FI69059B - Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva substituerade bensamidoetylmerkaptaner - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva substituerade bensamidoetylmerkaptaner Download PDFInfo
- Publication number
- FI69059B FI69059B FI792475A FI792475A FI69059B FI 69059 B FI69059 B FI 69059B FI 792475 A FI792475 A FI 792475A FI 792475 A FI792475 A FI 792475A FI 69059 B FI69059 B FI 69059B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- halogen atom
- hhal
- hydrohalide
- halogen
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 16
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- -1 benzoyl halide Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- ZQXIMYREBUZLPM-UHFFFAOYSA-N 1-aminoethanethiol Chemical compound CC(N)S ZQXIMYREBUZLPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 3
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 241000251730 Chondrichthyes Species 0.000 claims description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- VQLAUZQBHULEDZ-UHFFFAOYSA-N n-(2-sulfanylethyl)benzamide Chemical class SCCNC(=O)C1=CC=CC=C1 VQLAUZQBHULEDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 2
- MWLJXOBIPFZRSL-UHFFFAOYSA-N o-(2-aminoethyl) benzenecarbothioate Chemical class NCCOC(=S)C1=CC=CC=C1 MWLJXOBIPFZRSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- FWMZOUJQGCXYOL-UHFFFAOYSA-N 1-aminoethane-1,1-diol Chemical class CC(N)(O)O FWMZOUJQGCXYOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 claims 1
- 125000001424 substituent group Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000510 mucolytic effect Effects 0.000 description 6
- VGHWCTAIXNVUJL-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-n-(2-sulfanylethyl)benzamide Chemical compound CC1=CC=C(C(=O)NCCS)C=C1 VGHWCTAIXNVUJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OGMADIBCHLQMIP-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethanethiol;hydron;chloride Chemical compound Cl.NCCS OGMADIBCHLQMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TWTVLBCKCXYHPV-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-(2-sulfanylethyl)benzamide Chemical compound SCCNC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 TWTVLBCKCXYHPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 3
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- XRHGYUZYPHTUJZ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 XRHGYUZYPHTUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWUHJFCTWYZUIY-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-n-(2-sulfanylethyl)benzamide Chemical compound COC1=CC=C(C(=O)NCCS)C=C1 ZWUHJFCTWYZUIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGAPOICUMNPIPF-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzenecarbothioic s-acid Chemical compound COC1=CC=C(C(S)=O)C=C1 YGAPOICUMNPIPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJHWTWHVCOZCPU-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenecarbothioic s-acid Chemical compound CC1=CC=C(C(O)=S)C=C1 PJHWTWHVCOZCPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQUVCRCCRXRJCK-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzoyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 NQUVCRCCRXRJCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical class S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIPBLEAVMUGWDR-UHFFFAOYSA-N O-(2-aminoethyl) 4-methoxybenzenecarbothioate hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=C(C(=S)OCCN)C=C1 OIPBLEAVMUGWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APNAOCORQYFRQO-UHFFFAOYSA-N O-(2-aminoethyl) 4-methylbenzenecarbothioate hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC=C(C(=S)OCCN)C=C1 APNAOCORQYFRQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N anisoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- UIJGNTRUPZPVNG-UHFFFAOYSA-N benzenecarbothioic s-acid Chemical class SC(=O)C1=CC=CC=C1 UIJGNTRUPZPVNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000005336 cracking Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 230000002550 fecal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000010985 leather Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 229940066491 mucolytics Drugs 0.000 description 1
