CH642062A5 - SALTS OF BENZENE- AND THIOPHENECARBOTHIOATES OF 2-AMINOALKYL USEFUL IN PARTICULAR AS MUCOLYTICS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING THEM. - Google Patents
SALTS OF BENZENE- AND THIOPHENECARBOTHIOATES OF 2-AMINOALKYL USEFUL IN PARTICULAR AS MUCOLYTICS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING THEM. Download PDFInfo
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Description
La présente invention concerne certains esters de 2-aminoalkyle d'acides carbothioïques possédant une activité mucolytique et, en particulier, les sels de benzène- et (benzène substitué)- et 2-thiophènecarbothioates de 2-aminoalkyle utiles pour lutter contre la formation de mucus chez l'homme et l'animal présentant une congestion des poumons, et des compositions pour les utiliser comme agents mucolytiques. The present invention relates to certain 2-aminoalkyl esters of carbothioic acids having mucolytic activity and, in particular, the benzene- and (substituted benzene) - and 2-thiophenecarbothioate salts of 2-aminoalkyl useful for combating the formation of mucus in humans and animals with congestion of the lungs, and compositions for use as mucolytic agents.
La synthèse du chlorhydrate de benzènecarbothioate de 2-aminoéthyle est décrite par W.O. Foye et coll. dans « J. Pharm. Sci.» 51 (2), pp. 168-171 (1962), mais sans description de l'activité mucolytique. La substitution sur le noyau benzénique n'a pas été décrite. La technique antérieure décrit certains agents mucolytiques tels que la N-acétylcystéine ayant un groupe sulfhydryle libre, que les composés de l'invention ne contiennent pas. A.L. Sheffner a établi, dans «Ann. N.Y. Acad. Sci.» 106, pp. 298-310 (1963), l'utilisation de mucoprotéine de mucine gastrique comme milieu d'essai dans le développement de la N-acétyl-L-cystéine comme agent mucolytique dans le traitement des maladies pulmonaires. The synthesis of 2-aminoethyl benzenecarbothioate hydrochloride is described by W.O. Foye et al. in "J. Pharm. Sci. " 51 (2), pp. 168-171 (1962), but without description of mucolytic activity. Substitution on the benzene nucleus has not been described. The prior art describes certain mucolytic agents such as N-acetylcysteine having a free sulfhydryl group, which the compounds of the invention do not contain. A.L. Sheffner established, in "Ann. N.Y. Acad. Sci. " 106, pp. 298-310 (1963), the use of gastric mucin mucoprotein as a test medium in the development of N-acetyl-L-cysteine as a mucolytic agent in the treatment of pulmonary diseases.
Les composés de l'invention sont des sels de benzène-, (benzène substitué)- et 2-thiophènecarbothioates de 2-aminoalkyle représentés par la formule générale I: The compounds of the invention are benzene-, (substituted benzene) - and 2-thiophenecarbothioate salts of 2-aminoalkyl represented by the general formula I:
dans laquelle R est un radical 2-thiényle, phényle ou phényle substitué par un à trois radicaux identiques ou différents choisis parmi les halogènes et les radicaux alkyle inférieur, alcoxy inférieur, carboxy et trifluoromèthyle, dans diverses positions les uns par rapport aux 5 autres sur le noyau, X© est un ion chlorure ou bromure et n est égal à 2 ou 3. in which R is a 2-thienyl, phenyl or phenyl radical substituted by one to three identical or different radicals chosen from halogens and lower alkyl, lower alkoxy, carboxy and trifluoromethyl radicals, in various positions with respect to the others on the nucleus, X © is a chloride or bromide ion and n is 2 or 3.
Les composés sont doués d'activité mucolytique et sont utiles pour dissoudre et diluer le mucus chez les hommes et les animaux à sang chaud atteints de congestion des poumons. The compounds are endowed with mucolytic activity and are useful for dissolving and diluting mucus in men and warm-blooded animals with congestion of the lungs.
io Les composés décrits ci-après et représentés par la formule I présentent une activité mucolytique démontrée par une modification de la méthode de SJ. Carne et coll. dans «J. Phys.» 242, p. 116 (1974). The compounds described below and represented by formula I exhibit a mucolytic activity demonstrated by a modification of the SJ method. Carne et al. in "J. Phys. " 242, p. 116 (1974).
