UA64805C2 - ЗАМІЩЕНІ <font face="Symbol">b</font>-ДИКЕТОНИ І ЇХ ЗАСТОСУВАННЯ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ РЕСПІРАТОРНИХ ЗАХВОРЮВАНЬ - Google Patents

Abstract

Винахід відноситься до сполук формули (І), в якій один з X1 і Х2 є MeSO2, а інший є воднем або галогеном, і Х3 є воднем або галогеном. Було знайдено, що ці сполуки є корисними для запобігання або профілактики і лікування респіраторних захворювань, особливо астми, ARDS (гострого респіраторного дистрес-синдрому), COPD (хронічних обструктивних легеневих захворювань), алергічного риніту і споріднених запальних станів. Більш конкретно винахід відноситься до застосування вказаних сполук при профілактиці і лікуванні астми пацієнтів, стійкої до дії стероїдів. Винахід відноситься також до лікарських препаратів, що застосовуються при лікуванні названих захворювань.

Description

Винахід відноситься до нових і відомих заміщених р-дикетонів, більш точно, до похідних фенілметилен- 2,4-пентандіону, до їх отримання і застосування для запобігання або профілактики і лікування респіраторних захворювань, особливо астми, АНОБ5 (гострого респіраторного дистрес-синдрому) СОРО (хронічних обструктивних легеневих захворювань), алергічного риніту і споріднених запальних станів. Більш конкретно винахід відноситься до застосування вказаних сполук при профілактиці і лікуванні астми у пацієнтів несприйнятливих або стійких до дії стероїдних засобів. Винахід відноситься також до фармацевтичних препаратів, що застосовуються при лікуванні названих захворювань.)

Нові сполуки винаходу мають наступну загальну формулу І:

Х, о с й ре тя в якій один з Хі і Х2 є Ме50О», а інший є галогеном, і Хз є воднем або галогеном.

Термін "галоген" означає в даному описі заміняючий атом хлору, брому або фтору.

У ЕР-А-0440324 розкриваються заміщені р-дикетони, які вважаються корисними для лікування запальних захворювань травного тракту (ІВ). Сполуки ЕР-А-0440324 випробовувалися з використанням моделі так званого хронічного коліту пацюків, індукованого ТМВ. Для лікування ІВО інтенсивно вивчалася і застосовувалася при клінічних випробуваннях найбільш перспективна сполука ОНА 1364 (3-|((3- ціанофеніл)метилені-1,4-пентандіон). На жаль, випробування були перервані внаслідок того, що було виявлено, що дана сполука спричиняє подразнення.

У цей час було знайдено, що сполуки винаходу надають таку ж дію, як будезонід, який є загальноприйнятим протиастматичним кортикостероїдом. Оскільки сполуки винаходу надають місцеву дію і розкладаються при кровообігу, вони є чудовими перспективними засобами для лікування астми, особливо у таких пацієнтів, які не можуть використати традиційну, стероїдну терапію. Крім того, сполуки винаходу не надають шкідливої дратівливої дії, властивої сполуці ОА 1364.

Астма представляє хронічне запальне захворювання дихальних шляхів, що характеризується накопиченням еозинофілу в легенях і підвищеною реактивністю дихальних шляхів. Захворювання володіє широким спектром вияву від слабих симптомів до смертельного виходу. Атопічна астма є алергічним захворюванням, що найчастіше зустрічається у дітей, характерною особливістю якого є підвищена реактивність дихальних шляхів. Коли захворювання зустрічається у людей більш старшого віку, його дуже часто називають спадковою бронхіальною астмою. Характерною рисою даного підтипу астми є більш виражене запалення дихальних шляхів, ніж при атопічній астмі. Сполуки винаходу володіють потенціалом дії незалежно від того, чи має стан, що піддається лікуванню спадкове походження або є атопічною бронхіальною астмою.

