KR100256078B1 - 2-아미노에탄술폰산 아연 착체(錯體) - Google Patents
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Abstract
본 발명은 아래의 일반 구조식으로 나타내어지는 2-아미노에탄술폰산 아연착체(錯體), 2-아미노에탄술폰산으로 부터 이 착체를 제조하는 방법 및 이 착체의 항(抗)간염제, 간기능 개선제 및 항궤양제로서의 용도에 관한 것이다. 이 착체는 항간염, 간장해 억제, 항궤양등의 작용이 우수할 뿐만 아니라 소화관 점막의 보호, 회복 작용을 나타낸다.
위의 식에서 M은 알칼리 금속 원자이다.
위의 식에서 M은 알칼리 금속원자이다.
Description
[발명의 명칭]
2-아미노에탄술폰산 아연 착체(錯體)
[기술분야]
본 발명은 신규의 2-아미노에탄술폰산 아연 착체(錯體) 및 그 제조 방법과 이것을 유효성분으로 함유하는 항(抗) 간염제, 간기능 개선제 및 항(抗) 궤양제에 관한 것이다.
[배경기술]
2-아미노에탄술폰산(타우린:taurine)은 간기능 보호작용을 가지고 있다는 것은 이미 알려져 있으나 그 생리학적인 활성이 약하여 우수한 항간염제와 간기능 개선제로서는 기대할 수 없다.
본 발명자들은 2-아미노에탄술폰산 유도체로 부터 우수한 의약품을 개발하기 위해 여러가지 많은 화합물을 합성하여 이들의 약리작용을 시험하였다. 그중에서 2-아미노에탄술폰산에 알칼리제와 아연 화합물을 반응시키거나 2-아미노에탄술폰산의 알칼리 금속염과 비스(2-아미노에탄술폰산) 아연염을 반응시키면 신규의 2-아미노에탄술폰산 아연 착체를 합성할 수 있음을 발견하여 그 치료 효과와 독성 등을 검토한 결과, 이 화합물은 현저한 항간염 작용, 간기능 개선 작용 및 항궤양 작용을 가지고 있음을 판명하였으므로 더욱 연구를 거듭하여 본 발명을 완성하였다.
[발명의 개시]
본 발명은 아래의 일반 구조식으로 나타내여지는 2-아미노에탄술폰산 아연 착체 및 그 제조 방법과 이것을 유효성분으로 함유하는 항간염제, 간기능 개선제 및 항궤양제에 관한 것이다.
위의 식에서 M은 알칼리 금속 원자를 나타낸다.
일반 구조식(I)의 M으로 나타내어지는 알칼리 금속 원자로서는 나트륨, 칼륨 등을 들 수 있다. 일반 구조식(I)의 화합물은 예컨대 2-아미노에탄술폰산(1몰)에 알칼리제(1몰)와 아연 화합물(0.25몰)을 반응시켜 제조할 수 있다. 그리고, 이 반응에 있어서 아연 화합물(0.5몰)을 사용하여도 동일한 수율로 일반 구조식(I)의 화합물을 얻게 됨을 확인하였다. 알칼리제로서는 나트륨 메틸레이트, 나트륨 에틸레이트, 칼륨 메틸레이트, 칼륨 에틸레이트 및 칼륨 tert-부톡시드 등의 알칼리 금속 알콜레이트를 사용하는 것이 바람직하다. 아연 화합물로서는 아세트산 아연이 바람직하지만 기타의 아연 화합물을 사용하여도 좋다. 반응은 통상적으로 메탄올, 에탄올 등의 적당한 용매중에서 실온 또는 가열하에 수분 내지 수시간 동안 실시하고, 반응후에는 생성물을 종래의 수단에 의해 정제할 수 있다. 또한, 일반 구조식(I)의 화합물은 2-아미노에탄술폰산의 알칼리 금속염(1몰)과 비스(2-아미노에탄술폰산) 아연염(0.5몰)을 반응시켜 제조할 수 있으며, 알칼리 금속으로서는 나트륨, 칼륨 등이 사용된다. 반응은 통상적으로 메탄올, 에탄올 등의 적당한 용매중에서 실온 또는 가열하에 수분 내지 수시간 동안 실시하고, 반응후에는 생성물을 종래의 수단에 의해 정제할 수 있다.