Les composés pour lesquels on a trouvé une activité mucolytique du même ordre de grandeur que pour la N-acétyl-L-cystéine sur le 15 mucus stomacal chez le rat sont les composés préférés suivants: The compounds for which mucolytic activity has been found of the same order of magnitude as for N-acetyl-L-cysteine on stomach mucus in rats are the following preferred compounds:
1) monochlorhydrate de benzènecarbothioate de 2-aminoéthyle, 1) 2-aminoethyl benzenecarbothioate monohydrochloride,
2) monochlorhydrate de 4-chlorobenzènecarbothioate de 2-aminoéthyle, 2) 2-aminoethyl 4-chlorobenzenecarbothioate monohydrochloride,
20 3) monochlorhydrate de 4-méthylbenzènecarbothioate de 2-amino-éthyle, 3) 2-aminoethyl 4-methylbenzenecarbothioate monohydrochloride,
4) monochlorhydrate de 4-méthoxybenzènecarbothioate de 2-aminoéthyle, 4) 2-aminoethyl 4-methoxybenzenecarbothioate monohydrochloride,
5) monochlorhydrate de 2-thiophènecarbothioate de 2-aminoéthyle. 5) 2-aminoethyl 2-thiophenecarbothioate monohydrochloride.
La méthode utilisée pour établir l'activité mucolytique des composés de l'invention est la suivante. The method used to establish the mucolytic activity of the compounds of the invention is as follows.
On fait jeûner pendant 16 h des rates Sprague-Dawley (laboratoire Charles River) pesant 120-180 g dans des cages en toile métallique, à raison de deux animaux par cage. Sprague-Dawley rats (Charles River laboratory) weighing 120-180 g are fasted for 16 h in wire mesh cages, two animals per cage.
Pour réduire la coprophagie, on laisse les lumières allumées pendant la durée de jeûne. On donne oralement 2 ml d'eau à chaque rate pour réduire les débris internes. 30 min plus tard, on sacrifie les rates par rupture cervicale. On retire les estomacs, on les débarrasse de l'excès de tissu et on jette la portion épithéliale. On découpe suffisamment la portion glandulaire le long de la plus grande et de la plus petite courbure pour provoquer le retournement de l'estomac avant de le placer dans la solution du médicament. On jette les estomacs présentant une odeur de matières fécales ou contenant des matières fécales visibles. On place les estomacs dans 10 ml de solution (eau ou polyéthylèneglycol 300 à 50% dans l'eau, selon la solubilité) contenant 2,5 mg du composé à essayer par millilitre, pendant 40 min. Après le traitement, on place les estomacs dans 10 ml de solution de Bleu Alcian (solution 1) pendant 90 min, pendant lesquelles le colorant forme un complexe avec le mucus stomacal. To reduce coprophagia, the lights are left on for the duration of the fast. Each spleen is given 2 ml of water orally to reduce internal debris. 30 min later, the rats are sacrificed by cervical rupture. The stomachs are removed, rid of excess tissue and the epithelial portion is discarded. The glandular portion is cut enough along the largest and smallest curvature to cause the stomach to turn over before placing it in the drug solution. Discard stomachs with an odor of feces or containing visible feces. The stomachs are placed in 10 ml of solution (water or polyethylene glycol 300 at 50% in water, depending on the solubility) containing 2.5 mg of the compound to be tested per milliliter, for 40 min. After treatment, the stomachs are placed in 10 ml of Alcian Blue solution (solution 1) for 90 min, during which the dye forms a complex with the stomach mucus.
Après deux lavages successifs de 10 min dans 10 ml de solution de saccharose 0,25M (solution 2), on place les estomacs dans 10 ml de solution de MgCl2 0,5M (solution 3) pendant 1 h pour séparer le colorant complexé. On agite la solution de MgCl2 surnageante avec 10 ml d'éther éthylique dans une ampoule à décanter de 60 ml pour séparer les lipides. On soutire la phase aqueuse dans un tube Spec-tronic 20 et on lit le pourcentage de transmission à 605 |im dans un spectrophotomètre Spectronic 20. On transforme la transmission en pour-cent en concentration en y/ml de Bleu Alcian à partir d'une courbe étalon [P. Whiteman, «Biochem. J.» 131, pp. 351-357 (1973)]. On essaie chaque médicament ou véhicule (témoin) sur trois estomacs. On exprime en pourcentages les différences moyennes entre les valeurs trouvées chez les animaux traités et les animaux témoins. After two successive washes of 10 min in 10 ml of 0.25 M sucrose solution (solution 2), the stomachs are placed in 10 ml of 0.5 M MgCl 2 solution (solution 3) for 1 h to separate the complexed dye. The supernatant MgCl2 solution is stirred with 10 ml of ethyl ether in a 60 ml separating funnel to separate the lipids. The aqueous phase is drawn off in a Spec-tronic 20 tube and the percentage of transmission is read at 605 μm in a Spectronic 20 spectrophotometer. The transmission is transformed into percent in concentration in y / ml of Alcian Blue from a standard curve [P. Whiteman, "Biochem. J. " 131, pp. 351-357 (1973)]. We try each drug or vehicle (control) on three stomachs. The average differences between the values found in the treated animals and the control animals are expressed in percentages.
50 50
O O
R—C—S(CH2)nNH3 R — C — S (CH2) nNH3
X© X ©
(I) (I)
Solution 1: Bleu Alcian à 0,05% poids/volume (11) Solution 1: Alcian Blue at 0.05% weight / volume (11)
54,8 g de saccharose (0,15M) 54.8 g of sucrose (0.15 M)
6,8 g d'acétate de sodium 900 ml d'eau désionisée 65 On dissout avec un agitateur magnétique et on ajuste à pH 5,8. On ajoute 500 mg de Bleu Alcian 8 GN (société Matheson Coleman & Bell, N° 8E13). On complète à 11 dans une fiole volumétrique. On place au réfrigérateur et on utilise seulement pendant une semaine. 6.8 g of sodium acetate 900 ml of deionized water 65 It is dissolved with a magnetic stirrer and adjusted to pH 5.8. 500 mg of Alcian 8 GN Blue (Matheson Coleman & Bell, No. 8E13) are added. We complete to 11 in a volumetric flask. Place in the refrigerator and use only for a week.
3 3
642 062 642,062
Solution 2: saccharose à 0,25 M (11) Solution 2: 0.25 M sucrose (11)
On ajoute 85,6 g de saccharose dans une fiole volumétrique de 11. On complète le volume par l'eau désionisée. On utilise seulement pendant une semaine. 85.6 g of sucrose are added to a volumetric flask of 11. The volume is completed with deionized water. We only use it for a week.
5 5
Solution 3: chlorure de magnésium à 0,5M (11) Solution 3: 0.5M magnesium chloride (11)
On ajoute 101,7 g de MgCl2,6H20 (A.C.S.) dans une fiole volumétrique de 11. On complète le volume par l'eau désionisée. 101.7 g of MgCl2.6H2O (A.C.S.) are added to a volumetric flask of 11. The volume is completed with deionized water.
L'invention a donc pour objet certains nouveaux sels d'esters de io 2-aminoalkyle d'acides carbothioïques ayant une activité mucolytique chez les hommes et les animaux à sang chaud. The subject of the invention is therefore certain new salts of 2-aminoalkyl esters of carbothioic acids having mucolytic activity in humans and warm-blooded animals.
L'invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques contenant les composés utiles pour limiter la congestion due au mucus chez les hommes et les animaux à sang chaud. 15 A subject of the invention is also pharmaceutical compositions containing the compounds useful for limiting congestion due to mucus in humans and warm-blooded animals. 15
Dans la définition des symboles et dans la formule I ci-dessus, et dans le reste de la présente description, les termes utilisés ont les significations suivantes. In the definition of the symbols and in the formula I above, and in the rest of the present description, the terms used have the following meanings.
Phényle substitué par 1 à 3 radicaux désigne un radical phényle qui est substitué par 1 à 3 radicaux choisis dans le groupe défini ci- 20 dessus dans la définition de R, ces substituants pouvant être dans les diverses positions disponibles du noyau phényle et, lorsqu'il y a plus d'un substituant, ces substituants pouvant être identiques ou différents et dans les diverses combinaisons de position les uns par rapport aux autres. Les substituants alkyle inférieur et alcoxy infé- 25 rieur ont de préférence 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée. On peut citer à titre d'exemples des substituants préférés les radicaux méthyle, éthyle, propyle, butyle, fluoro, chloro, bromo, Phenyl substituted by 1 to 3 radicals denotes a phenyl radical which is substituted by 1 to 3 radicals chosen from the group defined above in the definition of R, these substituents being able to be in the various available positions of the phenyl nucleus and, when there is more than one substituent, these substituents being able to be identical or different and in the various combinations of position with respect to each other. The lower alkyl and lower alkoxy substituents preferably have 1 to 4 carbon atoms in a straight or branched chain. Examples of preferred substituents that may be mentioned include methyl, ethyl, propyl, butyl, fluoro, chloro, bromo,
iodo, méthoxy, éthoxy, butoxy, carboxy et trifluorométhyle. iodo, methoxy, ethoxy, butoxy, carboxy and trifluoromethyl.
On peut préparer les sels de benzène-, (benzène substitué)- et 2- 30 thiophènecarbothioates de 2-aminoalkyle par des procédés connus pour la préparation des dérivés du benzène, représentés par l'équation suivante: The benzene-, (substituted benzene) - and 2-thiophenecarbothioate 2-aminoalkyl salts can be prepared by known methods for the preparation of benzene derivatives, represented by the following equation:
O O
R-C-X + HS(CH2)nNH2, HX - HX f R-C-X + HS (CH2) nNH2, HX - HX f
35 35
+ +
O O
R-C-S-(CH2)nNlV R-C-S- (CH2) nNlV
Xe dans laquelle R, n et X© sont tels que définis ci-dessus. Xe in which R, n and X © are as defined above.
De manière générale, on mélange les réactifs et on chauffe au jet de vapeur jusqu'à ce qu'il se forme une masse cristalline. On broie ensuite la masse de cristaux, on triture par la ligroïne et on recristallise dans l'éthanol anhydre. Generally, the reactants are mixed and heated with a steam jet until a crystalline mass is formed. The mass of crystals is then ground, triturated with ligroin and recrystallized from anhydrous ethanol.
Les exemples suivants illustrent l'invention. The following examples illustrate the invention.
Exemple 1: Example 1:
Monochlorhydrate de benzènecarbothioate de 2-aminoéthyle 2-aminoethyl benzenecarbothioate monohydrochloride
On chauffe pendant 2 h au jet de vapeur (à l'abri de l'humidité) un mélange de 15 ml (environ 0,13 mol) de chlorure de benzoyle et de 4,54 g (0,04 mol) de chlorhydrate de 2-aminoéthanediol. Un léger refroidissement produit une masse cristalline. Après trituration par la ligroïne (E 60-110°C), filtration et séchage, les cristaux fondent à 177-180° C. Plusieurs recristallisations dans l'éthanol anhydre donnent un solide incolore qui fond à 178,5-179,5°C. Le spectre de résonance magnétique nucléaire (RMN), le spectre de masse (SM) et le spectre d'absorption infrarouge (IR) confirment tous la structure du composé recherché conformément à la formule I. Le rendement est de 5,8 g (59,1%). A mixture of 15 ml (about 0.13 mol) of benzoyl chloride and 4.54 g (0.04 mol) of hydrochloride is heated for 2 h with a steam jet (away from humidity). 2-aminoethanediol. Slight cooling produces a crystalline mass. After trituration with ligroin (E 60-110 ° C), filtration and drying, the crystals melt at 177-180 ° C. Several recrystallizations from anhydrous ethanol give a colorless solid which melts at 178.5-179.5 ° vs. The nuclear magnetic resonance spectrum (NMR), the mass spectrum (SM) and the infrared absorption spectrum (IR) all confirm the structure of the compound sought according to formula I. The yield is 5.8 g (59 , 1%).
Analyse élémentaire pour C,H12ClNOS: Elementary analysis for C, H12ClNOS:
Calculé: C 49,65 H 5,55 N6,43% Calculated: C 49.65 H 5.55 N 6.43%
Trouvé: C 49,58 H 5,59 N 6,49% Found: C 49.58 H 5.59 N 6.49%
Exemple 2: Example 2:
Monochlorhydrate de 4-chlorobenzènecarbothioate de 2-aminoéthyle 2-aminoethyl 4-chlorobenzenecarbothioate monohydrochloride
On chauffé au jet de vapeur» pendant 2 h (à l'abri de l'humidité), un mélange de 60 ml (0,47 mol) de chlorure de p-chlorobenzoyle fraîchement distillé et de 18,18 g (0,16 mol) de chlorhydrate de 2-aminoéthanethiol. Il se forme une masse cristalline solide au fur et à mesure du déroulement de la réaction. Après trituration avec soin par la ligroïne (E 60-110° C) tiède, on sépare des cristaux par filtration et on lave par la ligroïne. Après deux recristallisations dans l'éthanol anhydre, on obtient 39,0 g (rendement 96,5%) du produit (F 208-209,5° C). Les analyses par RMN, SM et IR confirment toutes la structure du composé recherché conformément à la formule I. A mixture of 60 ml (0.47 mol) of freshly distilled p-chlorobenzoyl chloride and 18.18 g (0.16 g) is heated with a steam jet for 2 h (to protect from moisture). mol) of 2-aminoethanethiol hydrochloride. A solid crystalline mass is formed as the reaction proceeds. After trituration with care using warm ligroin (E 60-110 ° C), crystals are separated by filtration and washed with ligroin. After two recrystallizations from anhydrous ethanol, 39.0 g (yield 96.5%) of the product are obtained (m.p. 208-209.5 ° C). NMR, MS and IR analyzes all confirm the structure of the desired compound in accordance with formula I.
Analyse élémentaire pour CgHjjCljSNO: Elementary analysis for CgHjjCljSNO:
Calculé: C 42,87 H 4,40 N 5,55% Calculated: C 42.87 H 4.40 N 5.55%
Trouvé: C 42,79 H 4,43 N 5,59% Found: C 42.79 H 4.43 N 5.59%
Exemple 3: Example 3:
Monochlorhydrate de 4-méthylbenzènecarbothioate de 2-aminoéthyle 4-methylbenzenecarbothioate 2-aminoethyl monohydrochloride
On chauffe au jet de vapeur, pendant 2 h 15 min (à l'abri de l'humidité) un mélange de 30 ml (environ 0,18 mol) de chlorure de p-toluoyle fraîchement distillé (E 122°C/32 mmHg) et de 9,68 g (0,085 mol) de chlorhydrate de 2-aminoéthanethiol. Il se forme une masse cristalline solide lorsque la réaction est terminée. On broie la masse et on la triture soigneusement par la ligroïne tiède (E 60-110° C), on sépare les cristaux par filtration et on les lave à la ligroïne tiède. Après deux recristallisations dans l'éthanol anhydre, on obtient 19,07 g (rendement 97%) du produit; F 206,5-208° C. Les analyses par RMN, SM et IR confirment toutes la structure du composé recherché conformément à la formule I. Heated with a steam jet, for 2 h 15 min (away from humidity) a mixture of 30 ml (about 0.18 mol) of freshly distilled p-toluoyl chloride (E 122 ° C / 32 mmHg ) and 9.68 g (0.085 mol) of 2-aminoethanethiol hydrochloride. A solid crystalline mass is formed when the reaction is complete. The mass is ground and triturated carefully with lukewarm ligroin (E 60-110 ° C), the crystals are separated by filtration and washed with lukewarm ligroin. After two recrystallizations from anhydrous ethanol, 19.07 g (product 97%) are obtained; M 206.5-208 ° C. The NMR, MS and IR analyzes all confirm the structure of the desired compound in accordance with formula I.
