IT8103423A1

IT8103423A1 - Nuovi derivati di alcandioli con attività ipolipidemizzante, metodi per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono

Info

Publication number: IT8103423A1
Application number: IT1981A03423A
Authority: IT
Original assignee: Alfa Farm S P A
Priority date: 1981-05-06
Filing date: 1981-05-06
Publication date: 1982-11-06

Description

DESCRIZIONE dell'invenzione industriale dal titolo;

DERIVATI DI ALCANDIOLI CON ATTIVIT?' IPOLIPI-

DEMIZZANTE, METODI PER LA LORO PREPARAZIONE E COM-POSIZIONI FARMACEUTICHE CHE LI CONTENGONO"

RIASSUN TO

M

e i loro sali di addizione acida , dove R ed R1 rappre sentano indipendentemente idrogeno o un gruppo alchi lico lineare o ramificato contenente da 1 a 5 atomi di carbonio, e n ? un intero da 4 a 12; e di formula generale

in cui R1 rappresenta un gruppo alchile lineare o ramificato con da 2 a 4 atomi di carbonio,W rappresenta il gruppo CH2OH oppure il gruppo COOM, dove M rappresenta un atomo di idrogeno, oppure un atomo di un metallo alcalino# e n ? un intero da 6 a 8?

DESCRI ZIONE DELI?INVENZIONE

La presente invenzione si riferisce a nuovi derivati di alcandioli con attivit? ipolip?demizzante, a metodi per la loro preparazione e a preparazioni farmaceutiche che li contengono. Si ritiene che ;l'insorgenza di molte malattie del sistema cardiocircolatorio sia direttamente connessa ad alti contenuti di trigliceridi e di colesterolo nel sangue. Sono sta-? ti quindi proposti numerosi farmaci capaci di ridurre elevati tassi di colesterolo e di trigliceridi del sangue riportandoli aivalori normali. Tra questi ? nota l?attivit? ipolipidemizzante di alcuni alcandioli e di loro esteri con acidi organici ed inorganici.

Prodotti di questo tipo sono stati descritti nel brevetto statunitense n. 3,930.024, E' noto altres? dalla letteratura che l?acido nicotinico diminuisce laquantit? di colesterolo, trigliceridi, fosfolipidi e acidi grassi liberi nel sangue, ma tale attivit? viene esplicata a dosaggi molto elevati (circa 3? grammi al giorno) ai quali corrispondono anche notevoli effetti collaterali.

E' stato ora trovato, e su ci? si basa la presente, invenzione, che derivati provenienti dalla unione chimica, tramite esterificazione, di alcandioli

con l'acido nicotinico, posseggono un'attivit? ipolipidemizzante molto superiore a quella dei prodotti . di partenza. La presente invenzione ha per oggetto nuovi composti di formula generale:

e i loro sali di addizione acida, dove R ed R1 rappresentano indipendentemente idrogeno o un gruppo alchilico lineare o ramificato contenente da 1 a 5 atomi di carbonio, come, ad esempio, metile, etile, propile, isopropile, n-butile sec-butile, tert-butile, isobutile, pentile,isopentile, 2-metil-2-butile e neopentile, e n rappresenta un numero intero da 4 a 12. Preferibilmente le coppie di sostituenti R ed R.1 identificano lo stesso raggruppamento ed n ? un numero intero da 6 a 8.Composti pi? preferiti sono quelli di formula (I) in cui i sostituenti R sono due gruppi metili e i sostituenti R1 sono due gruppi metili od etili. I composti dell' invenzione vengono prepati f d j l di l di f l

dove X pu? essere un atomo di alogeno, preferibilmente cloro, oppure un adatto residuo acilossi quale ad esempio trifluoroacetossi, tricloroacetossi, piva-

volute ricadono negli scopi della presente invenzion In pratica la reazione viene condotta facendo reagire una quantit? molare del composto di formula II con un eccesso molare del composto di formula III o di un suo sale di addizione acida. Preferibilmente, per ogni mole di alcandiolo di formula II, vengono usat da circa 4 a circa 8 moli di agente acilante di formula III o di un sale corrispondente di addizione acida? Si opera in presenza di una base organica terziaria azotata allo scopo di bloccare l'acidit? che si forma durante il corso della reazione Tale-base ? scelta vantaggiosamente fra trietilammina, dimetil-.anilina, chinolina; piridina e le varie metilp?ridine,

