DK159655B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af (substitueret benzen)- eller 2-thiopen-carbothioinsyre-aminoalkylestere - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af (substitueret benzen)- eller 2-thiopen-carbothioinsyre-aminoalkylestere Download PDFInfo
- Publication number
- DK159655B DK159655B DK333879A DK333879A DK159655B DK 159655 B DK159655 B DK 159655B DK 333879 A DK333879 A DK 333879A DK 333879 A DK333879 A DK 333879A DK 159655 B DK159655 B DK 159655B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- acid
- formula
- aminoethyl ester
- process according
- carbothioic acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical class C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- JGYPCVMXENEIIE-UHFFFAOYSA-N Cl.NCCOC(=S)C1=CC=C(Cl)C=C1 Chemical compound Cl.NCCOC(=S)C1=CC=C(Cl)C=C1 JGYPCVMXENEIIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 claims description 5
- GUCJNQQVGFVQJB-UHFFFAOYSA-N Cl.NCCOC(=S)C1=CC=CS1 Chemical compound Cl.NCCOC(=S)C1=CC=CS1 GUCJNQQVGFVQJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OIPBLEAVMUGWDR-UHFFFAOYSA-N O-(2-aminoethyl) 4-methoxybenzenecarbothioate hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=C(C(=S)OCCN)C=C1 OIPBLEAVMUGWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 2
- -1 benzoyl halide Chemical class 0.000 claims 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- APNAOCORQYFRQO-UHFFFAOYSA-N O-(2-aminoethyl) 4-methylbenzenecarbothioate hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC=C(C(=S)OCCN)C=C1 APNAOCORQYFRQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 230000000510 mucolytic effect Effects 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 6
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OGMADIBCHLQMIP-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethanethiol;hydron;chloride Chemical compound Cl.NCCS OGMADIBCHLQMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- 206010037368 Pulmonary congestion Diseases 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 3
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 229940066491 mucolytics Drugs 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- JOCRHSHXHVVIFS-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carbothioic s-acid Chemical compound SC(=O)C1=CC=CS1 JOCRHSHXHVVIFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJHWTWHVCOZCPU-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenecarbothioic s-acid Chemical compound CC1=CC=C(C(O)=S)C=C1 PJHWTWHVCOZCPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQUVCRCCRXRJCK-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzoyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 NQUVCRCCRXRJCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009338 Gastric Mucins Human genes 0.000 description 1
- 108010009066 Gastric Mucins Proteins 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N anisoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L magnesium chloride Substances [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- MWLJXOBIPFZRSL-UHFFFAOYSA-N o-(2-aminoethyl) benzenecarbothioate Chemical compound NCCOC(=S)C1=CC=CC=C1 MWLJXOBIPFZRSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- IEQIEDJGQAUEQZ-UHFFFAOYSA-N phthalocyanine Chemical compound N1C(N=C2C3=CC=CC=C3C(N=C3C4=CC=CC=C4C(=N4)N3)=N2)=C(C=CC=C2)C2=C1N=C1C2=CC=CC=C2C4=N1 IEQIEDJGQAUEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- QIQITDHWZYEEPA-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CS1 QIQITDHWZYEEPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/10—Expectorants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
DK 159655 B
i
O
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte (substitueret benzen)- eller 2-thiophencarbothioinsyre-2-aminoalkylestere, der har mucolytisk virkning og kan anvendes til bekæmpelse 5 og regulering af mucus-dannelse hos et dyr med lungekonges-tion.
Fremgangsmåden er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del omhandlede.
Syntese af benzencarbothioinsyre-2-aminoethyles-10 ter, hydrochlorid er kendt, jfr. W.O. Foye m.fl., J. Pharm.
Sci. 51 (2), 168-171 (1962), men der er ikke omtalt nogen mucolytisk virkning. Substituering på phénylgruppen har ikke været omtalt. Der har tidligere været omtalt visse muco-lytiske midler såsom N-acetylcystein, der har en fri sulf-15 hydrylgruppe, som de forbindelser, der fremstilles ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse, ikke har.
A.L. Sheffner, Ann. N.Y. Acad. Sci 106, 298-310 (1963) fastslår anvendelse af gastrisk mucinmucoprotein som prøvemedie ved udviklingen af N-acetyl-L-cystein som mucolytisk middel 20 til behandling af lungesygdomme.