Analyse élémentaire pour C10Hi4NOC1S: Elementary analysis for C10Hi4NOC1S:
Calculé: C 51,83 H 6,09 N6,04% Calculated: C 51.83 H 6.09 N 6.04%
Trouvé: C 51,57 H 6,06 N6,ll% Found: C 51.57 H 6.06 N6, ll%
Exemple 4: Example 4:
Monochlorhydrate de 4-méthoxybenzènecarbothioate de 2-amino-éthyle 2-aminoethyl 4-methoxybenzenecarbothioate monohydrochloride
40 On chauffe au jet de vapeur (à l'abri de l'humidité) un mélange de 23 ml (environ 0,135 mol) de chlorure de p-anisoyle et de 7,4 g (0,065 mol) de chlorhydrate de 2-aminoéthanethiol pendant environ 2 h. On broie la masse cristalline résultante et on la triture soigneusement avec de la ligroïne tiède (E 60-110° C), on sépare les cristaux 45 par filtration et on les lave à la ligroïne tiède. Après deux recristallisations dans l'éthanol anhydre, on obtient 14,6 g (rendement 90,6%) du produit (F 191,5-193°C). Les analyses par RMN, SM et IR confirment toutes la structure du composé recherché conformément à la formule I. 40 A mixture of 23 ml (about 0.135 mol) of p-anisoyl chloride and 7.4 g (0.065 mol) of 2-aminoethanethiol hydrochloride is heated with a steam jet (away from humidity) about 2 hrs. The resulting crystalline mass is ground and carefully triturated with warm ligroin (E 60-110 ° C), the crystals are separated by filtration and washed with warm ligroin. After two recrystallizations from anhydrous ethanol, 14.6 g (90.6% yield) of the product are obtained (mp 191.5-193 ° C.). NMR, MS and IR analyzes all confirm the structure of the desired compound in accordance with formula I.
50 50
Analyse élémentaire pour C10H1+ClNO2S: Elementary analysis for C10H1 + ClNO2S:
Calculé: C 48,48 H 5,69 N 5,65% Calculated: C 48.48 H 5.69 N 5.65%
Trouvé: C 48,42 H 5,73 N 5,66% Found: C 48.42 H 5.73 N 5.66%
S5 Exemple 5: S5 Example 5:
Lorsqu'on remplace, dans le mode opératoire de l'exemple 1, le chlorure de benzoyle par des quantités équimolaires de chlorure de 3,4,5-triméthoxybenzoyle, de chlorure de 4-fluorobenzoyle, de chlorure de 3-trifluorométhylbenzoyle, de chlorure de 3,4-dichloro-60 benzoyle, de chlorure de 3,4-diméthylbenzoyle et de chlorure de 4-carboxybenzoyle, on obtient le chlorhydrate de 3,4,5-triméthoxy-benzènecarbothioate de 2-aminoéthyle, le chlorhydrate de 4-fluoro-benzènecarbothioate de 2-aminoéthyle, le chlorhydrate de 3-trifluorométhylbenzènecarbothioate de 2-aminoéthyle, le chlor-65 hydrate de 3,4-dichlorobenzènecarbothioate de 2-aminoéthyle, le chlorhydrate de 3,4-diméthylbenzènecarbothioate de 2-aminoéthyle et le chlorhydrate de 4-carboxybenzènecarbothioate de 2-aminoéthyle, respectivement. When, in the procedure of Example 1, benzoyl chloride is replaced by equimolar amounts of 3,4,5-trimethoxybenzoyl chloride, 4-fluorobenzoyl chloride, 3-trifluoromethylbenzoyl chloride, chloride of 3,4-dichloro-60 benzoyl, of 3,4-dimethylbenzoyl chloride and of 4-carboxybenzoyl chloride, 2, 5-aminoethyl ethyl 3,4,5-trimethoxy-benzenecarbothioate hydrochloride is obtained, 4- hydrochloride 2-aminoethyl fluoro-benzenecarbothioate, 3-trifluoromethylbenzenecarbothioate 2-aminoethyl hydrochloride, 2-aminoethyl 3,4-dichlorobenzenecarbothioate hydrochloride, 3,4-dimethylbenzenecarbothioate hydrochloride hydrochloride and 2-aminoethyl hydrochloride of 2-aminoethyl 4-carboxybenzenecarbothioate, respectively.
642 062 642,062
Exemple 6: Example 6:
Lorsqu'on remplace, dans le mode opératoire de l'exemple 1, le < chlorhydrate de 2-aminoéthanediol par une quantité équimolaire de chlorhydrate de 3-aminopropanethiol, on obtient le chlorhydrate de benzènecarbothioate de 3-aminopropyle. When, in the procedure of Example 1, the 2-aminoethanediol hydrochloride is replaced by an equimolar amount of 3-aminopropanethiol hydrochloride, 3-aminopropyl benzenecarbothioate hydrochloride is obtained.