Si usa preferibilmente la piridina la quale_agi sce anche come solvente di.reazione? La.reazione decorre ad una temperatura compresa fra circa 50?C e la temperatura di ebollizione,.della miscela, a pressione ambiente,.ed ? completa in un intervallo di tempo compreso tra circa 16 e circa 48 ore, I composti de siderati vengono recuperati dall'ambiente di reazione con tecniche del tutto familiari ad un chimico esper. to del ramo? Tali tecniche comprendono 1'evaporazione a secco della soluzione organica, la dissoluzione del residuo in adatto solvente organico come etere etilico o cloruro di metilene, il lavaggio della soluzione organica con soluzione acquosa di sodio bicarbonato o di acido cloridrico e con acqua, l'anidrificazion? e la evaporazione parziale o totale della soluzione organica? Si ottiene in questo modo un prodotto grezzo, sia sotto forma cristallina che sotto forma amorfa o oleosa, che viene ulteriormente purificato per cristallizzazione da adatti solventi o miscele di solventi? Solventi di cristallizzazione preferiti sono l'alcool etilico e miscele di alcool elitico ed acqua. Gli alcooli di partenza vengono ottenuti per riduzi?ne chimica degli acidi corrispondenti con opportuni agenti riducenti come gli idruri metallici complessi, quali ad esempio idruro di litio e alluminio, idruri di litio e alluminio-cloruro di alluminio, idruro di alluminio-cloruro di alluminio, horoidruro di sodio? cloruro di alluminio, in un solvente anidro etereo come etere etilico,tetraidrofurano o diossano, seguiti da idrolisi acida od alcalina del complesso di reazione? In particolare il sistema riducente prefer?t? ? l'idruro di litio e alluminio in una miscela di tetraidrofurano anidro/etere etilico anidro e l'idro lisi del miscuglio di reazione viene preferibilmente effettuataper aggiunta di una soluzione acquosa di idrossido di sodio come descritto nel brevetto belga n 755.551? Gli acidi sono stati ottenuti per reazione dei corrispondenti diiitrili, trattando una mole di tale composto con circa 8-10 moli di un agente al calino forte, quale ad esempio idrossido di potassio, in presenza di glicole etilenico come solvente ad una temperatura corrispondente alla temperatura di riflusso della miscela di reazione, per un periodo di tempo compreso tra circa 16 e circa 48 or ? I dinitrili a loro volta sono stati sintetizzati secondo la metodologia descritta nel brevetto statun tense n? 3*857.884, facendo reagire il mononitrile e il dibromoalcano appropriati, usando come agente metallante per la condensazione il complesso litio n-butile/diisopropilammina in tetraidrofurano anidro? Alcuni degli acidi ed alcali sintetizzati, e pi? pr^-cisamente quelli rispondenti alla formula generale

o ramificato con da 2 a 4 atomi di carbonio, W rappresenta il gruppo CH2OH oppure il gruppo COOM, dove M rappresenta un atomo di idrogeno, oppure un ato mo di un metallo alcalino come litio, sodio o potas sio, oppure un equivalente di un metallo alcalino terroso come calcio e magnesio, ed n rappresenta un numero intero da 6 a 8, sono nuovi ed anch'essi sono dotati di una spiccata attivit? ipolipidemizzante? I composti secondo l?invenzione, pi? precisamente gli esteri di formula I e gli acidi ed alcooli di formula IV, possiedono notevoli propriet? ipocolesterolemizzanti e ipotriglieeridemizzanti ed inoltre sono dotati di bassissima tossicit?, essendo le DL50 nel,topo sempre maggiori di 1000 mg/kg/per os e sempre maggiori di 500 mg/kg/i??? nello screening multi dimensionale secondo Irwin (Science 136, 123 -1962) I tests framacologici utilizzati al fine di valutare l'attivit? ipolipidemizzante sono stati i seguenti A) Test ipertrigliceridemizzante da carico di fruttosio