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000013223 sprague-dawley female rat Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 238000002834 transmittance Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/12—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
rnl KUULUTUSJULKAISU 6905 9
Jgrf LBJ \") UTLÄGGNINGSSKRIFT
• C (45) Kd eritti r.· “.m, . ty 10 12 1935 ^ V ^ (51) Ky.lk.*/lnt.CI.« C 07 C 1^9/2^ SUOM I·—Fl N LAN D (21) Pttenttlhakemus — Patentan*6knlng 792^75 (22) Hakemispäivä — Ansöknlngsdag 09 · 08.79 (^0 (23) Alkupäivä — Giltighetsdag 09.08.79 (41) Tullut Julkiseksi — Blivlt offentllg 1 1 .02.80
Patentti- ja rekisterihallitus Nähtäväksipanon ja kuui.julkaisun pvm.— 3O.O8.85
Patent- och registerstyrelsen ' ' AnsSkan utlagd och utl.skrlften publtcerad (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Begird prloritet 1 0.08.78 18.01.79 USA(US) 9327^8, kG2k (71) A. H. Robins Company, Incorporated, 1407 Cummings Drive, Richmond,
Virginia 23220, USA(US) (72) Reevis Stand! Alphin, Richmond, Virginia, USA(US) (7*0 Berggren Oy Ab (5^) Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisten substituoitujen bentsamido-etyylimerkaptaanien valmistamiseksi - Förfarande för framställning av farmaceutiskt aktiva substituerade bensamidoetylmerkaptaner Tämä keksintö koskee menetelmää farmaseuttisesti aktiivisten substituoitujen bentsamidoetyylimerkaptaanien valmistamiseksi, joilla on kaava
C-NHCH2CH2SH I
R
jossa R on halogeeni, alempialkyyli tai alempialkoksi.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on limaa hajottavaa aktiivisuutta ja ne ovat käyttökelpoisia limaa hajottavina aineina torjuttaessa ja estettäessä liman kerääntymistä eläimellä, jolla esiintyy keuhkojen verentungosta.
Esimerkkejä ryhmästä R ovat metyyli-, etyyli-, propyyli-, butyyli-, metoksi-, etoksi-, propoksi- ja butoksiryhmät.
A.L. Sheffner, Ann. N.Y.Acad. Sei. 106, 298-310 (1963) esittää sulfhydryyliä sisältäviä yhdisteitä, joilla on liinaa hajottavaa aktiivisuutta ja vakiinnutti musiini mukoproteiinin käytön koe- 69059 väliaineena. Mikään Sheffner'in esittämistä yhdisteistä ei ollut bentsamidoalkyy1imerkaptaanityyppiä. US-patentissa n:o 4 005 222 esitetään limaa hajottavia anilidoalkyylimerkaptaaneja, jotka ovat erotettavissa tämän keksinnön yhdisteistä siinä, että niissä on typpi karboksyyli- ja fenyyliryhmän eikä karbonyyli- ja alkyyliryhmän välissä.
Bentsamidoetyylimerkaptaani on tunnettu yhdiste, A.A. Goldberg et ai., J. Chem. Soc. 1948, 1919-26, mutta mitään ilmoitusta limaa hajottavasta aktiivisuudesta ei ole esitetty.
Kaavan I mukaiset yhdisteet valmistetaan siten, että a) substituoitu bentsoyylihalogenidi, jolla on kaava jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja hai on halogeeniatomi, saatetaan reagoimaan aminoetaanitiolin hydrohalogenidin kanssa, jolla on kaava HSCH2CH2NH2‘Hhal jossa hai on halogeeniatomi, substituoidun bentseenikarbotio-iinihapon aminoetyyliesterin hydrohalogenidin muodostamiseksi, jolla on kaava
\L)/~ C-SCH2CH2NH2-Hhal R
jossa R ja hai tarkoittavat samaa kuin edellä, joka hydrohalo-genidi sen jälkeen saatetaan reagoimaan vahvan emäksen kanssa kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, tai b) substituoitu bentsoehappo, jolla on kaava
^Ty-COOH
R
jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan aminoetaanitiolin hydrohalogenidin kanssa, jolla on kaava li 3' 69059 HSCH2CH2NH2‘Hhal jossa Hal on halogeeniatorni, fosforitrihalogenidin läsnäollessa, kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi.