Exemple 7: Example 7:
Lorsqu'on remplace, dans le mode opératoire de l'exemple 1, le chlorhydrate de 2-aminoéthanediol par une quantité équimolaire de chlorhydrate de 3-aminoéthanethiol et le chlorure de benzoyle par le chlorure de p-chlorobenzoyle, le chlorure de p-toluoyle ou le chlorure de p-anisoyle, on obtient le chlorhydrate de 4-chlorobenzènecarbothioate de 3-aminopropyle, le chlorhydrate de 4-méthylbenzènecarbothioate de 3-aminopropyle et le chlorhydrate de 4-méthoxybenzènecarbothioate de 3-aminopropyle, respectivement. When, in the procedure of Example 1, the 2-aminoethanediol hydrochloride is replaced by an equimolar amount of 3-aminoethanethiol hydrochloride and the benzoyl chloride by p-chlorobenzoyl chloride, p-toluoyl chloride or p-anisoyl chloride, 3-aminopropyl 4-chlorobenzenecarbothioate hydrochloride, 3-aminopropyl 4-methylbenzenecarbothioate hydrochloride and 4-methoxybenzeneecarbothioate hydrochloride, respectively, are obtained.
Exemple 8: Example 8:
Chlorhydrate de 2-thiophènecarbothioate de 2-aminoéthyle 2-aminoethyl 2-thiophenecarbothioate hydrochloride
On chauffe au jet de vapeur, (à l'abri de l'humidité) pendant 6 h, un mélange de 15,8 g (0,108 mol) de chlorure de 2-thiophène-carbonyle fraîchement distillé et de 11,3 g (0,1 mol) de chlorhydrate de 2-aminoéthanethiol. On broie la masse cristalline solide résultante, on la triture avec de la ligroïne tiède (E 60-110°C) et on filtre pour recueillir les cristaux. Après deux recristallisations dans l'éthanol anhydre, on obtient 8,41 g (rendement 75,5%) du produit, F 195-196,5° C. Les analyses par RMN, SM et IR confirment toutes la structure du produit recherché conformément à la formule I. A mixture of 15.8 g (0.108 mol) of freshly distilled 2-thiophene-carbonyl chloride and 11.3 g (0 h) is heated with a steam jet (away from humidity) for 6 h. , 1 mol) of 2-aminoethanethiol hydrochloride. The resulting solid crystal mass is ground, triturated with warm ligroin (E 60-110 ° C) and filtered to collect the crystals. After two recrystallizations from anhydrous ethanol, 8.41 g (yield 75.5%) of the product are obtained, mp 195-196.5 ° C. The analyzes by NMR, MS and IR all confirm the structure of the sought product in accordance with to formula I.
Analyse élémentaire pour C7H10C1NOS2 : Elementary analysis for C7H10C1NOS2:
Calculé: C 37,58 H 4,51 N 6,26% Calculated: C 37.58 H 4.51 N 6.26%
Trouvé: C 37,68 H 4,50 N 6,30% Found: C 37.68 H 4.50 N 6.30%
Exemple 9: Example 9:
Lorsqu'on remplace dans le mode opératoire de l'exemple 8 le chlorhydrate de 2-aminoéthanethiol par une quantité équimolaire de chlorhydrate de 3-aminopropanethiol, on obtient le chlorhydrate de 2-thiophènecarbothioate de 3-aminopropyle. When the 2-aminoethanethiol hydrochloride is replaced in the procedure of Example 8 by an equimolar amount of 3-aminopropanethiol hydrochloride, 3-aminopropyl 2-thiophenecarbothioate hydrochloride is obtained.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention comprennent les composés de formule I ci-dessus en général en quantité suffisante pour donner une action efficace contre la congestion des poumons chez les hommes et les animaux à sang chaud, lorsqu'on les applique localement par inhalation. The pharmaceutical compositions according to the invention comprise the compounds of formula I above in general in an amount sufficient to give an effective action against congestion of the lungs in men and warm-blooded animals, when applied locally by inhalation.
