DE1643244A1

DE1643244A1 - Neue Xanthen-Derivate

Info

Publication number: DE1643244A1
Application number: DE19671643244
Authority: DE
Inventors: Armitage Bernard John; Adams Stewart Sanders; Heathcote Bernard Vincent; Bristow Norman William
Original assignee: Boots Pure Drug Co Ltd
Current assignee: Boots Pure Drug Co Ltd
Priority date: 1966-09-02
Filing date: 1967-09-01
Publication date: 1971-06-09
Also published as: US3644420A; CS186704B2; US3754005A; AT289824B; CA962686A; FR8016M; US3755593A; CH491104A; GB1181673A; US3855244A; ES344599A1; US3755594A; US3558779A; CS186702B2; AT296324B

Description

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Die"-Torliegende Irflndnng betrifft neue laathsn-Iierivat@, weXoli© - bei. der Beiiandlung toe

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_ΟβΒβ, «5 tod 446 109824/2278

Behandlung derselben erfolgt durch chirugisehen Eingriff, durch Neutralisation der Magensäure unter Verwendung alkalischer Medien, wie Aluminiumoxyd und Magnesiumoxyd ₉ oder durch Adsorbientien, wie Magne siumtri silikat, oder durch Verabfolgung von anti-sekretorischen Medikamenten_f welche die Abgabe von Säure in den Magen reduzieren. Es ist offensichtlich wünschenswert, chirugische Eingriffe^ falls möglich* zu vermeiden, jedoch hat sich bisher die antazid- und antisekretorische Behandlung als nicht ganz zufriedenstellend erwiesen· Die Wirkung der Antazide tritt nahezu sofort ein» ist jedoch nur von kurzer Dauer« Dies macht die Steuerung bzw« Kontrolle nächtlicher Magensekretion unter Verwendung von Antaziden schwierige Viele Antanzide sind anti-oholinergisehe Substanzen, welche die Entstehung unerwünschter Nebenwirkungen, wie Trockenheit im Mund ^ Pupillenerweiterung und anderer Atropin-ähnlicher Effekte verursachen»

SemäS der vorliegenden Erfindung werden Verbindungen der allgemeinen formel I

H R

geschaffen, worin

109824/22

-3-

E. E.-1

Έ - C - I■' ,

r Il ^ — C —

R-y 8 r π

N-C-

ist,

X₁ Sauerstoff oder Schwefel ist, X₂ Sauerstoff oder Schwefel ist_r

R₁ Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, substituiertes Alkyl, Hydroxy, Acyloxy, Alkoxy, Trialkylsiloxy oder, wenn R₂ Hydroxy oder Acyloxy ist, Wasserstoff ist,

R₂ Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, substituiertes Alkyl, Trialkylsilyl, Hydroxy, Alkoxy, Trialkylsiloxy

oder Acyloxy ist, R, Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, substituiertes

Alkyl oder Acyl ist, R. Amino, Acylamino, Acyl. (alkyl) amino, Alkylamino oder

Dialkylamino ist, R^ Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl oder substitu-

109824/2278 ^⁴"

-A-

iertes Alkyl ist,
Eg Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, substituiertes

Alkyl,. Amino, Acylamino, U=ORj-R„ oder Acyl ist, R₇ Alkyl oder Aryl ist,
R₈ Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Cyoloalkyl, substituiertes Alkyl, Hydroxy, Acyloxy, Alkoxy, Trialkylsiloxy, oder S0₂R₁₀.ist,

R_n Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl oder substiy

tuiertes Alkyl ist,

R₁₀ Alkyl oder Aryl ist, oder

URpR, eine 5 bis 7 Glieder im Ring aufweisende heterocyclische Gruppe ist, gegebenenfalls substituiert; die Ringe A und B können gegebenenfalls Substituenten von Halogen, Alkyl, Alkoxy und/oder Hydroxy enthalten zusammen mit

(a) Estern und Amiden von eine Carboxyl-Gruppe enthaltenden Verbindungen, und

(b) Salzen von jenen Verbindungen, die eine Carboxyl-Gruppe oder ein basisches Stickstoffatom enthalten.

Es hat sich herausgestellt, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I antisekretorische Mittel sind mit einer spezifischen Wirksamkeit gegen Magensekretion und ohne jegliche antichplinergisehe Wirkung.

Die am leichtesten zugänglichen Verbindimgen der allgemei-

109824/2278 -5-

1843244

nen Sormel I, und daner eine bevorzugte Gruppe, sind jene worin R

II

H-G- HR₁₄R₁₅ ,

R₁ X₂

t It

H-G-H=Z , H-G-HR

^Ε1 t	It	HR₁2^R-j 5 »
H -	σ -
r	X₂ It	HR₁₆R₁₇ ,
H -	G -
t	X₂ It

M-G- HHR₁₁ ,

R₁ X₂ R₁ X₂ I

t II

18^Λ19 »

8 2 ' it g

H-G- H^

R₀₀ ist,

X₂ Sauerstoff oder Schwefel ist,

R₁ Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Hydroxyalkyl, Haloalkyl,

Aminoalkyl, Acylaminoalkyl, Alkylaminoalkyl, Acyl(alkyl)■ aminoalkyl, Dialkylaminoalkyl, Aryloxyalkyl, Alkoxyalkyl, Ar alkyl, Acyl oxy alkyl, Qarlooxj alkyl, Hydro xy_r Alkoxy, Trialkylsiloxy^ Acyloxy, oder wenn R₁₁ oder E₁₁-

109824/2278 _6-

Hydroxy oder Acyloxy ist, Wasserstoff ist,

R₁₁ Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Hydroxyalkyl, -Hal ο alkyl, Aminoalkyl, Acylaminoalkyl, Alkylamino alkyl, Acyl(alkyl)amino alkyl, Dialkylaminoalkyl, Aryloxyalkyl, Alkoxyalkyl, Acyloxyalkyl, Aralkyl, Carboxyalkyl, Hydroxy, Alkoxy, Trialkylsiloxy, Trialkylsilyl, Acyloxy, Acyl oder Xanthenyl-F(R₁)-CONHalkyl ist,

R₁₂ Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Aralkyl, Dialkylaminoalkyl, Aryloxyalkyl oder Alkoxyalkyl ist,

R₁₃ Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Aralkyl, Dialkylaminoalkyl, Aryloxyalkyl, Alkoxyalkyl, oder Acyl ist,

R₁. Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl,„Aralkyl, Aryloxyalkyl, Alkoxyalkyl oder Acyl ist,

R₁P- Hydroxy oder Acyloxy ist,

R₁^ Alkoxy oder Irialkylsiloxy ist, R₁₇ Alkyl, Aralkyl, Dialkylaminoalkyl oder Acyl 1st,

H=Z eine 5 bis 7 Glieder im Ring aufweisende heterocyclische Gruppe ist, gegebenenfalls substituiert,

R, Amino, Acylamino, Acyl(alkyl)amino, Alkylamino oder Dialkylamino ist,

R₁D Wasserstoff oder Alkyl ist,

R₁Q Wasserstoff, Alkyl» Amino, Acylamino, F=CRp₀R₇ oder Acyl ist,

R₂₀ Wasserstoff oder Alkyl ist,
Alkyl oder Aryl ist,

tOS824/2278 . ~⁷~

; \ . 1&43244

R₈ Was s er s tο ff, Alkyl, Alkenyl, Oyo1oalkyl, Hydroxyalkyl j, Halρalkyl, Aminoalkyl, Acylaminoalkyl, Alkylaminoalkyl, Acyl(alkyl)aminoalkyl, Dialkylaminoalkyl, Aryloxyalkyl, Alköxyalkyl, Aralkyl, Acyloxyalkyl, Carboxyalkyl, Hydroxy, Alkoxy, Srialkylsiloxy, Aoyloxy oder SO₂-R₂ 2 ^is:^» : R₂₁. Wassers toff oder Alkyl ist, L

Rpp Alkyl, Phenyl oder Phenyl ist mit einem Gehalt an SuTdstituenten wie Halogen, Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Amino, Alkyl amino, Acjrlajninoy Bialkylamino oder nitro«

Beispiele von Estern, die uirfcer die durch (a)./bezeichnete G-ruppe fallen umfassen jene von Alkoholen abstammenden Ester, beispielsweise Methanol, Äthanol, Propanol, Butanol, Benzyl-alkohol, 2-Phenyläthanol,und die von Phenolen abstammenden Ester.

Beispiele ύοπ Salzen, die unter die durch (b) bezeichnete Gruppe fallen, sind/die Alkalimetallsalze,Erdalkalimetall- I salze, Ammonium- und organischen Aminsalze von Garbonsäuren, und Säureadditionsalze der basischen, mit Mineralsäuren gebildeten Verbindungen, beispielsweise Salzsäure» Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, oder der mit organischen Säuren gebildeten Verbindungen, beispielsweise Essigsäure, Maleinsäure, Methansulphonsäure, Embonsäure.

10982U227S

Unter den hierin verwendeten Bezeichnungen "Alkyl", "Alkenyl"- und "Ar alkyl" sind solche Gruppen zu verstehen, die "bis zu 7 Kohlenstoff atome in dem aliphatischen Anteil enthalten.

Die hierin verwendete Bezeichnung "Acyl" ist als der Acylrest einer Garbonsäure zu verstehen, welcher eine aliphatische Säure, eine aromatische Säure, eine W-substituierte Carbaminsäure, eine Kohlensäure oder eine heterocyclische Garbonsäure sein kann, Beispiele solcher Acylgruppen aind die folgenden:

Alkanoyl, zum Beispiel Acetyl, Propionyl, Butyryl, Valeryl, Octanoyl, Stearyl, Pivaloyl,. Ithox-alyl,

substituiertes Alkanoyl, zum Beispiel Phenylalkanoyl, wie Phenylacetyl, substituiertes- Phenylalkanoyl mit einem Gehalt an Substituenten, wie Halogen, Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Amino, Alkylamino, Acylamino, Di alkyl amino oder UTi tr ο in dem Phenylring, Phenoxyalkanoyl, wie Phenoxyacetyl, substituiertes Phenoxyalkanoyl mit einem Gehalt an Substituenten, wie Halogen, Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Amino, Alkylamino, Acylamino, Dialkylamino oder Nitro in dem Phenylring, Haloalkanoyl, wie beta-Ohlorpropionyl, Alkoxyalkanoyl, wie Methoxyacetyl, Alkylthioalkanoyl, wie Me thylthiοacetyl, Dialkylaminoalkanoyl

109824/2278

wie Diäthylaminoaoetyl, Aoyl-alkanoyl_r wie Acetoacetyl, Cycloalkyl-alkanoyl, wie Cyclonexylacetyl, Carboxyalkanoyl, wie beta-Garboxypropionyl, Garboxyalkenoyl, wie beta-CarbOxyacryloyl» und ähnliche Gruppen in 3?orm von Estern und Salzen, heterocyclischen Alkanoyl, wie Pyridinace-

Alkenpyl, zum Beispiel Orotonyl,

Gycloalkanoyl, zum Beispiel Cyolohexylcarbönyl,

Aroyl, zum Beispiel Benzoyl, Naphthoyl, substituiertes Benzoyl, in welchem der Phenylring Substituenten aufweist, wie Halogen, Alkyl, Alkoxjr, Hydroxy, AmiiEO, Alkylamino, Acylamino, Dialkylaniino, Nitro oder Carboxyl (und Ester und Salze hiervon),