De forbindelser, der fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er (substitueret benzen)- og 2-thio-phencarbothioinsyre-2-aminoalkylestersyresalte, der kan gengives ved følgende formel 25 r
O
R-C-S(CH2)n-NH3+ X~ I
30 hvor R betyder 2-thienyl eller betyder phenyl, som er monosubstitueret med halogen eller alkyl eller alkoxy med 1-4 carbonatomer, X betyder chlor eller brom, og n betyder 2 eller 3.
35 Forbindelserne har mucolytisk aktivitet og er an vendelige til at opløse eller fortynde mucus hos varmblode-
O
2 DK 159655 B
de dyr, der frembyder symptomer på eller lider af lungekonge-stion.
Forbindelserne, der beskrives nedenfor, og som er gengivet ved formel I, er blevet påvist ved en modifikation 5 af den metode, der er angivet af S.J. Carne m.fl. i J. Phys.
242, 116 (1974), beskrevet nedenfor, at have mucolytisk virkning på dyr.
De forbindelser, hvis mucolytiske virkning har vist sig at være af samme størrelsesorden som N-acetyl-L-cystein 10 på rottemavemucus, er de foretrukne forbindelser, og disse er som følger: 1) 4-Chlorbenzencarbothioinsyre-2-aminoethylester-monohydrochlorid (eksempel 1) 2) 4-Methylbenzencarbothioinsyre-2-aminoethyles-15 ter-monohydrochlorid (eksempel 2) 3) 4-Methoxybenzencarbothioinsyre-2-aminoethyles-ter-monohydrochlorid (eksempel 3) 4) 2-Thiophencarbothioinsyre-2-aminoethylester--monohydrochlorid (eksempel 4).
20 Den metode, der anvendes til at konstatere mucoly tisk virkning for forbindelserne, der fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er følgende:
Sprague-Dawley (Charles River Labs) hunrotter på 120-180 g fastes i 16 timer på ståltrådsnet, med to dyr i 25 hvert bur. For at bringe kdprophagi ned på et minimum la- 3 der man lyset være tændt under fasten. Der gives 2 cm vand oralt til hver rotte for at mindske indre efterladenskaber.
30 minutter senere aflives rotterne ved cervikal dislokation. Maverne fjernes, befries for overflødigt væv, og epitheliet 30 kasseres. Kirteldelen skæres så meget langs den øvre og nedre rand, at mavens kan krænges ud, før den anbringes i præparatopløsningen. Maver med fækal lugt eller med synlige 3 fækalier kasseres. Maverne anbringes i 10 cm af en opløsning (vand eller 50% polyethylenglycol 300-H20 afhængigt af 35 opløselighed) indeholdende 2,5 mg prøveforbindelse/ml i 40 minutter. Efter behandling med præparatet anbringes maverne i
3 DK 159655 B
3
O
10 cm "Alcian" blåt-opløsning (farvestof af phthalocyanin--typen) (opløsning 1), hvor farvestoffet danner kompleks med mavemucus. Efter to efter hinanden følgende 10-minutters 3 vaskningeri 10 cm af en 0,25 molær saccharoseopløsning (op- 3 5 løsning 2) anbringes maverne i 10 cm 0,5 MgCl2-opløsning (opløsning 3) i en time for at fjerne farvestofkomplekset. Det 3 ovenpå flydende MgCl0-lag rystes med 10 cm diethylether i en 3 Δ 60 cm skilletragt for at fjerne lipiderne. Den vandige fase aftappes i et "Spectronic" 20-glas, og den procentvise 10 transmission aflæses ved 605 mji i et "Spectronic" 20 spektro-fotometer. Den procentvise transmission omdannes til Jig/ml "Alcian"-blåt ud fra en standardkurve. (P. Whiteman, Biochem.
J. 131, 351-57 (1973)). Hver præparat eller præparatbærestof (kontrol) afprøves på tre maver. Gennemsnitsforskelle 15 mellem behandlede og kontrolværdier udtrykket som procentdele. Opløsning 1 - "Alcian"-blåt, 0,05¾ vægt/volumen (1 liter) 54,8 g saccharose (0,15 molær) 6,8 g natriumacetat 3 900 cm deioniseret vand.
