CH642062A5 - Sels de benzene- et thiophenecarbothioates de 2-aminoalkyle utiles notamment comme mucolytiques et composition pharmaceutique les contenant. - Google Patents
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Description
La présente invention concerne certains esters de 2-aminoalkyle d'acides carbothioïques possédant une activité mucolytique et, en particulier, les sels de benzène- et (benzène substitué)- et 2-thiophènecarbothioates de 2-aminoalkyle utiles pour lutter contre la formation de mucus chez l'homme et l'animal présentant une congestion des poumons, et des compositions pour les utiliser comme agents mucolytiques.
La synthèse du chlorhydrate de benzènecarbothioate de 2-aminoéthyle est décrite par W.O. Foye et coll. dans « J. Pharm. Sci.» 51 (2), pp. 168-171 (1962), mais sans description de l'activité mucolytique. La substitution sur le noyau benzénique n'a pas été décrite. La technique antérieure décrit certains agents mucolytiques tels que la N-acétylcystéine ayant un groupe sulfhydryle libre, que les composés de l'invention ne contiennent pas. A.L. Sheffner a établi, dans «Ann. N.Y. Acad. Sci.» 106, pp. 298-310 (1963), l'utilisation de mucoprotéine de mucine gastrique comme milieu d'essai dans le développement de la N-acétyl-L-cystéine comme agent mucolytique dans le traitement des maladies pulmonaires.
Les composés de l'invention sont des sels de benzène-, (benzène substitué)- et 2-thiophènecarbothioates de 2-aminoalkyle représentés par la formule générale I:
dans laquelle R est un radical 2-thiényle, phényle ou phényle substitué par un à trois radicaux identiques ou différents choisis parmi les halogènes et les radicaux alkyle inférieur, alcoxy inférieur, carboxy et trifluoromèthyle, dans diverses positions les uns par rapport aux 5 autres sur le noyau, X© est un ion chlorure ou bromure et n est égal à 2 ou 3.
Les composés sont doués d'activité mucolytique et sont utiles pour dissoudre et diluer le mucus chez les hommes et les animaux à sang chaud atteints de congestion des poumons.
io Les composés décrits ci-après et représentés par la formule I présentent une activité mucolytique démontrée par une modification de la méthode de SJ. Carne et coll. dans «J. Phys.» 242, p. 116 (1974).
Les composés pour lesquels on a trouvé une activité mucolytique du même ordre de grandeur que pour la N-acétyl-L-cystéine sur le 15 mucus stomacal chez le rat sont les composés préférés suivants:
1) monochlorhydrate de benzènecarbothioate de 2-aminoéthyle,
2) monochlorhydrate de 4-chlorobenzènecarbothioate de 2-aminoéthyle,
20 3) monochlorhydrate de 4-méthylbenzènecarbothioate de 2-amino-éthyle,
4) monochlorhydrate de 4-méthoxybenzènecarbothioate de 2-aminoéthyle,
5) monochlorhydrate de 2-thiophènecarbothioate de 2-aminoéthyle.
La méthode utilisée pour établir l'activité mucolytique des composés de l'invention est la suivante.
On fait jeûner pendant 16 h des rates Sprague-Dawley (laboratoire Charles River) pesant 120-180 g dans des cages en toile métallique, à raison de deux animaux par cage.
Pour réduire la coprophagie, on laisse les lumières allumées pendant la durée de jeûne. On donne oralement 2 ml d'eau à chaque rate pour réduire les débris internes. 30 min plus tard, on sacrifie les rates par rupture cervicale. On retire les estomacs, on les débarrasse de l'excès de tissu et on jette la portion épithéliale. On découpe suffisamment la portion glandulaire le long de la plus grande et de la plus petite courbure pour provoquer le retournement de l'estomac avant de le placer dans la solution du médicament. On jette les estomacs présentant une odeur de matières fécales ou contenant des matières fécales visibles. On place les estomacs dans 10 ml de solution (eau ou polyéthylèneglycol 300 à 50% dans l'eau, selon la solubilité) contenant 2,5 mg du composé à essayer par millilitre, pendant 40 min. Après le traitement, on place les estomacs dans 10 ml de solution de Bleu Alcian (solution 1) pendant 90 min, pendant lesquelles le colorant forme un complexe avec le mucus stomacal.