Kohlenaäurereste, zum Beispiel Alkoxycarbonyl, wie Methoxycarbony1, Äthoxycarbony1, substituiertes Alkoxycarbonyl, wie 2-Methoxyäthoxycarbonyl, 2—Phenoxyäthoxycarbonyl, 2-Ghloräthoxyc.arbonyl, 2,2,2—Trichloräthoxycarbonyl, Alkenyloxycarbonyl, wie Allyloxycarbonyl, Gycloalkoxycarbonyl, wie • Oyclohexyloxycarbonyl, Aryloxycarbonyl,· wie Phenoxycarbonyl und ähnliche Gruppen mit einem Gehalt an Halogen-, Alkyl-, Alkoxy-, Hydroxy-, Amino-Alkylamino-, Acylamino-, Dialkylamino- oder Ifitro-Substituenten in dem Phenylring, Aralkoxycarbonyl, wie 2-Phanyläthoxyoarbonyl,

109824/2278

U-substituiertes Garbamoyl, zum Beispiel H-Arylcarbamoyl, wie H-Phenylcarbamoyl,

heterocyclisches Carbonyl,, zum Beispiel Gruppen, welche einen Carbonylrest, gebunden an einen 5 bis 7 Ringe aufweisenden heterocyclischen Ring umfassen, welcher bis zu zwei Heteroatome enthält, von Sauerstoff, Schwefel und/oder Stickstoff, wie Thiophen, Tetrahydrothiophen, Furan, Tetrahydrofuran, Pyridin, Benzothiazol, Benzofuran, Xanthen und Pyrimidin.

Die folgende Liste von Verbindungen veranschaulicht verschiedene Arten von Verbindungen, die unter die allgemeine lOrmel I fallen.

(a) Erläuternde Variationen von R₁ und RgT'

N,U'-Dirnethyl-U-9-xanthenylharnstοff Ή,Έ¹—Divinyl-N-9-xantheny!harnstoff N-Cyclohexyl-N·*—methyl-N-9-xanthenylharnstoff lT-HydrOxy-F-9-xanthenylharnstoff N-Methoxy-lir*~methyl-F-9-xanthenylharnstoff H-Trimethylsiloxy-li-trimethylsilyl-F-9-xanthenyl-harnstoff

IT-Ao e t oxy-N-9-xanthenylharns ΐ ο f f N-Benzyl-li^e-äthyl-'ir-g-'Xanthenylharns t of f E_? N'-di(2-Hydroxyäthyl)-M-9-xanthenylharnstοff

109824/22 70

Ii, ¥-di (2-Chlor äthyl)-N-9-xantlienylharns t of f W -Methyl-N- (2-phenoxyäthyl )-l\r-9-xanthenylamin H,N¹ -di (2-Amino ät lay 1)-I-9-xanthenylharnstOf f Ή ,3' -di (2-Metliyl amino ä thy 1 )-lf-9-xazLthenylharnstof f lT,li^t-di(Äthoxycarl3O:nylmethyl)-]!T-9:-xantlienyiliarnsto'ff W-(2-Diäthylaminoäthyl)-H»-meth.yl-liT-9-ⁱ-xantlienylharnstoff ", -. ^:" ■

Έ,Ή*-di (2-Acetoxyäth.yl)-I-9-xantKenyl3a.aTnstof f H,jr^f-di(Methoxymethyl)-li-9-xant]ienylharnstoff ' N-Hydroxy-li-methyl-lJ'-g'-xajithenylliarnstoff

(b) Erläuternde Variationen von

Ii-Me thy l-N-9-xanthenylharnstoff ¥-Hydr oxy-l'-me thyl-]ü-9-xanthenylharns tof f H-Me thy l-K^-vinyl-ir-g-xanthenylharns toff l\i—He thyl-H'-oy cl ohexyl—lir^9-xant heny lharns to f f N, Ή' -Di"b eiTzyl*-l-9~xantheny!harnst of £ N-Hydroxy-lJ¹-( 2-hydroxyäthyl )-lT~9-xant]ienylharns tof f Έ¹ ~(2-0hloräthyl)-lsr-methyl'-lT-9-xanthenylharnstof f U' - ( 2-Aminoä thyl) -H-me thy l-Ιί- 9-xanth eny lharns t ο f f Ν¹ - (2-Mäthylaminoäthyl )-li~methyl-ir-9-xanthenylharnstoff .

H-Methyl-H^f - (2-Me thylaminoäthyl)-lir-9-xanthenylharnstoff .

. N-Methyl-N* -(2-phenoxyäthyl )-If-9-xanthenylham₉tof f ·

109824/2278

-12-

Ι\Γ· -(2-Acetoxyäthyl )-N-hydroxy-F-9~xanthenylharnatoff Ή · - ( 2-Me thoxyäthyl) -N-me t hyl-lT- 9-xanth enylharns t ο f f 1"'—Ac e tyl-N—hydr ο xy—F-9-xant henylharns ΐ ο f f H' -Hydroxy-F-methyl-U· 9-xanthe:ixy-lliarnstoff 1, K"¹ -Dime-fclioxy-li-9-xantlieiiylliarns tof f Ii'-Ac e t oxy-U—me thyl-N—9—xanth.enylharns to f f F^f - (Äthoxycarbonylmetli^'-l )-N-metliyl-N-9-xantlienylliarnstof f

]|ί -Trimethylsiloxy—ΚΓ—methyl-F-9-xanthenylha.rnstoff^: U-Methyl-IT"- (phenoxycarbonylmetiiyl )-F-9-xanthenylharnstoff

1Τ^Γ - ( Gar b Oxyme thyl)-N-me thy l-lT-9—xanthenylliarns ΐ ο f f IT-Hydroxy-ir' -metlian.sulph.oiiyl-N-9-xantlienylharns t of f liΓ^e-BJsn2;ols■ulp]α.onyl-lί-metl·lyl-l^Γ-9»χantllenyl]aarnstoff 1 * 6-di (li-Hydroxy-Ir-9-xantlienylureido )hexan

(c) Erläuternde Yariationen von

N¹ ,ür^f-Diät3ayl-F-hydroxy-K-9~xanthenylharnstoff ·. K, Ή V, U^f -Trimethyl-lJ·-9-xanthen3'■ll·larns tof f H' -Allyl-li, Ή' -dime thyl-N-g-xanthenylharns t of f Ή' - Oycl ohexyl-üT, Ή' -dime thy 1-N- 9-xanthenylharns 10f f Ii¹-Benzyl-ÜT, F^f-dimethyl-W-9-xanthenylharnstoff E"' - (2-Dime thylamino äthy 1) -ÜT, H' -dime thy 1-N- 9-xanthe nylharnstoff

K",F'-Dimethyl-Ii^l-(2-Phenoxyäthyl)-F-9-xanthenylharnstoff

109824/2278 ^₁₅.

Ή* - (2-Äthoxyäthyl )-Έ ,Η"¹ "dimethyl-F~9~xanthenylharnstoff

$Γ* —Äthoxyc ar*bonyl-N, Έ * — dime thyl—Η— 9—xanthenylharns tof f W ,F'-Diallyl-Ii-~methyl-H-9-xanthenylharnstoff W -Allyl-H¹¹ -oyclohexyl-N-methyl-]!!ί-9-xanthenylharnstof f N^! -Allyl-H*·' -Td enzyl-N-me thy l-F-9-xahtheny lharns t of f N'-Allyl-1'-(2-dimethylaminoäthyl)-1-methyl-N-9-

xanthenylharnstoff IT · -Allyl-H' - (2-phenoxyäthyl) -Ίί-me thyl-l-9-xanthenyl-

harnstoff I¹-Allyl"U¹-(2-äthoxyäthyl)-N-methyl-W~9-xanthenyl-

harnstoff H"¹ -Allyl-H' -athoxycarbonyl-lT-methyl-li-g-xanthenylharnstoff

(d) Erläuternde Variationen von M-,R. j-*·

N-Hydroxy-lT-methyl-lirV-9-xanthenylhamstoff ·

N-AHyl-H-hydr oxy-H' -g-xanthenylharns t of f N-Cyclohexyl-F-hydroxy-EF^-g-xantlienylharnstoff F-Benzyl-N-hydroxy-M"^f-9~xanthenylnarnstoff N-Hydroxy-l·!- (2-phenoxyätliyl )-M^; ~9~xant]aenylharns tof f H--(2-lth.oxyäthyl )-K~iiydroxy-N^s -9-xanthenylharns t of f N-Äthoxy ο arb onyl~N--hydr oxy—ΪΓ* -9—xanthenylharns t ο f f N-Aoeto^-N-methyl-N^-g-xanthenylharnstoff IT-Acetoxy-N-allyl-N*-9-xantheny Iharna toff N-Ac et oxy-N-cy öl oh© xy 1-U* ~9-3eanthenylharns t ο f f N-Acetoxy-N-laeniayl-N' -9-xantheny lharns tof f N-Aoetoxy-lT-( 2-Phenoxyäthyl )-N» -9-xanthenylharnstof f 103824/2278 -H-

643244

E-Acetoxy-H- (2-äthoxyäthyl) -N' -9-xanthenylharns toff JT-Acetoxy-Jur-athoxyearbonyl-IF -g-xanthenylharne t of f

(e) Erläuternde Variationen von NILgR.. ~:

Ε"' -Methoxy-N, Έ' -dimethyl-N-9-xanthenylharns t of f N' —Benzyl-F* —me tho xy—N-me thyl-N—9—xant heny lharns t ο f f M"' -(2-Dime thylaminoäthyl )-N' -me thoxy-N-me thyl-F-9-

xanthenylharnstoff
ΪΓ · —Äthoxyc arb onyl-U'-me thoxy-N-me thyl—U-9-xanthenyl-

harnstoff
IiΓ^l-!Drimet^lylsiloxy-lT,N^r-dimetllyl-liΓ-9-xantl·lemrl]larnstDff

(f) Erläuternde Variationen von N=Zs

N-Hydrοxy-lF ,N¹ -tetramethylen-ir-9-xanthenylharnstoff N-Hydroxy-N¹ »N^t-3-oxapentameth.ylen-N-9-xantlienyl-

harnstoff
U-Hydroxy-IT, N' -pentamethylen-Er-9-xanthenylliarns tof f

(g) Erläuternde Variationen von iL, R₇, R₁3» R₁Q und

2-(9-Xanthenyl)semicarbaaid 1-Acetyl-2-(9^xanthenyl)semicarbazid 1-Methyl-2-(9-xanthenyl)semicarbazid 1t1-Dimethyl-2-(9~xanthenyl)semicarbazid 4-Methyl-2-(9-xanthenyl)semioarbazid

109824/2278

-15-

2-(9-Xanthenyl)carTDohy.dra2id / , ·

1,5-DiaGety-l-2-(9-Xanthenyl)cart)0liydrazid 1-Methyl-4-(9-xantlienyl)biliarnstoff 4-Acetyl-2-(9-xantlienyl)semiearbazid 5-Benzyliden-2-(9-xantnenyl)caroiiydrazid

(h) Erläuternde Variationen von R₂₁ und R^^: -

H-Hydroxy-F'-methansulphonyl-N-9—xanthenylnärnstoff H^r-Benzolsulphonyl-liΓ-methyl-N-9-xanthenyll·larnS"toff

nyl-Jtf-ffl^

harnstoff

IT-Benzolsulplionyl-M", -H¹ -dimethyl-IP -gharnstoff

(i) Erläuternde Variationen von Acyl:

H-Acetoxy-N -· -methyl-H-g-xanthenylharns tof f W-Plieny lao e t ο xy-U-9-xantlienylharns t ο f f IT-PIi eno xyac etoxy- N-9—xantheny lharns to ff E- (2 -Chi orpropionoxy)-lT-9-xantheny lharns toff H-Methoxyacetoxy-li-9-xanthenylharnstoff N-Methylthioacetoxy-N-9-xanthenylharnstoif N-Di äthy lamino ac e t oxy-ür-9-xantheny lhrarns t ο f f H"-Acetoaeetoxy-N-9—xantheny lharns toff

109824/2278

N- (3-öarboxypropionoxy)-N-9-xanthenylharnstoff H-(3-Oarboxyacryloyloxy)-Π-9-xantlienylharns tof f N-Oyclohexylacetoxy-N-9-xanthenylharnstoff N-CrotOnyloxy-N-9-xanthenylharnstOff N-Öyclohexanoyloxy-N-9-xanthenylharnstoff N-Benzoyloxy-N-S-xaZLthenylharnstoff N-Äthoxycarbonyloxy-N-9-xanthenylharnstoff U-Phenoxy c art onyl oxy-N- 9-xanthenylharns t of f N~2-Phenyläthoxycarbonyloxy-N^9-xanthenylharnstoff IJ-(ίI-Pl·lenylcar■bamoyloxy)■-I!ί-9-xantllenylharnstoff IT- 2-For oyl oxy-N-9-xanthenylh.arns t ο f f E"-2-Tetraliydrofuroyloxy-ir-9-xarLthenyl]iarnstoff ir-2-(rhenoyloxy-lil'-9-xarLthem'-lharns t of f E-2-l¹e-trahydrothenoyloxy-N-9-xanth.enylIiarnstoff N-Mcotinoyloxy-U-g-xantheny !harnstoff N-2-me thoxyäthoxyc arbonyloxy-N-9-xanthenylharns tο ff l\r-2-Phenoxyäthoxycarbonyloxy-lir-9-xanthenylharns"toff lT-2-Ohl oräthoxy c arb onyloxy-U-9-xanthenylharns t of f K-2,2,2-Triohloräthoxycarbonyloxy-K'-9-xanthenylharnstoff

IT-Al IyI oxy a arb onyl oxy-N- 9- xanth enylharns t ο f f N-Oyclohexyloxycarbonyloxy-N-9-xanthenylharns^ toff N■^Äthoxyalyloxy-N--9-xanthenylharnstoff N-g-Xanthencarbonyloxy-N-g-xanthenylharnstoff N-Benzothiazol-2-carbonyloxy-N-9-xanthenylharns toff N-Benz ofur an-2-c arb onyloxy-N-9-xanthenylharns tο ff

109 824/22 7 8

■ __ —I ['

ίΓ-Pyrimidin- 2-carbonyloxy-F-9-xanthenylharns tof f Έ— 3—Pyridylacetoxy—"PT—9—xanthenylharnstoff

(j) Substitution von Ringen A und B .

lT,N»~Dimethyl~H-(1-fluor-9-xanthenyl)harnstoff N, F¹ -Diine thyl-H- (a-chlor-g-xantiienyl) harnstoff E", IT' -Dime thy 1-F- (.1 -Me thyl- 9-xanthenyl) harnstoff

U,H¹-Dimethyl-U-(2-methoxy-9-xanthenyl)harnstoff F-Hydroxy-U- (2-hydroxy- g-xanthenjrl) harns toff

(k) Erläuternde Variationen von X₁ und X₂: . " . .

Unter (a) "bis (j) aufgeführte Verbindungen, in wel chen der Xanthenyl-Anteil durch die entsprechende Thiäxanthenyl-Gruppe ersetzt ist,

zum Beispiel

F^'-Dimethyl-ir-g-thiaxanthenylharnstoff li-Hydroxy-ir-9-thiaxanthenylharnstoff

Unter (a) bis (j) aufgeführte Verbindungen, in wel chen der Harnstoff-Anteil durch die entsprechende Thioharnstoff-Gruppe ersetzt ist,

zum Beispiel .

-N-g-xanthenyl thioharnstoff \

109824/227 8

—Ιο—

■" . -18-N-Hydroxy-N¹¹ -methyl-N--9-xanthenyl thioharns tof f

Verbindungen, in welchen beide Anteile ersetzt sind:

zum Beispiel

Ή, IP -Dimethyl-N-9-thiaxanthenylthioharnst off N^Hydroxy-lT-thiaxanthenylthioharnstoff .

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden durch, allgemein übliche, zur Herstellung von substituierten Harnstoffen und Thioharnstoffen bekannten Verfahren hergestellt. Das bevorzugte Verfahren für irgend eine bestimmte Verbindung wird von der Natur der hierin zuvor definierten Symbole X,, X₂ und R₁ bis R₁₀ abhängig sein. Typische Verfahren werden nachfolgend in Form von Beispielen aufgeführt. (In allen Fällen werden die genauen Re aktion's bedingungen dem Fachmann leicht ersichtlich sein aus eigener Kenntnis, der bisher bekannten Literatur und den Beispielen dieser »Beschreibung*,

(Xn wird zur Bezeichnung der 9-(Thia)xanthenyl- oder einer substituierten 9-(Thia)xanthenyl-Gruppe verwendet).

(1) Reaktion eines 9-Xanthenylamins mit einem Isooyanat oder Isothiocyanat:
zum Beispiel

-19-10 9 8 2 4/2278

.■"■■-.. - - Ί643244

XnNHR₄ + Alkyl (oder Acyl)NQ0—» XnN(R₄.)CONHAlkyl (oder

Acyl) ;

XnNHR₈ + R₂₂SO₂NCO —*

Zur Herstellung von Verb indungen, in welchen das Stickstoffatom entfernt von der Xanthenyl-Grruppe zwei Wasserstoff atome daran gebunden aufweist, kann ein Alkalimetallcyanat oder Isothiocyanat oder Silicium-tetraisocyanat oder Tetraisothiocyanat verwendet werden: zum Beispiel

XnNHR₁ +KONO —9

XnNHR₄ + KCNO ·—^

In dem ]?all von Harnstoffen kann das Xantnenylamin in situ von dem entsprechenden Xanthydrol hergestellt werden unter Bildung einiger der erfindungsgemäßen Verbindungen in Übereinstimmung mit- dem nachfolgenden Reaktiönsschemai

XnOH + R₁NCO

(2) Reaktion eines Xanthydrols mit einem substituierten Harnstoff oder Thioharnstoff:
zum Beispiel

-20-

.10982 4/.2.2 7 8

XnOH + HN(R₁)COIiE₂E₅
XnOH + ()

XnOH .+ HIi(Eg)OON(E₉)SO₂E₁₀ * XnN(Eg)CON(E

(3) .Reaktion eines N-9-Xanthenyl-carbaminsäure-esters mit einem geeigneten Amino Das Carbamat kann durch Umsetzung eines Xanthydrols mit einem Carbamt, wie naehfolgend aufgeführt, hergestellt werden:

XnOH + R₁NHOOOEt > XnN(R₁)OOOEt

XnF(R₁)COOEt + NHR₂R

(4) Reaktion eines Xanthenylamins mit einem Carbamoylhalogenidj-

zum Beispiel

XnNHR₁ + GlCONE₂R₅ —> XnN(R₁ JCONR₂R₅

XnNHR₄ + ClCONR₅E₆ —^XnN(R₄)CONR₅R₆

(5) Xanthenylharnstoffe, in welchen-mindesten eines"der Stickstoffatome ein daran gebundenes Wasserstoffatom aufweist, oder wo geeignete .Metallderivate desselben acyliert oder alkyliert sein können unter Verwendung üblicher Acylierungs- öder Alkylierungsmittelj zum Beispiel

-21-

109824/2278

XnN(B₁)CONHE₂-KHaICOOEt-^XnN(E₁)CON(H₂)COOEt XnN(E₁)CONHH₂ + (MeCO)₂O-^XnN(R₁)CON(R₂)COMe XnITHCONE₂E₅ + E₁HaI —> XnN(H₁
XnN(E₈)CONHSO₂E₂₂ + E_gHal —->

N'-Alkyl-N-hydroxy-N-g-xanthenylharnstoffe können durch, eine Alkylierungs-Reaktion hergestellt werden, in welcher ein Alkyl-isocyanat als Alkylierungsmittel, wie folgt, wirkt ϊ

XnN(OH)CONH₂ + MeNCO —> XnN(OH)CONHMe ·

(6) N-Acyl und O-Acyl Verbindungen können im allgemeinen hergestellt werden durch übliche Acylierung von Verbindungen, welche Amino- oder Hydroxygruppen enthalten unter Verwendung von Standard-Acylierungsmitteln, wie Säure-Anhydride, Säure-Halogenide, Ketene und Isocyanate (unter Bildung von Carbamoyl-Derivaten)ί " zum Beispiel
XnN(OH)CONR₂E₅ + (MeOO)₂O —-*· XnN(OCOMe)CONE₂R₅ XnN(OH)CONR₂R₅ + PhCOCl —> XnN(OCOPh)OONR₂E₅ XnN(OH)CONE₂E₅ + PhNCO —*> XnN(OCONHPh)CONE₂E

XnN(OH)CONR₂R₅ + Diketen —-?» XnN(OCOCH₂COMe)CONR₂R₅ XnN(-NH₂) CONH₂ + MeNCO —♦ XnN(NHGONHMe)CONH₂ .

-22

109824/2278 *

(7) In geeigneten Fällen kann eine Acyloxy-Verbindung gemäß bekannten Verfahren deaoyliert werden unter Bildung der entsprechenden Hydroxy-Verbindungj zum Beispiel

XnI(Me)OOHHGH₂OH₂OoOMe >

MeOH

§ ■

(β) Reaktion eines 9-Xanthenylamins mit einem geeigneten Harnstoffi zum Beispiel

XnUHMe + MeFHGOlHMe *■ XnN(Me)GOWHMe

(9) Reaktion eines eine Hydroxy-Gruppe enthaltenden Harn stoffs mit einem Alkylierungsmittel oder einem Trialiylsilylierungsmitteli zum Beispiel

OH OMe ■

XnN - GONH₂ + MeI —> ΣηΜ - GONH

OH

XnN - GONH₂ + Me₃SiNHSiMe₅ + Me^SiGl

OSiMe₃

XnN - GONHSiMe₃

—23— 109824/2278

(10) Reaktion eines Ni troharns toffs mit einem 9-Xantnenylamin:

zum Beispiel

XnNHR₁ + N0₂„NHC0NHalkyl -—a- XnN(R₁ )CONHalkyl

(11) Hydrolyse von Estern in geeigneten Fällen; . zum Beispiel ·

JnN(OH)CONHOH₂COOEt 3» XnN(OH)CONHCH₂COOH

Die anti-sekretorische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde mit einer mit Pylorus—Ligatur versehenen Ratte gezeigt und ist abhängig von dem Wert von X₁ , Xp und R₁ bis R₁₀ und der Art und den Stellungen der Substituenten in den Ringen A und B. Im allgemeinen wurde nunmehr gefunden, daß Verbindungen, in welchen X. Sauerstoff ist, aktiver sind als solche, in denen X₁ Schwefel ist, und daß Verbindungen, in welchen X₂ Sauerstoff ist, aktiver sind als solche, in denen.X₂ Schwefel ist. Substitution in den Ringen A und B reduziert im allgemeinen die Wirksamkeito Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel I sind die der allgemeinen Formel II

*¹ .■■/ H₂ ■'■:. .