20 Bestanddelene opløses med en magnetisk omrører og indstilles til pH 5,8. Der tilsættes 500 mg "Alcian"-blåt GN (Matheson Coleman & Bell, nr. 8E13). Blandingen fyldes med en liter i en målekolbe og afkøles. Bør kun anvendes i 1 uge.
i 25 Opløsning 2 - saccharose, 0,25 molær (1 liter) Sæt 85,6 g saccharose til en enliters målekolbe, der fyldes med deioniseret vand. Bør kun anvendes i 1 uge. Opløsning 3 - Magnesiumchlorid (0,5 molær (1 liter)
Der sættes 101,7 g MgCl2.6H20 A.C.S. til en 1-li-30 ters målekolbe. Fyld op med deioniseret vand.
Der opnås følgende resultater:
Forbindelse % Reduktion af mucus
Eksempel 1 70
Eksempel 2 89 35 Eksempel 3 48
Eksempel 4 83
O
DK 159655 B
4 (Substitueret benzen)- og thiophencarbothioinsyre--2-aminoalkylestersyresaltene fremstilles ved kendte metoder til fremstilling af benzenderivater som gengivet ved følgende skema.
5 0 .
R-C-X + HS(CH2)nNH2*HX -> HX I + 0
R~C-S(CH0) -NH,+ x" i n J
10 hvor R, n og X har de ovenfor anførte betydninger.
I reglen blandes reaktanterne og opvarmes over en dampstråle, indtil der dannes en masse af krystaller. Denne 15 krystalmasse opbrydes derefter, tritureres med ligroin og omkrystalliseres ud fra vandfri ethanol.
De følgende eksempler tjener til yderligere at belyse opfindelsen.
20 Eksempel 1 4-Chlorbenzencarbothioinsyre-2-aminoethylester-monohydrochlo- rid
En blanding af 60 ml frisk destilleret p-chlorben-zoylchlorid (0,47 mol) og 18,18 g (0,16 mol) 2-aminoethan- 25 thiol-hydrochlorid opvarmes (beskyttet mod fugt) over en dampstråle i 2 timer. Der dannes en fast krystallinsk masse, efterhånden som reaktionen løber til ende. Efter omhyggelig triturering med ligroin, der er 60-110°C varm, skilles krystallerne fra ved filtrering, idet der vaskes med ligroin.
30 Efter to omkrystallisationer ud fra vandfri ethanol, smelter produktet, der vejer 39,0 g (96,5%) ved 208-209,5°C. NMR, MS og IR viser alle strukturen af den i overskriften nævnte forbindelse ifølge formel I.
Analyse: Beregnet for CgH^^Cl2SNO: C 42,87, H 4,40, N 5,55.
35 Fundet: C 42,79, H 4,43, N 5,59.
DK 159655B
5 o
Eksempel 2 4-Methylbenzencarbothioinsyre~2-aminoethylester-monohydro- chlorid
En blanding af 30 ml (ca. 0,18 mol) frisk destille-5 ret p-toluoylchlorid, kogepunkt 122°C/32 mm Hg, og 9,68 g (0,085 mol) 2-aminoethanthiol-hydrochlorid opvarmes (beskyttet mod fugt) over en dampstråle i 2,25 timer. Der dannes en fast krystallinsk masse, når reaktionen er afsluttet. Massen knuses og tritureres omhyggeligt med ligroin, der er 60-10 110°C varm, og krystallerne skilles fra ved filtrering og va skes med varm ligroin. Efter to omkrystallisationer ud fra vandfri ethanol smelter produktet, der vejer 19,07 g (97%) ved 206,5-208°C. NMR, MS og IR viser alle strukturen af den i overskriften nævnte forbindelse ifølge formel I.
15 Analyse: Beregnet for C^qH^NOCIS: C 51,83, H 6,09, N 6,04.
Fundet: C 51,57, H 6,06, N 6,11.
Eksempel 3 4-Methoxybenzencarbothioin5yre-2-aminoethylester-monohydro- chlorid
En blanding af 23 ml (ca. 0,135 mol) p-anisoylchlo-rid og 7,4 g 2-aminoethanthiol-hydrochlorid (0,065 mol) opvarmes (beskyttet mod fugt) over en dampstråle i ca. 2 timer.
Den fremkomne krystallinske masse knuses og tritureres om- 25 o hyggeligt med ligroin, der er 60-110 C varm, og krystallser- ne skilles fra ved filtrering og vaskes med varm ligroin.
Efter to omkrystallisationer ud fra vandfri ethanol smelter produktet, der vejer 14,6 g (90,6%), ved 191,5-193°C. NMR, MS og IR viser alle strukturen af den i overskriften nævnte 30 forbindelse ifølge formel I.