Après deux lavages successifs de 10 min dans 10 ml de solution de saccharose 0,25M (solution 2), on place les estomacs dans 10 ml de solution de MgCl2 0,5M (solution 3) pendant 1 h pour séparer le colorant complexé. On agite la solution de MgCl2 surnageante avec 10 ml d'éther éthylique dans une ampoule à décanter de 60 ml pour séparer les lipides. On soutire la phase aqueuse dans un tube Spec-tronic 20 et on lit le pourcentage de transmission à 605 |im dans un spectrophotomètre Spectronic 20. On transforme la transmission en pour-cent en concentration en y/ml de Bleu Alcian à partir d'une courbe étalon [P. Whiteman, «Biochem. J.» 131, pp. 351-357 (1973)]. On essaie chaque médicament ou véhicule (témoin) sur trois estomacs. On exprime en pourcentages les différences moyennes entre les valeurs trouvées chez les animaux traités et les animaux témoins.
50
O
R—C—S(CH2)nNH3
X©
(I)
Solution 1: Bleu Alcian à 0,05% poids/volume (11)
54,8 g de saccharose (0,15M)
6,8 g d'acétate de sodium 900 ml d'eau désionisée 65 On dissout avec un agitateur magnétique et on ajuste à pH 5,8. On ajoute 500 mg de Bleu Alcian 8 GN (société Matheson Coleman & Bell, N° 8E13). On complète à 11 dans une fiole volumétrique. On place au réfrigérateur et on utilise seulement pendant une semaine.
3
642 062
Solution 2: saccharose à 0,25 M (11)
On ajoute 85,6 g de saccharose dans une fiole volumétrique de 11. On complète le volume par l'eau désionisée. On utilise seulement pendant une semaine.
5
Solution 3: chlorure de magnésium à 0,5M (11)
On ajoute 101,7 g de MgCl2,6H20 (A.C.S.) dans une fiole volumétrique de 11. On complète le volume par l'eau désionisée.
L'invention a donc pour objet certains nouveaux sels d'esters de io 2-aminoalkyle d'acides carbothioïques ayant une activité mucolytique chez les hommes et les animaux à sang chaud.
L'invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques contenant les composés utiles pour limiter la congestion due au mucus chez les hommes et les animaux à sang chaud. 15
Dans la définition des symboles et dans la formule I ci-dessus, et dans le reste de la présente description, les termes utilisés ont les significations suivantes.
Phényle substitué par 1 à 3 radicaux désigne un radical phényle qui est substitué par 1 à 3 radicaux choisis dans le groupe défini ci- 20 dessus dans la définition de R, ces substituants pouvant être dans les diverses positions disponibles du noyau phényle et, lorsqu'il y a plus d'un substituant, ces substituants pouvant être identiques ou différents et dans les diverses combinaisons de position les uns par rapport aux autres. Les substituants alkyle inférieur et alcoxy infé- 25 rieur ont de préférence 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée. On peut citer à titre d'exemples des substituants préférés les radicaux méthyle, éthyle, propyle, butyle, fluoro, chloro, bromo,
iodo, méthoxy, éthoxy, butoxy, carboxy et trifluorométhyle.
On peut préparer les sels de benzène-, (benzène substitué)- et 2- 30 thiophènecarbothioates de 2-aminoalkyle par des procédés connus pour la préparation des dérivés du benzène, représentés par l'équation suivante:
O
R-C-X + HS(CH2)nNH2, HX - HX f
35
+
O
R-C-S-(CH2)nNlV
Xe dans laquelle R, n et X© sont tels que définis ci-dessus.
De manière générale, on mélange les réactifs et on chauffe au jet de vapeur jusqu'à ce qu'il se forme une masse cristalline. On broie ensuite la masse de cristaux, on triture par la ligroïne et on recristallise dans l'éthanol anhydre.
Les exemples suivants illustrent l'invention.