HN- CO - %'

R, II .

109824/2278 ·

-24-

worin R_{1 s} R_? und H, die hierin zuvor "beschriebene Bedeutung habeno Insbesondere bevorzugte Gruppen sind die Verbindungen der allgemeinen Formel II, in welcher (a) R Methyl, R₂ Alkyl und R„ Wasserstoff ist, und (b) R₁ Hydroxy oder Acyloxy, Rp Alkyl»oder Wasserstoff und IU Wasserstoff isto Insbesondere bevorzugte Verbindungen sind die folgenden:

W, JP -Dimethyl- I?-9-xanthenylharnstoff

N-Hydroxy-N-9-xanthenylharnstoff F-Hydrozy-N'-methyl-ir-g-xanthenjrlharnstoff ür-Aoetoxy-lir-9—xanthenylharnstoff If-Isobutyryloxy-lir-9-xanthenylharnstoff N-Pivaloyloxy-lT-9-xanthenylharnstoff lüT-Ac e toxy-ÜT ·-me thyl-U-9-xanthenylharns t of f ÜT-Methoxyacetoxy-ir' -methyl-IT-9-xanthenylharnstof f U—Methoxycarbonyloxy—Ή—9—xanthenylharnstoff

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können oral, rektal oder parenteral, vorzugsweise oral verabfolgt werden, wobei die optimale Dosierung mit der Wirksamkeit der Verbindungen variiert. Eine bevorzugte Dosierungsmenge zur oralen Verabfolgung liegt im Bereich von 0,25 bis 4 g täglich, gegebenenfalls in getrennten Dosierungen»

Bei Anwendung werden die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in allgemein üblichen Formen verabfolgt, und daher

10 98 2 4/22 78 _₂₅

=»25—

gemäß einem weiteren Gegenstand* dieser Erfindung therapeutische Zubereitungen geschaffen, welche eine Verbindung der zuvor beschriebenen allgemeinen Formel I in Verbindung mit pharmazeutischen Hilfsmitteln bzw. Zusatzen,umfassen» die für die Herstellung von zur oralen, rektalen und parenteralen Verabfolgung geeigneten Zubereitungen bekannt sind.

Die erfindungsgemäßen Zubereitungen enthalten vorzugsweise von 0,1 bis 90 Gewichtsprozent einer Verbindung der allgemeinen Forme1 I»

Zubereitungen zur oralen Verabfolgung sind die bevorzugten Zubereitungen der vorliegenden Erfindung und diese sind die bekannten pharmazeutischen formen für eine solche Verabfolgungsart, wie beispielsweise Tabletten, Kapseln, Syrups und wässrige und ölige Suspensionen Die zur Herstellung dieser Zubereitungen verwendeten Hilfsmittel bzw.· Zusätze sind die auf dem Gebiet der Pharmazie allgemein bekannten.

Bevorzugte Zubereitungen sind Tabletten, worin eine Verbindung der allgemeinen Formel I mit einem inerten Verdünnungsmittel, wie OaIοium-phosphat in Gegenwart eines die Auflösung fördernden Mittels_s beispielsweise Maisstärke ₉ und Gleitmitteln, z.B. Magnesiumstearat gemischt wird. Solche Tabletten können, falls gewünscht, mit im Magen-Darmtrakt löslichen Überzügen nach, bekannten Verfahrensteohniken versehen werden, zum Beispiel duroh Verwendung von Zellulosa-109824/2278

-26-.

acetat-phthalat. In ähnlicher Weise können Kapseln, beispielsweise harte oder weiche Gelatine-Kapseln, mit einem Gehalt an- einer Verbindung der allgemeinen Formel I, mit oder ohne andere Hilfsmittel bzw₀ Zusätze in allgemein üblicher Weise hergestellt werden und falls gewünscht, mit im Magen-Darmtrakt löslichen Überzügen in bekannter Weise ' versehen werden. Die Tabletten können geeigneterweise jeweils 25 bis 500 mg einer Verbindung der allgemeinen Formel I enthalten. Andere Zubereitungen zur oralen Verab— folgung umfassen beispielsweise wässrige Suspensionen mit einem Gehalt an einer Verbindung der allgemeinen Formel I in wässrigen Medien in Gegenwart eines nicht-toxischen Suspendierungsmittels, beispielsweise Fatrium-carboxymethyl-Zellulose und Dispergiermitteln, und ölige Suspensionen mit einem Gehalt an einer Verbindung der allgemeinen Formel I in vegetabilischem Öl, beispielsweise Erdnuß-Öl.

w Zur rektalen Verabfolgung geeignete erfindungsgemäße Zubereitungen sind die bekannten pharmazeutischen Formen für eine solche Verabfolgungsart, wie beispielsweise Suppositorien mi ir Kakaobutter oder Polyäthylenglykol-Basiso

Zur parenteralen Verabfolgung geeignete erfindungsgemäße Zubereitungen sind die bekannten pharmazeutischen Formen füi eine solche Verabfolgungsart, beispielsweise sterile Suspensionen in wässrigen und öligen Medien oder sterile Lösungen in Propylenglykol*

109824/22 7 8 · »27-

In den Zubereitungen der Erfindung können die Verbindungen der allgemeinen Formel I, falls gewünscht,, in Verbindung mit anderen verträglichen pharmakologisch aktiven Bestandteilen vorliegen. Beispielsweise können Antazlde und Säureabsorbientien, "wie Aluminium-hydroxyd und Magnesiumtrisilikat in den Zubereitungen zur oralen Verabfolgung enthalten sein zur Erzielung eines sofortigen Antäzid-Effekts. Andere pharmakologisch aktive Mittel-»- welche in Verbindung mit den Verbindungen der allgemeinen Formel I ij vorliegen können, umfassen auf das zentrale Nervensystem aktive Verbindungen, einschließlich kurz- und lang-wirkende Sedative, wie die Barbiturate und Methaqualon, anti'-histaminisehen und/oder antiemitischen Mittel, wie Oyelizin und Diphenhydramin, und anti-cholinergische Mittel, wie Atropin.

Milch und Milch-Feststoffe sind wertvoll für die Behandlung von Magenerkrankungen bzw. Geschwüren und die Zuberei- λ

tungen der vorliegenden Erfindung umfassen flüssige und feste Zubereitungen auf der Basis von Milch und Milch-Feststoffen.

'Für die maximale Stabilität sollten die Zubereitungen dieser Erfindung vorzugsweise einen pH von mehr als 7 aufweisen; dementsprechend sind keine sauren Hilfsmittel bzwe Zusätze erwünschte. · \

1 09824/ 22 7 Ö - "²⁸~

Bisweilen mag es von Torteil sein, in den Zubereitungen Verbindungen der allgemeinen formel I in. form τοη Teilchen sehr geringer GröiSe, wie sie beispielsweise durch flüssig-Kraft-Mahlen (fluid energy milling) erhalten werden, zu verwenden.

Darüber hinaus ist ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung die Schaffung eines Verfahrens zur Behandlung von Magengeschwüren, welches die Verabfölgung an den Patienten von 0_f25 bis 4 g täglich einer Verbindung der allgemeinen formel I, vorzugsweise der allgemeinen formel II umfaßte In einer bevorzugten Ausführungsform dieses Gesichtspunktes der vorliegenden Erfindung erfolgt die Verabfolgung oral.= Insbesondere bevorzugt ist die orale Verabfolgung unter Verwendung von Tabletten, die mit im Magen-Darmtrakt löslichen Überzügen versehen sind.

Die bei der Herstellung von Verbindungen der allgemeinen formel I eingesetzten Ausgangsmaterialien sind in vielen fällen bekannte Verbindungen; für den fall, daß sie neu sind, werden sie analog zu den Verfahren bekannter Verbindungen hergestellt, und diese wiederum werden dem fachmann bekannt sein. In form von Beispielen wird die Herstellung einiger der neuen Zwischenprodukte nachfolgend aufgeführt„

—29— 109824/2276

■ 1843244

Herstellungsverfahren Fr. 1

Eine Losging von 9—Formamidoxanthen (50,5 g) in Tetrahydrofuran. (400 ml) wurde zu einer Suspension von Lithium-alu—_;. minium-hydrid (5,2 g) in Tetrahydrofuran (TOOml)_vbei Zimmertemperatur zu.gesetzto Das G-emisch wurde gerührt xmd 5 Stunden lang am Rückfluß behandelt, dann ließ man es bei Zimmertemperatur über Facht stehen und anschließend erfölte Zersetzung durch Zugabe von Wasser (5,2 ml), 5H-]Jatri- j| um-hydroxyd-Lösung (4 ml) und Wasser (16»8 ml). Die Suspension wurde filtriert, der !Feststoff wurde mit Äther gewaschen und die kombinierten Piltrat und Waschungen wurden verdampft. Der verbleibende Syrup wurde in Äther aufgelöst und in 3F-Essigsäure-iösung (500 ml) bei 5 bis 10⁰O extrahiert. Der wässrige Extrakt wurde basisch gemacht, das sich absetzende Öl wurde in Äther gesammelt und der getroclnete, ätherische Extrakt wurde verdampft. Der Rückstand wurde destilliert unter Bildung von 9-Methyl- g

aminoxanthen, Siedepunkt (Bad) 110°0/0,1 mm.

In ähnlicher Weise wurde 9-Äcetamidoxanthen reduziert un- ' ter Bildung von 9-Äthylaminoxanthen> Siedepunkt 137 140°0/0,9 mm.

30-

Herstellungsverfahren Fr₀ 2

9-Xanthenyl-acetat (1 g), Benzylamin (0,6 ml) und Toluol (10 ml) warden 2 Stunden lang am Rückfluß behandelt. Die abgekühlte Lösung wurde mit wässrigem Natrium—bicarbonat und Wasser gewaschen und zu einem Öl verdampft. Dieses wurde in Benzol (10 ml) aufgelöst, ein Überschuß an trockenem Chlorwasserstoff wurde eingeleitet und dann wurde Leicht-Petroleum (Siedepunkt 62 bis 68⁰O; 30 ml) zugesetzt unter Bildung von 9-Benzylaminoxanthen-Hydrochlorid, Schmelzpunkt 157 bis 161⁰G.

In ähnlicher Weise wurden hergestellt: ' ~~- N~Methoxy-9-xanthenylamin, Schmelzpunkt 45 bis 46⁰O. U,W-Diäthyl-IT¹ -9-xanthenyläthylendiamin, Siedepunkt 1 30 bis 134°C/O,O5 mm.

Die folgenden nicht-be.grenzenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung.

Beispiel 1

Äthyl-isocyanat (1 ml) wurde zu einer Lösung von 9-Methylaminoxanthen (2,02 g) in Methylen-ohlorid (10 ml) zugesetzt· Es erfolgte eine exotherme Reaktion und nach 20 Minuten bei Zimmertemperatur wurde das Lösungsmittel ver-

10SI24 /22 7· ~³¹~

dampft. Der Rückstand wurde aus Benzol umkristallisiert unter Bildiing von iT'-Äthji-l-lT-methyl-li-g-xanthenylharnstoff, Schmelzpunkt 139 "bis 141⁰Cc ·■ ^ ■

In ähnlicher Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt durch Umsetzung des geeigneten Amins mit dem entsprechenden Isocyanat oder Is ο thiocyanate.

H-Ä'thy1-Ή'-methyl-N-9-xanthenylharnstoff, Schmelzpunkt

118 Ms 120⁰C. '

K~Hydroxy-lT'-methyl-]ür-9-xantheny!harnstoff, Schmelzpunkt

185⁰C.
Ii'— Äthyl-N-hydroxy-N-9-xanthenylharnstoff _f Schmelzpunkt

173,5⁰C.
H-Hydroxy-E"· -propyl—HT-9-xanthenylharnstoff, Schmelzpunkt

124 bis· 126⁰C.
N^p-Butyl-li-hydroxy-N-9^xanthenylharnstoff, Schmelzpunkt

174⁰C.
U-Hydroxy-E*-methyl-N-9-xanthenylthioharnstoff, Schmelz- *

punkt 145,5 Ms 156⁰C.
UT-Methoxy-F¹ -methyl-l-9-xanthenylharnstoff, Schmelzpunkt

149 Ms 15O⁰Co
![,N'-Dimethyl-lT-g-xanthenylharnstoff, Schmelzpunkt 170Ms

172⁰Cc
IT-Methyl-IT'-propyl-lI-g-xanthenylharnstOff, Schmelzpunkt

124 Ms 126⁰C.

H«'_t-Butyl-lT-methyl-]ür-9-xanthenylharnstoff, Schmelzpunkt

109824/2278 . .

-,-■■ :: -32-

126 bis 127°ö.

Έ^ι - Ace tyl-N-me thy Ι-ΪΤ-9-xanthenylharns toff, Schmelzpunkt

14-2 bis 145°0· H-.i_(2-Acetoxyätliyl)-ir-methyl-ir-9-xanthenylharrLstoff,

Schmelzpunkt 107 bis 108°0. N* -t-Butyl-N-hydroxy-N-g-xanthenylharnstoff, Schmel zpunkt

169 bis 170⁰O₀ N^f -Ao etyl-jr-hydroxy-N-9-Xanthenylharns tοf f, Schmel zpunkt

153 bis 154⁰O. IT' - (2-Äcetoxyäthyl )-N-hydroxy-H-9-xanthenylharns tof f,

Schmelzpunkt 168⁰O. N^r-( 2-Ohloräthyl )-lT-methyl-li-9-xanthenylharnstof f,

Schmelzpunkt 110 bis 111⁰C ET*-Ally 1—lT-methyl-lT-9—xajathenylthioharnstoff, Schmelzpunkt 112,5 bis 114⁰O.

N-Benzyl-N^f-äthyl-li-9-xanthenylharnstoff, ein Öl 1T_( 2-Diäthylaminoäthy 1) -Ή' -me thyi-N-9-xanthenylharns t of f, ein Öl

N-Benzyl-N'-methyl-N-g—xanthenylharnstoff, ein Öl N-Oyclohexyl-FV-methyl-N-g-xanthenylharnstoff, Schmelzpunkt 173 *>is 175⁰O. N^f -Ätho xy c arb onylme thyl-N-me thy l-N-9-xanth eny lharns t ο f f,

ein Öl . N«-Ät hoxyc arb onylme thyl-N-hydr oxy-N-9-xantheny lharns tof f,

Schmelzpunkt 158 bis 160⁰O. 1', 6-di (U-Hydroxy-lT-9—xanthenylureido )hexan, Schmel zpunkt

109824/2278 -33-

194 bis Τ96°σ* ;

_f6-di (F-Methyl-lT-9—xan-t]aenylureido)liexan, Schmelzpunkt

186 Ms 188⁰C.
' -Benzolsulphonyl-N-hydrQxy-li-g-xanthenylharnstof f,

Schmelzpunkt 162 bis 163°G.

B e i s ρi β 1 2

Methyl-isocyanat (25 ml) wurde langsam zu einer Lösung von ™ Xanthydrol (3D g) und Triethylamin (1 ml) in Benzol (120 ml) bei 65⁰O zugesetzte Die lösung wurde auf 55⁰G gehalten bis die Entwickluhg von Kohlendioxyd aufhörte, 1 1/2 Stunden lang am Rückfluß behandelt j abgekühlt und filtriert. Der Feststoff wurde gesammelt und aua Benzol umkristallisiert unter Bildung von N,N'-Dimethyl-N-S-'Xantheny!harnstoff ₉ solvatisiert mit 2 Molekülen Benzol, Sohmelzpunkt 170 bis

Das Solvat wurde bis zur Irzielung eines konstanten Gewichts bei 92°0/2 mm getrocknet unter Bildung von HrN¹-Dimethyl-N-9-xanthenylharnstoff, Schmelzpunkt173 bis 174,5⁰O.

In ähnlicher Weise wurden hergestelltι

N,Ν»^Dimethyl-N-ia-Ohlor-^xanthenylJharnstoff, Schmelispunkt 156 feii 159⁰O." ■'; ' : V-

A «"·■

• · , -34-

Die folgenden Verbindungen wurden'in ähnlicher Weise von dem geeigneten Xanthydrol und Isocyanat hergestellt, jedoch unter Verwendung von Methyl en-chlorid als dem Beaktions-Lösungsmittel bei Zimmertemperatur?

NpN'-Diäthyl-N-g-xanthenylharnstoff» Schmelzpunkt 125 bis 127⁰C.

F,N^t-Diraethyl-lsr-9-thiaxanthenylharns"fcoff'j Schmelzpunkt g| 162 bis 163⁰O.

N, IT' -Dimethyl-IT- (1 -methyl-9~xanthenyl)harnstoff, Schmelzpunkt 171 bis 172⁰O.

I- (2-i¹luQr-9-xanthenyl}-N,ΪΤ^β-dimethylharnstoff, Schmelzpunkt 172 bis 174⁰C.

N-( 1 -Ohlor-9-xanthenyl)-N,]F-dimethylhams:i;off, Schmelzpunkt 202 bis 206⁰G.

Ή,Έ¹ -Dimethyl-ÜT-(4-methyl-9-xanthenyl)harnstoff, Schmelzpunkt 161 bis 163⁰C.

F,N^f-Dimethyl-N-( 1-fluor-9-xanthenylharnstoff, Sehmelz-™ punkt 211 bis 212⁰O. , ·'

Ν,ΙΓ·-Dimethyl-N-(2-methoxy-9-xantheayl)hanistoff, Schmelzpunkt 128 bis 129,5°0o

Njli'-Dibenzolsulphonyl-li-g-xanthenyliiarnstoff, Schmelzpunkt 205⁰O.

Beispiel 5

Eine Lösung von Xanthydrol (20 g) uM lyctr«ixyhäriistoff

(7>6 g) in äthanolischer Essigsäure (1:1, 200 ml) ließ man über Nacht bei Zimmertemperatur stehen» Der Feststoff, welcher sich abtrennte» wurde mit Alkohol gewaschen und getrocknet unter Bildung von N-Hydroxy-3J-9-Xanthenyl-' harnstoff. Schmelzpunkt 185°0.

In ähnlicher Weise wurden die folgenden Verbindungen von dem geeigneten Xanthydrol und dem entsprechenden Harnstoff hergestellt* - Λ

lT-Hydroxy-Ii£-( 1—methyl~9-xanthenyl)harnstoff, Schmelzpunkt 186,5 bis 187°G. .

ff-Hydroxy-M-( 1 -methoxy-9~xanthenyl)harnstoff, Schmelzpunkt 177 bis 178°G.

N-Hydroxy-1-(1-fluor-9—xanthenyl)harnstοff, Schmelzpunkt 195 bis 200°C.

li--Hydroxy-II-(2-fluor-9-xanthenyl)harnstoff, Schmelzpunkt 172 bis 173°G· ' ■

N-Hydroxy-IF-(2-methoxy-9—xanthenyl)harnstoff, Schmelz- (

punkt 180 bis 181⁰G.

N-Hydroxy«-l-(2-'hydroxy-9-'Xanthenyl)harnstoff, Schmelzpunkt 167 bis 169⁰G.

N, F*-Dimethoxy-ir-9—xanthenylharnstoff, Schmelzpunkt bis 144°C.

N-Hydroxy-H-siethyl-lJ·-9-xanthenylharnstoff, S ehmel zpunkt 155 bis 156°G.

(I

N,N'-Dimethyl-W-9-xanthenylharnstoff, Schmelzpunkt 170 bis

109824/2278 _₃₆_

172⁰O.

N' ,li«-Diäthyl-N-hydroxy-N-9-xant]ienyiliarnstoff, Schmelz-

Punkt 130 Ms 1.3^⁰G-.
H-Hydroxy-1T^P »IP -3-oxapentamethylen-lT-9~xanthenylhari"istof f,

Schmelzpunkt
2-(9-Xanthenyl)semicarbazid, Schmelzpunkt 164 bis 167⁰O.

Beispiel 4

(a) Kalium-cyanat (0,5 g) in Wasser (5 .ml) wurde zu einer gerührten Suspension von 9-Xanthenylhydroxylamin (1 g) in 5N Essigsäure (15 ml) zugesetzt. Uach einem halbstündigen Rühren wurde der ausgefällte Feststoff gesammelt und aus Methanol umkristallisiert unter Bildung von N-Hydroxy-N-9-xanthenylharnstoff, Schmelzpunkt 185⁰C

("b) Eine lösung von 9—Methylaminoxanthen (5 g) in trockenem Benzol (10 ml) wurde langsam zu einer gerührten Lösung von Silicium-tetraisocyanat (1,16 g) in Benzol (10 ml) zugesetzt. Die sich ergebende Lösung wurde 45 .Minuten" lang, am Rückfluß behandelt und dann im Vakuum bis zur Trockene verdampft. Der Rückstand wurde 30 Minuten lang mit 90$igem Isopropanol (20 ml) am Rückfluß behandelt, filtriert und das Piltrat wurde bis zur Trockene verdampft. Der Rückstand wurde mit kaltem Aceton gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert un-

109824/2278

-36-

ter Bildung von Η—Methyl-lT--9—xanthenylharnstoff* Schmelz-* punkt 199 Ms 202⁰G.

B e 1 s ρ i el 5 ■ -■·..

Bin Gemisch von Xanthydrol (2 g), NjfF'-Dimethylharnstoff (1 g), Toluol (15 ml) und Essigsäure (0,6 ml) wurde 20 Minuten lang am Rückfluß behandelt, bis zur Trockene ver- _Λ dampft und der Rückstand /wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Er wurde aus Benzol umkristallisiert und die Kristalle wurden bei 9o 0/2!mm getrocknet unter Bildung von ITjIf-Dimethyl-lir-g-xanthenylharnstoff» Schmelzpunkt 169 bis 170⁰O.

Bei a pi e 1 6 · " :

Eine lösung von N^lT'-Dimethyl-li-g-xanthenylharnstoff-benzol-solvat (9,5 g), hergestellt wie in Beispiel 2 beschrei- ' ben, in Tetrahydrofuran (50 ml) wurde zu einer gerührten Suspension von Katrium-hydrid .(1,3 g, 50 G-ew.?S/öewe in öl) in Tetrahydrofuran (5-¹BLL-) zugesetzt. Das Gemisch wurde eine Stunde lang am^^ Rückfluß behandelt big dif Entwioklung von Wasserstoff aufhörte,: abgekühlt und dann wurde Äthyl-ohlorformat (5,63 g) zugeaetzt. Das Gemisoh wurde 1 1/2 Stunden lang am Eüokflui behandelt, abgekühlt, fII- und das Eil trat wurd* -reiiampft. De3? Ölige Hüökötand

164324 A

wurde in Benzol aufgelöst und dann erfolgte Kristallisation von unverändertem Harnstoff-Ausgangsmaterial. Die Mutterlaugen wurden bis zur Trockene konzentriert und der Rückstand wurde aus leicht-Petroleum (Siedepunkt 62 "bis 68⁰C) auskristallisiert unter Bildung von n-Äthoxyearbonyl-F,lir^l-dimethyl--]ür»-9-xant]ienylharnstoff_f Schmelzpunkt 76 Ms 78°ö.

In einer ähnlichen Weise, jedoch unter Verwendung von Benzoyl-chlorid an Stelle von Äthyi-enlorformat wurde N-Benzoyl-N,JF-dimethy1-]P -9-xanthenylharnstof f,

Schmelzpunkt 178 bis 179°ö
hergestellt.

Beispiel 7 ■ - .

Methylisothiocyanat (2,7 g) wurde zu einer lösung von 9-Methylaminoxanthen (7,8 g) in Methylen-chlorid (,20 ml)' zugesetzt. Man ließ die lösung 3 Sage lang "bei Zimmertemperatur stehen und verdampfte anschließend bis_i zur Trockene. Der Rückstand wurde aus Isopropanol auskristallisiert unter Bildung von N/lT'-Dimethyl-N-g-xanthenylthioharnstoff, Schmelzpunkt 152 bis 153°ö.

-38-

1098247.2278

Beispiel 8

Essigsäureanhydrid (0,015 Mol) wurde zu einer Lösung von Sr-Hydroxy-H-9--xarLtlieiiylliar3istoff (0,01 Mol) in trockenem pyridin (25 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde geschüttelt und dann ließ man es über Nacht bei Zimmertemperatur stehen. !Fach Terdünnung mit Eiswasser (250 ml) wurde der Feststoff gesammelt und bei Zimmertemperatur getrocknet_o Er wurde in einem Minimum Aceton aufgelöst, Filtriert, mit Leicht-Petroleum (250 ml)(Siedepunkt 40 bis 60⁰O) verdünnt und auf 0°C abgekühlt. Der so erhaltene Feststoff wurde bei Zimmertemperatur getrocknet unter Bildung von U-Acetoxy-M-S—xanthenylharnstoff, Schmelzpunkt 172 bis 173°O.

In ähnlicher Weise wurden die folgenden Yerbindungten hergestellt:

N-Hy dr oxy-IF— 9—xanthenylharnst of f:

Propionyl, Schmelzpunkt 172 bis 1.74°0.-Butyr^l, Schmelzpunkt 176 bis 177⁰G₀ Methoxyacetyl, Schmelzpunkt 150 bis 151°0. örotonyl, Schmelzpunkt 164 bis 167°C

(unter Ver- Ϊί-Phenylcarbamoyl, Schmelzpunkt 170 bis wendung
Phenyli!
cyanat)

wendung von
Phenyliso- 172 0.

109824/2278 ' - ~³⁹~

HO

ΪΓ-Hydroxy-N·-methyl-N-9-xanthenylharnstoff:

Acetyl, Schmelzpunkt 157 bis 159⁰O.

Propionyl, Schmelzpunkt 136 "bis; 138⁰O*

Butyryl, Schmelzpunkt 158 bis 161⁰Oo

Methoxyacetyl, Schmelzpunkt 161 "bis 164°C< > Ή' -Äthyl-lT-hydr ο xy-Ή- 9-xanthe nylharns t ο f f:

Acetyl, Schmelzpunkt 162 bis 164°0.

Methoxyacetyl, Schmelzpunkt 127 bis 128⁰O. K-Hydroxy-N *' —propyl—Ιί-9-xanthenylharns tof f:

Acetyl, Schmelzpunkt 134°C.

Methoxyacetyl, Schmelzpunkt 116 bis 117⁰C₀ Ή' -Butyl-N-hydr oxy-M"-9-xanthenylharns t of f ί

Acetyl, Schmelzpunkt 121 bis 122⁰G₀ H"»-t"Butyl-M"-hydroxy-lT-~9-xanthenylharnstoff :· ■-

Acetyl, Schmelzpunkt 151 bis 152⁰G. Ή' -Ac e tyl-N—hydr oxy-F—9-xanthe nylharns t ο ff:

Acetyl, Schmelzpunkt 145 bis 149⁰Go H-Hydroxy-F-methyl-ir^f-9-xanthenylharnstoff:

Acetyl, Schmelzpunkt 185 bis 187⁰C. Έ* - (2-Acetoxyäthyl )-lT-hydroxy-li-9-xanthenylharns tof f:

Acetyl, Schmelzpunkt 132 bis 134°0. 2-(9-Xanthenyl)semicarbazid:

1-Acetyl, Schmelzpunkt 211 bis 213⁰C

(unter Ver- 1-Ή-Methylcarbamoyl, Schmelzpunkt 229 bis" Wendung von
Isocyanat) 231⁰O.

N-Hydroxy-iri-äthoxycarbon^ylmethyl-N-g-xanthenylharn stoff: ■ ^:-

109824/2278

Acetyl", Schmelzpunkt 149 "bis 150⁰O. U-Hydroxy-IT', I¹ -3~oxapentaniethylen-li-9-xänthehyl^ harnstoff: --':"-

Acetyl, Sclmelzpunkt .

E^-1 ,N¹ -Diathyl-Έ-hydroxy-ίΓ-9—xanthenylharnstoff r , Acetyl, Sohmelzpunkt 93 bis 95°0« ,6-di (N-Hydroxy-IT-9—xant]lenylur e ido) hexani

DiacetylV Schmelzpiinkt 177 "bis 178⁰O. B e i a pie 1 9 .".

Eine lösung von Gyolohexanoyl-chlorid (0,012 Mol) in trockenem Pyridin (25 ml) Tdei O⁰O wurde mit/einer Ijösung von I-Hydroxy-N-9-xantlienylharnsto^f (0,01 Mol) in trookenem Pyridin (25 ml) bei O⁰O gemischt und dann wiederholte man das in Beispiel 8 "besehriebene Verfahren und erhielt N-öyclohexanoyloxy-N-9—xantheny!harnstoff, Schmelzpunkt^ bis 158⁰O. . i

In ähnlicher Weise wurden die folgenden Ester hergestellt:

Hr-Hydroxy-li-9-xanthenylharnstoff:

Benzoyl, Schmelzpunkt 165 bis 166⁰O» 2-miroyl, Schmelzpunkt 164 bis 165⁰0₀ 2-OJhenoyl, Schmelzpunkt 151 bis 153°O» Hicotinoyl, Schmelzpunkt 164 bis 166°O.

" Octanoyl, Schmelzpunkt 121 bis/122°0.

.' 109824/2278; " - .'..■ ■■'■;', -41-

Stearyl, Schmelzpunkt 90 bis 93°C. N-Hydroxy-IJ*-methyl-H-9-xanthenylhernstoff:

Benzoyl, Schmelzpunkt 179 bis 180⁰G,

Unter Verwendung des zuvor "beschriebenen Verfahrens, jedoch unter Aufrechterhaltung der lemperatur des Reaktionsgemische« über Facht bei O⁰O an Stelle von Zimmertemperatur wurden die folgenden Ester hergestellt:

N—Hydroxy-ΪΤ-9-xantheny !harnstoff j

Isobutyryl, Schmelzpunkt 156,5 bis 159,5°C Pivaloyl, Schmelzpunkt 155 bis 158⁰C

N-Hydroxy-N* -me thyl-Er-9—xantheny !harnstoff s

Isobutyryl, Schmelzpunkt t68 bis 170⁰C.

Beispiel 10

Äthyl-chlorformat (2 ml) wurde tropfenweise zu, auf -20⁰O abgekühltes trockenes Pyridin zugesetzte Dieser iösung wurde F-Hydroxy~lT—9-xanthenylharnstoff (i_f3 g) in trockenem Pyridin (15 ml) zugesetzt und das sich, ergebende Gemisch wurde gerührt und man ließ es sich im Laufe von 4-5 Minuten auf Zimmertemperatur erwärmen. Bei Verdünnung mit Eiswasser wurde ein Feststoff erhalten, welcher aus Aceton/Leicht-Petroleum umkristallisiert wurde unter Bildung von F-A'thoxycarbonyloxy-U— 9-xanthenylhamstoff,

Schmelzpunkt 164 bis 168°G.

10 9824/22 7 8 _₄₂_

In ähnlicher Weise wurden hergestelltt

IT-Athoxycarfeonyloxy-lf *-methyl-¥~9-xanthenylharns tof f,

Schmelzpunkt 171 bis 175⁰G. N-Methoxycarbonyloxy-li—9—xanthenylharnstoff,

Schmelzpunkt 160 bis 16T,5⁰Gο F-Phenoxyearbonyloxy-]J—9-:xanthenylharnstoff,

Schmelzpunkt 150 bis 15T°0o

Beispiel 11

Ein Gemisch von 3i,N-Bimethyl-lF-9-xanthenylharnstoff (7g)» 50fo Natrium-hydrid (2,52 g) und Tetrahydrofuran (110 ml) wurde gerührt und 2 Stunden lang am Rückfluß behandelt. Nach Abkühlung wurde Methyl—jodid (7,4 ml) zugesetzt und das Gemisch bei Zimmertemperatui* über ETacht gerührt und anschließend eine Stunde lang am Rückfluß behandelt» Nach Abkühlung wurde Methyl-jodid (2 ml) zugesetzt und nach weiterem 3stündigem Rühren bei Zimmertemperatur wurde das Gemisch filtriert und das Eiltrat verdampft. Der Rückstand wurde in Benzol aufgelöst, filtriert, das FiItrat zu 25 ml konzentriert, verdünnt mit Leieht-Petroleum (Siedepunkt 40 bis 60⁰G;125 ml), filtriert und das FiItrat zu einem "Öl verdampft. Dieses wurde in Leieht-Petroleum (Siedepunkt 40 bis 60°0; 35 ml) aufgelöst, auf -SO⁰G abgekühlt und dann lieis man die überstehende Flüssigkeit bei Zimmer temp e-

109824/2278

BAD ORIGINAL

ratur stehen,, Die sich ergebende Ausfällung wurde dann aus Leicht-Petroleum (62 bis 68⁰O umkristallisiert unter Bildung von H, N* ,Kr'-Trimethyl-]J-9--xanthenylliarnstoff, Schmelzpunkt 85,5 bis 87⁰C*

Beispiel 12

(a) Eine Lösung von N^f-(2-Aoetoxyäthyl)-N-hydroxy-U-9-xanthenylharnstoff (2 g) in Methanol (20 ml) und KaIium-cyanid (ungefähr 50 mg) wurde eine Stunde lang am Rückfluß behandelt. Abkühlung auf O⁰O, Filtration und Umkristallisation des Feststoffs ergab N-Hydroxy-IT'-(2-hydroxyäthyl)—F-9-xanthenylharnstoff, Schmelzpunkt 179⁰C. -.

Tn einer ähnlichen Weise wurde

ψ -(2-Hydroxyäthy1)-U-methyl~K~9-xanthenylharnstoff, ⁼ '. ■· Schmelzpunkt 130 bis 132°C

hergestellt.

(b) Eine Lösung von N*-äthoxyearbonylmethyl-N-hydroxy-N-

9-xanthenylharnstoff (3 mg) in absolutem Alkohol (100 ml und F-Fatrium-hydroxyd (10 ml) wurde zwei Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Das ausgefällte Natrium salz wurde gesammelt, getrocknet und in Wasser (25 ml) _t aufgelöst. Ansäuerung mit ein paar !Tripfen Essigsäure

109824/2278 ^-44"

bewirkte die Ausfällung des Produkts, welches aus Aceton/ Leicht-Petroleum (40 "bis 60⁰C) umkristallisiert wurde unter Bildung von IT'^Garboxymethyl-F-hydroxy-lT-S-xanthenylharnstoff. Schmelzpunkt 17t bis .175⁰O.

In ähnlicher Weise wurde

If* -Oarb oxyme thyl-E-me thyl-Er-g-xanthenylharns to ff,

Schmelzpunkt 145,5 bis 146^PÖ

hergestellt.

B e i s ρ ie 1 13 '■■- '

-Eine" lösung, γόη N-Hydroxy-I-g-xanthenjrlharnstoff (2,ig]_f Hexamethyldisilazin (1,8 g) und Öhlartrimethylsilan (0,9 g) in Pyridin (25 ml) ließ man über Haciit bei Zimmerts>mpera~ tur stehen. Verdünnung mit Wasser bewirkte die Ausfällung von N-Trimethylsiloxy-E'-trimethylsily^ harnstoff,welcher aus leicht-PetEOleum (40 bis60⁰O) auskristalliBierte und einen Schmelzpunkt von 118 bis 119°G hatte,

Iix ähnlicher Weise wurde

Ν*-Methyl«]^trimethy Xsila^

■ ' BohmelzQwtkt t42 bis ^Q

hergestellt« ■ ." .. . -■■""■ V-" ". -".■'" -^: /'- _] -

49-

-40- Beispiel 14

Ein Gemisch von tf-Hydroxy-N'-methyl-ff^-xanthenylharnstoff (2,7 g), Kalium-carbamat (5 g) und Methyl-3odid (2 g) in Aceton (50 ml) wurde gerührt und 5 Stunden lang am Rückfluß behandelt. Filtration und Verdampfung .des Lösungsmittels ergab N-Methoxy-N'-methyl-N-^xantnenylharngtoff, Schmelzpunkt 149 bis 150⁰O.

(Für alle in den Beispielen 1 bis 14 beschriebenen Verbindungen wurden zufriedenstellende Elemertt-Analyseii erhalten.

In vielen fällen schmolzen die Verbindungen bei den beschriebenen Temperaturen mit Zersetzung).

Beispiel 15

Bei der Herstellung von Tabletten können Semis ehe der folgenden Art gemäß allgemein üblicher Verfahrensweise zu Tabletten verarbeitet werden»

Verbindung der allgemeinen Formel I TO bis 90$ Öaloium-phosphat Ό bis 80$

Maisstärke 5 bis 1Q?S

Magnesium-stearat ungefähr 1j6

Mkrokristalline Zellulose 0 bis 90$

C Gewichtsprozent)

109824/2271

B e is ρ 1 e 1 16

Bei der Herstellung von Tabletten wurde das folgende Ge- · misch trocken zu groben Körnchen vermählen und in einer Tablettiermaschine komprimiert unter Bildung von Tabletten mit einem Gehalt an 50 mg der aktiven Bestandteile j

!!,N'-Dimethyi-lsr-g-xanthenylharnstofr 25 Gew.$

Maisstärke 10 Gew.^ Jj

Calcium-phosphat 20 Gew.$ Magnesium-steäralf 1 Gew. ^

Mikrokristalline Zellulose bis 100 Gew.^

Beispiel 17

Bei der Herstellung von mit einem im Magen-Darmtrakt löslichen Überzug versehenen Tabletten, wurden Tabletten, hergestellt wie in Beispiel 16 beschreiben, mit "sanderac"-Lack überzogen und dann mit Zellulose-acetatphthalat überzogen unter Verwendung einer Lösung von 20$ Zellulose-acetat-phthalat und 3$ Diäthyl-phthalat in einem Gemisch von gleichen Teilen Industrie-Alkohol und Aceton*

B e is pie I 18

,Bei der Herstellung von Tabletten wurde das folgende Ge-*

-47-1 0 9824/2 27 8

Mg

misch trocken zu groben Körnchen vermählen und in .einer Tablettiermaschine komprimiert unter Bildung von Tabletten mit einem Gehalt an 5 mg aktivem Bestandteil» Ν,ϊΤ'-Mmethyl-N-9-xanthenylharnstoff (10 g), laktose (5 g)_f Calciumphosphat (5 g) und Maisstärke (5g)·

Beispiel 19

Bei der Herstellung von mit im Magen-Darmtrakt löslichen Überzügen versehenen Tabletten wurde den in Beispiel 18 beschriebenen Tabletten ein dünner Überzug aus Schellack und anschließend 20 Überzüge aus Zellulose-aeetat-phthalat gegeben. -

B e i s ρ i e 1 20

Bei der Herstellung von Kapseln wurde ein Gemisch der in Beispiel 18 beschriebenen Bestandteile in harten Gelatine-

Kapseln eingekapselt. Der im Magen-Darmtrakt lösliche Überzug wurde durch übliches Eintauchen in Zellulose-acetatphthalat aufgebracht.

Bei sp i e 1 21

Das folgende Gemisch wurde in einer allgemein üblichen Weise zu Tabletten komprimiert:

-48-

10 9824/2278

■ IF»li'-Dime tbyl-IT-9*xatttte^I3iäWis toff-Matrium-bioarbonat
Pfefferminz-Öl * q.*s.

Be i s ρ i β 1 22 ν"

Bei der Herstellung von Kapseln wurde ein Gemisch von gleichen Gewichtsteilen UflT'-pimethyl-lI-g-xanthenylharn-

stoff und Oaloium-phosphat in harten Gelatine-Kapseln eingekapselt, wobei jede Kapsel 50 mg des Harnstoffs enthielt· -

B ei s pl el 23= · V

Bei der Herstellung von mit im Magen^Darmträtist l^s4iQhen> tiberzügen versehenen Kapseln wurden die Eapeelii des^ Beispiels 22 in üblicher Weise mit Zellulose-acetat-phthäJat überzogen.

B e i s pi el 24

Suppositorien mit einem Gewicht von 1 g und mit einem Gehalt an 50 mg NiN'-Dimethyl-lir-'g-xanthenylharnstoff wurden in üblicher Weise hergestellt unter Terwendung einer Basis bestehend aus:

■■"■ ■-' ■"..■.-. ;■' - ■" .:-.. -49-' ·■; 10982 A/22 7 8

so

Polyäthylen-glykol 4000
Polyäthylen-glykol 6000
Wasser

Beispiel 25

Eine lösung zur parenteralen Verabfolgung wurde hergestellt bestehend aus N,N*-Dimethyl-lT-9-xanthenylharnstoff in Propylen-glykol, 100 mg/2 ml_r sterilisiert durch Piltration.

Außerdem wurden den in den Beispielen 15 Ms 25 beschriebenen ähnliche Zubereitungen hergestellt, welche die anderen bevorzugten, zuvor beschriebenen Verbindungen an Stelle .von N*ir^f-Diiaethyl-If»9-xanthenylharns-Jtoff enthielten«

-50-109824/2278

Claims

Patentanspruches

1. Verbindungen, der allgemeinen formel I

dadurch gekenözeicnnet, daß R

t If-

F-G-E

* Il

H" - G — U

.IrO-I"

oder

^tt10 ist,

X₁ Sauerstoff oder Schwefel ist, X₀ Sauerstoff oder Schwefel ist,

C- N-

R₁ Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, substituiertes Alkyl,

Hydroxy» Acyloxy, Alkoxy, Trialkylsiloxy, oder wenn

10982A/2278

-51-

Rp Hydroxy oder Acyloxy ist, Wasserstoff ist,

R₂ Wasserstoff, Alkyl» Alkenyl, Cycloalkyl, substituiertes Alkyl, Trialkylsilyl, Hydroxy, Alkoxy, Trialkylsiloxy oder Acyloxy ist,

R, Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, substituiertes Alkyl, oder Aoyl ist,

R. Amino, Acylamino, Acyl(alkyl)amino, Alkylamino oder Dialkylamino ist,

Rc Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl oder substituiertes Alkyl ist,

Rg Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl_r Cycloalkyl, substituiertes Alkyl, Amino, Acylamino, F=CRtR₇ oder Acyl ist,

R₇ Alkyl oder Aryl ist, .

Rq Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, substituiertes Alkyl, Hydroxy, Acyloxy, Trialkylsiloxy oder SO₂R₁Q ist,

Rg Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl oder substituiertes Alkyl ist,
R₁₀ Alkyl oder Aryl ist,

oder NR₂R₅ eine. 5 bis 7 Glieder in dem Ring aufweisende heterocyclische Gruppe ist, gegebenenfalls substituiert, wobei die Ringe A und B gegebenenfalls Substituenten von

Halogen, Alkyl, Alkoxy und/oder Hydroxy zusammen mit

(a) Estern und Amiden von eine Carboxyl-Gruppe enthaltenden Verbindungen

109824/2278 ,_

■■„..,, .„ ^ . -52-

und (b) Salzen von eine Carboxyl-Gruppe oder ein -

basisches Stickstoffatom enthaltenden Verbindungen

aufweisen können.

2. Verbindungen gemäß Patentanspruch 1_r dadurch gekennzeichnet, daß R ·

Ό V-

^{1 2}: / ^:: i

ι. M ^i

N- C-NHR₁₁

ist, worin

X₂ Wasserstoff oder Schwefel ist,

R₁ Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Hydroxyalkyl, Haloalkyl_r Aminoalkyl, Acylaminoalkyl» Alkylaminöalkyl, Acyl-(alkyl)aminoalkyl, D-ialkylaminoalkyl, Aryloxyalkyl, Alkoxyalkyl_f Aralkyl, Acyloxyalkyl, Carboxyalkyl, Hydroxy, Alkoxy, Trialkylsiloxy, AcyloxyV oder wenn R₁₁ Hydroxy oder Acyloxy ist, Wasserstoff ist, Λ

R₁₁ Wasserstoff, Alkyl* Alkenyl, Cycloalkyl, Hydroxyalkyl, HalOalkyl_r Aminoalkyl» Acylaminoalkyl, Alkylaminoalkyl, Acyl(alkyl)aminoalkyl, DialkylamihOalkyl, Aryloxyalkyl, Alfcoxyalkyl* Aoyloxjalkyl, Aralkyl, Carboxyalkyl, Hydroxy, Alkoxy, Trialkylsiloxy, 5JrI-alkylsilyl, Acyloxy, Acyl oder Xanthenyl-.N(R₁ J-OONH--alkyl ist.

109824/2278 ~³³~

3, Verbindungen gemäß Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R

S₁ X₂
■■ t ■ it .

isti worin

X₂* Sauerstoff oder Schwefel ist,

R₁ Alkylg Alkenyl, Cycloalkyl, Hydroxyalkyl, Haloalkyl, Aminoalkyl, Acyl ami no alkyl, Alkyl amino alkyl, Acyl-(alkyl)aminoalkyl, Dialkylaminoalkyl_r Aryloxyalkyl, Alkoxyalkyl, Aralkyl, Acyloxyalkyl, Garboxyalky1, Hydroxy* Alkoxy, Trialkylsiloxy oder Acyloxy ist,

R₁₂ Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Aralkyl, Dialkylaminoalkyl, Aryloxyalkyl oder Alkoxyalkyl 1st,

R₁- Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Aralkyl, Dialkylaminoalkyl, Aryloxyalkyl, Alkoxyalkyl oder Acyl ist.

4. Verbindungen gemäß Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R

H₁ X₂
ι κ

ist, worin

X₂ Sauerstoff oder Schwefel ist,

R₁ Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Hydroxyalkyl, Haloalkyl

109824/2278 ~⁵⁴~

Aminoalkyl, Acylaminoalkyl, Alkylaminoalkyl, Acyl-(alkyl)aminoalkyl, Dialkylaminoalkyl, Aryloxyalkyl, Alkoxyalkyl; Aralkyl, Acyloxyalkyl, Carboxyalkyl, Hydroxy, Alkoxy, iDrlalkylsiloxy, Acyloxy oder Wasserstoff ist,

E_14- Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Aralkyl, Aryloxyalkyl, Alkoxyalkyl oder Acyl- ist,

R₁,- Hydroxy oder Acyloxy ist· .

5. Verbindungen gemäß Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R

I Il

ϊγ - σ -

ist, worin

Xp Sauerstoff oder Schwefel ist,

R₁ Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Hydroxyalkyl, Haloalkyl, Aminoalkyl, Acylaminoalkyl, Alkylaminoalkyl, Acyl-(alkyl)aminoalkyl, Dialkylaminoalkyl, Aryloxyalkyl, Alkoxyalkyl, Aralkyl, Acyloxyalkyl, garboxyalkyl, Hydroxy, Alkoxy, Irialkylsiloxy oder Acyloxy ist,

R₁₆ Alkoxy oder Trialkylsiloxy ist,

und .

R₁₇ Alkyl, Aralkyl, Dialkylaminoalkyl oder Acyl ist.

109824/22 78 -55-

6. Verbindungen gemäß Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R

R₁ X₂
t »

N - C - η = Z

ist, worin

X₂ Sauerstoff oder Schwefel ist,

R- Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Hydroxyalkyl, Haloalkyl, Aminoalkyl, Acylaminoalkyl, Alkylaminoalkyl, Acyl-(alkyl)aminoalkyl, Dialkylaminoalkyl, Aryloxyalkyl, Alkoxyalkyl, Aralkyl, Acyloxyalkyl, Garboxyalkyl, Hydroxy, Alkoxy, Trialkylsiloxy oder Acyloxy ist»

und ' .

N=Z eine 5 bis 7 Glieder im Ring aufweisende heterocyclische Gruppe ist, gegebenenfalls substituiert«.

7. Verbindungen gemäß Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R

R₄ X₂

N-O NR₁₈R₁₉

ist, worin -

X₂ Sauerstoff oder Schwefel ist,

R^ Amino, Acylamino, Acyl(alkyl)amino_r Alkylamino oder

Dialkylamino ist,
R₁₈ Wasserstoff oder Alkyl ist,

-56-109824/2 278

R₁O Wasserstoff, Alkyl» Amino,.Acylamino, N= oder Acyl ist,

R₂₀ Wasserstoff oder Alkyl ist,
"und ·
R^ · Alkyl oder Aryl ist.

8» Verbindungen gemäß Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R

ι X₂
ti ^R21 ^Ε22 K - σ - so₂

ist, worin

X₂ Sauerstoff oder Schwefel ist,

R₈ Wasserstoff, Alkyl _t Alkenyl, Cycloalkyl_s Hydroxyalkyl, Haloalkyl, Aminoalkyl, Acylamino alkyl, Alkylamino·- alkyl, Acyl (alkyl) amino alkyl -_t Dialkylaminoalkyl_ff " Aryloxyalkyl, Alfcoxyalkyl, Afalkyl, Acyloxyalfcyl, Oarboxyalkyl, Hydroxy, Alkoxy, Triälkylailoxy, AcylQxy oder SO₂R₂₂ 1st,
R₂-J Wasserstoff oder Alkyl ist,
und

R₂₂ Alkyls Phenyl oder Substituenten, wie Halogen» Alkyl, Alkoxy, Hydroxy,Amino, Alkylamino, Acylamino, Bialkylamino oder Nitro enthaltendes Phenyl ist. ■ . ^: - ; ' -■■"-'.^; ; :

-57-

9» Verbindungen gemäß einem der Patentansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß X- und X„ Sauerstoff sindo

10. Verbindungen gemäß Patentanspruch 1 und mit der allge

meinen Formel II

R,

dadurch gekennzeichnet, daß R₁, Rp und R- die in Patentanspruch 1 definierte Bedeutung haben.

11. Verbindungen der allgemeinen Formel II gemäß Patentanspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ Methyl, R_ Alkyl und R- Wasserstoff ist.

12. Verbindungen der allgemeinen Formel II gemäß Patentanspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß R^ Hydroxy oder Acyloxy, R» Wasserstoff oder Alkyl und R- Wasserstoff

ist. ν

1-3» Verbindungen gemäß einem der Patentansprüche 1 bis 12» dadurch gekennzeichnet, daß die Aoyl-Gruppe Alkanoyl, substituiertes Alkanoyl, Alkenoyl₉ öycloalkanoylj, Aroyl der JRückatand einer Kohlensaures, eine !'-substituierte

109824/2278

-58-

Oarbamoyl oder eine heterocyclische Carbonyl-Gruppe ist»

14. NfU'

15. IT-Hydroxy-rN-9~xanthenylharnstoff.

16. l)Γ-Hydroxy~ίί^t-lnethyl-l·r-9-xan-theny!harnstoff.

17. N-Acetoxy—ir-9-xanthenylharnstoff.

18. N-Isobutyryloxy-H-g-xanthenylharnstoff.

19. N-Pivaloyloxy-K-9-xantheny!harnstoff.

20. N-Acetoxy-If-methyl-N-g-xanthenylharnstoff.

21. N-Methoxyacetoxy-K^-methyl-N-g-xantheny!harnstoff. 22» N-Methoxycarlionyloxy-If-D-xanthenylharnstoff«

23· Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß, einem der Patentansprüche 1 bis 22, im wesentlichen wie hierin beschrieben·

24. Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß sie gemäß einem Verfahren der Patentan-Sprüche 1 bis 23 hergestellt werden.

25» Therapeutische Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als aktiven Bestandteil eine Verbindung gemäß Patentanspruch 1 bis 9 und 24 umfassen, in Verbindung mit pharmazeutischen Hilfsmitteln bzw. Zusätzen, welche für die Herstellung von für orale, rektale oder parenterale Verabfolgung geeignete Zubereitungen bekannt sind.

109824/22 78

■■■'-' -59-

26.Therapeutische Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet! daß sie als aktiven Bestandteil eine Verbindung gemäß einem der Patentansprüche 10 bis 22 umfassen in Verbindung mit pharmazeutischen Hilfsmitteln bzw. Zusätzen, welche für die Herstellung von für orale, rektale oder parenterale Verabfolgung geeignete Zubereitungen bekannt sind* - ,

27. Zubereitungen gemäß einem der Patentansprüche 25 oder 06_t dadurch gekennzeichnet, daß sie 0,1 bis 90 öewiohtsproeent des besagten aktiven Bestandteils enthalten,

28» Zubereitungen gemäß einem der Patentansprüche 25 bis 27, dadurch gekennzeiohnet, daß sie zur oralen Verabfolgung und.in form von Tabletten oder Kapseln geeignet sind»

29« Zubereitutigen gemäß Patentanspruch 28, dadurch gekennzeiohnet, daß die beeagten Tabletten oder Kapseln mit im Hagea-llÄirtntrakt Itfilichen Überzügen Versehen eind·

30» ^ub#reltung#n gtmä0 #i|ita der Patentaneprüohe 2Θ öder 2t, dadurch gekemiieiohnt-fet/cliifl€ie beefcg-iien fmbletten o^er Kapseln 2^ ^
halten. .. - . λ· ' '^^v% ;;^r "':■„:/'---·: ■ ;-■ ^

51. Zubereitungen geaä£ ein«« der iitentang^iftteli* 25 bi«

109*24/*!*·

27, dadurch,gekennzeichnet, daß sie-für rektale abfolgung und in Form von SuppQsitQrien geeignet sind»

32o Zubereitungen gemäß einem der Patentansprüehe"25 bis 27» dadurch, gekennzeichnet, daß sie zur parenteralen Verabfolgung und in Form von sterilenlösungen oder Suspensionen in einem flüssigen !Präger geeignet sind.

33. Therapeutische Zubereitung in form einer Dogierungseinheiti Tablette oder Kapsel» dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung aus

NiN'Dimethyi-N-g-xanthenylharnstoff N-Hydroaqr-li-g-^xanthenylharnstoff N-Hydroxy-N¹ -methyl.-K-9-xanthenylharnstof f K-Ao etoxy*-K-9-xanthenylharnst off N-Isobutyryloxy-N-9-xanthenylharnstoff N-Pivaloyloxy-N-9*xanthenylharnstoff N-Aoetoxy-N· -methyl-N"*9-xanthenylhainstoff N-Me thoxy ac e t oxy-N ^r~mn tiiyl-ii-9-xsüitheny 1* harnstoff

und für die Herstellung pharmftgeutiäoher fabletten odei Kapseln bekannte Hilfsmittel bzw. Zusätze umfaßt, wobei diese Tabletten oder Kapseln 25 bis 500 mg aktiven Bestandteil enthalten und mit im Magen-Darmtrakt löslichen Überzügen ver9than sind»