Analyse: Beregnet for c10H14C1NO2S: C 48,48, H 5,69, N 5,65.
Fundet: C 48,42, H 5,73, N 5,66.
35
O
DK 159655B
6
Eksempel 4 2-Thiophencarbothioinsyre-2-aminoethylester-hydrochlorid
En blanding af 15,8 g (QflQ8 mol) frisk destilleret 2-thiophencarbonylchlorid og 11,3 g (0,1 mol) 2-aminoethan-5 thiol -hydrochlorid opvarmes (beskyttet mod fugt) over en dampstråle i 6 timer. Den fremkomne faste krystallinske masse knuses og tritureres med ligroin, der er 60-110°C varm, og filtreres for at opsamle krystallerne. Efter to omkrystallisationer ud fra vandig ethanol smelter produktet, der 10 vejer 8,41 g (75,5%) ved 195-196,5°C. NMR, MS og IR viser alle strukturen af den i overskriften nævnte forbindelse i-følge formel I.
Analyse: Beregnet for C^H^qC1N0S2: C 37,58, H 4,51, N 6,26.
Fundet: C 37,68, H 4,50, N 6,30.
15
Forbindelserne med formlen I kan indgå i farmaceutiske præparater i en mængde, der er tilstrækkelig til at give en effektiv virkning mod lungekongestion hos varmblodede dyr, når det anvendes topisk eller som inhaleringsmiddel.
2Q Forbindelserne med formlen I indgives i en mængde, der er tilstrækkelig til at bevirke, at mucus i åndedrætsvejene hos varmblodede dyr bliver flydende, når dette er påkrævet. Intratracheal indgivelse af forbindelserne med formlen I sker ved hjælp af forskellige inhalerings- eller inddryp-ningsmidler såsom næsedråber, sprays, aerosoler og lignende.
Andre egnede midler til indgivelse er ved indsnusning af mikroniserede partikler eller ultra-fint pulver, idet der udelukkende anvendes indåndingens virkning^ eller ved anvendelse af aerosoldrivmidler. Opløsninger eller suspensioner 30 med ca. 0,5 til 5 vægtprocent af det mucolytiske middel med formlen I er egnet til anvendelse ved sprøjtning med forstøver, aerosol og lignende.
Den korrekte dosering af en forbindelse, der skal anvendes til et bestemt pattedyr, bestemmes af hvor alvorlig 35 den tilstand er, der kræver mucolytisk terapi, samt af patientens alder, køn, vægt og almene fysiske tilstand. Individuelle doser på fra 5 til 100 mg til inhalering af mennesker er passende og kan være nødvendige for opnåelse af en mucolytisk virkning.
Claims (5)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af (substitueret benzen)- eller 2-thiophen-carbothioinsyre-aminoal-kylestere med formlen 5 Γ Ί 0 R-C-S(CH2)nNH3+ X" I 10 hvor R betyder'2-thienyl eller betyder phenyl, som er monosubstitueret med halogen eller alkyl eller alkoxy med 1-4 carbonatomer, X betyder chlor eller brom, og n betyder 2 eller 3, kendetegnet ved, at et substitueret benzoylhalogenid eller 2-thiophencarbonylhalogenid med form- 15 len 0 II R-C-X hvor R og X har de ovenfor anførte betydninger, omsættes med 20 et aminoalkylenthiolhydrohalogenid med formlen HS(CH0) NEL*HX i n 2 hvor X og n har de ovenfor anførte betydninger.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg net ved, at den fremstillede forbindelse er 4-chlorben-zencarbothioinsyre-2-aminoethylester-monohydrochlorid.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den fremstillede forbindelse er 4-methylben- 30 zencarbothioinsyre-2-aminoethylester-monohydrochlorid.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den fremstillede forbindelse er 4-methoxyben-zencarbothioinsyre-2-aminoethylester-monohydrochlorid.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg-35 net ved, at den fremstillede forbindelse er 2-thiophen- carbothioinsyre-2-aminoethylester-monohydrochlorid.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US93274778A | 1978-08-10 | 1978-08-10 | |
