N) til 3,6 ml vand. Til denne opløsning sættes 1,94 g (2,15 mmol) råt 15 lyophilisat, der indeholder [3S-[3a(Z);4B]]-3-[[[2-(for-mylamino) -4-thiazolyl] [ (1-carboxy-l-methylethoxy) -imino]-acetyl]-amino]-4-methyl-2-oxo-l-azetidinsulfonsyre. Opløsningen omrøres ved omgivelsernes temperatur, og i løbet af 90 minutter dannes et bundfald. Omrøringen fortsættes i yder-20 ligere 6 timer, og reaktionsopløsningen fortyndes med 4 ml isopropanol og filtreres. Det første filtrat fraskilles, og det første udbytte vaskes med 10 ml isopropanol og 30 ml ethylacetat og tørres i vakuum ved omgivelsernes temperatur natten over, hvilket som udbytte giver 0,587 g faststof.
25 Kvantitativ analyse imod en standard viser, at stoffet indeholder 81% af det ønskede produkt.
Det første udbyttefiltrat fortyndes med en anden portion på 4 ml isopropanol og opbevares ved 0-5°C natten over. Det andet produktudbytte opsamles ved filtrering og 30 vaskes med isopropanol og ethylacetat, tørres derefter i vakuum ved omgivelsernes temperatur i 3-4 timer. Der fås et faststof, der vejer 0,207 g. Kvantitativ analyse imod en standard viser, at stoffet indeholder 36,3% af det ønskede produkt.
DK 166209 B
12
Metode II.
Til en opløsning af 0,186 kg 2-aminooxy-2-methylpro-pansyre-hydrochloridsalt i 1,5 liter vand og 1,5 liter ace-tonitril, der i forvejen er indstillet på pH 2,0-2,2 ved 5 tilsætning af triethylamin, sættes 0,278 g (3S-trans)-3-[ [ [2-(formylamino) -4-thiazolyl]-oxoacetyl]-amino]-4-methyl--2-oxo-l-azetidinsulfonsyre-kaliumsalt (se eksempel 1A) i to lige store portioner, og suspensionen omrøres ved 20“C i 8 timer, idet pH holdes på 2,0-2,2 ved yderligere tilsætning 10 af triethylamin. Til den fremkomne klare opløsning sættes 216 ml koncentreret saltsyre under kraftig omrøring, der fortsættes i 12 timer ved 20°C. Den fremkomne opslæmning indstilles på pH 3,5-4,0 ved tilsætning af mættet, vandigt kaliumbicarbonat og ekstraheres med 3 liter vandigt tetra-15 butylammoniumhydrogensulfat (0,7 kg) indstillet på pH 3,5 med mættet, vandigt kaliumbicarbonat, og det vandige lag ekstraheres med 6 liter dichlormethan. Dichlormethanlaget tørres over natriumsulfat, filtreres og behandles dråbevist med 345 ml 97%’s myresyre og omrøres ved 20°C i 40 minutter.
20 Faststofferne opsamles ved filtrering, vaskes med methylen-chlorid og tørres i vakuum i 4 timer ved 50°C og i 12 timer ved 25°C, hvilket giver 0,25 kg af den i overskriften nævnte forbindelse som et fint, hvidt, krystallinsk pulver (moludbytte ved kvantitativ analyse imod en standard = 69%).
25
Eksempel 6 (3S^-3-rr f2-Amino-4-thiazolyl)\(1-carboxv-l-methvl-ethoxv)-imino)-acetyl)-aminol-2-oxo-l-azetidin-sulfonsvre-natriumsalt.
30 Til en opløsning af 90 mg (0,251 mmol) (3S)-3-[[(2- amino-4-thiazolyl) -oxoacetyl] -amino] -2-oxo-l-azetidinsulfon-syre-kaliumsalt i 2 ml vand sættes 117 mg (0,503 mmol) 2-aminooxy-2-methylpropansyre-trifluoracetatsalt og 62 mg (0,75 mmol) natriumacetat. Blandingen (pH 4,2) omrøres ved 35 stuetemperatur natten over. Derefter hæves pH til 6,7 med 0,5 N natriumhydroxid, og opløsningsmidlet fjernes i vakuum.
DK 166209B
13
Det rå produkt chromatograferes på ”HP-20"-harpiks, hvilket giver den i overskriften nævnte forbindelse i et udbytte på 52 mg.
Claims (5)
1. Mellemprodukt til anvendelse véd fremstilling af azetidinsulfonsyrederivater, kendetegnet ved, at 5 det har den almene formel III H 1 Si 2 ''C CH (III) c—n-so®m®
10 O* 3 hvor R er hydrogen eller en aminobeskyttende gruppe, R^ er hydrogen eller C1_4-alkyl, M® er en uorganisk kation eller en substitueret ammoniumion.