Näitä menetelmiä Voidaan kuvata seuraavilla reaktiokaavoilla: Menetelmä (a) Karbotioiinihappoesterin happosuolojen kautta
/F\J
+ HSCH2CH2NH2‘HC1 ^^^)-C-SCH2CH2NH2 · HC1 —C-NHCH2CH2SH Menetelmä (b) (OVCOOH.HSCH^.HC, y^/ 2 2 2 Pyridiini
u)J— C-NHCH2CH2SH
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on osoitettu jäljempänä kuvatulla sen menetelmän muunnoksella, jonka ovat esittäneet S.J. Corne et ai., J. Phys. 242, 116 (1974), olevan limaa hajottavaa aktiivisuutta eläimillä.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joilla limaahajottavan aktiivisuuden havaittiin olevan samaa suuruusluokkaa kuin N-asetyyli-L-kysteii-nillä rotan mahalaukun limaan, olivat seuraavat: (1) 4-klooribentsamidoetyylimerkaptaani (2) 4-metyylibentsamidoetyylimerkaptaani (3) 4-metoksibentsarnidoetyylimerkaptaani
Menetelmä, jota käytetään limaa hajottavan aktiivisuuden toteamiseen tämän keksinnön yhdisteissä, on seuraava: Naaraspuolisia Sprague-Dawley-rot : a (Charles River Lab.) painoltaan 120-180 g pidetään paastolla tuntia langalla pitäen kahta eläintä kussakin häkissä. Ulosteen syönnin vähentämiseksi valot jätetään päälle paaston ajaksi.
3
Kaksi cm vettä annetaan suun kautta jokaiselle rotalle sisäisen halkeilun vähentämiseksi. 30 minuuttia myöhemmin rotat surmataan 69059 4 kaulan taittamisella. Mahalaukut poistetaan, tasoitetaan ylimääräisestä kudoksesta ja epiteeliosa heitetään pois. Rauhasosa leikataan riittävästi pitkin suurempaa ja pienempää kaarevuutta mahalaukun uloskääntymisen aikaansaamiseksi ennen sen asettamista lääkeliuok-seen. Mahalaukut, joissa on ulosteen hajua tai jotka sisältävät näkyvää ulosteainesta, heitetään pois. Mahalaukut asetetaan 10 cm :in liuosta (50 % PEG-300-H20), joka sisältää 2,5 mg koeyhdistet-tä/ml 40 minuutiksi. Lääkekäsittelyn jälkeen mahalaukut asetetaan 3 10 cm :in Alcian Blue-liuosta (liuos 1) 90 minuutiksi, jossa väriaine muodostaa kompleksin mahalaukun liman kanssa. Kahden peräkkäisen 3 10 minuutin pesun jälkeen 10 cm :ssa 0,25-M sakkaroosia (liuos 2) 3 mahalaukut asetetaan 10 cm :in 0,5-M MgC^-liuosta (liuos 3) yhdeksi tunniksi kompleksoidun värin poistamiseksi. Yläpuolista MgCl»- 3 3 ^ liuosta ravistellaan 10 cm :n kanssa dietyylieetteriä 60 cm :n erotus- suppilossa lipidien poistamiseksi. Vesifaasi lasketaan Spectronic 20-putkeen ja prosentuaalinen läpäisy luetaan 605 nyu:h aallonpituudella Spectronic 20-spektrofotometrillä. Läpäisyprosentti muutetaan ^ug/ml:ksi Alcian Blue-väriä standardikäyrältä /P. Whiteman, Biochem. J. 131, 351-57 (1973^/. Jokainen lääke tai lääkkeen kantoaine (tarkistus) testataan kolmella mahalaukulla. Keskierot käsiteltyjen ja tarkistusarvojen välillä ilmoitetaan prosentteina.
Liuos 1 Alcian Blue 0,05 % paino/til. (1 litra) 54.8 g sakkaroosia (0,15-M) 6.8 g natriumasetaattia 3 900 cm ionivaihdettua vettä
Liuotetaan magneettisekoittimella ja säädetään pH-arvoon 5,8. Lisätään 500 mg Alcian Blue 8 GN-väriä (Matheson, Coleman & Bell n:o 8 E 13). Täytetään yhdeksi litraksi mittapullossa. Syväjäädytetään. Käytetään vain viikon ajan.
Liuos 2 Sakkaroosi, 0,25-M (1 litra)
Lisätään 85,6 g sakkaroosia 1 litran mittapulloon. Tilavuus täydennetään ionivaihdetulla vedellä. Käytetään vain viikon ajan.
Liuos 3 Magnesiumkloridi, 0,5-M (1 litra) li 5 69059
Lisätään 101,7 g MgCl^ö^O (A.C.S.) yhden litran mittapulloon. Tilavuus täydennetään ionivaihdetulla vedellä.