| US93274778 | 1978-08-10 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK333879A DK333879A (da) | 1980-02-11 |
| DK159655B true DK159655B (da) | 1990-11-12 |
| DK159655C DK159655C (da) | 1991-04-08 |
Family
ID=25462846
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK333879A DK159655C (da) | 1978-08-10 | 1979-08-09 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af (substitueret benzen)- eller 2-thiopen-carbothioinsyre-aminoalkylestere |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (2) | JPS5536486A (da) |
| AU (1) | AU520791B2 (da) |
| BE (1) | BE878169A (da) |
| CA (1) | CA1125297A (da) |
| CH (1) | CH642062A5 (da) |
| DE (1) | DE2932402A1 (da) |
| DK (1) | DK159655C (da) |
| EG (1) | EG14416A (da) |
| ES (1) | ES483269A1 (da) |
| FI (1) | FI69060C (da) |
| FR (2) | FR2433016A1 (da) |
| GB (1) | GB2028325B (da) |
| IE (1) | IE48794B1 (da) |
| IL (1) | IL57859A (da) |
| IT (1) | IT1118828B (da) |
| PH (1) | PH16277A (da) |
| ZA (1) | ZA794171B (da) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1170862B (it) * | 1981-03-31 | 1987-06-03 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Mercaptoacil-carnitine procedimento per la loro preparazione e loro uso terapeutico |
| JP3635780B2 (ja) * | 1996-04-08 | 2005-04-06 | 株式会社デンソー | ハニカム構造体の成形装置及び成形方法 |
| CN110597249B (zh) * | 2019-08-23 | 2022-08-05 | 深圳市优必选科技股份有限公司 | 一种机器人及其回充定位方法和装置 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2342142A (en) * | 1937-09-09 | 1944-02-22 | Squibb & Sons Inc | Esters of sulphur-containing benzoic acids and process of preparing them |
| US3328442A (en) * | 1963-12-18 | 1967-06-27 | Massachusetts College Of Pharm | Anti-radiation compounds and their preparation |
| DE2335079C3 (de) * | 1973-02-21 | 1979-02-15 | Laboratories Made S.A., Madrid | Aminoalkylderivate der 3,5-Dimethylbenzoesäure sowie deren Salze und Verfahren zu deren Herstellung |
| US4210666A (en) * | 1978-08-10 | 1980-07-01 | A. H. Robins Company, Inc. | Mucolytic thiophenecarboxamido alkyl mercaptans |
| IL57881A (en) * | 1978-08-10 | 1982-12-31 | Robins Co Inc A H | Pharmaceutical compositions containing benzamidoalkyl merccaptans |
-
1979
- 1979-07-20 IL IL57859A patent/IL57859A/xx unknown
- 1979-08-03 PH PH22851A patent/PH16277A/en unknown
- 1979-08-03 CH CH716879A patent/CH642062A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-08-08 GB GB7927694A patent/GB2028325B/en not_active Expired
- 1979-08-08 IE IE1520/79A patent/IE48794B1/en unknown
- 1979-08-08 EG EG487/79A patent/EG14416A/xx active
- 1979-08-09 FR FR7920412A patent/FR2433016A1/fr active Granted
- 1979-08-09 DE DE19792932402 patent/DE2932402A1/de active Granted
- 1979-08-09 AU AU49756/79A patent/AU520791B2/en not_active Ceased
- 1979-08-09 ES ES483269A patent/ES483269A1/es not_active Expired
- 1979-08-09 CA CA333,424A patent/CA1125297A/en not_active Expired
- 1979-08-09 FI FI792474A patent/FI69060C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-08-09 IT IT68643/79A patent/IT1118828B/it active
- 1979-08-09 BE BE0/196671A patent/BE878169A/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-08-09 DK DK333879A patent/DK159655C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-08-10 ZA ZA00794171A patent/ZA794171B/xx unknown
- 1979-08-10 JP JP10212879A patent/JPS5536486A/ja active Granted
-
1980
- 1980-02-14 FR FR8003290A patent/FR2453150A1/fr active Granted
-
1987
- 1987-10-27 JP JP62271595A patent/JPS63119423A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EG14416A (en) | 1984-06-30 |
| FI792474A7 (fi) | 1980-02-11 |