2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R er en aminobeskyttende gruppe.
3. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet 20 ved, at R^ er hydrogen.
4. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at Rj er a-methyl.
5. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R er formyl eller hydrogen.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US39072882 | 1982-06-21 | ||
| US06/390,728 US4704457A (en) | 1982-06-21 | 1982-06-21 | Process for the preparation of (3S)-3-[[[2-(protected amino)-4-thiazolyl]-oxoacetyl]amino]-2-oxo-1-azetidinesulfonic acid and 4-substituted derivatives thereof |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK106592D0 DK106592D0 (da) | 1992-08-27 |
| DK106592A DK106592A (da) | 1992-08-27 |
| DK166209B true DK166209B (da) | 1993-03-22 |
| DK166209C DK166209C (da) | 1993-08-16 |
Family
ID=23543684
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK280783A DK163510C (da) | 1982-06-21 | 1983-06-17 | Fremgangsmaade til fremstilling af (3s)-3-oeoe(2-amino-4-thioazolyl)-oe(1-carboxy-1-methylethoxy)iminoaaacetylaaaminoaa-2-oxo-1-azetidinsulfonsyre og 4-alkylsubstituerede derivater deraf samt mellemprodukt til brug ved fremgangsmaaden |
| DK146591A DK166322C (da) | 1982-06-21 | 1991-08-14 | Fremgangsmaade til fremstilling af azetidinsulfonsyrederivater |
| DK106592A DK166209C (da) | 1982-06-21 | 1992-08-27 | Mellemprodukt til fremstilling af azetidinsulfonsyrederivater |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK280783A DK163510C (da) | 1982-06-21 | 1983-06-17 | Fremgangsmaade til fremstilling af (3s)-3-oeoe(2-amino-4-thioazolyl)-oe(1-carboxy-1-methylethoxy)iminoaaacetylaaaminoaa-2-oxo-1-azetidinsulfonsyre og 4-alkylsubstituerede derivater deraf samt mellemprodukt til brug ved fremgangsmaaden |
| DK146591A DK166322C (da) | 1982-06-21 | 1991-08-14 | Fremgangsmaade til fremstilling af azetidinsulfonsyrederivater |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4704457A (da) |
| EP (1) | EP0097352B1 (da) |
| JP (1) | JPS597190A (da) |
| KR (1) | KR880001048B1 (da) |
| AT (1) | ATE30155T1 (da) |
| AU (1) | AU563938B2 (da) |
| CA (1) | CA1205076A (da) |
| DE (1) | DE3374008D1 (da) |
| DK (3) | DK163510C (da) |
| ES (2) | ES8503682A1 (da) |
| GR (1) | GR78278B (da) |
| HU (3) | HU190903B (da) |
| IE (1) | IE55234B1 (da) |
| NO (1) | NO832229L (da) |
| NZ (1) | NZ204214A (da) |
| PH (2) | PH18423A (da) |
| PT (1) | PT76896B (da) |
| ZA (1) | ZA833623B (da) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5484928A (en) * | 1984-04-10 | 1996-01-16 | Biochemie Gesellschaft M.B.H. | 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-oxoacetic acid derivatives |
| US4647660A (en) * | 1985-05-02 | 1987-03-03 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 3-acylamino-2-oxo-1-azetidinesulfonic acids |
| US4675398A (en) * | 1985-08-16 | 1987-06-23 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Copper-mediated oximation reaction |
| US4684722A (en) * | 1986-01-06 | 1987-08-04 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Monosulfactams |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1575803A (en) * | 1976-03-09 | 1980-10-01 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 3,7 disubstituted 3 cephem 4 carboxylic acid compounds andprocesses for the preparation thereof |
| US4166115A (en) * | 1976-04-12 | 1979-08-28 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Syn 7-oxoimino substituted derivatives of cephalosporanic acid |
| US4237128A (en) * | 1979-04-12 | 1980-12-02 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-[(1-carboxy-1,1-dialkyl)alkoxyimino]acetamido]cephem sulfoxides |
| NZ205240A (en) * | 1980-02-07 | 1984-07-31 | Squibb & Sons Inc | Sulphonamide derivatives,being starting materials for producing beta-lactams |
| EP0048953B1 (en) * | 1980-09-29 | 1988-03-09 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | Beta-lactam antibiotics |