본 발명의 일반 구조식(I)의 화합물은 우수한 항간염 작용, 간기능 개선 작용 및 항궤양 작용을 가지며 독성은 낮다. 이 화합물은 그 자체 또는 약리학적으로 허용되는 적당한 부형제, 담체, 희석제 등과 혼합하여 정제, 캡슐제, 과립, 분말, 시럽제 등 여러가지 형태로 경구 또는 비경구적으로 사용할 수 있다. 투여량은 환자의 증상, 연령, 체중, 투여경로 등에 따라 다르지만 통상 성인 1일당 경구 투여의 경우 1회 100∼200mg을 2∼3회 투여할 수 있다.
이하, 본 발명의 실시예와 시험예를 기재하여 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
[실시예]
[실시예 1]
2-아미노에탄술폰산 12.5g(0.1몰)에 건조 메탄올 120㎖을 가하고, 여기에 60∼70℃에서 교반하에 28% 나트륨 메틸레이트 19.3㎖(0.1몰)의 건조 메탄올 용액 50㎖을 방울씩 첨가한 다음 동일한 조건에서 교반하였다. 2시간후 아세트산 아연 2수화물 5.5g(0.025몰)을 건조 메탄올 60㎖에 용해한 용액을 방울씩 첨가하고 이 반응액을 냉각한 후 다시 1시간 교반하였다. 석출한 결정을 여과하여 회수하고 이것을 건조 메탄올로 세척하여 무색 결정의 아연-[비스(2-아미노에탄술폰산)·비스(2-아미노에탄술폰산 나트륨)] 14.2g(수율 93.4%)을 얻었다. 융점 284℃(분해).
원소 분석치(%):C8H24N4S4O12Na2Zn
계산치, C:15.80, H:3.98, N:9.22, Na:7.56, Zn:10.76
실측치, C:15.87, H:3.97, N:9.21, Na:7.19, Zn:11.20
IR(KBr, cm-1);3449, 3304, 3260, 2988, 2944, 1587, 1456, 1408, 1384, 1209, 1152, 1126, 1044, 984.
[실시예 2]
2-아미노에탄술폰산 12.5g(0.1몰)에 건조 메탄올 120㎖을 가하고, 여기에 60∼70℃에서 교반하에 30% 칼륨 메틸레이트 23.4㎖(0.1몰)의 건조 메탄올 용액 50㎖을 방울씩 첨가한 다음 동일한 조건에서 교반을 계속하였다. 2시간후 아세트산 아연 2수화물 5.5g(0.025몰)을 건조 메탄올 60㎖에 용해한 용액을 방울씩 첨가하고 이 반응액을 냉각한 후 다시 1시간 교반하였다. 석출한 결정을 여과하여 회수하고 이것을 건조 메탄올로 세척하여 무색 결정의 아연-[비스(2-아미노에탄술폰산)·비스(2-아미노에탄술폰산 칼륨)] 14.7g(수율 91.9%)을 얻었다. 융점 274℃(분해).
원소 분석치(%):C8H24N4S4O12K2Zn
계산치, C:15.01, H:3.78, N:8.75, Ka:12.22, Zn:10.21
실측치, C:15.02, H:3.76, N:8.79, Ka:11.80, Zn:10.60
IR(KBr, cm-1);3447, 3295, 3261, 2976, 2937, 1591, 1459, 1405, 1388, 1208, 1152, 1128, 1043, 985.
[실시예 3]
2-아미노에탄술폰산 12.5g(0.1몰)에 건조 메탄올 15㎖와 28% 나트륨 메틸레이트 19.3㎖(0.1몰)을 가하고 30분간 교반한 다음 비스(2-아미노에탄술폰산) 아연염 15.7g(0.05몰)을 가하여 50∼60℃에서 5시간 교반한 후 여과하고, 잔류물을 건조 메탄올로 세척하여 무색결정의 아연-[비스(2-아미노에탄술폰산)·비스(2-아미노에탄술폰산 나트륨)] 27.5g(수율 90.5%)을 얻었다. 융점 284℃(분해).
원소 분석치(%):C8H24N4S4O12Na2Zn
계산치, C:15.80, H:3.98, N:9.22, Na:7.56, Zn:10.76
실측치, C:15.73, H:4.00, N:9.23, Na:7.31, Zn:11.28
IR(KBr, cm-1):3446, 3303, 3260, 2985, 2944, 1588, 1456, 1408, 1384, 1209, 1152, 1126, 1044, 984.
[시험예]
시험 화합물:아연-[비스(2-아미노에탄술폰산)·비스(2-아미노에탄술폰산 나트륨)](이하, 간단히 “FTZ”라 함)
1. 항간염 시험
(1) 마우스 간장해
전날부터 절식(絶食)시킨 ddy계 수컷 마우스(체중 23∼25g)을 1군 8마리로 하여 25% 사염화 탄소 올리브유 용액 0.1㎖/체중을 복강내에 주사한 후 음식을 자유로 섭취하도록 하였다. 사염화 탄소 투여 3시간 후에 시험 화합물을 아라비아 고무 분말과 현탁하여 0.1mg/㎖의 농도로 하고, 이 용액을 0.1㎖/체중의 비율로 복강내에 주사하였다. 사염화 탄소 투여후 24시간 후에 에테르 마취하에 복부하행성 대동맥으로 부터 채혈하였다. 채혈된 혈액을 3000rpm에서 15분간 원심분리를 하여 혈청중의 알라닌 트랜스아미나제(ALT), 아스파르트산 트랜스아미나아제(AST) 및 락트산 데히드로게나아제(LDH)의 활성을 리피이법(Lippie method)으로 측정하였다. 그 결과는 표 1에 나와 있다.
[표 1]
주: *, 위험율 p<0.05
(2) 분리 간세포 장해
a. 사염화 탄소
세그렌의 콜라게나아제 관류법(Segren's collagenase irrigation method)에 의하여 래트의 분리 간세포를 제조하고, 이 분리 간세포가 6×108/㎖의 농도가 되도록 간세포 부유액을 제조하였다. 이 부유액 2㎖를 넣은 10㎖ 삼각 플라스크에 사염화 탄소를 넣은 약 0.5㎖ 용량의 시험관을 넣고, 사염화 탄소의 증기를 반응계에 포화시켜 밀폐후 37℃에서 5분간 프리인큐베이션(preincubation)을 하였다. 또한, 간세포 부유액에 시험 화합물 0.1mg/㎖(헝크액:Hunk's solution)의 액 1㎖를 첨가하는 한편으로는 대조에는 1㎖의 헝크액을 첨가하였다. 반응개시후 0분 및 10분 후에 그 일정량을 채취하여 즉시 500g에서 30초 동안 원심분리한 다음 상청액중으로 침출된 ALT와 AST의 활성을 리피이법으로 측정하였다. 이상의 결과는 표 2에 나와 있다.
[표 2]
주:n=8. *, 위험율 p<0.05
b. 항(抗) 래트 세포막 항체
세그렌 콜라게나아제 관류법에 의하여 래트의 분리 간세포를 제조하고, 이 분리 간세포가 6×108/㎖의 농도가 되도록 간세포 부유액을 제조하였다. 이 부유액 2㎖를 넣은 10㎖ 삼각 플라스크속을 95% 산소로 포화시켜 밀폐후 37℃에서 5분간 프리인큐베이션을 하였다. 또한, 간세포 부유액에 시험 화합물 0.1mg/㎖(헝크액)의 액 1㎖를 첨가하는 한편으로는 대조에는 1㎖의 헝크액을 첨가하였다. 다시 5분간 인큐베이션한 후 토끼에 면역하여 조제한 항(抗)래트 간세포막 항혈청(50배 희석혈청)을 첨가하였다. 반응개시후 0분 및 30분 후에 그 일정량을 채취하여 즉시 500g에서 30초 동안 원심분리한 다음 상청액중으로 침출된 ALT, AST 및 LDH의 활성을 리피이법으로 측정하였다. 이상의 결과는 표 3에 나와 있다.
[표 3]
주:n=8. *, 위험율 p<0.05
표 1∼표 3에 있는 바와 같이 본 발명의 화합물 FTZ는 현재 치료약으로 사용되고 있는 대조 화합물에 비하여 ALT, AST 및 LDH 활성이 상승을 유의(有意)하게 억제하였다.
2. 항궤양 시험
이 시험에서 실험 동물로서는 6주령의 수컷 KBL 위스타계 래트를 구입하여 약 1주간 순화후 일반 상태에서 이상을 나타내지 않은 동물을 실험에 사용하였다.
(1) 염산/에탄올에 의한 위손상
급수하에 24시간 절식(絶食) 시킨 체중 193~228g의 래트를 사용하였다. 래트의 체중의 평균이 거의 균일하게 되도록 무리를 나누어 1군 10마리를 사용하였다. 염산/에탄올(80% 에탄올에 0.15몰 염산을 함유)을 5㎖/kg 경구 투여하고, 투여 1시간후에 래트를 경추 탈구(cervical vertebrae dislocation)에 의해 치사시켰다. 위를 적출하여 포르말린 처리후 선위부(腺胃部)에 발생하여 있는 개개의 궤양의 길이(mm)를 측정하여 1마리당의 궤양의 길이를 합계하였다. 시험 화합물은 0.5% 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 수용액중에 현탁하여 10㎖/kg을 염산/에탄올 투여 30분전에 경구 투여하였다. 대조군에는 매체만을 투여하였다. 이상의 결과는 표 4에 나와 있다.
[표 4]
주:*, 위험율 p<0.01
(2) 수침금속(水浸拘束) 스트레스에 의한 위 손상
급수하에 24시간 절식(絶食) 시킨 체중 183∼235g의 래트를 사용하였다. 래트의 체중의 평균이 거의 균일하게 되도록 무리를 나누어 1군 10마리를 사용하였다. 래트를 일본국 동경대학형 스트레스 케이지(stress cage)에 넣고 23℃의 물탱크내에 검상돌기(劍狀突起)의 높이까지 담가서 스트레스 부하하였다. 7시간 후에 래트를 경추 탈구에 의해 치사시켰다. 위를 적출하여 포르말린 처리후 선위부(腺胃部)에 발생하여 있는 개개의 궤양의 길이(mm)를 측정하여 1마리당의 궤양의 길이를 합계하였다. 시험 화합물은 0.5% 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨 수용액중에 현탁하여 10㎖/kg을 수침구속 30분전에 경구 투여하였다. 대조군에는 매체만을 투여하였다. 이상의 결과는 표 5에 나와 있다.
[표 5]
주:*, 위험율 p<0.01
이상의 결과로 부터 본 발명의 화합물은 항간염 작용, 간기능 개선 작용 및 항궤양 작용을 발휘하는 것을 알 수 있고, 또한 2-아미노에탄술폰산(타우린)에서는 이들 효과는 극히 약한 것이었다.
3. 급성 독성 시험
체중 20g의 SLC:ICR(SPE) 수컷 마우스를 1군당 5마리를 사용하여 시험 화합물을 아라비아 고무 분말과 더불어 현탁한 것을 시험 화합물이 1000mg/kg, 1500mg/kg 및 2500mg/kg의 비율이 되도록 경구 투여하고 관찰하였다. 그 결과, 본 발명의 화합물의 LD50은 2500mg/kg까지 한마리도 사망예가 없었다. 따라서, 본 발명의 화합물은 유효량에 비하여 현저하게 높은 안정성이 확인되었다.
[산업상의 이용가능성]
간기능 보호작용은 극히 약하지만 거의 독성이 없는 타우린이 아연과 착체를 형성함으로써 본 발명의 화합물은 통상의 무기 아연염에 비해 간세포내의 아연 흡수를 용이하게 하며 양자의 협력 작용에 의해 기존의 항간염제보다 우수한 간장해 방어작용을 발휘한다. 더욱이, 소화관 점막에 대해서도 명확한 점막 보호와 회복 효과를 나타낸 것은 그 현저한 안정성과 아울러 임상적으로 높은 유용성을 기대할 수 있다.
Claims (8)
- 아래의 일반 구조식으로 나타내어지는 2-아미노에탄술폰산 아연 착체.위의 식에서 M은 알칼리 금속 원자이다.
- 제1항에 있어서, M이 나트륨 또는 칼륨인 아연 착체.
- 2-아미노에탄술폰산에 알코올 매체중에서 알칼리제와 아세트산 아연을 반응시킴을 특징으로 하는 아래의 일반 구조식으로 나타내어지는 2-아미노에탄술폰산 아연 착체의 제조 방법.위의 식에서 M은 알칼리 금속 원자이다.
- 제3항에 있어서, 알칼리제가 알칼리 금속 알콜레이트인 제조 방법.
- 2-아미노에탄술폰산의 알칼리 금속염과 비스(2-아미노에탄술폰산)아연염을 반응시킴을 특징으로 하는 아래의 일반 구조식으로 나타내어지는 2-아미노에탄술폰산 아연 착체의 제조 방법.위의 식에서 M은 알칼리 금속 원자이다.
- 아래의 일반 구조식으로 나타내어지는 2-아미노에탄술폰산 아연 착체를 유효 성분으로 함유하는 항간염제.
- 아래의 일반 구조식으로 나타내어지는 2-아미노에탄술폰산 아연 착체를 유효 성분으로 함유하는 간기능 개선제.위의 식에서 M은 알칼리 금속 원자이다.
- 아래의 일반 구조식으로 나타내어지는 2-아미노에탄술폰산 아연 착체를 유효성분으로 함유하는 항궤양제.위의 식에서 M은 알칼리 금속 원자이다.
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