| DE2932402C2 (da) | 1988-12-22 |
| AU4975679A (en) | 1980-02-14 |
| IE791520L (en) | 1980-02-10 |
| IL57859A (en) | 1983-02-23 |
| GB2028325A (en) | 1980-03-05 |
| DK333879A (da) | 1980-02-11 |
| AU520791B2 (en) | 1982-02-25 |
| FI69060B (fi) | 1985-08-30 |
| FR2433016A1 (fr) | 1980-03-07 |
| CH642062A5 (fr) | 1984-03-30 |
| JPS63119423A (ja) | 1988-05-24 |
| IT1118828B (it) | 1986-03-03 |
| IT7968643A0 (it) | 1979-08-09 |
| IL57859A0 (en) | 1979-11-30 |
| FI69060C (fi) | 1985-12-10 |
| FR2453150A1 (fr) | 1980-10-31 |
| PH16277A (en) | 1983-08-26 |
| ZA794171B (en) | 1980-08-27 |
| FR2453150B1 (da) | 1983-05-20 |
| JPS5536486A (en) | 1980-03-14 |
| DK159655C (da) | 1991-04-08 |
| FR2433016B1 (da) | 1983-05-13 |
| ES483269A1 (es) | 1980-04-16 |
| JPH0262530B2 (da) | 1990-12-26 |
| IE48794B1 (en) | 1985-05-15 |
| GB2028325B (en) | 1982-11-17 |
| BE878169A (fr) | 1979-12-03 |
| DE2932402A1 (de) | 1980-02-21 |
| CA1125297A (en) | 1982-06-08 |
| JPS6341899B2 (da) | 1988-08-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PT93014B (pt) | Processo para a preparacao de novas carboxamidas e sulfonamidas e de composicoes farmaceuticas que as contem | |
| KR850001884B1 (ko) | 수용성 벤조티아진 디옥시드염류의 제조방법 | |
| RU2001911C1 (ru) | Способ получени замещенных 1,2,3,4-тетрагидронафталинов или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислоты | |
| DK159655B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af (substitueret benzen)- eller 2-thiopen-carbothioinsyre-aminoalkylestere | |
| EP0068563A2 (en) | Heterocyclic acetic acid compounds and compositions for treating bone diseases | |
| US4210666A (en) | Mucolytic thiophenecarboxamido alkyl mercaptans | |
| CN115974832A (zh) | 一种含有二硫键的n-乙酰- l-半胱氨酸衍生物及其制备方法与应用 | |
| CA1134273A (en) | Benzene and thiophene-carbothioic acid 2-aminoalkyl ester acid salts | |
| CA1129881A (en) | Benzamidoalkyl mercaptans | |
| US4472424A (en) | Esters of 2-thenoylmercaptopropionylglycine with substituted hydroxybenzenes, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing same | |
| US4296092A (en) | Mucolytic benzene and thiophene-carbothioic acid 2-aminoalkyl ester acid salts | |
| JPS5910563A (ja) | α−（Ｎ−ピロリル）−フエニル酢酸誘導体およびその製造方法 | |
| JPH07507316A (ja) | 異常なカルシウムおよびホスフェート代謝を治療するためのチオ置換環式ホスホネート化合物 | |
| US4148912A (en) | Pharmaceutical compositions and methods of using the same | |
| JPS5942388A (ja) | ５−（０−クロロベンジル）−４，５，６，７−ラトラヒドロチエ）（３，２−ｃ）ピリジンのヒドロキシベンゼンスルホン酸塩および該ヒドロキシベンゼンスルホン酸塩を有効成分とする血 | |
| GB1579839A (en) | Chlorophenoxybenzene derivatives | |
| US4486429A (en) | Amino derivatives of 4-phenyl 4-oxobuten-2-oic acid, pharmaceutical compositions containing them, and methods for preparing and therapeutically using them | |
| NO135982B (da) | ||
| HU196211B (en) | Process for producing 1-hydroxy-5-oxo-5h-pindo/3,2-a/phenoxazine-3-carboxylic acid esters and pharmaceuticals comprising the same as active ingredient | |
| Sieger et al. | Dialkylaminoalkyl esters and amides deerived from 3‐hydroxy‐and 3‐alkoxy‐2‐naphthoic acids | |
| NO156452B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktivt 2,4-dioxacykloheksanonderivat. | |
| SE425606B (sv) | Sett att framstella (2-isopropyl-4-(2-tenoyl)-5-metyl)-fenoxi-ettiksyra | |
| JPS60233053A (ja) | アミノ酢酸誘導体およびその医薬への応用 | |
| WO1994014750A1 (en) | Novel salicylic acid derivatives, their salts, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same | |
| IT8103423A1 (it) | Nuovi derivati di alcandioli con attività ipolipidemizzante, metodi per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |