JPS6361311B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、粘液溶解活性を有するある種のメル
カプタンに関し、とくに肺のうつ血を示すまたは
それに悩まされる動物における粘液の蓄積を抑制
および撲滅する、ある種の２―チオフエンカルボ
キシアミドアルキルメルカプタン、その組成物お
よび該メルカプタンを粘液溶解剤として使用する
方法に関する。 A.L.Sheffner、Ann.N.Y.Acad.Sci.106、298―
310（1963）は、粘液溶解活性を有するスルフイド
リル含有化合物を開示し、そして試験媒体として
の胃粘素の粘たんぱく質の使用を確立した。
Sheffnerにより開示された化合物はいずれも２―
チオフエンカルボキシアミドアルキルメルカプタ
ン型ではない。T.A.Martin et al、米国特許
4005222は、粘液溶解性のアニリドアルキルメル
カプタンを開示している。 ベンズアミドエチルメルカプタンは、既知の化
合物である（A.A.Goldberg et al.、J.Chem.
Soc.1948、1919―26）が、粘液溶解活性について
の開示は存在しない。 本発明の化合物は、次の一般式で表わされる２
―チオフエンカルボキシアミドアルキルメルカプ
タンである： ここでalkは２〜４炭素原子の直鎖または分枝
鎖の２価のアルキレン基である。 化合物は粘液溶解活性を有し、そして肺のうつ
血を示すかまたはそれに悩まされる温血動物にお
ける粘液を溶解および希釈するのに有用である。 以後記載し、前記式で表わされる化合物は、
以下に記載するようにS.J.Corne at al.J.Phys
242、116（1974）の方法の変法により、動物にお
いて粘液溶解活性を有することが示された。 化合物の２―チオフエンカルボキシアミドアル
キルメルカプタンは、粘液溶解活性がラツトの胃
粘液についてＮ―アセチル―Ｌ―システインと同
じ程度であることがわかり、それゆえ好ましい化
合物であり、それらは次の通りである。 本発明の化合物の粘液溶解活性を確立するため
に使用する方法は、次の通りである。 めすのスプラク・ダウレイ（Spraque―Daw―
ley）（Charles River Labo）120―180ｇのラツ
トを、１つのかご当り２匹の動物の割合で収容し
て、針金上で16時間断食させる。食糞症を最小に
するため、光は断食の間つけたままにしておく。
２c.c.の水を各ラツトに経口投与して内部の汚物を
最小にする。30分後ラツトを頚部の転位により殺
す。胃を取り出し、過剰の組織を切り取り、上皮
部分を廃棄する。胃を薬物溶液中に入れる前に、
小腺部分を大きいわん曲および小さいわん曲に十
分に沿つて切り、胃を外反させる。糞のにおいを
もつか、見える糞物質を含有する胃を廃棄する。
2.5mg／mlの試験化合物を含有する10c.c.の溶液
（溶解度に依存して水または50％のポリエチレン
グリコール300―H₂O）中に胃を40分入れる。薬
物処理後、胃を10c.c.のアルシアン（Alcian）ブ
ルー溶液（溶液１）中に90分間入れ、ここで染料
は胃の粘液と錯化する。10c.c.の0.25モルのスクロ
ース溶液（溶液２）中で２回連続して10分間洗つ
た後、胃を10c.c.の0.5モルのMgCl₂溶液（溶液３）
中に１時間入れて、錯化した染料を除去する。
MgCl₂の上層を10c.c.のジエチルエーテルと60c.c.の
分液漏斗中で振とうして脂質を除去する。水相を
スペクトロニツク（Spectronic）20管中へ排出
し、そして透過率（％）をスペクトロニツク20分
光光度計で605mμにおいて読む。透過率を標準曲
線からμｇ／mlのアルシアンブルーに変換する
〔P.Whiteman.Biochem.J.131、351―57（1973）〕。
各薬物または薬物の賦形剤（対照）を３つの胃に
ついて試験する。処理した値と対照の値との間の
平均の差を百分率で表わす。 溶液１―アルシアン（Alcian）ブルー、 0.05％Ｗ／Ｖ（１） 54.8ｇ スクロース（0.15モル） 6.8ｇ 酢酸ナトリウム 900 c.c. 脱イオン水 磁気かきまぜ機で溶かし、PH5.8に調整する。
500mgのアルシアンブルー8GN（Matheson
Coleman ＆ Bell＃8E13）を加える。メスフ
ラスコに１を満たす。冷蔵する。１週間だけ使
用する。 溶液２―スクロース、0.25モル（１） 85.6ｇのスクロースを１のメスフラスコに加
える。脱イオン水で体積を満たす。１週間だけ使
用する。 溶液３―塩化マグネシウム、0.5モル（１） 101.7ｇのMgCl₂・6H₂O ACSを１のメスフ
ラスコに加える。脱イオン水で体積を満たす。 したがつて本発明の１つの目的は、温血動物に
おいて粘液溶解活性を有する、ある種の新規な２
―チオフエンカルボキシアミドアルキルメルカプ
タンを提供することである。 他の目的は、肺のうつ血に悩まされるか、それ
を示す動物における粘液を撲滅するときの、２―
チオフエンカルボキシアミドアルキルメルカプタ
ンの使用法を提供することである。 さらに他の目的は、温血動物における粘液を撲
滅するための、新規な製剤組成物を提供すること
である。 本発明のほかの目的および利点は、本発明を実
施する最良の方法についての以下の説明および特
許請求の範囲から、明らかとなるであろう。 記号の定義および前記式において、そして特
許請求の範囲および明細書のどこかに現われる場
合、「alk」という語はエチレン（―CH₂CH₂―）、
プロピレン（―CH₂CH₂CH₂―）、１，２―プロ
ピレン

【式】および２，３―ブチレン

【式】から選ばれたものを表わす。 本発明のメルカプタンは、次の反応式により表
わされるように既知の方法のいずれか１つによつ
て製造できる。しかしながら、方法(1)は好まし
い。 方法 (1) カルボチオ酸エステル酸塩を経る 方法 (2) イソチオウロニウム塩を経る 方法 (3) 方法(2)において得られた中間体のエステルの製
造法を用いて、本発明の化合物を次のようにして
製造する。 製造 １ ２―チオフエンカルボチオ酸、２―アミノエチ
ルエステル、塩酸塩 15.8ｇ（0.108モル）の新らしく蒸留した塩化
２―チオフエンカルボニルおよび11.3ｇ（0.1モ
ル）の２―アミノエタンチオール塩酸塩の混合物
を、水蒸気噴射の上で６時間加熱した（湿気から
保護した）。生ずる結晶を砕き、そして温かい60
〜110℃のリグロインとともに粉砕し、そして
過して結晶を集めた。無水エタノールから２回再
結晶した後、生成物、8.41ｇ（75.5％）、は195〜
196.5℃で溶融した。NMR、MSおよびIRの分析
のすべてにより、表題化合物の構造が確認され
た。 分析：C₇H₁₀ClNOS₂についての 計算値：Ｃ、37.58：Ｈ、4.51：Ｎ、6.26 実測値：Ｃ、37.68：Ｈ、4.50：Ｎ、6.30 製造 ２ 製造１で使用した２―アミノエタンチオール塩
酸塩の代わりに等モル量の３―アミノプロパンチ
オール塩酸塩を使用すると、チオフエンカルボチ
オン酸、３―アミノプロピルエステル塩酸塩が得
られる。 本発明の化合物の製造についての次の実施例
は、本発明を例示することを例示することのみを
意図し、そして本発明をいずれの面においても限
定すると考えてはならない。 実施例 １ ２―チオフエンカルボキシアミドエチルメルカ
プタン 200mlの酸素不含水中の4.1ｇ（0.1モル）の水
酸化ナトリウムの溶液に、11.15ｇ（0.05モル）
の２―チオフエンカルボチオ酸、２―アミノエチ
ルエステルモノ塩酸塩を１度に加えた。温度が上
昇して短時間に還流しはじめたとき、窒素をけん
濁液中にあわ立てて通入した。次いで生ずるわず
かに濁つた溶液を酸性にし、そして生ずるけん濁
液を注意してクロロホルムで抽出した。抽出液を
合わせ、乾燥し、濃縮し、35〜60℃の石油エーテ
ルで希釈した。結晶の固体を過により分離し、
ベンゼン―石油エーテルから再結晶した。収量は
458ｇ（50％）の生成物、融点101〜103.5℃であ
つた。 分析：C₇H₉NOS₂についての 計算値：Ｃ、44.89：Ｈ、4.84：Ｎ、7.48 実測値：Ｃ、45.24：Ｈ、4.86：Ｎ、7.47 実施例 ２ 実施例１の手順において、２―チオフエンカル
ボチオ酸、３―アミノエチルエステルモノ塩酸塩
の代わりに、等モル量の ２―チオフエンカルボチオ酸―３―アミノプロ
ピルエステル塩酸塩を用いると、 ２―チオフエンカルボキシアミド―プロピルメ
ルカプタンが得られる。 本発明の製剤組成物は、許容される担体と一緒
に吸入剤として局所的に適用したとき、ほ乳類の
被検体における肺の滞留に対して効果的な粘液溶
解作用を提供するために十分な量の前記式の化
合物からなる。 式の化合物は、治療を要する温血動物の気道
中の粘液の液化を誘発するために十分な量で投与
される。式の化合物の気道内投与は、種々の吸
入または点滴注入の手段、たとえば、鼻の点滴、
噴霧、煙霧などにより行う。製薬上許容できる液
状担体の例は、水およびポリエチレングリコール
300である。他の適当な投与手段は、呼吸作用の
エネルギーのみを利用するか、あるいはエーロゾ
ル噴射剤の使用による、微粒子または極微粒粉末
の注入によるものである。一般に、吸入組成物の
量は、担体のタイプ、すなわち、液体または固体
に依存して約0.5〜75重量％の間で変化するであ
ろう。約0.5〜20重量％、好ましくは５〜10重量
％の、式の粘液溶解剤を含有する溶液またはけ
ん濁液は、噴霧器、煙霧剤、エーロゾルなどを用
いるスプレーによる適用に適当である。微粒化し
た形の活性剤を約25〜75％またはそれより多くを
含有する薬物も適当であり、約50％が好ましい。
微粒化粉末のために製薬上許容できる固体の希釈
剤および担体の１つの例は、乳酸である。 医学分野における当業者には明らかなように、
特定のほ乳類の被検体に使用すべき化合物の正し
い投与量は、粘液溶解治療を要する状態のひど
さ、ならびに年令、性、体重および被検体の一般
の生理的状態によつて決定される。人間による吸
入のためには、５〜100mgの範囲の個々の投与量
は適当であり、そして粘液溶解のために要求され
るであろう。 製剤組成物は、吸入のために適当に分配され
る。製剤中の微粒状化合物の希釈物の形態あるい
は液体中の溶液およびけん濁液の形態を取ること
ができる。 Ａ 吸入装置を用いる投与のための粉末 ２―チオフエンカルボチオ酸、 ２―アミノエチルエステル、 2.5ｇ 塩酸塩、微粉砕物 ラクトース粉末 2.5ｇ 粉末を無菌的に配合し、硬質のゼラチンカプセ
ルに充てんする。各カプセルは50mgの混合物を含
有する。これは、投与前にカプセル壁を裂開する
手段を有する呼吸で作動される吸入装置により、
吸息の呼吸へ分散するのに適する。 種々の変法および均等事項は、当業者には自明
であり、そして本発明の精神および範囲から逸脱
しないで本発明の化合物、組成物および方法にお
いてなすことができ、そしてそれゆえ本発明は特
許請求の範囲によつてのみ限定される。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式： （式中、―alk―は炭素原子数２〜４の直鎖また
   は分枝鎖のアルキレン基である。） の化合物。 ２ ２―チオフエンカルボキサミド―エチルメル
   カプタンである特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 ３ (a) 一般式： （式中、―alk―は炭素原子数２〜４の直鎖ま
   たは分枝鎖のアルキレン基である。） の化合物から選ばれる有効成分、および (b) 薬学上許容される担体、 からなる、動物の体内において粘液溶解剤として
   有用な薬剤組成物。 ４ 化合物が２―チオフエンカルボキサミド―エ
   チルメルカプタンである特許請求の範囲第３項記
   載の組成物。 ５ 組成物中に、0.5〜20重量％の有効成分を液
   状担体とともに含有する特許請求の範囲第３項記
   載の組成物。 ６ 組成物中に、25〜75重量％の有効成分を微粉
   砕物として含有し、吸入法で使用するための粉末
   形態である、特許請求の範囲第３項記載の組成
   物。