B) Test ipercolesterolemizzante da dieta di Tensho C) Test ipertrigliceridemizzante da carico di etanoio? A? Determinazione della capacit? di abbassamento del contenuto di trigliceridi nel siero del ratto nella ipertrigliceridemia indotta da fruttosio, Sono stati utilizzati ratti Wistar maschi del peso di g 260+20, alimentati normalmente, suddivisi in gruppi di 6 animali ciascuno* La prova dura compie sivamente tre giorni: il primo giorno gli animali vengono alimentati normalmente ma vengono lasciati senza acqua da bere; nel secondo e terzo giorno vie ne loro somministrata una soluzione acquosa al 20% (P/V) di fruttosio in sostituzione dell'acqua, inoltre nel secondo giorno vengono intubati con altri mi 4 di soluzione acquosa di fruttosio al 50%? Durante tutti e tre i giorni gli animali vengono intubati con 50 mg/?g/os/die del prodotto in esame?

4 ore dopo il trattamento del terzo giorno gli animali vengono sacrificati sotto anestesia eterea e viene prelevato il sangue mediante puntura introcardiaca* Sul siero si effettua il dosaggio dei trigli? ceridi con il metodo enzimatico descritto da Eggstein, M* e Kreuz F? M?, Klin? Wschr? 44, 262 (1966)? L'attivit? dei prodotti viene determinata confrontando i risultati ottenuti dal gruppo trattato sia col fruttosio che col composto da saggiare (gruppo trattato), dal gruppo trattato solo col fruttosi (gruppo dieta) e dal gruppo che non ha subito alcun trattamento (gruppo controllo). L'abbassamento per centuale dei trigliceridi ematici dovuto al trattamento con il composto da saggiare viene indicato come

33? Determinazione della variazione del colesterolo totale nei ratti alimentati con dieta ipercolesteroismica di Greenberg modificata secondo Tensho et al*

Ratti Wistar maschi del peso di 90+10 grammi, divisi in lotti di 10"animali? vengono alimentati per 7 giorni con la dieta ipercolesterolemica di Tensho

et al* (Acutely induced hypercholesterolemia in th? rat - Yakugaku Zasshi 1972, 92, 879)?

I ratti vengono divisi in 3 gruppi sperimentalii

1) gruppo controllo, normalmente alimentato,

2) gruppo dieta, alimentato con la sola dieta di Tensho 3) gruppo trattato, alimentato con la dieta di Tensho e trattato con i prodotti in esame*

Quest?ultimo gruppo ? stato trattato solo con la dieta ipercolesterolemica per i primi quattro giomi mentre negli ultimi tre giorni alla dieta ipercolesterolemica ? stato aggiunto il trattamento con il composto dell?invenzione? All?inizio dell?ottavo giorno i ratti, a digiuno dalla sera precedente* vengono sacrificati sotto anestesia eterea mediante puntura endocardiaca* Sul siero si esegue il dosaggio del colesterolo totale secondo D* Watson (Clin* Chim* Acta 5., 637 (1960) L?abbassamento percentuale del colesterolo ematico viene calcolato per mezzo della seguente espressione:

C* Determinazione della capacit? di abbassamento del contenuto di trigliceridi nel siero del ratto nella ipertrigliceridemia indotta da etanolo, ratti Wistar maschi del peso di 260+20 grammi, normalmente alimentati, vengono suddivisi in lotti sperimentali di 10 animali ciascuno:

1) gruppo controllo, normalmente alimentato;

2) gruppo dieta, alimentato dal secondo giorno con carico da etanolo etanolo al 10% (V/V) in acqua!, nell?acqua da bere]

3) gruppo trattato, alimentato dal secondo giorno con carico da etanolo e trattato con i prodotti in esame

iAll?inizio del quarto giorno, dopo 18 ore di digiugli animali vengono sacrificati sotto anestesia eterea mediante puntura intracardiaea, Sul siero viene eseguito il dosaggio dei trigliceridi con il [metodo enzimatico descritto da Eggstein M, e Kreutz FM. KLin, Wschr. 44, 262, (1966), L?abbassamento percentuale dei trigliceridi ? stato calcolato come sopra.

