DE2932403C2

DE2932403C2 -

Info

Publication number: DE2932403C2
Application number: DE2932403A
Authority: DE
Inventors: Reevis Stancil Richmod Va. Us Alphin
Original assignee: AH Robins Co Inc
Current assignee: AH Robins Co Inc
Priority date: 1978-08-10
Filing date: 1979-08-09
Publication date: 1989-06-29
Also published as: EG14415A; FR2432868A1; GB2028656B; CH641774A5; FI69059C; FI69059B; GB2098596A; AU526168B2; IL57881A; DK333979A; GB2028656A; IE48793B1; FR2432868B1; IT1119136B; ES486226A1; CA1129881A; FI792475A; IT7968642A0; IL57881A0; DE2932403A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Benzamidoalkylmercaptane der in Anspruch 1 näher gekennzeichneten Struktur sowie Verfahren zu ihrer Herstellung. Diese Verbindungen besitzen schleimlösende Aktivität, und daher umfaßt die vorliegende Erfindung auch pharmazeutische Zubereitungen, welche diese Verbindungen enthalten. Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken als schleimlösende Mittel zur Kontrolle und Bekämpfung einer Schleimentwicklung bzw. eines Schleimaufbaus bei Tieren, die eine Stauungslunge aufweisen oder daran leiden.

A. L. Sheffner, Ann. N. Y. Acad. Sci 106, 298 bis 310 (1963), beschreibt Sulfhydryl-enthaltende Verbindungen mit schleimlösender Aktivität, und er führte die Verwendung von Mucin- Mucoprotein als Versuchsmedium ein. Keine der von Sheffner beschriebenen Verbindungen gehörte dem Benzamidoalkylmercaptan- Typ an. T. A. Martin et al. beschreiben in der US-Patentschrift 40 05 222 schleimlösende Anilidoalkylmercaptane, die sich teilweise von den Verbindungen der vorliegenden Erfindung dadurch unterscheiden, daß der Stickstoff zwischen der Carbonylgruppe und dem Phenylrest und nicht zwischen der Carbonylgruppe und dem Alkylrest angeordnet ist.

Benzamidoethylmercaptan ist eine bekannte Verbindung (A. A. Goldberg et al., J. Chem. Soc. 1948, 1919 bis 1926), jedoch liegt bisher keine Angabe darüber vor, daß diese Verbindung eine schleimlösende Aktivität aufweist.

Die Verbindung 2-Benzamidoethandiol ist auch aus J. Chem. Soc. 1958, 4524 bis 4530, bekannt, wobei jedoch ebenfalls ein Hinweis auf eine schleimlösende Aktivität nicht gegeben wird.

Aus der Publikation J. Org. Chem. 30, 2098 bis 2100 (1965), die Untersuchungen von Cyclisierungsprodukten von substituierten 2-Amino-N-(2-hydroxyethyl)- benzamiden betrifft, ist die Verbindung (2-Amino-benzamido)- ethylmercaptan bekannt. Es wird jedoch ebenfalls kein Hinweis auf eine pharmakologische Aktivität gegeben.

Erhardt/Ruschig, Arzneimittel, Band 1, Seiten 730 bis 731, Verlag Chemie, 1968, beschreibt die schleimlösende Wirkung des Acetylcysteins. Acetylcystein unterscheidet sich strukturell von den erfindungsgemäßen Verbindungen.

Eine mucolytische Wirkung von Anilidoalkylmercaptanen wird in der US-PS 40 05 222 beschrieben. Diese Verbindungen sind von der erfindungsgemäßen strukturell verschieden.

Aufgabe der Erfindung ist es, neue Benzamidoalkylmercaptane zu schaffen, die bei warmblütigen Tieren schleimlösende Aktivität aufweisen.

Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, ein Verfahren zur Herstellung von Benzamidoalkylmercaptanen zu schaffen, die eine schleimlösende Wirkung bei Tieren zeigen, die eine Stauungslunge aufweisen oder daran leiden.

Weiterhin ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue pharmazeutische Zubereitungen zu schaffen, welche die erfindungsgemäßen bzw. die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen enthalten.

