WO1993014095A1 - 2-aminoethanesulfonic acid/zinc complex - Google Patents
2-aminoethanesulfonic acid/zinc complex Download PDFInfo
- Publication number
- WO1993014095A1 WO1993014095A1 PCT/JP1993/000057 JP9300057W WO9314095A1 WO 1993014095 A1 WO1993014095 A1 WO 1993014095A1 JP 9300057 W JP9300057 W JP 9300057W WO 9314095 A1 WO9314095 A1 WO 9314095A1
- Authority
- WO
- WIPO (PCT)
- Prior art keywords
- nch
- zinc
- alkali metal
- aminoethanesulfonic acid
- acid
- Prior art date
Links
- 239000011701 zinc Substances 0.000 title claims abstract description 23
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 12
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 11
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N taurine Chemical compound NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 34
- 229960003080 taurine Drugs 0.000 title abstract description 17
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 230000003908 liver function Effects 0.000 claims abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 13
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 9
- 150000003752 zinc compounds Chemical class 0.000 claims description 6
- XPRMCXRAHXGQBF-UHFFFAOYSA-L zinc;2-aminoethanesulfonate Chemical compound [Zn+2].NCCS([O-])(=O)=O.NCCS([O-])(=O)=O XPRMCXRAHXGQBF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 4
- -1 alkali metal salt Chemical class 0.000 claims description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical group [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 claims description 3
- 229910052700 potassium Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000011591 potassium Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 12
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 abstract description 6
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 abstract description 6
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 abstract description 4
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 abstract 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 22
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 11
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 7
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 6
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 6
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 6
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 102000003855 L-lactate dehydrogenase Human genes 0.000 description 5
- 108700023483 L-lactate dehydrogenases Proteins 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 4
- ZOIORXHNWRGPMV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;zinc Chemical compound [Zn].CC(O)=O.CC(O)=O ZOIORXHNWRGPMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000004246 zinc acetate Substances 0.000 description 3
- MDMBYMJYFDDMMO-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethanesulfonic acid;sodium Chemical compound [Na].NCCS(O)(=O)=O MDMBYMJYFDDMMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 2
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 231100000753 hepatic injury Toxicity 0.000 description 2
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOHIAEPXOHCCGW-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethanesulfonic acid Chemical compound NCCS(O)(=O)=O.NCCS(O)(=O)=O HOHIAEPXOHCCGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLQISSYTHCEUKQ-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethanesulfonic acid zinc Chemical compound [Zn].NCCS(O)(=O)=O.NCCS(O)(=O)=O KLQISSYTHCEUKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHVQFAGVHOJJJG-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethanesulfonic acid;potassium Chemical compound [K].NCCS(O)(=O)=O KHVQFAGVHOJJJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 239000004378 Glycyrrhizin Substances 0.000 description 1
- 206010019837 Hepatocellular injury Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- YTGJWQPHMWSCST-UHFFFAOYSA-N Tiopronin Chemical compound CC(S)C(=O)NCC(O)=O YTGJWQPHMWSCST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010058907 Tiopronin Proteins 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- 238000011047 acute toxicity test Methods 0.000 description 1
- ZMJZYXKPJWGDGR-UHFFFAOYSA-N aminosulfamic acid Chemical compound NNS(O)(=O)=O ZMJZYXKPJWGDGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 210000000702 aorta abdominal Anatomy 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002079 cooperative effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N glycyrrhetinic acid glycoside Natural products C1CC(C2C(C3(CCC4(C)CCC(C)(CC4C3=CC2=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)C2C(C)(C)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1O LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004949 glycyrrhizic acid Drugs 0.000 description 1
- UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N glycyrrhizic acid Natural products CC1(C)C(CCC2(C)C1CCC3(C)C2C(=O)C=C4C5CC(C)(CCC5(C)CCC34C)C(=O)O)OC6OC(C(O)C(O)C6OC7OC(O)C(O)C(O)C7C(=O)O)C(=O)O UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019410 glycyrrhizin Nutrition 0.000 description 1
- LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N glycyrrhizinic acid Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]1O[C@@H]1C([C@H]2[C@]([C@@H]3[C@@]([C@@]4(CC[C@@]5(C)CC[C@@](C)(C[C@H]5C4=CC3=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)CC1)(C)C)C(O)=O)[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000437 hepatocellular injury Toxicity 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000452 restraining effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWLWWNLFFNJPDP-UHFFFAOYSA-M sodium;2-aminoethanesulfonate Chemical compound [Na+].NCCS([O-])(=O)=O GWLWWNLFFNJPDP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004402 tiopronin Drugs 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 210000002417 xiphoid bone Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/28—Compounds containing heavy metals
- A61K31/315—Zinc compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F3/00—Compounds containing elements of Groups 2 or 12 of the Periodic Table
- C07F3/003—Compounds containing elements of Groups 2 or 12 of the Periodic Table without C-Metal linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F3/00—Compounds containing elements of Groups 2 or 12 of the Periodic Table
- C07F3/06—Zinc compounds
Definitions
- the present invention relates to a novel zinc 2-aminoethanesulfonate complex, a method for producing the same, and an anti-hepatitis agent, a liver function improving agent and an anti-ulcer agent containing these as an active ingredient.