Le seguenti tabelle riportano i dati ottenuti per [alcuni composti rappresentativi dell?invenzione.

Oggetto della presente invenzione ? altres? l?uso dei nuovi composti come ipocolesterolemizzanti e ipotrigliceridemizzanti, con attinenza con tutti

gli atti e gli aspetti industrialmente applicabili di detto uso, inclusa la loro incorporazione in composizioni farmaceutiche, le quali sono un ulteriore spe4 cifico oggetto dell?invenzione. I composti secondo l?invenzione possono perci? essere incorporati in formulazioni farmaceutiche adatte alla somministrazione orale o rettale, ma preferibilmente orale. Per la somministrazione orale le sostanze vengono formulate come compresse, polveri dispersibili, capsule, confet ti, granuli, sciroppi, elisir o soluzioni. Le prepa-L razioni per l?impiego orale possono contenere uno o pi? dei soliti additivi, ad esempio agenti dolcificanti, aromatizzanti, coloranti, ricoprenti e ervanti, allo scopo di ottenere una preparazione all'aspetto e al gusto. Le compresse possono co:

re il principio attivo in miscela con i soliti ecci pienti farmaceuticamente accettabili , come per esempio diluenti inerti quali carbonato di calcio, carbonato di sodio, lattosio e talco, agenti granulanti e disintegranti, quali ad esempio amido, acido alginico e so dio carbossimetilcellulosa, agenti leganti come amido ,gelatina, gomma arabica e polivinilpirrolidone e agenti lubrificanti, come ad esempio stearato di magnesio, acido stearico e talco? le compresse possono essere non ricoperte o ricoperte tramite metodi conosciuti, allo scopo di ritardare la loro dissoluzione; e il loro assorbimento nel tratto gastro-intestinale ed ottenere delle composizioni "retard"? Gli sciroppi, gli elisir e le soluzioni sono preparati nei modi noti. nsieme con il principio attivo, essi possono contenere agenti sospendenti, come per esempio metilcellulosa? idrossietilcellulosa, gomma dragante e alginato sodico, agenti imbibenti, ad esempio lecitina, poliossietilen-[stearato e poliossimetilensorbitan-monooleato e i soliti agenti conservanti, dolcificanti e tamponanti? Una capsula o confetto possono contenere il principio attivo da solo o in miscela con un diluente solido inerte come per esempio carbonato di calcio, fosfato di calcio p caolino? Una supposta contiene il principio attivo in miscela con gliceridi di acidi grassi saturi o con polietilenglicoli e con i soliti agenti conservanti e stabilizzanti? I dosaggi di principio attivo utilizzati per combattere l*ipercolesterolemi e l?ipertrigliceridernia possono variare entro ampi limiti, a seconda della natura del composto impiegato? Generalmente si ottengono dei buoni risultati somministrando i composti secondo l'invenzione a dosaggi gior-nalieri variabili da circa 3 a circa 10 mg per kg di peso corporeo, le forme farmaceutiche di dosaggio contengono generalmente da 50 mg a 300 mg di principio attivo in unione con imo o pi? dei comuni veicoli. farmaceutici solidi o liquidi e sono atte ad essere somministrate una o pi? volte al giorno.