Exemple 1:
Monochlorhydrate de benzènecarbothioate de 2-aminoéthyle
On chauffe pendant 2 h au jet de vapeur (à l'abri de l'humidité) un mélange de 15 ml (environ 0,13 mol) de chlorure de benzoyle et de 4,54 g (0,04 mol) de chlorhydrate de 2-aminoéthanediol. Un léger refroidissement produit une masse cristalline. Après trituration par la ligroïne (E 60-110°C), filtration et séchage, les cristaux fondent à 177-180° C. Plusieurs recristallisations dans l'éthanol anhydre donnent un solide incolore qui fond à 178,5-179,5°C. Le spectre de résonance magnétique nucléaire (RMN), le spectre de masse (SM) et le spectre d'absorption infrarouge (IR) confirment tous la structure du composé recherché conformément à la formule I. Le rendement est de 5,8 g (59,1%).
Analyse élémentaire pour C,H12ClNOS:
Calculé: C 49,65 H 5,55 N6,43%
Trouvé: C 49,58 H 5,59 N 6,49%
Exemple 2:
Monochlorhydrate de 4-chlorobenzènecarbothioate de 2-aminoéthyle
On chauffé au jet de vapeur» pendant 2 h (à l'abri de l'humidité), un mélange de 60 ml (0,47 mol) de chlorure de p-chlorobenzoyle fraîchement distillé et de 18,18 g (0,16 mol) de chlorhydrate de 2-aminoéthanethiol. Il se forme une masse cristalline solide au fur et à mesure du déroulement de la réaction. Après trituration avec soin par la ligroïne (E 60-110° C) tiède, on sépare des cristaux par filtration et on lave par la ligroïne. Après deux recristallisations dans l'éthanol anhydre, on obtient 39,0 g (rendement 96,5%) du produit (F 208-209,5° C). Les analyses par RMN, SM et IR confirment toutes la structure du composé recherché conformément à la formule I.
Analyse élémentaire pour CgHjjCljSNO:
Calculé: C 42,87 H 4,40 N 5,55%
Trouvé: C 42,79 H 4,43 N 5,59%
Exemple 3:
Monochlorhydrate de 4-méthylbenzènecarbothioate de 2-aminoéthyle
On chauffe au jet de vapeur, pendant 2 h 15 min (à l'abri de l'humidité) un mélange de 30 ml (environ 0,18 mol) de chlorure de p-toluoyle fraîchement distillé (E 122°C/32 mmHg) et de 9,68 g (0,085 mol) de chlorhydrate de 2-aminoéthanethiol. Il se forme une masse cristalline solide lorsque la réaction est terminée. On broie la masse et on la triture soigneusement par la ligroïne tiède (E 60-110° C), on sépare les cristaux par filtration et on les lave à la ligroïne tiède. Après deux recristallisations dans l'éthanol anhydre, on obtient 19,07 g (rendement 97%) du produit; F 206,5-208° C. Les analyses par RMN, SM et IR confirment toutes la structure du composé recherché conformément à la formule I.
Analyse élémentaire pour C10Hi4NOC1S:
Calculé: C 51,83 H 6,09 N6,04%
Trouvé: C 51,57 H 6,06 N6,ll%
Exemple 4:
Monochlorhydrate de 4-méthoxybenzènecarbothioate de 2-amino-éthyle
40 On chauffe au jet de vapeur (à l'abri de l'humidité) un mélange de 23 ml (environ 0,135 mol) de chlorure de p-anisoyle et de 7,4 g (0,065 mol) de chlorhydrate de 2-aminoéthanethiol pendant environ 2 h. On broie la masse cristalline résultante et on la triture soigneusement avec de la ligroïne tiède (E 60-110° C), on sépare les cristaux 45 par filtration et on les lave à la ligroïne tiède. Après deux recristallisations dans l'éthanol anhydre, on obtient 14,6 g (rendement 90,6%) du produit (F 191,5-193°C). Les analyses par RMN, SM et IR confirment toutes la structure du composé recherché conformément à la formule I.