- the present inventors have synthesized many compounds and tested their pharmacological actions in order to develop excellent pharmaceuticals from 2-amino sulfonic acid derivatives.
- reacting an alkali agent and a zinc compound with 2-aminoethanesulfonic acid, or reacting an alkali metal salt of 2-amino'sulfonic acid with bis (2-aminoethanesulfonic acid) zinc salt We found that a new zinc 2-aminoethanesulfonate complex could be synthesized, and as a result of examining its therapeutic effects and toxicity, this compound had remarkable anti-hepatitis, hepatic function-improving and anti-ulcer effects. As a result, the present inventors completed further research and completed the present invention.
- the present invention has the general formula
- M represents an alkali metal atom
- M represents an alkali metal atom
- a zinc 2-aminoenesulfonate complex a method for producing the same, and an anti-hepatitis agent containing these as an active ingredient
- the present invention relates to a liver function improving agent and an anti-ulcer agent.
- Examples of the alkali metal atom represented by ⁇ in the general formula (I) include sodium and potassium.
- the compound of the general formula (I) can be produced, for example, by reacting 2-aminoethanesulfonic acid (1 mol) with an alkali agent (1 mol) and a zinc compound (0.25 mol). In this reaction, even when a zinc compound (0.5 mol) was used, the compound of the general formula (I) was obtained in the same yield.
- the alkali agent it is preferable to use alkali metal alcoholates such as sodium methylate, sodium ethylate, potassium methylate, potassium methylate or potassium tert-butoxide.
- As the zinc compound zinc acetate is preferred, but other zinc compounds may be used.
- the reaction is usually carried out in a suitable solvent such as methanol or ethanol at room temperature or under heating for several minutes to several hours.
- the product can be purified by a conventional method.
- the compound of the general formula (I) can be obtained by reacting an alkali metal salt of 2-aminoethanesulfonic acid (1 mol) with a zinc salt of bis (2-aminoethanesulfonic acid) (0.5 mol). It can also be manufactured, and sodium, potassium and the like are used as alkali metals.
- the reaction is usually performed in a suitable solvent such as methanol or ethanol at room temperature or under heating for several minutes to several hours. After the reaction, the product can be purified by a conventional method.
- the compound of the general formula (I) of the present invention has excellent anti-hepatitis, liver function-improving and anti-ulcer effects, and has low toxicity.
- This compound is mixed with appropriate excipients, carriers, diluents, etc. per se or pharmacologically acceptable, and is orally or parenterally administered in various forms such as tablets, capsules, granules, powders, and syrups. Can be used.
- the dosage varies depending on the patient's symptoms, age, body weight, route of administration, and other factors.
- the precipitated crystals are collected by filtration and washed with dry methanol to give colorless crystals of zinc [bis (2-aminoethanesulfonic acid) bis (sodium 2-aminoethanesulfonate)] 14.2 g (Yield 93.4%).
- the precipitated crystals were collected by filtration, washed with dry methanol, and washed with colorless crystals of zinc mono- [bis (2-aminoethanesulfonic acid) 'bis (potassium 2-aminoethanesulfonic acid)] 14.7 g ( Yield 91.9%).
- 2-aminoethanesulfonic acid 12.5 g (0.1 mol) in dry methanol 15 Oml and 19.3 ml (0.1 mol ⁇ ) of 28% sodium methylate were stirred for 3 U each.
- 15.7 g (0.05 mol) of zinc bis (2-aminoethanesulfonic acid) was added, and the mixture was stirred at 50 to 60 ° C for 5 hours, filtered, and the residue was dried. The mixture was washed in the evening to obtain 27.5 g (yield 90.5%) of colorless crystalline zinc mono- [bis (2-aminoethanesulfonic acid) ⁇ bis (sodium 2-aminoethanesulfonic acid)].
- Test compound zinc [bis (2-aminoethanesulfonic acid) ⁇ bis (sodium 2-aminoethanesulfonic acid)] [hereinafter abbreviated as FTZ]
- ALT serum alanine transaminase
- AST aspartate transaminase
- LDH lactate dehydrogenase
- Rat isolated hepatocytes were prepared by the Seglen collagenase perfusion method, and a hepatocyte suspension was prepared such that the isolated hepatocytes had a concentration of 6 ⁇ 10 8 Zml.
- a 10 ml Erlenmeyer flask containing 2 ml thereof place a 0.5 ml test tube containing carbon tetrachloride, allow the vapor to saturate the reaction system, seal, and then close at 37 ° C for 5 minutes Pre-incubation was performed.
- To this hepatocyte suspension was added 1 ml of a test compound (0.1 mg mg Zml (Hank's solution)), and 1 ml of Hank's solution was added as a control.
- the compound FTZ of the present invention is a control currently used as a therapeutic agent. ALT, AS ⁇ and LDH activities were significantly suppressed compared to the compounds.
- the compound of the present invention facilitates the uptake of zinc into hepatocytes as compared to a normal inorganic zinc salt, because taurine, which has a very weak but almost nontoxic liver function, forms a complex with zinc. Due to the cooperative action of the two, it exerts a better liver injury protective action than existing anti-hepatitis drugs. In addition, the clear mucosal protective and repairing effect on the gastrointestinal mucosa is expected to have high clinical utility as well as its remarkable safety.
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
明 細 書 2—アミノエ夕ンスルホン酸亜鉛錯体
【技術分野】
本発明は、 新規 2—アミノエタンスルホン酸亜鉛錯体およびその製造法ならび にこれらを有効成分として含有する抗肝炎剤， 肝機能改善剤および抗潰瘍剤に関 する。
【背景技術】
2—アミノエタンスルホン酸 （タウリン） は肝機能保護作用を有することは既 に知られているが、 その作用は弱く優れた抗肝炎剤， 肝機能改善剤として期待で きない。
本発明者らは、 2—ァミノエタンスルホン酸誘導体から優れた医薬品を開発す るため、 多くの化合物を合成し、 それらの薬理作用を試験してきた。 このうち 2 —アミノエタンスルホン酸にアルカリ剤と亜鉛化合物を反応させるか、 2—アミ' ノエ夕ンスルホン酸のアルカリ金属塩とビス （ 2—アミノエタンスルホン酸） 亜 鉛塩とを反応させると、 新規の 2—アミノエタンスルホン酸亜鉛.錯体が合成でき ることを見い出し、 その治療効果および毒性等を検討した結果、 この化合物は顕 著な抗肝炎作用， 肝機能改善作用および抗潰瘍作用を有していることが判明した ので、 さらに研究を重ねて本発明を完成した。
【発明の開示】
本発明は、 一般式
H2NCH2CH2S03 H2NCH2CH2S03M
\
Zn (I)
H2NCH2CH2S03 H2NCH2CH2S03M
(式中、 Mはアルカリ金属原子を示す） で表わされる 2—アミノエ夕ンスルホン 酸亜鉛錯体およびその製造法ならびにこれらを有効成分として含有する抗肝炎剤
, 肝機能改善剤および抗潰瘍剤に関する。
一般式 （ I ) の Μとして表わされるアルカリ金属原子としては、 ナトリウム， カリウムなどがあげられる。 一般式 （ I ) の化合物は、 たとえば、 2—アミノエ タンスルホン酸 （ 1モル） にアルカリ剤 （ 1モル） と亜鉛化合物 （0 . 2 5モル ) を反応させることにより製造することができる。 なお、 この反応において、 亜 鉛化合物 （0 . 5モル） を使用しても同収量で一般式 （ I ) の化合物が得られた 。 アルカリ剤としては、 ナトリウムメチラート， ナトリウムェチラート， 力リウ ムメチラ一ト， 力リゥムェチラ一卜または力リウム t e r t—ブトキシド等のァ ルカリ金属アルコラートを使用するのが好ましい。 亜鉛化合物としては、 酢酸亜 鉛が好ましいが、 他の亜鉛化合物を用いてもよい。 反応は通常、 メタノール， ェ 夕ノール等の適当な溶媒中にて室温あるいは加温下数分ないし数時間行ない、 反 応後、 生成物は常法手段により精製することができる。 また、 一般式 （ I ) の化 合物は、 2—アミノエタンスルホン酸のアルカリ金属塩 （ 1モル） とビス （2— アミノエタンスルホン酸） 亜鉛塩 （0 . 5モル） を反応させることにより製造す ることもでき、 アルカリ金属としては、 ナトリウム， カリウム等が使用される。 反応は通常、 メタノール， エタノール等の適当な溶媒中にて室温あるいは加温下 数分ないし数時間行ない、 反応後、 生成物は常法手段により精製することができ 。
本発明の一般式 （ I ) の化合物は優れた抗肝炎作用， 肝機能改善作用および抗 潰瘍作用を有し、 毒性も低い。 この化合物はそれ自体または薬理上許容されうる 適宜の賦形剤， 担体， 希釈剤等と混合し、 錠剤 ·カプセル剤 ·顆粒 ·粉末 · シロ ップ剤など種々の形態で経口または非経口的に用いることができる。 投与量は患 者の症状 ·年令，体重 ·投与ルートその他により異なるが、 通常成人一日当たり
、 経口投与の場合、 一回 1 0 0〜2 0 0 m gを2〜3回投与される。
以下、 本発明の実施例， 試験例を記載して、 本発明をさらに詳細に説明する。
【実施例】
実施例 1
2—アミノエタンスルホン酸 1 2 . 5 g ( 0 . 1モル） に乾燥メタノール 1 2 0 mlを加え、 これに 6 0〜7 0。Cで攪拌下、 2 8 %ナトリウムメチラート 1 9 .
3 ml (0. 1モル） の乾燥メタノール溶液 5 Omlを滴下し、 向籴仵で谠怦を継続 した。 2時間後、 酢酸亜鉛 '二水和物 5. 5 g ( 0. 025モル） を乾燥メ夕ノ —ル 6 0mlに溶かした溶液を滴下し放冷後、 さらに 1時間攪拌した。 析出した結 晶を濾取し、 これを乾燥メタノールで洗浄して無色結晶の亜鉛一 [ビス （2—ァ ミノエタンスルホン酸） · ビス （2—アミノエタンスルホン酸ナトリウム） ] 1 4. 2 g (収率 9 3. 4 %) を得た。
融点 2 8 4 °C (分解）
元素分析値 （％) ； C8 H24N4 S4 012Na2 Zn
計算値 C ： 15.80, H： 3.98, N： 9.22, N a ： 7.56, Zn ： 10.76 実測値 C : 15.87, H： 3.97, N： 9.21, Na ： 7.19, Zn ： 11.20 I R (KB r , cm— ； 3449, 3304, 3260, 2988, 2944, 1587, 1456,
1408, 1384, 1209， 1152, 1126. 1044, 984. 実施例 2
2—アミノエタンスルホン酸 1 2. 5 g ( 0. 1モル） に乾燥メタノール 1 2 0mlを加え、 これに 6 0〜70°Cで攪拌下、 3 0 %カリウムメチラート 2 3. 4 ml (0. 1モル） の乾燥メタノール溶液 5 0 mlを滴下し、 同条件で攪拌を継続し た。 2時間後、 酢酸亜鉛 '二水和物 5. 5 g ( 0. 0 25モル） を乾燥メタノー ル 6 0 mlに溶かした溶液を滴下し放冷後、 さらに 1時間攪拌した。 析出した結晶 を濾取し、 これを乾燥メタノールで洗浄して無色結晶の亜鉛一 [ビス （2—アミ ノエタンスルホン酸） ' ビス （2—アミノエタンスルホン酸カリウム） ] 1 4. 7 g (収率 9 1. 9%) を得た。
融点 2 74 V (分解）
元素分析値 （％) ； C8 H24N4 S4 0I2K2 Zn
計算値 C : 15.01, H： 3.78, N： 8.75, K : 12.22 ， Zn ： 10.21 実測値 C : 15.02, H： 3.76, N : 8.79， K : 11.80 , Zn ： 10.60 I R (KB r， cm ) ; 3447, 3295, 3261, 2976, 2937, 1591, 1459.
1405. 1388, 1208, 1152. 1128, 1043, 985. 実施例 3
2—アミノエタンスルホン酸 1 2. 5 g ( 0. 1モル） に乾燥メタノール 1 5
Omlと 28 %ナトリウムメチラート 1 9. 3 ml (0. 1モル^) を刀卩 3 U分問攪 拌した。 次にビス （2—アミノエタンスルホン酸） 亜鉛塩 1 5. 7 g ( 0. 0 5 モル） を加え、 5 0〜6 0°Cにて 5時間攪拌した後濾過し、 残留物を乾燥メ夕ノ ールで洗浄して無色結晶の亜鉛一 [ビス （2—アミノエタンスルホン酸） · ビス (2—アミノエタンスルホン酸ナトリウム） ] 27. 5 g (収率 9 0. 5 %) を 得た。
融点 2 84 °C (分解）
元素分析値 （％) ； C H24 4 S4 012Na 2 Z n
計算値 C ： 15.80, H： 3.98, N : 9.22, Na ： 7.56, Zn ： 10.76 実実測測値値 Cじ ：： 1155..7733,, H： 4.00, N： 9.23, N a ： 7.31, Zn : 11.28 I R (KB r cm-リ ； 3446. 3303, 3260, 2985, 2944. 1588, 1456,
1408, 1384, 1209, 1152, 1126, 1044, 984. 【試験例】
被験化合物：亜鉛一 [ビス （2—アミノエタンスルホン酸） · ビス （2—アミ ノエタンスルホン酸ナトリウム） ] [以下 FTZと略記する]
1. 抗肝炎試験
( 1 ) マウス肝障害
前日より絶食した d d y系雄性マウス （体重 23〜25 g) を一群 8匹を用い 、 25%四塩化炭素オリブ油溶液 0. lmlZ体重を腹腔内注射し、 その後餌は自 由摂取とした。 四塩化炭素投与 3時間後に被験化合物をアラビアゴム末と懸濁し て 1. OmgZmlの濃度とし、 その液を 0. 1 mlZ体重の割合で腹腔内注射した 。 四塩化炭素投与後 24時間後にエーテル麻酔下、 腹部下行性大動脈より採血し た。 得られた血液を 3 0 0 0 r pmにて 1 5分間遠心分離を行ない血清中のァラ ニントランスアミナーゼ （ALT) 、 ァスパラギン酸トランスアミナ一ゼ （AS T) 、 および乳酸デヒドロゲナ一ゼ （LDH) の活性をリッピ一法で測定した。 以上の結果を表 1に示す。
【表 1】
*危険率 P <0. 0 5
( 2 ) 単離肝細胞障害
a. 四塩化炭素
セグレンのコラゲナーゼ灌流法によりラッ ト単離肝細胞の調製を行ない、 その 際、 単離肝細胞が 6 X 1 08 Zmlの濃度となるような肝細胞浮遊液を調製した。 その 2 mlを入れた 1 0 ml三角フラスコに、 四塩化炭素を入れた約 0. 5 mlの試験 管を入れ、 その蒸気を反応系に飽和させて、 密閉後 3 7°Cにて 5分間プレインキ ュベーシヨンを行なった。 この肝細胞浮遊液に被験化合物 0. lmgZml (ハン クス液） の液 lml、 またコントロールには lmlのハンクス液を添加した。 反応開 始後 0分および 1 0分後にその一定量を採取し、 直ちに 5 0 0 で 3 0秒間遠心 後、 上清中に遊出した ALTおよび ASTの活性をリッピー法で測定した。 以上 の結果を表 2に示す。
【表 2】 被験化合物 ALT I U AST I U
平均土 S. D. 平均士 S. D. 正常群 78.7 土 10.6 67.8 ± 13.9
処置群 1573.7 土 212.3 1356.9 土 278.2
FTZ 1107.1 ± 168.8' 345.7 土 72.8'
チォプロニン 1426.9 土 199.5 956.8 ± 219.5*
グルタチオン 1176.1 土 123.7' 321.7 土 94.4*
グリチルリチン 1089.7 ± 210.2* 267.8 土 78. Γ n= 8 *危険率 p <0. 0 5
b. 抗ラッ ト細胞膜抗体
セグレンのコラゲナ一ゼ灌流法によりラッ ト単離肝細胞の調製を行ない、 その 際、 単離肝細胞が 6 X 1 08 Zmlの濃度となるように細胞浮遊液を調製した。 そ の 2mlを入れた 1 0mlの三角フラスコ内を 9 5%酸素で飽和し、 密閉後 3 7でに て 5分間プレインキュベーションを行なった。 この肝細胞浮遊液に被験化合物 0 . 1 mg/ml (ハンクス液） の液 lml、 またコントロールには 1 mlのハンクス液 を添加した。 更に 5分間のインキュベーションの後、 兎に免疫して調製した抗ラ ッ ト肝細胞膜抗血清 （5 0倍希釈血清） を添加した。 反応開始後 0分および 3 0 分後にその一定量を採取し、 直ちに 5 0 0 で 3 0秒間遠心後、 上清中に遊出し た ALT, ASTおよび LDHの活性をリッピ一法で測定した。 以上の結果を表 3に示す。
【表 3】 被験 ALT I U AST I U LDH I U 化合物 平均土 S D. 平均土 S D. 平均土 S D. 正常群 135.2 土 23.4 94.7 土 25.6 228.7 土 63.2 抗体処置 2562.4 土 763.8 1826.2 ± 562.4 3459.8 土 578.5 群
FTZ 1429.5 土 327.8* 1025.8 土 268.4* 1875.3 ± 437.1* チォ 1826.5 土 479.5 1623.7 土 432.8 2583.7 土 634.1* プロニン
グル夕チ 2257.8 土 581.6* 1759.4 土 394.3 2541.1 土 563.4* オン
グリチル 1764.8 ± 437.1* 1358.4 ± 324.1 2163.1 土 562.7* リチン n = 8 *危険率 p く 0. 0 5 表 1〜表 3に示す様に、 本発明の化合物 F T Zは現在治療薬として使用されて いる対照化合物に比べて A L T， A S Τおよび L D H活性の上昇を有意に抑制し た。