L'invenzione .pu? meglio venir illustrata per il traffittite dei seguentie sempi che non devono comunque essere interpretati come una limitazione dell*invenzione._ stessa

ESEMPIO 1

2,2,7,7-Tetrametil-1 ,8-ottandiolo estere dinicotinic 20,2 Grammi (0,1 moli) di 2 ,2 ,7?7-tetrametil-1 ,8-ottandiolo sciolti in 60 mi di piridina anidra vengono aggiunti in 2 ore sotto agitazione ad una sospensione di 106,2 grammi (0,6 moli) del cloridrato delcloruro dell'acido nicotinico in 300 mi di piridina anidra mantenendo la temperatura a circa 70?C. Si continua la reazione per 36 ore a riflusso e sottoesitazione, quindi si raffredda e si filtra il precipitato ottenuto. a soluzi.one organica viene evaporata sotto vuoto e il residuo o'ttenu.to viene ripreso con una mis.cela di.

200 mi di etere etilico e di 100 mi di soluzione acquosa all'8% di bicarbonato di sodio. La fase organica viene separata e lavata con 100 mi di soluzione ac quosa al 35 di bicarbonato di sodio e poi con 100 mi di acqua? Infine la fase organica viene concentrata sotto vuoto a circa met? del volume iniziale lasciata a riposo una notte? Si separa un prodotto che viene recuperato per filtrazione e viene rieri? stallizzato da alcool etilico ottenendo 22 g di prodotto, avente p.f? 89-90?C, con resa del 53,4$? ESEMPIO 2

2.2.8.8-Tetrametil-1 ,9?? nonandiolo estere dinicotinlco 21,6 Grammi (0,1 moli) di 2,2,8,8-tetrametil-1,9-

-nonandiolo vengono fatti reagire con 106,2 grammi (0,6 moli) del cloridrato del cloruro dell'acido nicotinico in 300 mi di piridina anidra secondo la procedura descrita nell?esempio 1. Si ottengono 27 grammi di prodotto ricristallizzato da alcool etilico, avente p.f. 78?79?C, con resa del 63,4%?

ESEMPIO 3

2,2 ,9,9-Tetrametil-1 , 10-decandiolo estere dinicotinlco 23,0 Grammi (0,1 moli) di 2,2,9,9-tetrametil-1,10-decandiolo vengono fatti reagirecon 106,2 grammi (0,6 moli) di cloridrato del cloruro dell?acido nic?tinico in mi 300 di piridina anidra secondo la procedura descritta nell?esempio 1. Si ottengono 28,8 grammi di prodotto ricristailizzato da alcool etilico, avente p.f. 68r69?C, con resa del 65,5$?

ESEMPIO 4

2,2,10,10-Tetrametil-l ,11-undecandido estere dinicotinico 12,2 Grammi (0,05 moli) di 2,2,10,10-tetrametil-1,11-undecandiolo sciolti in 30 mi di piridina anidra vengono aggiunti in 2 ore sotto agitazione ad una sospensione di 53?10 grammi (0,3 moli) di cloridrato del cloruro dell*acido nicotinico in 150 mi di piridina anidra, mantenendo la temperatura a circa 70?C. Si continua la reazione a riflusso per 36 ore sotto agiitazione, quindi si raffredda e si filtra il precipitato ottenuto. La soluzione organica viene evaporata sotto vuoto ed il residuo ottenuto viene ripreso con un miscuglio di 200 mi di etere etilico e 100 mi di soluzione acquosa all'8% di bicarbonato di sodio.

La fase organica viene separata e lavata con 100

mi di soluzione acquosa al 3% di bicarbonato di sodic e poi con 100 mi di acqua. L*etere etilico viene eva porato sotto vuoto e il residuo viene disciolto in

50 mi di cloruro di metilene. La soluzione organica viene lavata due volte con 30 ml di acido cloridrico il N e due volte con 50 mi di acqua e quindi viene anidrificata su sodio solfato ed evaporata sotto vuoto. Il residuo viene cristallizzato da alcool etir iico, ottenendo 11,80 grammi di prodotto, avente p.f.

70-71?C, con resa del 52%.