Erfindungsgemäß wird die Aufgabe durch Schaffung der Benzamidoalkylmercaptane der nachstehenden allgemeinen Formel

gelöst, in welcher der Rest R Halogen, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Carboxy oder Trifluormethyl ist, der mit "-alk-" bezeichnete Rest einen geradkettigen oder verzweigten, zweiwertigen Alkylenrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt und der Index n den Wert 1, 2 oder 3 bedeutet, wobei, falls n größer als 1 ist, die Reste R gleich oder verschieden sein können.

Die Verbindungen haben schleimlösende Aktivität und sind brauchbar zur Auflösung und Verdünnung des Schleims bei warmblütigen Tieren, die Stauungslungen aufweisen oder daran leiden.

Von den nachstehend beschriebenen und durch die oben angegebene allgemeine Formel I wiedergegebenen Verbindungen wurde nach einem modifizierten Verfahren von S. J. Corne et al., J. Phys. 242, 116 (1974), das nachstehend beschrieben wird, gezeigt, daß sie bei Tieren schleimlösende Aktivität aufweisen.

Verbindungen, für die eine schleimlösende Aktivität in der gleichen Größenordnung wie für N-Acetyl-L-cystein auf den Magenschleim bei Ratten gefunden wurde, sind die bevorzugten Verbindungen, nämlich:

(1) 4-Chlorbenzamido-ethylmercaptan,
(2) 4-Methylbenzamido-ethylmercaptan,
(3) 4-Methoxybenzamido-ethylmercaptan.

Die zum Nachweis der schleimlösenden Aktivität in den Verbindungen der vorliegenden Erfindung angewandte Methode ist folgende: Weibliche Sprague-Dawley-Ratten (Charles River Labs) mit einem Gewicht von 120 bis 180 g ließ man 16 Stunden am Draht fasten, wobei zwei Tiere pro Käfig untergebracht waren. Um das Kotfressen so gering wie möglich zu halten, wurde das Licht während des Fastens angelassen. Um ferner innere Überreste auf ein Minimum herabzusetzen, wurden jeder Ratte 2 ml Wasser oral verabreicht. 30 Minuten später wurden die Ratten durch Halsluxation getötet. Die Mägen wurden entfernt, überschüssiges Gewebe beseitigt und der epitheliale Teil verworfen. Der glanduläre Teil wurde in ausreichendem Maße entlang der größeren und kleineren Kurvatur zur Auswärtsstülpung des Magens aufgeschnitten, bevor er in die Drogenlösung placiert wurde. Mägen mit Fäkalgeruch oder solche, die sichtbare Kotsubstanz enthielten, wurden verworfen. Die Mägen wurden in 10 ml einer Lösung (50% PEG-300-H₂O) mit einem Gehalt von 2,5 mg der zu untersuchenden Verbindung/ml 40 Minuten lang placiert. Nach der Drogenbehandlung wurden die Mägen in 10 ml Alcian-Blau (Lösung 1) während eines Zeitraums von 90 Minuten placiert, wo sich der Farbstoff mit dem Magenschleim komplex verbindet. Nach zwei aufeinanderfolgenden Wäschen von 10 Minuten in 10 ml 0,25 mol/l Rohrzucker (Lösung 2) wurden die Mägen in 10 ml einer 0,5 mol/l MgCl₂ (Lösung 3) während eines Zeitraums von 1 Stunde zur Entfernung des Farbstoffkomplexes placiert. Die überstehende MgCl₂-Lösung wird mit 10 ml Diäthylether in einem Scheidetrichter von 60 ml Fassungsvermögen zur Entfernung von Lipoiden geschüttelt. Die wässerige Phase wird in ein Spectronic-20-Rohr abgezogen und die prozentuale Durchlässigkeit bei 605 µm in einem Spectronic- 20-Spektrophotometer bestimmt. Die prozentuale Durchlässigkeit wird anhand einer Standardkurve [P. Whiteman, Biochem. J. 131, 351 bis 57 (1973)] in µg/ml Alcian-Blau umgewandelt. Jede Droge oder jeder Drogenträger (Kontrollversuch) wird mit drei Mägen getestet. Mittlere Unterschiede zwischen behandelten Werten und Kontrollwerten sind als Prozentsatz angegeben.

Lösung 1 - Alcian-Blau, 0,05% Gew./Vol. (1 Liter)

54,8 g Rohrzucker (0,15 Mol)
6,8 g Natriumacetat
900 ml entionisiertes Wasser

Man löst mit einem magnetischen Rührer und stellt auf einen pH-Wert von 5,8 ein. Dann werden 500 mg "Alcian Blue 8GN" zugegeben, dann wird in einem Meßkolben auf 1 Liter aufgefüllt und im Kühlschrank aufbewahrt. Die Lösung ist nur 1 Woche haltbar.

Lösung 2 - Rohrzucker, 0,25 mol/l (1 Liter)

Man gibt 85,6 g Rohrzucker in einen 1-Liter-Meßkolben und füllt mit entionisiertem Wasser auf. Die Lösung ist nur 1 Woche lang gebrauchsfähig.

Lösung 3 - Magnesiumchlorid, 0,5 mol/l (1 Liter)

Man gibt 101,7 g MgCl₂ · 6 H₂O (A.C.S.) in einen 1-Liter-Meßkolben und füllt mit entionisiertem Wasser auf.

Zur Definition der Substituenten, wie sie in der allgemeinen Formel I und in der Beschreibung und den Ansprüchen angegeben sind, sei folgendes gesagt:

Die Alkyl- und Alkoxy-Substituenten enthalten jeder von 1 bis 4 Kohlenstoffatome, die geradkettig oder verzweigtkettig angeordnet sein können. Beispiele sind Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy und Butoxy.

"-(R)_n" bedeutet 1 bis 3 Substituenten R in den verschiedenen verfügbaren Stellungen des Phenylkerns. Falls mehr als ein Substituent R vorhanden ist, können diese gleich oder verschieden sein.

Der Ausdruck "-alk-" stellt eine Auswahl von folgenden Resten dar:

Die Mercaptane der vorliegenden Erfindung werden nach einem von drei an sich bekannten Verfahren erhalten, die im folgenden wiedergegeben werden:

(1) Ein Carbonsäurechlorid der allgemeinen Formel wird mit einem Aminomercaptanhydrochlorid der allgemeinen FormelHS-alk-NH₂ · HCl , (III)worin R, n und "-alk-" die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, umgesetzt und das erhaltene Thiocarbonsäureesterhydrochlorid mit Kaliumhydroxid behandelt;
(2) ein Carbonsäurechlorid der allgemeinen Formel (II) wird mit einer Verbindung der allgemeinen Formel NH₂-alk-Cl , (V)worin R, n und "-alk-" die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, umgesetzt, das erhaltene Carbonsäureamid mit Thioharnstoff umgesetzt und das so erhaltene Isothiouroniumsalz mit wäßrigem KOH behandelt; oder
(3) eine Carbonsäure der allgemeinen Formel wird mit einem Aminomercaptanhydrochlorid der allgemeinen Formel (III) in Pyridin in Gegenwart von PCl₃ umgesetzt.

Die Beschreibung der Herstellung der Zwischenstufen in Verfahren (1) wird weiter unten gegeben.

Herstellung 1 Thiobenzoesäure-2-aminoethylester · Monohydrochlorid (nicht erfindungsgemäß)

Eine Mischung aus Benzoylchlorid (15 ml; ca. 0,13 mol) und 2-Aminoethanthiolhydrochlorid (4,54 g; 0,04 mol) wurde unter Feuchtigkeitsausschluß in einem Dampfbad 2 Stunden lang erwärmt. Ein leichtes Abkühlen führte zur Bildung einer Kristallmasse. Nach Zerreiben mit Ligroin (Sdp.: 60° bis 110°C) wurde filtriert und getrocknet. Der Schmelzpunkt der Kristalle war 177° bis 180°C. Mehrere Umkristallisationen aus wasserfreiem Ethanol lieferten einen farblosen Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 178,5° bis 179,5°C. Analysen mit NMR-Spektroskopie (NMR), Massenspektrophotometer (MS) und Infrarot (IR) bestätigten alle die Struktur der Titelverbindung. Die Ausbeute betrug 5,1 g (59,1%).

Analyse für C₉H₁₂ClNOS:
Berechnet: C 49,65%, H 5,55%, N 6,43%;
Gefunden: C 49,58%, H 5,59%, N 6,49%.