50
Analyse élémentaire pour C10H1+ClNO2S:
Calculé: C 48,48 H 5,69 N 5,65%
Trouvé: C 48,42 H 5,73 N 5,66%
S5 Exemple 5:
Lorsqu'on remplace, dans le mode opératoire de l'exemple 1, le chlorure de benzoyle par des quantités équimolaires de chlorure de 3,4,5-triméthoxybenzoyle, de chlorure de 4-fluorobenzoyle, de chlorure de 3-trifluorométhylbenzoyle, de chlorure de 3,4-dichloro-60 benzoyle, de chlorure de 3,4-diméthylbenzoyle et de chlorure de 4-carboxybenzoyle, on obtient le chlorhydrate de 3,4,5-triméthoxy-benzènecarbothioate de 2-aminoéthyle, le chlorhydrate de 4-fluoro-benzènecarbothioate de 2-aminoéthyle, le chlorhydrate de 3-trifluorométhylbenzènecarbothioate de 2-aminoéthyle, le chlor-65 hydrate de 3,4-dichlorobenzènecarbothioate de 2-aminoéthyle, le chlorhydrate de 3,4-diméthylbenzènecarbothioate de 2-aminoéthyle et le chlorhydrate de 4-carboxybenzènecarbothioate de 2-aminoéthyle, respectivement.
642 062
Exemple 6:
Lorsqu'on remplace, dans le mode opératoire de l'exemple 1, le < chlorhydrate de 2-aminoéthanediol par une quantité équimolaire de chlorhydrate de 3-aminopropanethiol, on obtient le chlorhydrate de benzènecarbothioate de 3-aminopropyle.
Exemple 7:
Lorsqu'on remplace, dans le mode opératoire de l'exemple 1, le chlorhydrate de 2-aminoéthanediol par une quantité équimolaire de chlorhydrate de 3-aminoéthanethiol et le chlorure de benzoyle par le chlorure de p-chlorobenzoyle, le chlorure de p-toluoyle ou le chlorure de p-anisoyle, on obtient le chlorhydrate de 4-chlorobenzènecarbothioate de 3-aminopropyle, le chlorhydrate de 4-méthylbenzènecarbothioate de 3-aminopropyle et le chlorhydrate de 4-méthoxybenzènecarbothioate de 3-aminopropyle, respectivement.
Exemple 8:
Chlorhydrate de 2-thiophènecarbothioate de 2-aminoéthyle
On chauffe au jet de vapeur, (à l'abri de l'humidité) pendant 6 h, un mélange de 15,8 g (0,108 mol) de chlorure de 2-thiophène-carbonyle fraîchement distillé et de 11,3 g (0,1 mol) de chlorhydrate de 2-aminoéthanethiol. On broie la masse cristalline solide résultante, on la triture avec de la ligroïne tiède (E 60-110°C) et on filtre pour recueillir les cristaux. Après deux recristallisations dans l'éthanol anhydre, on obtient 8,41 g (rendement 75,5%) du produit, F 195-196,5° C. Les analyses par RMN, SM et IR confirment toutes la structure du produit recherché conformément à la formule I.
Analyse élémentaire pour C7H10C1NOS2 :
Calculé: C 37,58 H 4,51 N 6,26%
Trouvé: C 37,68 H 4,50 N 6,30%
Exemple 9:
Lorsqu'on remplace dans le mode opératoire de l'exemple 8 le chlorhydrate de 2-aminoéthanethiol par une quantité équimolaire de chlorhydrate de 3-aminopropanethiol, on obtient le chlorhydrate de 2-thiophènecarbothioate de 3-aminopropyle.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention comprennent les composés de formule I ci-dessus en général en quantité suffisante pour donner une action efficace contre la congestion des poumons chez les hommes et les animaux à sang chaud, lorsqu'on les applique localement par inhalation.
Les composés de formule I sont administrés avantageusement en quantité suffisante pour provoquer la liquéfaction du mucus dans le tube respiratoire des hommes et des animaux à sang chaud pour lesquels cela est nécessaire. L'administration intratrachéenne des composés de formule I s'effectue par divers moyens d'inhalation ou d'instillation, tels que gouttes nasales, pulvérisations, aérosols, etc. Un autre moyen convenable d'administration est l'insufflation de particules micronisées ou de poudre ultrafine utilisant seulement l'énergie de l'action inspiratole, ou utilisant des agents propulsants pour aérosols. Les solutions ou suspensions contenant environ 0,5 à 5% en poids de l'agent mucolytique de formule I sont appropriées pour l'application par pulvérisation au moyen d'un atomiseur, d'un nébulisateur, d'un aérosol, etc.