Seuraavassa kuvataan menetelmän (a) välituotteiden valmistusta. Valmistus 1 4-metyylibentseenikarbotioiinihappo, 2-aminoetyyliesteri, mono-hydrokloridi
Seosta, jossa oli juuri tislattua p-toluoyylikloridia, kp. 122°C/ 32 mmHg 30 ml (n. 0,18 mol) ja 2-aminoetaanitiolihydrokloridia 9,68 g (0,085 mol), kuumennettiin (kosteudelta suojattuna) höyry-suihkulla 2,25 tuntia. Kiinteä kiteinen massa muodostui reaktion päättyessä. Massa murskattiin ja hierrettiin huolellisesti lämpimässä 60-110°C:isessa ligroiinissa ja kiteet erotettiin suodattamalla ja pestiin lämpimällä ligroiinilla. Kahden uudelleenkitey-tyksen jälkeen vedettömästä etanolista tuote, 19,07 g (97 %) suli 206,5-208°C:ssa. NMR-, MS- ja IR-analyysit kaikki tukivat otsikon yhdisteen rakennetta.
Analyysi: Laskemalla kaavasta C^qH^NOCIS: C 51,83; H 6,09; N 6,04 Kokeellisesti : C 51,57; H 6,06; N 6,11
Valmistus 2 4-metoksibentseenikarbotioiinihappo, 2-aminoetyyliesteri, mono-hydrokloridi
Seosta, jossa oli p-anisoyylikloridia 23 ml (n. 0,135 mol) ja 2-aminoetaanitiolihydrokloridia 7,4 g (0,065 mol), kuumennettiin (suojattuna kosteudelta) höyrysuihkulla n. 2 tuntia. Saatu kiteinen massa murskattiin ja hierrettiin huolellisesti lämpömällä 60-110°C:isella ligroiinilla ja kiteet erotettiin suodattamalla ja pestiin lämpimällä ligroiinilla. Kahden uudelleenkiteytyksen jälkeen vedettömästä etanolista tuote, 14,6 g (90,6 %) suli 191,5-193°C:ssa. NMR-, MS- ja IR-analyysit kaikki tukivat otsikon yhdisteen rakennetta.
Analyysi: Laskemalla kaavasta C^qH^CINO^S: C 48,48; H 5,69; N 5,65 Kokeellisesti : C 48,42; H 5,73; N 5,66
Seuraavat esimerkit kuvaavat tätä keksintöä.
6
Esimerkki 1 69059 4-klooribentsamido-etyylimerkaptaani
Liuokseen, jossa oli 2-aminoetaanitiolin hydrokloridia 22,7 g (0,02 mol) 300 ml:ssa kuivaa pyridiiniä, lisättiin sekoittaen fosforitrikloridia 13,7 g (0,1 mol) 50 ml:ssa kuivaa pyridiiniä. Lievä eksoterminen reaktio havaittiin. Vielä 30 minuutin sekoituksen jälkeen lisättiin 31,2 g (0,2 mol) p-klooribentsoe-happoa 100 ml:ssa kuivaa pyridiiniä. Reaktioseos kuumennettiin refluksoimaan 4 tunniksi, jäähdytettiin ja kaadettiin 400 g:lie jäitä. Reaktioseos uutettiin 4 kertaa 100 ml:n erillä metylee-nikloridia, yhdistetty uute pestiin kahdesti 200 mlilla jäävettä, 4 kertaa 100 ml:11a 5 %:sta natriumkarbonaattia ja vielä kahdesti 200 ml:11a jäävettä. Kun pesty uute oli kuivattu magnesiumsulfaatilla, se väkevöitiin haihduttamalla kerman väriseksi öljyksi, joka jähmettyi seistessään. Kiinteä aine sekoitettiin lämpimään veteen, suodatettiin ja jäännös pestiin kahdesti 200 ml:11a vettä ja ilma-kuivattiin, jolloin saatiin 29 g epäpuhdasta materiaalia. Epäpuhdas materiaali liuotettiin 400 ml:aan metanolia ja 200 ml 10 %:sta natriumkarbonaattiliuosta lisättiin. Liuos suodatettiin ja jäähdytettiin yli yön pakastimessa. Nahan ruskea amorfinen materiaali suodatettiin pois ja heitettiin pois. Suodatetun liuoksen tilavuus säädettiin 1 litraksi. Liuoksen annettiin seistä 0°C:ssa 96 tuntia ja sakka kerättiin talteen suodattamalla ja kuivattiin. Likaisen valkoisen tuotteen, joka suli 73-78°C:ssa, saanto oli 5 g (15 %).
Analyysi: Laskemalla kaavasta CgH^gClNOS: C 50,12; H 4,67; N 6,49 Kokeellisesti : C 50,00; H 4,63; N 6,53
Esimerkki 2 4-metyylibentsamido-etyylimerkaptaani
Liuokseen, jossa oli 6,2 g (0,11 mol) kaliumhydroksidia 200 ml:ssa hapetonta vettä, lisättiin yhdessä erässä 12,0 g (0,052 mol) 4-metyylibentseenikarbotioiinihapon 2-aminoetyyliesterin monohydro-kloridia. Typpeä puhallettiin suspension läpi, jota pidettiin refluksointilämpötilassa 1,5 tuntia. Pieni määrä liukenematonta materiaalia suodatettiin erilleen ja heitettiin pois. Alkalinen suodos uutettiin kloroformilla. Alkalinen vesiliuos hapotettiin sitten väkevällä kloorivetyhapolla ja uutettiin jälleen kloroformilla. Kloroformiuutteet yhdistettiin ja kuivattiin ja väkevöitiin ohueksi siirapiksi. 60-110°C:isen ligroiinin lisäys aiheutti kiteisen kiinteän aineen, 9,31 g, kiteytymisen, joka suli 110-113°C:ssa.
Il 7 69059
Tuotteen saanto yhden uudelleenkiteytyksen jälkeen bentseeni-ligroiinista (1:5) oli 7,41 g (76,3 %), joka suli 112,5-114°C: ssa.
Analyysi: Laskemalla kaavasta C 61,50; H 6,71; N 7,17
Kokeellisesti : C 61,34; H 6,65; N 7,16
Esimerkki 3 4-metoksibentsamido-etyy1imerkaptaan i
Liuokseen, jossa oli 5,6 g (0,10 mol) kaisiumhydroksidia 170 ml:ssa hapetonta vettä typpiatmosfäärissä, lisättiin 7,01 g (0,0283 mol) 4-metoksibentseenikarbotioiinihapon 2-aminoetyyliesterin monohyd-rokloridia. Lämpötila nostettiin refluksoivaksi ja pidettiin siinä 1,5 tuntia. Tetrahydrofuraania lisättiin 30 ml viimeisten 30 minuutin aikana täydellisen liukenemisen aikaansaamiseksi. Jäähdytyksen jälkeen liuos uutettiin alkalisena kloroformilla ja hapotettiin ja uutettiin sitten uudelleen. Uutteet yhdistettiin, kuivattiin, väkevöitiin ja laimennettiin sitten ligroiinilla. Saatu kiinteä aine kiteytettiin uudelleen 60—110°C:isesta bentseeni-ligroiinista. Saanto oli 3,97 g (57,7 % laskettuna 2-aminoetaanitiolin hydrokloridistä) , joka suli 107-108,5°C:ssa.
Analyysi: Laskemalla kaavasta cioH13N02S: C 56,85; H 6,20; N 6,63 Kokeellisesti : C 56,90; H 6,16; N 6,64
Claims (1)
- 8 69059 Patenttivaatimus Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisten substituoitujen bents-amidoetyylimerkaptaanien valmistamiseksi, joilla on kaava /r\J (A) >- C-NHCH2CH2SH I jossa R on halogeeni, alempialkyyli tai alempialkoksi, tunnettu siitä, että a) substituoitu bentsoyylihalogenidi, jolla on kaava J>Q)~ J'hai jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja hai on halogeeniatorni, saatetaan reagoimaan aminoetaanitiolin.hydrohalogenidin kanssa, jolla on kaava HSCH2CH2NH2,Hhal jossa hai on halogeeniatomi, substituoidun bentseenikarbotio-iinihapon aminoetyyliesterin hydrohalogenidin muodostamiseksi, jolla on kaava ° {( JV-C-SCH2CH2NH2*Hhal jossa R ja hai tarkoittavat samaa kuin edellä, joka hydrohalo-genidi sen jälkeen saatetaan reagoimaan vahvan emäksen kanssa kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, tai b) substituoitu bentsoehappo, jolla on kaava R C00H jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan aminoetaanitiolin hydrohalogenidin kanssa, jolla on kaava II 9 69059 HSCH2CH2NH2-Hhal ** ' jossa hai on halogeeniatomi, fosforitrihalogenidin läsnäollessa, kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi. Förfarande för framställning av farmaceutiskt aktiva substitue-rade bensamidoetylmerkaptaner med formeln /rV° \{J >-C-NHCH2CH2SH I väri R är halogen, lägre alkyl eller lägre alkoxi, k ä n n e -tecknat av att a) en substituerad bensoylhalogenid med formeln R väri R har ovan angiven betydelse och hai är en halogenatom, omsättes med en hydrohalogenid av aminoetantiol med formeln HSCH2CH2NH2*Hhal väri hai är en halogenatom, tili bildning av en hydrohalogenid av en substituerad bensenkarbotioinsvras aminoetylester med formeln C-SCH2CH2NH2·Hhal H väri R och hai har ovan angiven betydelse, vilken hydrohalogenid därefter omsättes med en stark bas tili bildning av en förening med formeln I, eller b) en substituerad bensoesyra med formeln b
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US93274878A | 1978-08-10 | 1978-08-10 | |
| US93274878 | 1978-08-10 | ||
| US462479A | 1979-01-18 | 1979-01-18 | |
| US462479 | 1995-06-05 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI792475A7 FI792475A7 (fi) | 1980-02-11 |
| FI69059B true FI69059B (fi) | 1985-08-30 |
| FI69059C FI69059C (fi) | 1985-12-10 |
Family
ID=26673255
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI792475A FI69059C (fi) | 1978-08-10 | 1979-08-09 | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva substituerade bensamidoetylmerkaptaner |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| AU (1) | AU526168B2 (fi) |
| CA (1) | CA1129881A (fi) |
| CH (1) | CH641774A5 (fi) |
| DE (1) | DE2932403A1 (fi) |
| DK (1) | DK333979A (fi) |
| EG (1) | EG14415A (fi) |
| ES (2) | ES483270A1 (fi) |
| FI (1) | FI69059C (fi) |
| FR (1) | FR2432868A1 (fi) |
| GB (2) | GB2098596B (fi) |
| IE (1) | IE48793B1 (fi) |
| IL (1) | IL57881A (fi) |
| IT (1) | IT1119136B (fi) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL57859A (en) * | 1978-08-10 | 1983-02-23 | Robins Co Inc A H | Salts of benzene and thiophenecarbothioic acid 2-aminoalkyl esters and pharmaceutical compositions containing them |
| JPS63290860A (ja) * | 1987-05-22 | 1988-11-28 | Sanraku Inc | アミノエチルシステイン誘導体 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4005222A (en) * | 1975-05-21 | 1977-01-25 | Mead Johnson & Company | Mucolytic mercaptoacylamidobenzoic and benzenesulfonic acid compounds and process |
-
1979
- 1979-07-24 IL IL57881A patent/IL57881A/xx unknown
- 1979-08-03 CH CH716979A patent/CH641774A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-08-08 GB GB8204970A patent/GB2098596B/en not_active Expired
- 1979-08-08 IE IE1519/79A patent/IE48793B1/en unknown
- 1979-08-08 GB GB7927693A patent/GB2028656B/en not_active Expired
- 1979-08-08 EG EG485/79A patent/EG14415A/xx active
- 1979-08-09 IT IT68642/79A patent/IT1119136B/it active