Herstellung 2 4-Methylthiobenzoesäure-2-aminoethylester · Monohydrochlorid

Eine Mischung von frisch destilliertem p-Toluoylchlorid (Kp. 122°C/32 mm Hg, 30 ml; ca. 0,18 mol) und 2-Aminoethanthiolhydrochlorid (9,68 g; 0,085 mol) wurde unter Feuchtigkeitsausschluß in einem Dampfbad 2,25 Stunden lang erwärmt. Nach Beendigung der Reaktion hatte sich eine Masse fester Kristalle gebildet. Die Masse wurde zerkleinert und sorgfältig mit warmem Ligroin (Sdp.: 60° bis 110°C) behandelt, die Kristalle durch Filtration abgetrennt und mit warmem Ligroin gewaschen. Nach zwei Umkristallisationen aus wasserfreiem Ethanol hatte das Produkt (19,07 g; 97%) einen Schmelzpunkt von 206,5° bis 208°C. NMR-, MS- und IR-Analysen bestätigten alle die Struktur der Titelverbindung.

Analyse für C₁₀H₁₄NOClS:
Berechnet: C 51,83%, H 6,09%, N 6,04%;
Gefunden: C 51,57%, H 6,06%, N 6,11%.

Herstellung 3 4-Methoxythiobenzoesäure-2-aminoethylester · Monohydrochlorid

Eine Mischung von p-Anisoylchlorid (23 ml; ca. 0,135 mol) und 2-Aminoethanthiolhydrochlorid (7,4 g; 0,065 mol) wurde unter Ausschluß von Feuchtigkeit auf einem Dampfbad 2 Stunden lang erwärmt. Die erhaltene kristalline Masse wurde zerkleinert und sorgfältig mit warmem Ligroin (Sdp.: 60° bis 110°C) zerrieben, die Kristalle durch Filtration abgetrennt und mit warmem Ligroin gewaschen. Nach zwei Umkristallisationen aus wasserfreiem Ethanol hatte das Produkt (14,6 g; 90,6%) einen Schmelzpunkt von 191,5° bis 193°C. NMR-, MS- und IR- Analysen bestätigten alle die Struktur der Titelverbindung.

Analyse für C₁₀H₁₄ClNO₄S:
Berechnet: C 48,48%, H 5,69%, N 5,65%;
Gefunden: C 48,42%, H 5,73%, N 5,66%.

Herstellung 4

Wenn man in dem Herstellungsverfahren 1 Benzoylchlorid durch äquimolare Mengen an

3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid,
3-Trifluormethylbenzoylchlorid,
3,4-Dimethylbenzoylchlorid,
4-Carboxybenzoylchlorid

ersetzt, erhält man erfindungsgemäß die entsprechenden Verbindungen:

3,4,5-Trimethoxythiobenzoesäure-2-aminoethylester · Hydrochlorid;
3-Trifluormethylthiobenzoesäure-2-aminoethylester · Hydrochlorid;
3,4-Dimethylthiobenzoesäure-2-aminoethylester · Hydrochlorid;
4-Carboxythiobenzoesäure-2-aminoethylester · Hydrochlorid.

Herstellung 5

Wenn man in dem Verfahren der Herstellung 1 2-Aminoethanthiolhydrochlorid durch äquimolare Mengen an 3-Aminopropanthiolhydrochlorid und Benzoylchlorid durch

p-Toluoylchlorid oder
p-Anisoylchlorid

ersetzt, dann erhält man

4-Methylthiobenzoesäure-3-aminopropylester · Hydrochlorid;
4-Methoxythiobenzoesäure-3-aminopropylester · Hydrochlorid.

Beispiel 1 4-Chlorbenzamido-ethylmercaptan

Zu einer Lösung von 2-Aminoethanthiolhydrochlorid (22,7 g; 0,02 mol) in trockenem Pyridin (300 ml) wurde unter Rühren Phosphortrichlorid (13,7 g; 0,1 mol) in trockenem Pyridin (50 ml) zugegeben. Es wurde eine leicht exotherme Reaktion beobachtet. Nach zusätzlichem Rühren von 30 Minuten Dauer wurde p-Chlorbenzoesäure (31,2 g; 0,2 mol) in trockenem Pyridin (100 ml) zugegeben. Die Reaktion wurde unter Rückfluß 4 Stunden lang erhitzt, abgekühlt und auf Eis (400 g) gegossen. Die Reaktionsmischung wurde 4mal mit Methylenchlorid (jeweils 100 ml) extrahiert, die vereinigten Extrakte 2mal mit Eiswasser (200 ml), 4mal mit 5%igem Natriumcarbonat (100 ml) und 2mal mit Eiswasser (200 ml) gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wurde der gewaschene Extrakt zu einem cremefarbenen Öl eingeengt, das sich beim Stehenlassen verfestigte. Der Feststoff wurde in warmem Wasser gerührt, filtriert und der Rückstand 2mal mit Wasser (200 ml) gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhielt ein Rohmaterial (29 g), das in Methanol (400 ml) aufgelöst wurde. 10%ige Natriumcarbonat-Lösung (200 ml) wurde zugegeben. Die Lösung wurde filtriert und über Nacht in einem Kühlschrank aufbewahrt. Ein lohfarbenes amorphes Material wurde abfiltriert und verworfen. Das Volumen der filtrierten Lösung wurde auf 1 Liter eingestellt. Man ließ die Lösung 96 Stunden lang bei 0°C stehen, worauf der Niederschlag durch Filtration gesammelt und getrocknet wurde. Man erhielt ein beinahe weißes Produkt (5 g; 15%), das einen Schmelzpunkt von 73° bis 78°C hatte.

Analyse für C₉H₁₀ClNOS:
Berechnet: C 50,12%, H 4,67%, N 6,49%;
Gefunden: C 50,00%, H 4,63%, N 6,53%.

Beispiel 2

Wenn man in dem Verfahren des Beispiels 1 4-Chlorbenzoesäure durch äquimolare Mengen an

4-Fluorbenzoeäure,
4-Brombenzoesäure,
2-Chlorbenzoesäure und
3,4,5-Trichlorbenzoesäure

ersetzt, erhält man entsprechend

4-Fluorbenzamido-ethylmercaptan,
4-Brombenzamido-ethylmercaptan,
2-Chlorbenzamido-ethylmercaptan und
3,4,5-Trichlorbenzamido-ethylmercaptan.

Beispiel 3 4-Chlorbenzamido-propylmercaptan

Wenn man in dem Verfahren von Beispiel 1 2-Aminopropanthiolhydrochlorid anstelle von 2-Aminoethanthiolhyrochlorid in äquimolaren Mengen einsetzt, erhält man die Titelverbindung.

Beispiel 4

Wenn man in dem Verfahren des Beispiels 2 anstelle von 2-Aminoethanthiolhydrochlorid 2-Aminopropanthiolhydrochlorid in äquimolaren Mengen einsetzt, erhält man

4-Fluorbenzamido-propylmercaptan,
4-Brombenzamido-propylmercaptan,
2-Chlorbenzamido-propylmercaptan und
3,4,5-Trichlorbenzamido-propylmercaptan.

Beispiel 5 4-Methylbenzamido-ethylmercaptan

Zu einer Lösung von Kaliumhydroxid (6,2 g; 0,11 mol) in sauerstofffreiem Wasser (200 ml) wurde in einem Anteil 4-Methylthiobenzoesäure- 2-aminoethylester · Monohydrochlorid (12,0 g; 0,052 mol) zugegeben. Durch die auf Rückflußtemperatur während eines Zeitraums von 1,5 Stunden gehaltene Suspension wurde Stickstoff hindurchgeperlt. Eine kleine Menge an unlöslichem Material wurde abfiltriert und verworfen, das alkalische Filtrat mit Chloroform extrahiert, die wässerige alkalische Lösung anschließend mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und erneut mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte wurden vereinigt, getrocknet und zu einem dünnen Sirup eingeengt. Zusatz von Ligroin (Sdp.: 60° bis 110°C) bewirkte Ausfällung eines kristallinen Feststoffes (9,31 g); Schmelzpunkt 110° bis 113°C. Die Produktausbeute nach einer einzigen Umkristallisation aus Benzol/Ligroin (1 : 5) betrug 7,41 g (76,3%); Schmelzpunkt 112,5° bis 114°C.

Analyse für C₁₀H₁₃SNO:
Berechnet: C 61,50%, H 6,71%, N 7,17%;
Gefunden: C 61,34%, H 6,65%, N 7,16%.

Beispiel 6 4-Methoxybenzamido-ethylmercaptan

Zu einer Lösung von Kaliumhydroxid (5,6 g; 0,10 mol) in sauerstofffreiem Wasser (170 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre wurde 4-Methoxythiobenzoesäure-2-aminoethylester · Monohydrochlorid (7,01 g; 0,0283 mol) zugegeben. Die Temperatur wurde bis zum Rückfluß angehoben und 1,5 Stunden lang am Rückfluß gehalten. Tetrahydrofuran (30 ml) wurde während der letzten 30 Minuten zur Bewerkstelligung einer vollständigen Lösung zugesetzt. Nach dem Abkühlen wurde die Lösung noch alkalisch mit Chloroform extrahiert, dann angesäuert und erneut extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, getrocknet, eingeengt und dann mit Ligroin verdünnt. Der erhaltene Feststoff wurde aus Benzol/Ligroin (Sdp.: 60 bis 110°C) umkristallisiert. Die Ausbeute betrug 3,97 g (57,7%, bezogen auf 2-Aminoethanthiolhydrochlorid); Schmelzpunkt 107° bis 108,5°C.

Analyse für C₁₀H₁₃NO₂S:
Berechnet: C 56,85%, H 6,20%, N 6,63%;
Gefunden: C 56,90%, H 6,16%, N 6,64%.

Beispiel 7

Wenn man in dem Verfahren des Beispiels 6 4-Methoxythiobenzoesäure- 2-aminoethylester · Monohydrochlorid durch äquimolare Mengen der folgenden Verbindungen

3,4,5-Trimethoxythiobenzoesäure-2-aminoethylester · Hydrochlorid,
3-Trifluormethylthiobenzoesäure-2-aminoethylester · Hydrochlorid,
3,4-Dimethylthiobenzoesäure-2-aminoethylester · Hydrochlorid,
4-Carboxythiobenzoesäure-2-aminoethylester · Hydrochlorid

ersetzt, dann erhält man

3,4,5-Trimethoxybenzamido-ethylmercaptan,
3-Trifluormethylbenzamido-ethylmercaptan,
3,4-Dimethylbenzamido-ethylmercaptan,
4-Carboxybenzamido-ethylmercaptan.

Beispiel 8

Wenn man in dem Verfahren des Beispiels 6 4-Methoxythiobenzoesäure- 2-aminoethylester · Monohydrochlorid durch äquimolare Mengen von

4-Methylthiobenzoesäure-3-aminopropylester · Hydrochlorid oder
4-Methoxythiobenzoesäure-3-aminopropylester · Hydrochlorid

ersetzt, dann erhält man

4-Methylbenzamido-propylmercaptan,
4-Methoxybenzamido-propylmercaptan.

Die pharmazeutischen Zubereitungen der vorliegenden Erfindung enthalten Halogenbenzamidoethyl-(und -propyl-)mercaptane in einer ausreichenden Menge, um eine wirksame Wirkung gegen Stauungslunge bei Säugetieren zu erzielen, wenn man die Zubereitung zusammen mit einem annehmbaren Träger dafür örtlich als Inhalationsmittel anwendet.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden in einer Menge verabreicht, die ausreicht, die Verflüssigung des Schleims in den Luftwegen von warmblütigen Tieren im Notfall zu induzieren. Die intratracheale Verabreichung der Verbindungen der allgemeinen Formel I wird durch verschiedene Inhalations- oder Eintröpfelungsmittel bewirkt, wie beispielsweise Nasentropfen, Sprays oder Aerosole. Beispiele von pharmazeutisch verträglichen, flüssigen Trägern sind Wasser und Polyäthylenglykol-300. Ein anderes geeignetes Mittel zur Verabreichung besteht im Einblasen von feinstgemahlenen Teilchen oder ultrafeinem Pulver lediglich unter Verwendung der Energie des Vorgangs beim Einatmen oder durch Verwendung von Aerosol-Treibmitteln. Gewöhnlich wird die Menge der Verbindung in der Inhalationszubereitung von etwa 0,5 bis 50 Gewichtsprozent variieren. Lösungen oder Suspensionen mit etwa 0,5 bis 20 Gewichtsprozent, vorzugsweise 5 bis 10 Gewichtsprozent, des schleimlösenden Mittels der allgemeinen Formel I sind für eine Anwendung durch Sprühen mit einem Zerstäuber, Vernebelungsapparat, Aerosol und dergleichen geeignet. Stäube mit einem Gehalt von etwa 25 bis 75% oder mehr an aktivem Mittel in feinstzerteilter Form sind ebenfalls geeignet, wobei etwa 50% bevorzugt werden.