2. 抗潰瘍試験
使用動物： 6週齢の雄性 KB Lウィスター系ラッ トを購入し、 約 1週間馴化後 、 一般状態に異常を認めなかつた動物を実験に供した。
( 1 ) 塩酸 ·エタノール胃損傷
給水下で 24時間絶食させた体重 1 9 3〜228 gのラッ トを使用した。 ラッ 卜の体重の平均がほぼ均一になるように群分けし、 一群 1 0匹を使用した。 塩酸 ■エタノール （ 80 %エタノールに 0. 1 5モル塩酸を含む） を 5mlZk g経口 投与し、 投与 1時間後にラッ トを頸椎脱臼にて致死せしめた。 胃を摘出しホルマ リン処理後、 腺胃部に発生している個々の潰瘍の長さ （mm) を測定し、 1匹当
たりの潰瘍の長さを合計した。 被験化合物は、 0. 5%カルボキシメチルセル口 ースナトリウム水で懸濁して、 1 0 ml/kgを塩酸 ·エタノール投与 3 0分前に 経口投与した。 対照群には媒体のみを投与した。 以上の結果を表 4に示す。
4】
*危険率 p <0. 0 1
(2) 水浸拘束ストレス胃損傷
給水下で 24時間絶食させた体重 1 8 3〜23 5 gのラッ トを使用した。 ラッ トの体重の平均がほぼ均一になるように群分けし、 一群 1 0匹を使用した。 ラッ トを東大薬作型ストレス箱に入れ 23 °Cの水槽内に剣状突起の高さまで浸し、 ス トレス負荷した。 7時間後にラッ トを頸椎脱臼にて致死せしめた。 胃を摘出しホ ルマリン処理後、 腺胃部に発生している個々の潰瘍の長さ （mm) を測定し、 1 匹当たりの潰瘍の長さを合計した。 被験化合物は、 0. 5 %カルボキシメチルセ ルロースナトリウム水で懸濁して、 1 OmlZk gを水浸拘束 3 0分前に経口投与 した。 対照群には媒体のみを投与した。 以上の結果を表 5に示す。
【表 5】
*危険率 p 〈0. 0 5 以上の結果から、 本発明の化合物は抗肝炎作用， 肝機能改善作用および抗潰瘍 作用を発揮するものと考えられる。 また 2—アミノエタンスルホン酸 （タウリン ) では、 これらの効果は非常に弱いものであった。
3. 急性毒性試験
体重 2 0 gの SLC : I CR (SPE) 雄性マウスを一群 5匹用い、 被験化合 物をアラビアゴム末と懸濁したものを被験化合物が 1 0 0 OmgZk g, 1 5 0 OmgZk gおよび 25 0 OmgZk gの割合となるように経口投与し、 観察し た。 その結果、 本発明の化合物の LD5。は 25 0 OmgZk gまで 1匹も死亡し なかった。
故に、 本発明の化合物は、 有効量に比べて著しく高い安全性が確認された。
【産業上の利用可能性】
肝機能保護作用は非常に弱いが殆ど無毒であるタウリンが亜鉛との錯体を形成 することにより、 本発明の化合物は通常の無機亜鉛塩に比して肝細胞内への亜鉛 の取り込みを容易にし、 両者の協力作用によつて既存の抗肝炎剤より優れた肝障 害防御作用を発揮する。 さらに、 消化管粘膜に対しても明らかな粘膜保護 ·修復 効果を認めたことは、 その著しい安全性に併せて臨床上の高い有用性を期待しう るものである。
Claims
1. 一般式
H2NCH2CH2S03 H2NCH2CH2S03M
\ /
Zn
H2NCH2CH2SO^ .'H2NCH2CH2S03M
(式中、 Mはアルカリ金属原子を示す） で表わされる 2—アミノエタンスルホン 酸亜鉛錯体。
2. Mがナトリウムもしくは力リウムである請求項 1記載の亜鉛錯体。
3. 2—アミノエ夕ンスルホン酸にアル力リ剤と亜鉛化合物を反応させる ことを特徴とする一般式
H2NCH2CH2S NCH2CH2S03M
H2NCH2CH2S 0 、、H2NCH2CH2S 03M
(式中、 Mはアルカリ金属原子を示す） で表わされる 2—アミノエタンスルホン 酸亜鉛錯体の製造法。
4. アルカリ剤がアルカリ金属アルコラートである請求項 3記載の製造法。
5. 2—アミノエ夕ンスルホン酸のアルカリ金属塩とビス （2—アミノエ 夕ンスルホン酸） 亜鉛塩とを反応させることを特徴とする一般式
H2NCH2CH2S03 .H2NCH2CH2S03
Zh
H2NCH2CH2S0'3 H2NCH2CH2S03M
(式中、 Mはアルカリ金属原子を示す） で表わされる 2—アミノエタンスルホン
酸亜鉛錯体の製造法。
6. —般式
H2NCH2CH2S H2NCH2CH2S03M
H2NCH2CH2SOく 、、H2NCH2CH2S 03M
(式中、 Mはアルカリ金属原子を示す） で表わされる 2—アミノエタンスルホン 酸亜鉛錯体を有効成分として含有する抗肝炎剤， 肝機能改善剤および抗潰瘍剤。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP93901527A EP0623623B1 (en) | 1992-01-14 | 1993-01-13 | 2-aminoethanesulfonic acid/zinc complex |
| US08/256,446 US5475028A (en) | 1992-01-14 | 1993-01-13 | 2-aminoethanesulfonic acid zinc complex |
| DE69328357T DE69328357T2 (de) | 1992-01-14 | 1993-01-13 | Komplex von 2-aminoäthansulfonsäure und zink |
| KR1019940702368A KR100256078B1 (ko) | 1992-01-14 | 1993-01-13 | 2-아미노에탄술폰산 아연 착체(錯體) |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4/24642 | 1992-01-14 | ||
| JP4024642A JPH0670070B2 (ja) | 1992-01-14 | 1992-01-14 | ２−アミノエタンスルホン酸亜鉛錯体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| WO1993014095A1 true WO1993014095A1 (en) | 1993-07-22 |
Family
ID=12143795
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PCT/JP1993/000057 WO1993014095A1 (en) | 1992-01-14 | 1993-01-13 | 2-aminoethanesulfonic acid/zinc complex |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5475028A (ja) |
| EP (1) | EP0623623B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0670070B2 (ja) |
| KR (1) | KR100256078B1 (ja) |
| DE (1) | DE69328357T2 (ja) |
| WO (1) | WO1993014095A1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5489609A (en) * | 1992-06-18 | 1996-02-06 | Zaidan Hoijn Seisan Kaihatsu Kagaku Kenkyusho | 2-aminoethanesulfonic acid zinc complex compound |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3837769B2 (ja) * | 1995-06-12 | 2006-10-25 | 大塚製薬株式会社 | 抗ウイルス剤 |
| WO1997030988A1 (fr) * | 1996-02-21 | 1997-08-28 | Toa Eiyo Ltd. | Derives de cycloalcanopyridine, procede de production de ces derives, et medicament contre l'ulcere gastro-duodenal a base de ce compose |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8515170D0 (en) * | 1985-06-14 | 1985-07-17 | Geistlich Soehne Ag | Pharmaceutical compositions |
| JPH0725771B2 (ja) * | 1992-06-18 | 1995-03-22 | 財団法人生産開発科学研究所 | ２−アミノエタンスルホン酸亜鉛錯化合物 |
-
1992
- 1992-01-14 JP JP4024642A patent/JPH0670070B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-01-13 WO PCT/JP1993/000057 patent/WO1993014095A1/ja active IP Right Grant
- 1993-01-13 DE DE69328357T patent/DE69328357T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-01-13 EP EP93901527A patent/EP0623623B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-01-13 US US08/256,446 patent/US5475028A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-01-13 KR KR1019940702368A patent/KR100256078B1/ko not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| CHEMICAL ABSTRACTS, Vol. 74, No. 14, Abstract No. 71065p (LODHI, SAEED A. K. et al.), "Spectrophotometric studies of copper (II) and chromium (III) ions with taurine", Pak. J. Sci. Ind. Res., 1970, 13 (3), 202-5. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5489609A (en) * | 1992-06-18 | 1996-02-06 | Zaidan Hoijn Seisan Kaihatsu Kagaku Kenkyusho | 2-aminoethanesulfonic acid zinc complex compound |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US5475028A (en) | 1995-12-12 |
| JPH0670070B2 (ja) | 1994-09-07 |
| EP0623623A1 (en) | 1994-11-09 |
| JPH05194538A (ja) | 1993-08-03 |
| EP0623623A4 (en) | 1996-04-17 |
| DE69328357D1 (de) | 2000-05-18 |
