FI70409C - Foerfarande foer framstaellning av ett farmaceutiskt aktivttiofenkarboxamidoetylmerkaptan - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av ett farmaceutiskt aktivttiofenkarboxamidoetylmerkaptan Download PDFInfo
- Publication number
- FI70409C FI70409C FI792476A FI792476A FI70409C FI 70409 C FI70409 C FI 70409C FI 792476 A FI792476 A FI 792476A FI 792476 A FI792476 A FI 792476A FI 70409 C FI70409 C FI 70409C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- solution
- aktivttiofenkarboxamidoetylmerkaptan
- farmaceutiskt
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 230000000510 mucolytic effect Effects 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- -1 2-thiophenecarboxamidoethyl Chemical group 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 4
- 241000251730 Chondrichthyes Species 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 3
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 3
- OYMLNWRWJBYWAB-UHFFFAOYSA-N n-(2-sulfanylethyl)thiophene-2-carboxamide Chemical compound SCCNC(=O)C1=CC=CS1 OYMLNWRWJBYWAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUCJNQQVGFVQJB-UHFFFAOYSA-N Cl.NCCOC(=S)C1=CC=CS1 Chemical compound Cl.NCCOC(=S)C1=CC=CS1 GUCJNQQVGFVQJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical group CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- OGMADIBCHLQMIP-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethanethiol;hydron;chloride Chemical compound Cl.NCCS OGMADIBCHLQMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical class S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002556 Polyethylene Glycol 300 Polymers 0.000 description 1
- 206010037368 Pulmonary congestion Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000005336 cracking Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N cysteamine Chemical compound NCCS UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 235000015250 liver sausages Nutrition 0.000 description 1
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L magnesium chloride Substances [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 229940066491 mucolytics Drugs 0.000 description 1
- VQLAUZQBHULEDZ-UHFFFAOYSA-N n-(2-sulfanylethyl)benzamide Chemical compound SCCNC(=O)C1=CC=CC=C1 VQLAUZQBHULEDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- CRLYFDURCPFDIM-UHFFFAOYSA-N o-(2-aminoethyl) thiophene-2-carbothioate Chemical compound NCCOC(=S)C1=CC=CS1 CRLYFDURCPFDIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 229940068886 polyethylene glycol 300 Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000013223 sprague-dawley female rat Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- QIQITDHWZYEEPA-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CS1 QIQITDHWZYEEPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002834 transmittance Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
I ΓΒ1 KUULUTUSjULKAISU 7Π409
6 11 UTLÄGGNINGSSKRIFT
C {ak\ Pate:, it i ::y'Jr..;, tty ( ) Patent me h.’ciat 19 09 1936 (51) Kv.ik.4/int.ci.* C 07 D 333/38 SUOMI —FINLAND (21) Patenttihakemus — Patentansökning 7921+76 (22) Hakemispäivä — Ansökningsdag 09.08.79 (FI) (23) Alkupäivä — Giltighetsdag 09.08.79 (41) Tullut julkiseksi — Blivit offentlig 11.02.80
Patentti- ja rekisterihallitus /44) Nähtäväksipanon ja kuul.julkaisun pvm. — 27.03.86
Patent- och registerstyrelsen ' Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad (86) Kv. hakemus - Int. ansökan (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Begärd prioritet 1 0.08.78 18.01.79 USA(US) 9327^6, 4622 (71) A. H. Robins Company, Incorporated, 1407 Cummings Drive, Richmond, Virginia 23220, USA(US) (72) Harry Randall Munson, Jr., Richmond, Virginia, USA(US) (7M Berggren Oy Ab (5^) Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisen 2-tiofeenikarboksamidoetyy)i-merkaptaanin valmistamiseksi - Förfarande för framstä11 ning av ett farmaceutiskt aktivt tiofenkarboxamidoety1 merkaptan Tämä keksintö koskee menetelmää farmaseuttisesti aktiivisen 2-tiofeenikarboksamidoetyylimerkaptaanin valmistamiseksi, jolla on kaava P il.
"S' C-NHCH CH SH
M t* L·
O
Kaavan I mukaisella yhdisteellä on limaa hajottava vaikutus.
Julkaisusta A.L. Sheffner, Ann. N.Y. Acad.Sci. 106, 298-310 (1963) tunnetaan sulfhydryyliä sisältäviä yhdisteitä, joilla on limaa hajottavaa aktiivisuutta ja Sheffner vakiinnutti mu-siinimukoproteiinin käytön koeväliaineena. Mikään em. julkaisusta tunnetuista yhdisteistä ei ole 2-tiofeenikarboksamido-alkyylimerkaptaanityyppiä. US-patenttijulkaisusta 4 005 222 tunnetaan limaa hajottavia anilidoalkyylimerkaptaaneja.
Bentsamidoetyylimerkaptaani on tunnettu yhdiste, A.A. Goldberg et ai., J. Chem. Soc. 1948, 1919-26, mutta mitään mainintaa limaa hajottavasta aktiivisuudesta ei ole esitetty.
70409
Kaavan I mukainen yhdiste valmistetaan siten, että 2-tiofeeni-tiokarboksyylihapon aminoetyyliesterin hydrohalogenidi, jolla on kaava
I l! II
\ S C-S-CH_CH0NH„·Hhal " 2 2 2 0 jossa hai on halogeeniatorni, saatetaan reagoimaan vahvan emäksen kanssa kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi. Vahvana emäksenä voidaan käyttää esimerkiksi natrium- tai kaliumhydr-oksidia.
Kaavan II mukainen lähtöaine voidaan valmistaa saattamalla 2-tiofeenikarbonyylihalogenidi, jolla on kaava 1 1' v C-hal
II
o jossa hai on halogeeniatomi, reagoimaan 2-aminoetaanitiolin hydrohalogenidin kanssa, jolla on kaava HS-CH2CH2NH2 *Hhal jossa hai on halogeeniatomi.
Kaavan I mukaisella yhdisteellä on limaa hajottavaa aktiivisuutta ja se on hyödyllinen liman liuotuksessa ja laimennuksessa tasalämpöisillä eläimillä, joilla esiintyy tai jotka kärsivät keuhkojen verentungoksesta.
Kaavan I mukaisella yhdisteellä on osoitettu sen alla esitetyn menetelmän muunnoksella, jonka ovat kuvanneet S.J. Corne et ai., J. Phys. 242, 116 (1974) olevan limaa hajottavaa aktiivisuutta eläimillä.
2-tiofeenikarboksamidoetyylimerkaptaaniyhdisteen limaa hajottavan aktiivisuuden havaittiin olevan samaa suuruusluokkaa kuin N- asetyyli-L-kysteiinillä rotan mahalaukun limaan.
70409
Menetelmä, jota käytettiin kaavan I mukaisen yhdisteen limaa hajottavan aktiivisuuden toteamiseen on seuraava:
Naaraspuolisia Sprague-Dawley-rottia (Charles River Labs), jotka painavat 120-180 g, pidetään paastolla 16 tuntia langalla pitäen kahta eläintä kussakin häkissä. Ulosteiden syömisen vähentämiseksi valot jätetään päälle paaston ajaksi. 2 cm3 vettä annetaan suun kautta jokaiselle rotalle sisäisen halkeilun vähentämiseksi. 30 minuuttia myöhemmin rotat surmataan taittamalla niska. Mahalaukut poistetaan, tasoitetaan ylimääräisestä kudoksesta ja epiteeliosa heitetään pois. Rauhasosaa leikataan riittävästi pitkin suurempaa ja pienempää kaarta mahalaukun nurinkääntymisen aikaansaamiseksi ennen sen asettamista lääkeaineliuokseen. Mahalaukut, joissa on ulosteen hajua tai jotka sisältävät näkyvää 3 ulosteainesta, heitetään pois. Mahalaukut asetetaan 10 cm :n liuosta (50 % PEG-3OO-H2O), joka sisältää 2,5 mg koeyhdistettä/ ml, 40 minuutiksi. Lääkekäsittelyn jälkeen mahalaukut asetetaan 10 cm :n Alcian Blue-liuosta (Liuos 1) 90 minuutiksi, jossa väriaine muodostaa kompleksin mahalaukun liman kanssa. Kahden 3 peräkkäisen 10 minuutin pesun jälkeen 10 cm :ssa 0,25-M sakka- 3 roosia (Liuos 2) mahalaukut asetetaan 10 cm :iin 0,5-M MgCl^-liuosta (Liuos 3) yhdeksi tunniksi kompleksoituneen värin poistamiseksi. Yläpuolista MgCl„-liuosta ravistellaan 10 cm^:n kanssa 3 ^ dietyylieetteriä 60 cm :n erotussuppilossa lipidien poistamiseksi. Vesifaasi valutetaan Spectronic-20-putkeen ja prosentuaalinen läpäisy luetaan aallonpituudella 605 m^u Spectronic 20-spektro-fotometrillä. Prosentuaalinen läpäisy muutetaan ^,ug/ml:ksi Alcian Blue-väriä standardikäyrältä (P. Whiteman, Biochem. J. 131, 351-57 (1973)).Jokainen lääkeaine tai lääkeaineen kännin (tarkistus) testataan kolmella mahalaukulla. Keskiarvot käsiteltyjen ja tar-kistusarvojen välillä ilmaistaan prosentteina.
Liuos 1 Alcian Blue 0,05 % paino/til. (1 litra) 54,8 g sakkaroosia (0,15-M) 6,8 g natriumasetaattia 3 900 cm ionivaihdettua vettä
Liuotetaan magneettisekoittajalla ja säädetään pH-arvoon 5,8. Lisätään 500 mg Alcian Blue 8 GN-väriä (Matheson, Coleman & Bell n:o 8 E 13). Täytetään yhdeksi litraksi mittapullossa. Syväjäähdytetään. Käytetään vain viikon ajan.
70409
Liuos 2 - Sakkaroosi, 0,25-M (1 litra)
Lisätään 85,6 g sakkaroosia 1 litran mittapulloon. Täytetään tilavuuteen ionivaihdetulla vedellä. Käytetään vain viikon ajan.
Liuos 3 - Magnesiumkloridi, 0,5-M (1 litra)
Lisätään 101,7 g MgC^^öI^O (A.C.S.) yhden litran mittapulloon. Täytetään tilavuuteen ionivaihdetulla vedellä.
Kaavan I mukainen yhdiste voidaan yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän kantoaineen kanssa antaa henkitorven sisäisesti käyttämällä erilaisia sisäänhengitys- tai tiputuskeinoja, kuten nenä-tippoja, suihkeita tai aerosoleja. Esimerkkejä farmaseuttisesti hyväksyttävistä nestemäisistä kantoaineista ovat vesi ja poly-etyleeniglykoli-300.
Toinen antamiskeino on mikrojauhettujen tai ultrahienon jauheen sisäänpuhallus käyttäen vain hengitysvaikutuksen energiaa tai käyttäen aerosoliponnoaineitä. Yleensä yhdisteen määrä hengitettävissä lääkeseoksissa vaihtelee välillä n. 0,5-75 paino-% riippuen kantoainetyypistä, ts. onko se nestemäinen vai kiinteä. Liuokset tai suspensiot, joissa on n. 0,5-20 paino-% ja mieluummin 5-10 paino-% kaavan I limaa hajottavaa ainetta, ovat sopivia levitettäväksi suihkuttamalla sumuttimellä, höyrystimellä, aerosolina yms. Pölyt, jotka sisältävät n. 25-75 % tai enemmän aktiivista ainetta mikrojauhetussa muodossa, ovat myös sopivia, n. 50 paino-%:n ollessa suositeltava pitoisuus. Esimerkki farmaseuttisesti hyväksyttävästä kiinteästä laimentimesta ja kantoaineesta mikrojauhetulle jauheelle on maitohappo.
Lääketieteen alaan perehtyneille on aivan selvää, että minkä tahansa tietyn nisäkäspotilaan yhteydessä käytettävä yhdisteen oikea annos määräytyy limaa hajottavaa hoitoa vaativan tilan ankaruuden sekä potilaan iän, sukupuolen, painon ja fyysisen yleiskunnon mukaan .
Farmaseuttiset seokset voivat saada muodon, jossa ne ovat mikro-jauhettujen yhdisteiden laimennuksia pölyinä tai liuoksina ja suspensioina nesteissä, jotka on sopivasti valmistettu sisään-hengitystä varten.
5 70409 A. Höyryhengitysköjeella annettavaksi tarkoitettu jauhe 2-tiofeenikarboksamidoetyylimerkaptaani, mikrojauhettu 2,5 g laktoosijauhetta 2,5 g
Jauheet sekoitetaan aseptisesti keskenään ja niillä täytetään kovat gelatiinikapselit, jotka sisältävät kukin 50 mg seosta.
Tämä on sopiva dispergoitavaksi sisäänhengitykseen hengitys-käyttöisen höyryhengityskojeen avulla, joka sisältää laitteen kapselin seinämän murtamiseksi ennen annostelua.
Seuraavassa keksintöä valaistaan esimerkkien avulla. Valmistus 1 kuvaa kaavan II mukaisen lähtöaineen valmistusta ja esimerkki 1 kuvaa kaavan I mukaisen yhdisteen valmistusta.
Valmistus 1 2-tiofeenitiokarboksyylihapon 2-aminoetyyliesterin hydrokloridi Seosta, jossa oli 15,8 g (0,108 mol) juuri tislattua 2-tiofeeni-karbonyylikloridia ja 11,3 g (0,1 mol) 2-aminoetaanitiolin hydro-kloridia, kuumennettiin (kosteudelta suojattuna) höyrysuihkulla 6 tuntia. Saatu kiinteä kiteinen massa murskattiin ja sitä hierrettiin lämpimässä 60-110°C:sessa ligroiinissa ja suodatettiin kiteiden keräämiseksi talteen. Kahden uudelleenkiteytyksen jälkeen vedettömästä etanolista tuote, 8,41 g (75,5 %) suli 195-196,5°C:ssa. NMR, MS ja IR tukivat kaikki otsikon yhdisteen rakennetta.
Analyysi: Laskemalla kaavasta C^H^qC1N0S2: C 37,58, H 4,51; N 6,26 Kokeellisesti : C 37,68; H 4,50; N 6,30
Esimerkki 1 2-tiof eenikarboksamidoetyy1imerkaptaan i
Liuokseen, jossa oli 4,1 g (0,1 mol) natriumhydroksidia 200 ml:ssa hapetonta vettä, lisättiin yhdessä erässä 11,15 g (0,05 mol) 2-tiofeenitiokarboksyylihapon 2-aminoetyyliesterin monohydrokloridia. Typpeä puhallettiin suspension läpi, kun lämpötila nostettiin lyhyeksi ajaksi refluksoivaksi. Saatu hieman samea liuos hapotettiin sitten ja saatu suspensio uutettiin huolellisesti kloroformilla. Uutteet yhdistettiin, kuivattiin, väkevöitiin ja laimennettiin 35-60°C:sella petrolieetterillä. Kiteinen kiinteä aine erotettiin suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen bentseeni-petrolieette-ristä. Saalis oli 4,58 g (50 %) tuotetta, joka suli 101-103,5°C:ssa. Analyysi: Laskemalla kaavasta C^H^NOS^ C 44,89, H 4,84, N 7,48 Kokeellisesti : C 45,24, H 4,86, N 7,47
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US93274678A | 1978-08-10 | 1978-08-10 | |
| US93274678 | 1978-08-10 | ||
| US462279 | 1979-01-18 | ||
| US06/004,622 US4210666A (en) | 1978-08-10 | 1979-01-18 | Mucolytic thiophenecarboxamido alkyl mercaptans |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI792476A FI792476A (fi) | 1980-02-11 |
| FI70409B FI70409B (fi) | 1986-03-27 |
| FI70409C true FI70409C (fi) | 1986-09-19 |
Family
ID=26673251
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI792476A FI70409C (fi) | 1978-08-10 | 1979-08-09 | Foerfarande foer framstaellning av ett farmaceutiskt aktivttiofenkarboxamidoetylmerkaptan |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4210666A (fi) |
| AU (1) | AU521872B2 (fi) |
| CA (1) | CA1124250A (fi) |
| CH (1) | CH641797A5 (fi) |
| DE (1) | DE2932186A1 (fi) |
| DK (1) | DK333579A (fi) |
| EG (1) | EG14406A (fi) |
| ES (2) | ES483271A1 (fi) |
| FI (1) | FI70409C (fi) |
| FR (1) | FR2433019A1 (fi) |
| GB (1) | GB2028326B (fi) |
| IE (1) | IE48795B1 (fi) |
| IL (1) | IL57882A (fi) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL57859A (en) * | 1978-08-10 | 1983-02-23 | Robins Co Inc A H | Salts of benzene and thiophenecarbothioic acid 2-aminoalkyl esters and pharmaceutical compositions containing them |
| IT1226897B (it) * | 1987-09-18 | 1991-02-21 | Richerche Di Schiena Snc Del D | Derivato di taurina, sua preparazione e composizioni farmaceutiche relative |
| US9833207B2 (en) | 2012-08-08 | 2017-12-05 | William Harrison Zurn | Analysis and clearing module, system and method |
| US9962533B2 (en) | 2013-02-14 | 2018-05-08 | William Harrison Zurn | Module for treatment of medical conditions; system for making module and methods of making module |
| EP3797783A1 (en) | 2019-09-27 | 2021-03-31 | Freie Universität Berlin | Novel medical uses of thiol-functionalized polyglycerol derivatives |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3091569A (en) * | 1960-08-26 | 1963-05-28 | Mead Johnson & Co | Mucolytic-nu-acylated sulfhydryl compositions and process for treating animal mucus |
| DE1187605B (de) * | 1963-03-16 | 1965-02-25 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von acylierten Alkansulfensaeureamiden |
| US3663690A (en) * | 1969-08-12 | 1972-05-16 | Hoechst Co American | Mucolytic composition and method of treatment of broncho-pulmonary disorders therewith |
| FR2266502A1 (en) * | 1974-04-08 | 1975-10-31 | Synpharm Sa | N-(2-thenoyl)-cysteine and esters - with mucolytic activity, prepd. from cysteine (esters) and thenoyl chloride |
| US4005222A (en) * | 1975-05-21 | 1977-01-25 | Mead Johnson & Company | Mucolytic mercaptoacylamidobenzoic and benzenesulfonic acid compounds and process |
-
1979
- 1979-01-18 US US06/004,622 patent/US4210666A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-07-24 IL IL57882A patent/IL57882A/xx unknown
- 1979-08-03 CH CH717079A patent/CH641797A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-08-08 DE DE19792932186 patent/DE2932186A1/de active Granted
- 1979-08-08 IE IE1521/79A patent/IE48795B1/en unknown
- 1979-08-08 GB GB7927695A patent/GB2028326B/en not_active Expired
- 1979-08-08 EG EG486/79A patent/EG14406A/xx active
- 1979-08-09 CA CA333,425A patent/CA1124250A/en not_active Expired
- 1979-08-09 ES ES483271A patent/ES483271A1/es not_active Expired
- 1979-08-09 FI FI792476A patent/FI70409C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-08-09 FR FR7920411A patent/FR2433019A1/fr active Granted
- 1979-08-09 DK DK333579A patent/DK333579A/da not_active Application Discontinuation
- 1979-08-10 AU AU49785/79A patent/AU521872B2/en not_active Ceased
- 1979-11-22 ES ES486227A patent/ES486227A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL57882A0 (en) | 1979-11-30 |
| DK333579A (da) | 1980-02-11 |
| IE48795B1 (en) | 1985-05-15 |
| GB2028326A (en) | 1980-03-05 |
| DE2932186C2 (fi) | 1988-08-25 |
| AU521872B2 (en) | 1982-05-06 |
| GB2028326B (en) | 1982-12-15 |
| AU4978579A (en) | 1980-02-14 |
| US4210666A (en) | 1980-07-01 |
| IL57882A (en) | 1982-07-30 |
| FI70409B (fi) | 1986-03-27 |
| FI792476A (fi) | 1980-02-11 |
| ES483271A1 (es) | 1980-04-16 |
| CH641797A5 (fr) | 1984-03-15 |
| CA1124250A (en) | 1982-05-25 |
| DE2932186A1 (de) | 1980-02-14 |
| IE791521L (en) | 1980-02-10 |
| FR2433019A1 (fr) | 1980-03-07 |
| EG14406A (en) | 1984-06-30 |
| FR2433019B1 (fi) | 1982-11-05 |
| ES486227A1 (es) | 1980-06-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100211479B1 (ko) | 3-[2-(디메틸아미노)에틸]-n-메틸-1h-인돌-5-메탄술폰아미드의 비강 투여 제제 | |
| KR850001884B1 (ko) | 수용성 벤조티아진 디옥시드염류의 제조방법 | |
| DE2362409B2 (de) | NJ4'<m-Phenylen)-dioxamidsäuren und deren Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten | |
| FI70409C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ett farmaceutiskt aktivttiofenkarboxamidoetylmerkaptan | |
| JPH0533709B2 (fi) | ||
| DE1643279A1 (de) | Aromatische Sulfamoylverbindungen | |
| US3996279A (en) | Novel 2-amino methyl-4,6-dihalogenphenol derivatives and methods for the preparation thereof | |
| FI98519C (fi) | Menetelmä substituoitujen indolien valmistamiseksi | |
| FI69060B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ett farmaceutiskt aktivt 2-minoetylestersyrasalt av en substituerad bensen- eller os ubtituerad tiofenkarbotioinsyra | |
| EP0037187B1 (en) | Salts and aqueous solutions of 6-methylamino-4-oxo-10-propyl-4h-pyrano(3,2-g)-quinoline-2,8-di-carboxylic acid and pharmaceutical compositions containing such salts and solutions | |
| CA1129881A (en) | Benzamidoalkyl mercaptans | |
| CA1134273A (en) | Benzene and thiophene-carbothioic acid 2-aminoalkyl ester acid salts | |
| EP0419410A2 (de) | Weitere neue Alkanophenone | |
| JPS6361311B2 (fi) | ||
| KR100256078B1 (ko) | 2-아미노에탄술폰산 아연 착체(錯體) | |
| SU1711673A3 (ru) | Способ получени производных этаноламина или их физиологически приемлемых солей или сольватов | |
| JPS59500519A (ja) | 改良されたメラミニルチオアルセナイト類 | |
| SE436878B (sv) | Forfarande for framstellning av metyl-2-(5-alkoxi)furyl-ketoner med verkan mot rinovirusinfektioner | |
| CH651019A5 (it) | Tioacil-carnitine, procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono ad azione mucolitica. | |
| US3898338A (en) | 1,4-Bis-acylpiperazine mucolytic process | |
| JPH0649077A (ja) | ２−アミノエタンスルホン酸亜鉛錯化合物 | |
| CH651035A5 (it) | Estere della 2-tenoilmercaptopropionil glicina con idrossibenzeni sostituiti, procedimento per la sua preparazione e composizioni farmaceutiche che lo contengono. | |
| CH655095A5 (it) | 2-metossifenil esteri di aminoacidi n-sostituiti, procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono. | |
| US4399299A (en) | Bis(substituted phenoxyacetates) of N-alkyl-dialcanolamines and pharmaceutical compositions thereof | |
| DE2362662A1 (de) | 2,7-bis-basische derivate von 9(substituiertem) benzylidenfluoren, deren herstellung und dieselben enthaltende pharmazeutische praeparate |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: A.H. ROBINS COMPANY, INCORPORATED |