Es ist für den Fachmann leicht einzusehen, daß die genaue Dosierung einer zu verwendenden Verbindung bei einem Säugetier sich nach dem jeweiligen Zustand, der eine schleimlösende Therapie erfordert, richtet, als auch nach dem Alter, Geschlecht, Gewicht und dem allgemeinen physischen Zustand des betreffenden Tieres. Einzelne Dosen im Bereich von 5 bis 100 mg für das Inhalieren beim Menschen sind geeignet und können für die schleimlösende Wirkung erforderlich sein.

Die pharmazeutischen Zubereitungen können die Form einer Verdünnung der feinstzerteilten Verbindungen in Stäuben oder Lösungen und Suspensionen in Flüssigkeiten, die für eine Inhalation angefertigt werden, besitzen.

A. Pulver für eine Verabreichung über eine Inhalationsvorrichtung
4-Chlorbenzamido-ethylmercaptan von Beispiel 1, feinstzerteilt\|2,5 g
Lactose-Pulver	2,5 g

Die Pulver werden aseptisch gemischt und in Hartgelatine-Kapseln abgefüllt, von denen jede 50 mg der Mischung enthält. Diese Kapseln sind für eine Verteilung in die eingeatmete Luft mittels einer durch den Atem betriebenen Inhalationsvorrichtung, welche Mittel zum Zerbrechen der Kapselwand vor der Dosierung enthält, geeignet.

Claims

1. Benzamidoalkylmercaptane der allgemeinen Formel (I) in welcher der Rest R Halogen, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Carboxy oder Trifluormethyl ist, der mit "-alk-" bezeichnete Rest einen geradkettigen oder verzweigten, zweiwertigen Alkylenrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt und der Index n den Wert 1, 2 oder 3 bedeutet, wobei, falls n größer als 1 ist, die Reste R gleich oder verschieden sein können.

2. 4-Chlorbenzamido-ethylmercaptan.

3. 4-Methylbenzamido-ethylmercaptan.

4. 4-Methoxybenzamido-ethylmercaptan.

5. Verfahren zur Herstellung der Benzamidoalkylmercaptane der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man auf an sich bekannte Weise

(1) ein Carbonsäurechlorid der allgemeinen Formel mit einem Aminomercaptanhydrochlorid der allgemeinen FormelHS-alk-NH₂ · HCl, (III)worin R, n und "-alk-" die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt und das erhaltene Thiocarbonsäureesterhydrochlorid mit Kaliumhydroxid behandelt;
(2) ein Carbonsäurechlorid der allgemeinen Formel (II) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel NH₂-alk-Cl , (V)worin R, n und "-alk-" die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt, das erhaltene Carbonsäureamid mit Thioharnstoff umsetzt und das so erhaltene Isothiouroniumsalz mit wäßrigem KOH behandelt; oder
(3) eine Carbonsäure der allgemeinen Formel mit einem Aminomercaptanhydrochlorid der allgemeinen Formel (III) in Pyridin in Gegenwart von PCl₃ umsetzt.

6. Pharmazeutische Zubereitung in flüssiger Form, enthaltend

(a) 0,5 bis 20 Gew.-% einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 und
(b) einen pharmazeutisch verträglichen Träger.

7. Pharmazeutische Zubereitung in Pulverform, enthaltend

(a) 25 bis 75 Gew.-% einer feinstgemahlenen Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 und
(b) einen pharmazeutisch verträglichen Pulverträger.