| US4443374A (en) * | 1982-02-01 | 1984-04-17 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for preparing (3S)-3-[[(2-amino-4-thiazolyl)[(1-carboxy-1-methylethoxy)imino]-acetyl]amino]-2-oxo-1-azetidinesulfonic acid, and 4-substituted derivatives |
-
1982
- 1982-06-21 US US06/390,728 patent/US4704457A/en not_active Expired - Lifetime
-
1983
- 1983-05-10 CA CA000427829A patent/CA1205076A/en not_active Expired
- 1983-05-12 NZ NZ204214A patent/NZ204214A/en unknown
- 1983-05-12 AU AU14499/83A patent/AU563938B2/en not_active Expired
- 1983-05-19 ZA ZA833623A patent/ZA833623B/xx unknown
- 1983-05-20 PH PH28939A patent/PH18423A/en unknown
- 1983-06-03 JP JP58100110A patent/JPS597190A/ja active Granted
- 1983-06-03 GR GR71555A patent/GR78278B/el unknown
- 1983-06-13 IE IE1382/83A patent/IE55234B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-06-17 DK DK280783A patent/DK163510C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-06-20 HU HU832191A patent/HU190903B/hu unknown
- 1983-06-20 EP EP83106005A patent/EP0097352B1/en not_active Expired
- 1983-06-20 HU HU831047A patent/HU194560B/hu unknown
- 1983-06-20 KR KR1019830002746A patent/KR880001048B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1983-06-20 PT PT76896A patent/PT76896B/pt unknown
- 1983-06-20 AT AT83106005T patent/ATE30155T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-06-20 HU HU831046A patent/HU194558B/hu unknown
- 1983-06-20 NO NO832229A patent/NO832229L/no unknown
- 1983-06-20 ES ES523420A patent/ES8503682A1/es not_active Expired
- 1983-06-20 DE DE8383106005T patent/DE3374008D1/de not_active Expired
-
1984
- 1984-11-26 ES ES537960A patent/ES8601984A1/es not_active Expired
- 1984-12-10 PH PH31557A patent/PH22121A/en unknown
-
1991
- 1991-08-14 DK DK146591A patent/DK166322C/da not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-08-27 DK DK106592A patent/DK166209C/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4080498A (en) | 7-Alpha-(2-aminothiazole)-acetamido-cephalosporins | |
| DK145157B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af penicilliner | |
| US5856474A (en) | Cephalosporin synthesis | |
| KR20030078882A (ko) | 티아졸릴 아세트산의 신규 티오에스테르 유도체 및세팔로스포린 화합물의 제조에서 그의 용도 | |
| HU198044B (en) | Process for production of 2-oxo-1-/(substituated sulphonil)-/amin/-carbonil)-asetidines and medical preparatives containing these substances | |
| EP0336369A1 (en) | 3-Acylamino-1-[[[(substituted sulfonyl)amino]carbonyl]amino]2-azetidinones | |
| KR900001211B1 (ko) | 아제티딘 화합물 | |
| EP0177940B1 (en) | Hydrazine derivatives and their use | |
| SU845788A3 (ru) | Способ получени ненасыщенных произ-ВОдНыХ 7-АцилАМидО-3-цЕфЕМ-4-КАРбОНОВОйКиСлОТы или иХ СОлЕй | |
| JPS6157316B2 (da) | ||
| US4443374A (en) | Process for preparing (3S)-3-[[(2-amino-4-thiazolyl)[(1-carboxy-1-methylethoxy)imino]-acetyl]amino]-2-oxo-1-azetidinesulfonic acid, and 4-substituted derivatives | |
| US4971962A (en) | Cephalosporin compounds | |
| DK166209B (da) | Mellemprodukt til fremstilling af azetidinsulfonsyrederivater | |
| US4103085A (en) | 7-(Syn-α-alkoxy-iminofurylacetamido-3-(2-carboxyalkyl-2,3-dihydro-s-triazolo[4,3-b]pyridazin-3-on-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids | |
| IE881280L (en) | Novel cephalosporin compounds and antibacterial agents | |
| US3910899A (en) | 7-(2-Aminomethylphenyl-acetamido)-3-{8 2-(5-hydroxymethyl-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl{9 -3-cephem-4-carboxylic acid | |
| US4123611A (en) | N-protected amino compounds | |
| EP0344197B1 (en) | Novel n-1 substituted beta-lactams as antibiotics | |
| US4179557A (en) | Acylation of 7-aminocephalosporanic acids | |
| IE43376B1 (en) | 7-/ -amino-w-(3,4-methylenedioxyphenyl) acylamido/cephalosporanic acid derivatives | |
| US4680409A (en) | Hydrazide containing derivatives of 2-amino-4-thiazole-acetic acid | |
| KR930005174B1 (ko) | 항생물질 유도체의 제조방법 | |
| EP0187500B1 (en) | Monobactams | |
| US5066799A (en) | Intermediates for the preparation of aminothiazoloximino cephalosporins | |
| KR930001405B1 (ko) | 2-(4-치환아미노-3-옥소-이속사졸리디닐)-5-옥소-2-테트라히드로푸란카르복실산 유도체의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |