Verfahren zur Herstellung neuer Isochinolinverbindungen Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Her stellung von 1-R1-3-R2-4-R3-Isodhi,noliinverbilndungen, worin R, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, R2 eine R, entsprechende Aminomethylgruppe und R3 einen gegebenenfal% durch Aryl-reste oder Heterocycly1,- reste substituierten aliphatischen oder einen cycl#oali- phatilschen Kohlenwasserstoffrest darstellt, sowie ihrer Salze.
Die neuen Verbindungen können auch im carbo- cyclischen Ring des Isochinolins substituiert sein.<B>Als</B> Substituentenkommen in erster Linie in Betracht- Halo genatome, wie Fluor, Chlor, Brom oder das Pseudo halogen 'ftifl-aorme#thyl, Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylnier- captogruppen, worin die Alkylreste vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatome tragen, wie Methyl, Äthyl, Propyl oder Butyl,
Alkylendioxygruppen, wie Methylendioxy, Aminogruppen oder Nitrogruppen.
Die Aminogruppen in 1-Stellung und am Methylrest in 3-Stellung sind vorzugsweise substituiert, besonders di#substituiert. Als Substiltuenten kommen z. B. in.
Be tracht: niedere, gegebenenfalls durch Hetero#atome, wie Sauerstoff oder Stickstoff, unterbrochene und/oderdurch Halogenatome oder freie Oxy- oder freie oder wie an gegeben subµtituierte Aminogruppen oder Halogenatorne substituierte einwertige aliphätische Kohlenwasserstoff reste, die mit der sie gegebenenfalls substituierenden Aminogruppe durch einen niederen Alkylenrest noch mals verbunden sein können;
zweiwertige, gegebenen falls durch Heteroatome, wie Sauerstoff oder Stickstoff, unterbrochene aliphatische KobJenwasserstoffreste; ge- gebenenfälls durch Alkylreste substituierte cycloa-lipha- tische oder cycloallphatisch-aliphatische Kühlenwesser- stoffreste; oder gegebenenfalls in den aromatischen Resten, z.
B. wie oben angegeben, substituierte arah- phatische oder Aryl-regte. Zu nennen sind besonders niedere Alkylreste, wie Methy-l-, Äthyl-, gerade oder ver zweigte, in beliebiger Stellung verbundene Propyl-, Bu- tyl-, Pentyl- oder Hexylreste, niedere Alkenylreste, wie Allyl- oder Methallyl, rfiedere Hydroxyalkyl-reste,
wie
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ss-Hyd,roxyäthy.1, <SEP> niedere <SEP> Halogenalkylreste, <SEP> wie <SEP> ss-Halo genäth,ylteste, <SEP> niedere <SEP> Aminoalkylreste, <SEP> wie <SEP> ss-Amino äthyl- <SEP> oder <SEP> y-Amino-propylreste, <SEP> worin <SEP> die <SEP> Amino gruppe <SEP> wie <SEP> hier <SEP> angegeben <SEP> substituiert <SEP> sein <SEP> kann, <SEP> nie dere <SEP> Oxaalky#lreste, <SEP> wie <SEP> Methoxy- <SEP> oder <SEP> Äthoxy-äthyl o & r <SEP> -propylreste, <SEP> niedere <SEP> Alkylenreste, <SEP> vor <SEP> allem <SEP> solche
<tb> mit <SEP> 4-7 <SEP> Kohlenstoffatomen <SEP> in <SEP> der <SEP> Kette, <SEP> wie
<tb> Butyl,en-(1,4), <SEP> Pentylen-(1,5), <SEP> Prntyl#n-(2,5),
<tb> Hexylen--(1,6), <SEP> Hexylen-(2,6 <SEP> )oder <SEP> Hexylen-(2,5),
<tb> Heptylen-(1,7), <SEP> I-Icptylen-(2,7) <SEP> oder <SEP> Heptylen-2,6),
<tb> niedere <SEP> Oxa- <SEP> oder <SEP> Azaalkylenreste <SEP> mit <SEP> 4-7 <SEP> Kohlenstoff atomen, <SEP> wie
<tb> 3-Oxapenty-len-(1,5), <SEP> 3-Azapentylen-(1,5),
<tb> 4-Azahe,xylen-(2,6), <SEP> 3-Azäheptylen-(1,7),
<tb> 4-Aza-heptylen-(2,6)
<tb> ,oder <SEP> die <SEP> entsprechenden <SEP> am <SEP> Aza-Stickstoff <SEP> durch <SEP> nie dere <SEP> Alkydreste, <SEP> wie <SEP> Methyl <SEP> oder <SEP> Äthyl, <SEP> od#,r <SEP> durch
<tb> Hy#d.!roxya,lkyl-, <SEP> wie <SEP> fl-Hydroxy-äthyl <SEP> oder <SEP> 7-Hydroxy propylreste <SEP> subsütuierte <SEP> Aza-allkylenreste, <SEP> Cycloalkyl-,
<tb> Cycloa,lkenyl-, <SEP> Cycloalkyl-alkyl- <SEP> oder <SEP> Cycloalkenyl alkyl-reste, <SEP> wie <SEP> Cyclopentyl-, <SEP> Cyclopentenyl-, <SEP> Cyclo hexyl-,
<SEP> Cyclohexonyl-reste <SEP> oder <SEP> durch <SEP> solche <SEP> Reste <SEP> sub stituierte <SEP> Methyl- <SEP> oder <SEP> Äthylreste, <SEP> gegebenenfalls <SEP> im
<tb> aromatischen <SEP> Rest, <SEP> z. <SEP> B. <SEP> wie <SEP> angegeben, <SEP> besonders <SEP> durch
<tb> Halogen, <SEP> Ni#ederalkyl <SEP> oder <SEP> -a,1-koxy <SEP> substituierte <SEP> Phenyl niederalkylreste, <SEP> vor <SEP> allem <SEP> Ph,eny,1-methyl <SEP> oder <SEP> <B>1-</B> <SEP> oder
<tb> 2-Phenyl-äth#dreste <SEP> oder <SEP> Phenyl-allkenyllreste, <SEP> oder <SEP> ge gebenünfalls <SEP> in <SEP> der <SEP> angegebenen <SEP> Weise <SEP> substituierte
<tb> Phenylreste.
<tb>
Die <SEP> Aminogruppen <SEP> können <SEP> in <SEP> erster <SEP> Linie <SEP> Di#nieder allkylamino-gruppen, <SEP> Pyrrolidino-, <SEP> Piperidino-, <SEP> Morpho lino-, <SEP> Piperazino- <SEP> oder <SEP> N-Methy-l-, <SEP> N-Äthyl-, <SEP> oder <SEP> <B>N-ss-</B>
<tb> Hydroxyäthyl-piperazinogruppen <SEP> darstellen.
<tb>
Der <SEP> Rest <SEP> R3 <SEP> ist <SEP> vor <SEP> allem <SEP> ein <SEP> <B>Alkyl-</B> <SEP> oder <SEP> Alkenyl rest, <SEP> wie <SEP> Methyl, <SEP> Äthyl <SEP> oder <SEP> ein <SEP> Propyl-, <SEP> Butyl- <SEP> oder
<tb> Pentyl#est, <SEP> --in <SEP> im <SEP> aromatischen <SEP> Rest <SEP> gegebenenfalls
<tb> z. <SEP> B. <SEP> wie <SEP> angegeben <SEP> s-abstituierter <SEP> Phenylniederailky.1,rest,
<tb> z. <SEP> B. <SEP> ein <SEP> Benzyl- <SEP> oder <SEP> <B>1-</B> <SEP> oder <SEP> 2-Phe#nyl-äthyIrest, <SEP> o & r
<tb> ein <SEP> Pyridyl- <SEP> oder <SEP> Thienylniederalkyl'rest. Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle phärma- kologische Wirkungen. Insbesondere zeigen sie am Tier eine hustenstillende Wirkung und können daher als Hustenmittel Verwendung finden.
Sie sind aber auch als Zwischenprodukte zur Herstellung von Heilmitteln dienlich.
Besonders wertvoll sind Verbindungen der Formel
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worin Ph einen gegebenenfalls z. B. wie oben angegeben substituierten Phenylen-(1,2)-rest darstellt, R einen nie deren Alkylrest, vor allem Mefh34, und R2 und R, Aminogruppen, besonders wie oben angegeben, substi- tüierte tertiäre Aminogruppen und in erster Linie Di-niederal,ky,lami,nogruppen, Pyrrolidi,n#c>-, Piperidino-, Morpholino-,
Piperazino- oder N-Methyl-, N-Äthyl- oder N-ss-Hydroxyäthyl-piperazinogruppen darstellen, oder ihre Salze.
Ganz besonders wertvoll sind die Verbindungen der Formel
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worin Ph und R die angegebene Bedeutung haben, und ihre Salze, und vor allem das 1-Morphöao-3-morpho- lino-methyl-4-methyl,-isoch#inolin der Formel
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und seine Salze.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man<B>1</B> Moläquivalent einer 1-Halogen-3-halogen- methyl-4-R3-is,ochi.nolinverbind-ung, worin R3 die oben gegebene Bedeutung hat, mit 2 Mo1äquivalent einer Ver bindung der Formel Rl-H umsetzt, worin R, eine gege- benenfalils substituierte Aminogruppe bedeutet. Ein Halogenatom kann besonders ein Chlor- oder Bromatom darstellen.
In erhaltene Verbindungen mit primären oder sekun dären Aminogruppen können in üblicher Weise Sabsti- tueiiten eingeführt werden, z. B. durch Behandlung mit reaktionsfähigen Estern von Alkoholen oder nach, der Methode der reduktiven Alkylierung unter Verwendung entsprechender Carbonyll-verbindungen oder durch Acy- Berung mit Carbonsäuren und Reduktionder erhaltenen N-Acylverblüdungen.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungs formen des Verfahrens, bei denen man einen Ausgangs stoff in Form eines Salzes verwendet.
Die genannten Reaktionen können in üblicher Weise in An- und Abwesenheit von Verdünnungs-, Konden- sa:tions- und/oder katalytischen Mitteln, bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, geg gebenenfalls im geschlossenen Gefäss durchgeführt werden.
Die neuen Verbindungen können<B>je</B> nach den Reak tionsbedingungen und Ausgangsstöffen in freier Form oder in Form ihrer Salze erhalten werden. Die Salze. der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freien Verbindungen übergeführt werden, z. B. Säu,readdiltionssal,ze durch. Reaktion mit einem basischen Mittel. Anderseits können gegebenenfalls erhaltene freie Basen mit anorganischen oder organischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere therapeutisch verwendbare Säuren verwen det, z.
B. Halogenwasserstoffsäuren, beispieJ.#weise Salz säure od;Dr Bromwasserstoffsäure, Perchlorsäure, Sal petersäure oder Thiocyansäu-re, Schwefel- oder Phos phorsäuren, oder organische Säuren, wie Ame%ensäure, Essigsäure, Propiensäure, Glykolsäure, Milch-säure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure,
Äpfel#säure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Hydroxymaleinsäure, Dihydlroxyma-lei-nsäure, Benzoesäure, Phenyltessigsäu,re, 4-Ami-nobenzoesäu#re, 4-I-lyd#roxy-benzoesäure, Anthranillsäure, Zimts,äure, Mandelsäure, Salicylsäure, 4-Amino-salicylsäure, 2-Phenoxybe-nzoesäure, 2-Acetoxy-benzoesäure, Methansuffonsäu,#e,
Äthansulfonsäure, Hydr#oxyäthansul,fonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluol-sulfonsäure, Naphtha#linsulfonsäure oder S-ulfanilsäu-re, Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.
Dabei können Meno- oder Polysalze vorliegen.
Die neuen Verbindungen können als Heilmittel in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet wer den, weiche diese Verbindungen zusammen mit pharma zeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für enterale, z. B. oralle, oder parenterale Gabe geeignet sind, -enthalten.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sieh, bekannten Methoden gewonnen werden. So kann mann z. B. 1-Halögen-3-halogenmethyl-isochinoline, die in 4-Stellung wie angegeben substituiert sind, dadurch gewinnen, dass man entsprechende 4-substituierte 4-Me- ,thyl-1,3#dioxo-1,2,3,4-tetrah,ydro-isoeh#i,nofine mit Phos- pher-halogeniden, z.
B. Phosphorpentachlorid, Phos- phortrichlerid oder vor allem mit Phosphoroxychlorid, vorteilhaft in Gegenwart einer kleinen Menge Wasser, behandelt. Dabei tritt Halogenierung und Umlagerung zu den 1-Halogen-3-halogenrnethyl-isodhinolinen ein.
Die dabei bevorzugt verwendeten 4-substituierten 4-Me- thyl-1,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-isoch#inoli#n-- können in üblicher Weise durch 4-Substitution entsprechender 4-unsubstituierter oder 4-monosübstitüierter Verbindun gen erhalten werden. So kann man, ausgehend vom Homophthal'imid, z. B. mit Natriumhydrid als Konden sationsmittel und in Dimethy-Isulfoxyd als Lösungsmittel mit Methylhalogeniden die 4,4-Dimethylverbindung er halten.
Man kann aber auch, ausgehend von a-substi-' tuierten a-(o-Cyanphenyl)-acetonitrifen, durch hydrolyti schen Ringschluss zu 4-substituierten 1,3-Dioxo-1,2,3,4- tetrahydro-isochinolinen gelangen, die sich in der oben erwähnten Weisse alkylieren lassen, mit der Massgäbe natürlidli, dass einer der beiden Reste in 4-Stellung ein Melhylrest ist.
In den nachfolgenden Beispielen sind die Tempera turen in Celsiusgraden angegeben.
<I>Beispiel<B>1</B></I> Man versetzt<B>1,55 g</B> 1-Chlor-3-dhlormethy,-I-4-me- thyl-isochinolin mit<B>5</B> ml Morpholin. und erhitzt das Ge misch im Bombenrohir über Nacht auf<B>1501.</B> Die erhat- tene Kristallstispension wird darauf nach dem Abkühlen zur Trockne eiiigedampft. Den kristallinen Rückstand verteilt man darauf 2stufig zwischen Chloroform und verdünnter wässriger Salzsäure.
Die vereinigten wässrigen Schichten werden darauf mit Natronlauge auf pH <B>8-9</B> gebracht. Es fällt ein<B>Öl,</B> das allmählich krist0- isiert und nach einigen Stunden bei<B>0'</B> abgenutsch-t wird. Durch Umlösen aus<B>10</B> cm2 Isopropanol erhält man 1-Morphol,inc>-3-(morpholino-methy,1)-4-methy,1- isechinolin der Formel
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als farblose Kristalle vom F.<B>100'.</B>
Durch Lösen dieser Substanz in überschüssiger meth,a-nolischer Salzsäure und Eindampfen erhält man das entsprechende Dihydrochlorid, das naeh Umlösen aus Alkcihol-Äther <B>1 : 1</B> bei<B>229-232'</B> (unter Zers.) schmilzt.
In ähnlicher Weise erhält man das MaIeat, das bei 173-1751 schmilzt.
<I>Beispiel 2</I> Eine Misdhung von<B>9 g</B> 1-Chlor-3-chilormethy1-4- methylisochinolin und 40 ml Piperidin wird in einem Bombenrohr<B>8</B> Stunden auf<B>1501</B> erhitzt. Man enft die Mischung unter vermindertem Druck zur Trockne ein, behandelt mit Wasser und extrahiert mit Methylbrichlo- rid. Der Extrakt wird getrocknet und vom Lösungsmit tel befreit. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst und durch eine Kolonne von Aluminiumoxyd filtriert.
Das Fiftrat liefert beim Einengen ein kristal-lines Pro dukt, das aus Äthanol-Wasser umkristallisiert wird. Das so erhaltene 4-Methy,-l-l-piperidino-3-piperidinomethyl- isochinolin der Formel
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schmie -bei<B>111</B> '.
<I>Beispiel<B>3</B></I> Eine Mischung von<B>8</B> #g 1-Clüor-3-dhiorm#ethyl-4- methyl-isochi-n#alin und <B>50</B> nü N-Methyl-pip#erazin wird <B>8</B> Stunden auf<B>150'</B> erhitzt. Dann dampft man unter vermindertem Druck zur Trockene ein, behandelt den Rückstand mit Wasser, extrahiert hierauf mit Methylen- chlorid, trocknet den Extrakt und befreit ihn vom Lö sungsmittel. Das resultierende<B>öl</B> wird in Chloroform gelöst und durch, eine Schicht von Ahiminiumoxyd <B>fil-</B> triert.
Das Filtrat Wird eingedampft und der Rückstand aus Aceton, umkristalllisiert. Das so erhaltene 4-Meth,y1-1-(N'-mdthyl-piperazin,o)-3-(N'-meüiyl-- piperazino-meth,yl)-isoch,in,olin der Formol
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schmilzt bei<B>110-111</B> 11. Sein Hydrochlorid schmülrt bei <B>2380.</B>
<I>Beispiel 4</I> Eine Mischung von<B>8 g</B> 1-Chlor-3-chlonnethyl-4- m,Dthyl-isochmolin und 40 ml N-(ss-HydToxyathyl)- pipe,razin wird üi einem Bombenrohr<B>8</B> Stunden auf <B>150'</B> erhitzt. Die Reaktionsinischung wird unter ver- minder!tem Druck zur Trockeneeingedampft, der Rück stand mit Wasser behandelt und die Mischung mit Me- thylerichlorid, extrahiert.
Man trocknet den Extrakt, be freit ihn durch Eindampfen vom Lösungsmittel, löst das zurückbleibehde <B>Öl</B> in Chloroform und fätriert die Lö sung durch eine Schicht von Aluminiumoxyd. Das aus der Lösung durch Konzentrieren erhaltene kristalline Produkt wird aus Aceton umkristalLsiert. Das so erhal tene 4-Methyl-1-[N-ss-hydroxy-äthy,1)-piperazino]-3-K- (ss <B>-</B> hydroxy <B>-</B> äthy,1) <B>-</B> piperazilno -methyll-isoainolin der Formel
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schmilzt bei 112'.
Sein Hydrochlorid schmilzt unter Zersetzung bei<B>263'.</B>
<I>Beispiel<B>5</B></I> Eine Mischung von<B>6 g</B> 1-Chlor-3-chformethyl-4- meth,yl-isochinolin und<B>15</B> ml Diäthylamin wird<B>8</B> Stun den im Bombenrohr auf<B>150'</B> erh-itü. Die Reaktions mischung wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit Wasser behandelt. Es fällt eine halbfeste Masse aus, die abfiltriert wird.
Das so erhaltene niederschme,1zende Material stellt das 1-Diäthy-lamin,o-3-diäthylamino-methyl-4-methyl- isochinolin der Formel
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dar, das in üblicher Weise in sein Dimaleat überführt wird, welches nach Umkristallisation, aus Methandl- Äther bei<B>109-111'</B> schmilzt.
<I>Beispiel<B>6</B></I> Eine Mischung von 4,5<B>g</B> 1-Clüor-3-chlormethyl-4- methyl-isochi-nolin und<B>15</B> ml Äthanol-amin wird in einem ölbad bei<B>130' 3</B> Stunden erhitzt. Die Reaktions mischung wird hierauf auf 200 mil einer Mischung von zerkleinertem Eis -und Wasser ausgegossen.
Die Ernul- sion extrahiert man mit Chloroform, wäscht den Ex trakt mit Wasser, trocknet ihn und dampft ihn eüi. Das so erhaltene 1-(ss-Hydroxyäth.ylamin:o)-3-(ss-hydroxy- äthy,larnino-methyl)-isodh,incylin der Formel
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wird in sein Hydrochlorid verwandelt, das nach Kristalli- sation aus Äthanol-Äther bei 252-2540 schmilzt.
<I>Beispiel<B>7</B></I> Eine Mischung von<B>5 g</B> 1-Chiilor-3-chlormethy.1-4- methyl-isochinolin und 20 ml N-Carbäthc>xy-piperazm' wird in einem ölbad <B>6</B> Stunden auf 140' erhitzt, wo nach das sirapöse, Reaktionsgemisch in eine Mischung von 200<B>g</B> Eis/Wasser gegossen wird. Die Mischung wird mit Chloroform extrahier't, der Extrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Beim Stehen im Eisschrank kristalhsiert der Rückstand.
Das so erhaltene 1-(N#-Carbäthoxy-l#iperazine)-3-(N'- carbäthoxy-piperazino-methyl)-4-methyl-isochi,nolih de,r Formel
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schmilit nach Umkristallisation aus n-Hexan bei<B>90</B> bis <B>920.</B>
<I>Beispiel<B>8</B></I> Eine Mischung von 2<B>g</B> 1-Chlor-3-ch-lonnethyl-4- methyl'-5-ni'tro-isoch,inolin und<B>10</B> ml Morpholin wird bei 120' 2 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nun dampft man das Morpholin unter vermindertem Druck ab und behandelt das zurüdkbleibende <B>öl</B> mit einer Mischung von zerkleinertem Eis in Wasser. Dann wird mit Chloro form extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet und uhter vermindertem Druck vom Lö sungsmittel befreit.
Nach Kratzen und Kühlen kristalli siert das rote<B>öl.</B> Das so erhaltene 4-Methyli-l-morpho- li-no-3-morphbli#no-methyl-5-nitro-isoe,binollin der Formel
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schmilzt nach. Umkristallisieren aus Äthanol bei 145 bis 146'.
Das Aus!gangsmaterial wird wie folgt erhalten: Zu einer gerührten Mischung von<B>15</B> ml konzentrier ter Schwefelsäure und<B>15</B> nil rauchender Salpetersäure gibt man unterhalb<B>01</B> im Verlaufe von<B>30</B> Minuten <B>6 g</B> 1-Chlor-3-chler-methyl-4-methyl-isochinolin. Man fährt während 11/9 Stunden bei einer Temperatur unter halb<B>5'</B> mit Rühren fort und giesst dann die Lösung auf ein Ei#s-Wasser-Gernisch. Der Niederschlug wird abge- nutscht, mehrere Male mit Wasser gewaschen und dann aus Äth-auel umkristallisiert.
Das so erhaltene 1-Chlor- 3-chlormethyl-4-mathyl-5-nitro-isochinolin schmilzt bei 104-1050.
<I>Beispiel<B>9</B></I> Eine Mischung von<B>2,5 g</B> 1-Chlor-3-Chlormethy#1-4- methyl-5-nitro-i,soe-bin#oJin und<B>10</B> ml Piperidin wird 21/2 Stunden auf<B>80'</B> erhitzt, worauf man den Über- s,dhuss an Piperidin unter vermindertem Druck abdampft und den roten gummösen Rückstand mit Wasser wäscht.
Der Rückstand wird hierauf mit Äthanol trituriert und das entstandene feste Produkt abfiltriert. Das so erhal tene 4-Methyl-5-nitro-l-piperidlin-o-3-piperidinomethyl- isochinolin der Formel
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wird getrocknet und aus Äthanol umkristallisiert. Es schmilzt bei 104-1060.
<I>Beispiel<B>10</B></I> Eine Mischung von<B>2,5 g</B> 1-Ch#lor-3-chilormethyl- 4-methyl-5-nitro-isochinoa und, 4,55<B>g</B> p-Anisidin in <B>80</B> mi <B>95 %</B> igem Ä#h#a#nol wird 4 Stunden zum Rückfluss erhitzt, dann gekühlt und unter vermindertem Druck auf ein Viertel ihres Volumens eingedampft.
Es kristal lisiert ein rotes Produkt, wovon man durch weiteres Konzentrieren noch mehr erhalten kann. Die vereiiiig- ten Niederschläge werden in Chloroform gelöst und durch eine Schicht von Aluminiumoxyd filtriert. Das Eluat wird eingedampft und das so erhaltene 1-p-Anisidino-3-p-a,nisidin!omethyl-4-meth,yl- 5-nitr-o-isochi#ncdin der Formel
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aus einer Mischung von, Essigester-n-Hexan umkristalli- siert. Es schmilzt bei 183-185'.
Auf analoge Weise erhält man das S-Ami,no-4-methyl-l-morpholino-3-inorph"oli"no- methyl#isochinoli,n vom Fp. 134-135' (aus Äthanol umk#istallisieft);
und das 5-Chlor-4-mdthyl-l-morphiolino-3-morpholin#o- methyl-isochinolin vom Fp. 1041 (aus Äthanol umkristaR, isiert). <I>Beispiel<B>11</B></I> Eine Mischung von 4<B>g</B> 1,7-Dichlor-3-chlormethyl- 4-me#thyl-isodhinolin und<B>50</B> ml Morphofin Wird unter Rückfluss 4 Stunden erhitzt.
Nach der Entfernung des überschüssigen Morpholins unter vermindertem Druck behandelt man den Rückstand mit wässriger Sodalösung, bis alkalische Reaktion vorherrscht, und extrahiert dann mit Chloroform. Nach dem Abdampfen des Chloro forms hinterbleibt das 7-Ch,1,or-4-methyl-l-morphel,in#o- 3-morpholinomethyl-i,sochinolin der Formel
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welches durch Zugabe einer ätherischen Lösung von Maleinsäurc in sein Maleat verwandelt wird.
Das kri- stedline Maleat wird in die freie Base zurückverwandelt, welche nach Kristallisätion aus Äthanol bei 120' schmilzt. Das Ausgangsmaterial- wird wie folgt erhalten: Zu einer auf<B>-10'</B> gekühlten Mischung von<B>30</B> ml rauchender Salpetersäure -und<B>30</B> ral konzentrierter Schwefelsäure gibt man in kleinen Anteilen<B><I>15 g</I></B> 4,4-Di- mothyth,omophthialünid', wobei man die Temperatur un- terhalb <B>5'</B> hält.
Nachdem die Zugabe beendet ist, rühr't man die Mischung eine weitere Stunde unterhalb 20' und giesst dann die klargelbe# Lösung auf Eis/Wasser. Der Niederschlag wird abgenutscht, mit Wasser gewa schen und getrocknet. Das so erhaltene weisse, Produkt wird aus Äthanol umkristallisiert. Das 4,4-Dimethyl-7- nitro-homoph#th-dimid schmilzt bei 209-2111.
Eihe fein gepulverte Suspension von 23,4<B>g</B> 4,4-Di- methyl-7-n,itro-h,omophUlfflünid in 200 ml Methanol wird in Gegenwart von<B>0,5 g</B> 10%iger Palladiumkohle bei einem Anfangsdruck von 3,4 Atm. und<B>501</B> hydriert. Die theoretische Menge Wasserstoff ist nach 11/2 Stun den absorbiert. Nun. wird vom Katalysator abfiltriert und das klare Fil, trat unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft.
Der Rückstand wird aus Me- thanoll umkristalilisiert. Das so erhaltene 4,4-Dimethyl- 7-anlino-homophithab,mid schmilzt bei 176-179'.
20<B>g</B> 7-Amino-4,4-dünethyl-homophthalimid werden in<B>90</B> ml Wassersuspendiert. Hierauf fügt man allmäh lich unter Rühren<B>26 g</B> konz. Schwefelsäure hinzu. Nun kühlt man auf<B>01</B> und<B>fügt</B> langsam eine Lösung von 8,4<B>g</B> Natriumnitrit in 24 ml Wasser hinzu, wobei die Temperatur unter<B>51</B> gehalten wird.
Diese Diazomium- lösung fügt man tropfenweise unter Rühren bei<B>10'</B> zu einer aus 33,4<B>g</B> Kupfersulfat hergestellten Kupfer-(I)- chlorid-lösung. Nun lässt man die Mischung sich auf Raumtemperatur erwärmen und erhitzt<U>dann,</U> noch<B>30</B> Minuten auf<B>60'.</B> Nach Verdünnen mit Wasser wird mit CWoroform extrahiert. Aus der Chloroformlösung erhält man das 4,4-Dimethyl-7-chlor-homophthalimid, das nach Umkristallisieren aus verdünntem Äthanol bei 2000,schmilzt.
Eine Mischung von<B>10 g</B> dieses Produktes und 40 ml Phosphoroxychlofid wi,#d unter Zugäbe von <B><I>0,5</I></B> ml Wasser in ein Bombenrohr verschlossen und <B>5</B> Stunden auf 2001 erhitzt. Der überschuss Phosphor- oxychilorid wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in<B>30</B> ml Chloroform gelöst. Die Lösung filtriett man durch. eine Schicht neutrales<B>Alu-</B> miniumoxyd.
Durch Eluation mit Chloroform erhält man das 1,7-Dichlor-3-dhlormethyl-4-methyl-wi#sochino- lin, welches nach Umkristallisieren aus Chloroform- Hexan bei<B>135'</B> schmilzt.