ESEMPIO 5

2,2,11,11-Tetrametil~1 ,12-dodecan?iolo estere dinicotinico 12,9 Grammi (0,05 moli) di 2,2,11,11-tetrameti1-1,12-dodecandiolo vengono fatti reagire con 53,10 grammi (0,3 moli) di nicotinoilcloruro cloridrato in 150

mi di piridina anidra secondo la procedura descritta nell?esempio 4. Si ottengono 11,8 grammi di prodotto, ricristallizzato da una miscela etanolo 80-?2? 20 (V/V), avente p.f 66?67?C, con resa del 50,5%?.

ESEMPIO 6

Operando secondo la procedura descritta negli esempi precedenti, facendo reagire in piridina .anidra

da circa 4 a circa 8 moli di cloridrato del doruro ? dell'acido nicotinico per mole di alcandiolo, sui se guenti alcandiolit

Allo stesso modo si possono sintetizzare gli esteri dinicotinici derivanti dai seguenti alcandidi:

ESEMPIO. 7

,Acido 2t9-dietil-2,9-dimetil-l,10-decandioico

) 60,2 millilitri (0,1204 moli) di soluzione_ 2M di n-butillitio in esano vengono,aggiunti sotto agitazione ad una soluzione di 17 mi (0,1204 moliX di diisopropilammina in 70 mi di tetraidrofurano anidro. mantenendo la temperatura a circa 0?C mediante raf- . freddamente esterno. Dopo circa 10 minuti vengono ag iunti 10,0 grammi (0,1204 moli) di 2-metil-butirroni trile e dopo 30 minuti 9,6 mi (0,0602 moli) di 1,6 dibromoesano, mantenendo la temperatura tra circa ?C e 10?C. Dopo un?ora il miscuglio di reazione,vi?ne portato a temperatura ambiente e quindi si scalda ,a 35?C per 16 ore Quindi si raffredda a 5-10?C e lentamente si aggiungono 75 mi di acqua per decomporre il n-butillitio non reagito? Si separa la fase organica; la fase acquosa viene estratta due volte : con etere etilico e le fasi eteree vengono aggiunge alla precedente fase organica. La miscela organica "Viene lavata con soluzione satura di cloruro di sodio, quindi viene essiccata su solfato sodico anidro, filtrata ed evaporata a secchezza sotto vuoto. Si ottengono! 14,0 grammi di 3?10-diciano-3?10-dimetil dodecano, come composto oleoso, con resa del 93,8$. Il composto h usato tal quale per il successivo passaggio.

B) 4,55 Grammi (0,0183 moli) del composto preparato secondo il passaggio A, sono scaldati a riflusso, sotto agitazione, per 16 ore in 25 mi di glicole etilenico contenente 10,24 grammi (0,183 moli) di idrossido di potassio. Dopo raffreddamento e diluizione con 35 mi di acqua,la fase idroglicolica viene lavata due volte con etere etilico e quindi acidi}-ficata, sotto raffreddamento, con acido cloridrico concentrato.

La miscela di reazione viene estratta due volte cor etere etilico e la risultante soluzione eterea viene lavata con acqua, essiccata su solfato di sodio anidro ed evaporata a secchezza sotto vuoto. Si ot tiene un residuo che viene ripr?so con etere di pe-r trolio, ottenendo 3,4 grammi di acido 2,9-dietil-2,9?-dimetil-1 ,10-decandioico avente p.f.117-118?C, con. resa del 65?3%?

ESEMPIO 8

2,9-Dietil-2,9-dimetil-1 ,10-dscandiolo.. .

Una soluzione di 4,87 grammi (0,0170 moli) di acido 2,9-d?etil-2,9-dimetil-1,1O-decandioico, in 40 mi di tetraidrofurano anidro viene aggiunta ad una sospensione di 1,6 grammi (0,0425 moli.) di idruro di litio e alluminio in 40 mi di etere etilico anidro, sotto energica agitazione e la miscela risultante viene riscaldata per un?ora a riflusso. Dopo aver raffreddato a temperatura ambiente, si decompone il complesso metallorganico per aggiunta di 12 mi di una soluzione acquosa al 25$ (V/V) di acido solforico. Si filtra il precipitato ottenutoed il fil-r trato viene versato in 50 mi di soluzione acquosa al 20% di carbonato di sodio sotto raffreddamento ed agitazione. Si separa la fase organica cbe viene_ lavata con acaua, anidrificata su solfato di sodio1 anidro ed evaporata a secchezza sotto vuoto.

Si ottengono 4,0 grammi di un olio che risulta cromatograficamente puro, con una resa del 90,5$? Gli alcandioli elencati nell?esempio 6 sono staiti sintetizzati secondo la procedura dell?esempio 8. ;

Claims

RIVENDICAZIONI

1 Nuovi derivati di alcandioli con attivit? ipolipidemizzante di formula generale:

dove R e R^! rappresentano indipendentemente idrogeno o un gruppo alchilico contenente da 1 a -5 atomi di carbonio ed n ? un numero intero da 4 a 12.

2. Nuovi derivati di alcandioli come nella rivendicazione 1 dove le coppie di sostituenti R ed R1 identificano lo stesso raggruppamento ed n -? un nu mero intero da 6 a 8.

-3? Nuovi derivati di alcandioli come ne Ila-rivendicazione 1. in cui R ? metile e R1 ? metile o-etil 3.

4 Un-composto -come,nella,rivendicazione 1, vale!-a dire . 2,2, 9?9-tetrametil-1 , 1.0-rdecandiolo estere. dinicotinico.

5. Un composto, come nella rivendicazione 1,vale a dire 2,2, 10, 10-tetrametil-1 , 11 -unde candiolo estere dinico.tinico.

6. Un composto come nella rivendicazione 1, valer: a dire 2,2,11,11-tetrametil-1,12-dodecan?iolo estere dinicotinico.

7. Nuovi derivati ad attivit? ipolipidemizzante di formula generale:

dove Rf rappresenta un gruppo alchile lineare o ramificato con da 2 a 4 atomi di carbonio, W rappresenta il gruppo CH2OH oppure il gruppo COOM, dove M rappresenta un atomo di idrogeno oppure un.atomo.Idi un metallo alcalino come litio, sodio o .potassio,, oppure un equivalente di un metallo alcalinoterroso come calcio e magnesio, ed n rappresenta un numero. intero da 6 a 8?

8. Un processo per preparare,comp?sti come nella. rivendicazione 1, che consiste nel..far .reagire in piridina anidra una mole di alcandiolo di formula

con da circa 4 a circa 8 moli del cloridrato del cloruro dell1acido nicotinico, ad una temperatura compresa tra circa 50?C e la temperatura di ebollizione della miscela di reazione e per un periodo di tempo variabile tra circa 16 e circa 48 ore? 9? Una composizione farmaceutica utile per trattare gli stati di iperlipidemia contenente come ingrediente attivo da circa 50 a circa 300 mg di un composto come nella rivendicazione 1, in unione con imo o pi? veicoli farmaceuticamente accettabili

10. Una composizione farmaceutica come nella rivendicazione 9 in cui il principio attivo ? il 2,2 ,9, 9-i tetrametil-1 ,10-decandiolo estere diniootinico ? 11? Una composizione farmaceutica come nella rivenrdicazione 9 in cui il principio attivo ? il 2,2,10,10 tetrametil-1,11-undecandiolo estere dinicotinico?

12. Una composizione farmaceutica come nella riven dicazione 9 in cui il principio attivo ? -il? 2,2,11,11 tetrametil-1,12-dodecandiolo estere-dinieotinico,

13. Una composizione farmaceutica-utile-per trattare gli stati di iperlipidemia contenente come ingre diente attivo da circa 50 a circa 300 mg dei composti di ormula generale

^

cato,.in unione con uno o pi? veicoli farmaceuticamenteaccettabili

14. Uso.dei composti come,nelle rivendicazioni da 1 a 7 in qualit? di agenti ipolipidemizzanti*

15 I composti delle rivendicazioni da 1 a 7 in qualit? di prodotti farmaceutici.