- 1979-08-09 FI FI792475A patent/FI69059C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-08-09 CA CA333,426A patent/CA1129881A/en not_active Expired
- 1979-08-09 DK DK333979A patent/DK333979A/da not_active Application Discontinuation
- 1979-08-09 ES ES483270A patent/ES483270A1/es not_active Expired
- 1979-08-09 DE DE19792932403 patent/DE2932403A1/de active Granted
- 1979-08-09 FR FR7920413A patent/FR2432868A1/fr active Granted
- 1979-08-10 AU AU49783/79A patent/AU526168B2/en not_active Ceased
- 1979-11-22 ES ES486226A patent/ES486226A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL57881A (en) | 1982-12-31 |
| DK333979A (da) | 1980-02-11 |
| IT7968642A0 (it) | 1979-08-09 |
| FR2432868B1 (fi) | 1981-07-17 |
| IL57881A0 (en) | 1979-11-30 |
| IT1119136B (it) | 1986-03-03 |
| FI792475A7 (fi) | 1980-02-11 |
| FR2432868A1 (fr) | 1980-03-07 |
| ES486226A1 (es) | 1980-06-16 |
| GB2028656B (en) | 1983-03-09 |
| FI69059C (fi) | 1985-12-10 |
| IE791519L (en) | 1980-02-10 |
| IE48793B1 (en) | 1985-05-15 |
| AU4978379A (en) | 1980-02-14 |
| GB2098596A (en) | 1982-11-24 |
| DE2932403C2 (fi) | 1989-06-29 |
| EG14415A (en) | 1983-09-30 |
| CH641774A5 (fr) | 1984-03-15 |
| GB2098596B (en) | 1983-06-02 |
| GB2028656A (en) | 1980-03-12 |
| AU526168B2 (en) | 1982-12-23 |
| ES483270A1 (es) | 1980-04-16 |
| DE2932403A1 (de) | 1980-02-21 |
| CA1129881A (en) | 1982-08-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4665206A (en) | Benzothiophene derivatives | |
| NZ260350A (en) | Phenoxyisobutyric acid derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof | |
| FI69059B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva substituerade bensamidoetylmerkaptaner | |
| US4011328A (en) | Derivatives of pyridine-3-acetic acid, process for their preparation and applications thereof | |
| US3579529A (en) | Heterocyclic compounds | |
| CA2030732C (fr) | Nouveaux derives du thiophene, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| FI59086B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2,5-disubstituerade bensamider | |
| PT90395B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de nitrometano | |
| DK155009B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af thienooe2,3-eaa-1,2-thiazin-1,1-dioxidderivat eller farmaceutisk tolerable salte heraf samt udgangsmateriale til brug ved fremgangsmaaden | |
| FI69060C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ett farmaceutiskt aktivt 2-minoetylestersyrasalt av en substituerad bensen- eller os ubtituerad tiofenkarbotioinsyra | |
| PT85477B (pt) | Processo para a preparacao de derivados heterociclicos substituidos de fenil butenamida | |
| NO124687B (fi) | ||
| FI70409C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ett farmaceutiskt aktivttiofenkarboxamidoetylmerkaptan | |
| CH650774A5 (it) | Derivati della piridossina ad attivita farmacologica. | |
| SU803859A3 (ru) | Способ получени -тиопропионами-дОВ или иХ КиСлОТНО-АддиТиВНыХСОлЕй | |
| AU706163B2 (en) | New thiophene compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4598076A (en) | 2-pyrrolin-3-carbonitril-derivatives, pharmaceutical compositions containing them and their anti-inflammatory and ulcer protective activity | |
| Thomas et al. | The Acetoacetic Ester Condensation. VIII. The Condensation of ι-Piperidino Esters | |
| JPH0341071A (ja) | １，６―ジヒドロ―６―オキソ―２―フェノキシアルキルチオ―５―ピリミジンカルボン酸類 | |
| LU86706A1 (fr) | Nouveaux derives du benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)thiophene,leur preparation et leur utilisation comme medicaments | |
| IE52884B1 (en) | 2-methoxyphenyl esters of n-substituted amino acids, their preparation and pharmaceutical use | |
| KR840000912B1 (ko) | 2, 4-디아미노-5-설파모일 벤젠 설폰산의 제조방법 | |
| JPH0128743B2 (fi) | ||
| NO851546L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av aminoeddikksyre-derivater | |
| SU1315454A1 (ru) | Способ получения производных фенотиазина или их сложных низших алкиловых эфиров, или их аддитивных солей с кислотами |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| CD | Patent refused following opposition | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: A.H. ROBINS COMPANY, INCORPORATED |