Il est évident pour l'homme de l'art que la dose correcte du composé utilisé pour un sujet particulier est déterminée par la gravité de l'état nécessitant une thérapie mucolytique, ainsi que l'âge, le sexe, le poids et l'état général du sujet. Des doses individuelles de 5 à 100 mg pour l'inhalation chez l'homme sont appropriées et peuvent être nécessaires pour l'effet mucolytique.
Les compositions pharmaceutiques peuvent se présenter sous forme de dilutions des composés micronisés dans des poudres ou des solutions, et de suspensions dans des liquides convenablement délivrés pour l'inhalation, comme illustré ci-dessous.
A. Poudre pour l'administration au moyen d'un dispositif inhalateur
Monochlorhydrate de 4-chlorobenzènecarbothioate de 2-aminoéthyle (exemple 2) micronisé 2,5 h
Poudre de lactose 2,5 g
On mélange les poudres en condition aseptique et on en remplit des capsules de gélatine dure contenant chacune 50 mg du mélange. Cela convient pour la dispersion dans l'air inspiré au moyen d'un inhalateur commandé par la respiration, contenant des dispositifs pour briser la paroi de la capsule avant l'administration.
B. Solution stérile pour l'administration au moyen d'un inhalateur
1. Ingrédients actifs 100 mg
2. Alcool à 95% q.s.p. 1,0 ml On dissout les ingrédients 1 et 2 par chauffage et on administre au moyen d'un inhalateur commandé par la respiration.
C. Solution aqueuse
1. Ingrédient actif (exemple 1, 3 ou 5) 10 g
2. Eau distillée 90 g
Total 100 g
On dissout les ingrédients 1 et 2 et on dilue jusqu'à la forme de dosage et on administre au moyen d'un dispositif inhalateur ou d'un aérosol.
4
5
10
15
20
25
30
35
40
45
R
Claims (6)
1. Composés, utiles notamment comme agents mucolytiques pour soulager la congestion des poumons, caractérisés en ce qu'ils consistent en sels d'esters carbothioïques répondant à la formule générale (I) :
~ O
R—C—S(CH2)nNH3 ®
X©
(I)
dans laquelle R est un groupe 2-thîényle, phényle ou phényle substitué par 1 à 3 radicaux identiques ou différents choisis parmi les halogènes, les groupes alkyle inférieur, alcoxy inférieur, carboxy et tri-fluorométhyle, X© est un anion chlorure ou bromure et n est égal à 2 ou 3.
2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en monochlorhydrate de benzènecarbothioate de 2-amino-êthyle.
2
REVENDICATIONS
3. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi le chlorhydrate de 4-chlorobenzènecarbothioate de 2-aminoéthyle, le monochlorhydrate de 4-méthylbenzène-carbothioate de 2-aminoéthyle, le monochlorhydrate de 4-méthoxy-benzènecarbothioate de 2-aminoéthyle et le monochlorhydrate de 2-thiophènecarbothioate de 2-aminoéthyle.
4. Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent comme ingrédient actif au moins un composé selon la revendication 1, en association avec un support acceptable en pharmacie.
5. Compositions selon la revendication 4, caractérisées en ce qu'elles se présentent notamment en solutions ou suspensions à 0,5 à 5% en poids, pour l'application par pulvérisation au moyen d'un atomiseur, nébuliseur ou aérosol.
6. Compositions selon l'une des revendications 4 ou 5, caractérisées en ce que le composé est choisi parmi le chlorhydrate de 4-chlorobenzènecarbothioate de 2-aminoéthyle, le monochlorhydrate de 4-méthylbenzènecarbothioate de 2-aminoéthyle, le monochlorhydrate de 4-méthoxybenzènecarbothioate de 2-aminoéthyle et le monochlorhydrate de 2-thiophènecarbothioate de 2-aminoéthyle.
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