Les composés de formule I sont administrés avantageusement en quantité suffisante pour provoquer la liquéfaction du mucus dans le tube respiratoire des hommes et des animaux à sang chaud pour lesquels cela est nécessaire. L'administration intratrachéenne des composés de formule I s'effectue par divers moyens d'inhalation ou d'instillation, tels que gouttes nasales, pulvérisations, aérosols, etc. Un autre moyen convenable d'administration est l'insufflation de particules micronisées ou de poudre ultrafine utilisant seulement l'énergie de l'action inspiratole, ou utilisant des agents propulsants pour aérosols. Les solutions ou suspensions contenant environ 0,5 à 5% en poids de l'agent mucolytique de formule I sont appropriées pour l'application par pulvérisation au moyen d'un atomiseur, d'un nébulisateur, d'un aérosol, etc. The compounds of formula I are advantageously administered in an amount sufficient to cause the mucus to liquefy in the respiratory tract of men and warm-blooded animals for which this is necessary. The intratracheal administration of the compounds of formula I is carried out by various means of inhalation or instillation, such as nasal drops, sprays, aerosols, etc. Another suitable means of administration is the insufflation of micronized particles or of ultrafine powder using only the energy of the inspiratory action, or using propellants for aerosols. The solutions or suspensions containing approximately 0.5 to 5% by weight of the mucolytic agent of formula I are suitable for application by spraying using an atomizer, a nebulizer, an aerosol, etc.
Il est évident pour l'homme de l'art que la dose correcte du composé utilisé pour un sujet particulier est déterminée par la gravité de l'état nécessitant une thérapie mucolytique, ainsi que l'âge, le sexe, le poids et l'état général du sujet. Des doses individuelles de 5 à 100 mg pour l'inhalation chez l'homme sont appropriées et peuvent être nécessaires pour l'effet mucolytique. It is obvious to those skilled in the art that the correct dose of the compound used for a particular subject is determined by the severity of the condition requiring mucolytic therapy, as well as age, sex, weight and general condition of the subject. Individual doses of 5 to 100 mg for inhalation in humans are appropriate and may be necessary for the mucolytic effect.
Les compositions pharmaceutiques peuvent se présenter sous forme de dilutions des composés micronisés dans des poudres ou des solutions, et de suspensions dans des liquides convenablement délivrés pour l'inhalation, comme illustré ci-dessous. The pharmaceutical compositions can be in the form of dilutions of the micronized compounds in powders or solutions, and in suspensions in liquids suitably supplied for inhalation, as illustrated below.
A. Poudre pour l'administration au moyen d'un dispositif inhalateur A. Powder for administration by inhalation device
Monochlorhydrate de 4-chlorobenzènecarbothioate de 2-aminoéthyle (exemple 2) micronisé 2,5 h 2-aminoethyl 4-chlorobenzenecarbothioate monohydrochloride (example 2) micronized 2.5 h
Poudre de lactose 2,5 g Lactose powder 2.5 g
On mélange les poudres en condition aseptique et on en remplit des capsules de gélatine dure contenant chacune 50 mg du mélange. Cela convient pour la dispersion dans l'air inspiré au moyen d'un inhalateur commandé par la respiration, contenant des dispositifs pour briser la paroi de la capsule avant l'administration. The powders are mixed under aseptic condition and filled with hard gelatin capsules, each containing 50 mg of the mixture. This is suitable for dispersion into the inspired air by means of a breathing-controlled inhaler, containing devices for breaking the wall of the capsule before administration.
B. Solution stérile pour l'administration au moyen d'un inhalateur B. Sterile solution for administration by inhaler
1. Ingrédients actifs 100 mg 1. Active ingredients 100 mg
2. Alcool à 95% q.s.p. 1,0 ml On dissout les ingrédients 1 et 2 par chauffage et on administre au moyen d'un inhalateur commandé par la respiration. 2. 95% alcohol q.s.p. 1.0 ml Ingredients 1 and 2 are dissolved by heating and administered using a breathing-controlled inhaler.
C. Solution aqueuse C. Aqueous solution
1. Ingrédient actif (exemple 1, 3 ou 5) 10 g 1. Active ingredient (example 1, 3 or 5) 10 g
2. Eau distillée 90 g 2. Distilled water 90 g
Total 100 g Total 100 g
On dissout les ingrédients 1 et 2 et on dilue jusqu'à la forme de dosage et on administre au moyen d'un dispositif inhalateur ou d'un aérosol. Ingredients 1 and 2 are dissolved and diluted to the dosage form and administered via an inhaler or aerosol.
4 4
5 5
10 10
15 15
20 20
25 25
30 30
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45 45
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