| EP0623623B1 (en) | 2000-04-12 |
| KR100256078B1 (ko) | 2000-05-01 |
| DE69328357T2 (de) | 2000-08-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0103647B1 (en) | 4-chloro-2-phenylimidazole-5-acetic acid derivatives | |
| JPH05186481A (ja) | 新規バナジウムコンプレックス、その製法及びそれを含む医薬組成物 | |
| JPS6229566A (ja) | 新規グアニジノメチル安息香酸誘導体 | |
| JPH0788352B2 (ja) | ヒドロキシアルキルシステイン誘導体およびこれを含有する去痰剤 | |
| WO1993014095A1 (en) | 2-aminoethanesulfonic acid/zinc complex | |
| JPH0649006A (ja) | トラネキサム酸亜鉛化合物 | |
| JPH0725771B2 (ja) | ２−アミノエタンスルホン酸亜鉛錯化合物 | |
| CN115461052A (zh) | Arb代谢产物与nep抑制剂的复合物预防和/或治疗肾病的药物用途 | |
| WO1991009041A1 (fr) | Nouveau complexe de platine (ii) et medicament pour le traitement de tumeurs malignes | |
| LU84062A1 (fr) | Esters de mercaptoacyl-carnitines,procede pour leur preparation et leurs utilisations therapeutiques,notamment dans le traitement des intoxications et des brulures et en tant qu'agents mucolytiques | |
| JPS62294616A (ja) | 抗真菌用薬剤 | |
| JPH061720A (ja) | 抗炎、抗潰瘍剤 | |
| JP2589245B2 (ja) | Ｎ−（３−アルキル（またはアルケニル）−４−ヒドロキシベンゾイル）グリシン亜鉛錯体 | |
| JPS609022B2 (ja) | インジルビン誘導体およびそれを含有する抗腫瘍剤 | |
| JPS60152462A (ja) | インド−ル酢酸アミド誘導体の製造方法 | |
| JPS6330462A (ja) | 新規グアニジノメチルベンツアミド誘導体およびそれを有効成分とする抗潰瘍剤 | |
| GB2100261A (en) | Aminophenylalkylamine derivatives, a process for their preparation and their use as pharmaceuticals | |
| JPS61233678A (ja) | ベンジルピペラジン誘導体 | |
| CA1276750C (en) | Process for preparing thiophene compounds | |
| EP0072761A1 (en) | Decarboxylase-inhibiting fluorinated alkane diamine derivatives | |
| JPS6230746A (ja) | 新規ジアミン誘導体 | |
| JPH07228528A (ja) | 水溶性トラネキサム酸亜鉛化合物 | |
| JPH03115223A (ja) | 癌転移阻害剤 | |
| JPS59216899A (ja) | ２′―デオキシ―５―トリフルオロメチルウリジン誘導体及びそれを含む抗腫瘍剤 | |
| EP0456843A1 (en) | Bornyl and isobornyl carboxylic esters of condensed tetrahydroquinoxalines as antiviral agents |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| AK | Designated states |
Kind code of ref document: A1 Designated state(s): KR US |
|
| AL | Designated countries for regional patents |
Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE |
|
| DFPE | Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101) | ||
| WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: 1993901527 Country of ref document: EP |
|
| WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: 08256446 Country of ref document: US |
|
| WWP | Wipo information: published in national office |
Ref document number: 1993901527 Country of ref document: EP |
|
| WWG | Wipo information: grant in national office |
Ref document number: 1993901527 Country of ref document: EP |