Найбільш ефективними лікарськими засобами проти астми в цей час є інгаляційні кортикостероїди. Всі доступні в цей час стероїди, які вдихують, системно поглинаються з легенів. Найбільш важливим шкідливим ефектом тривалого лікування кортикостероїдами складається в придушенні продукування наднирками ендогенного кортизолу. Ідеальний лікарський засіб від астми повинен володіти сильною протизапалювальною місцевою, а не системною дією, в дихальних шляхах. Певна підгрупа пацієнтів з астмою, є стійкою до стероїдів. Для таких пацієнтів існує потреба в лікарських засобах, які не надають небажану дію, через такий же механізм, як кортикостероїди, але які надають таку ж інгібуючу дію на запальні клітини. У цей час для лікування астми, несприйнятливої до дії стероїдів, застосовують метотрексат, циклоспорин і імуноглобулін. Ці лікарські засоби володіють системною дією і тому викликають серйозні шкідливі впливи.

Метою винаходу є надання нового типу лікарського засобу для профілактики і лікування респіраторних захворювань, особливо астми, що володіє місцевою дією і що є нетоксичним. Сполуки винаходу є новими, за винятком 3-((4-метилсульфонілфеніл)метилен|-2,4-пентандіону), застосування якого для лікування запальних захворювань травного тракту описане раніше ЕР-А-0440324.

Ще однією метою винаходу є надання застосування сполук загальної формули !

Х, в! 1 х о в якій один з Хі і Хо є Ме5О», а інший є воднем або галогеном, і Хз є воднем або галогеном, у виробництві лікарського препарату для застосування при профілактиці або лікуванні респіраторних захворювань.

Найбільш переважними для даного показання є сполуки формули | (І), в якій Хі є галогеном, Хо є Ме5О»5 і Хз є воднем. Особливо переважно Хі представляє хлор. Сполуки винаходу можуть бути отримані згідно з тим же принципом, що описаний в ЕР-А-0440324. Відповідно, сполука формули ЇЇ хХ о 1 х; в якій Хі-Хз є такими ж, як вони визначені вище для формули І, піддають взаємодії в присутності кислотного або основного каталізатора із сполукою формули ІІ, що має активну метиленову групу,

СНнз-СО-СНо-СО-СНз з отриманням сполуки формули І.

Ще однією метою винаходу є представлення нових корисних проміжних сполук формули І!

Х. о)

І" - їй Н х, де один з Хі і Х2 є Ме5О», а інший є бромом або фтором, і Хз є воднем або галогеном.

Для того, щоб пересвідчитися, що лікарський препарат надає місцеву дію на дихальні шляхи, переважно зменшити розмір часток порошку активного інгредієнта, наприклад, за допомогою мікронізації. Тому додатковою метою винаходу є надання вдихуваного інгаляцією лікарського препарату, що містить сполуки формули І, що має переважно приблизно 10095 часток розміром менше за 10мкм, більш переважно, біля 95905 часток розміром менше за 5мкм, необов'язково у відповідному носії або розріджувачі. Кількість активного інгредієнта переважно складає біля 0,1-10095 (вага./вага.), більш переважно біля 1-5095 з розрахунку на загальну вагу препарату.

Ефективна доза сполуки міняється в залежності від індивідуальних особливостей пацієнта, важкості і стадій захворювання. Ефективна доза для дорослих чоловіків складає ймовірно від приблизно 500мкг до 5мг/деньз5 переважно 1-2мг/день.

Сполуки відповідно до даного винаходу можуть даватися пацієнтам як такі або в поєднанні з одним або декількома іншими активними інгредієнтами і/або відповідними фармацевтично вигідними добавками і/або наповнювачами (ексципієнтами). Ці групи включають передусім відповідні для композицій носії, які призначені для доставки лікарського засобу в легені, необов'язково з добавками солюбілізаторів, буферних агентів, стабілізаторів, смакових добавок, барвників і/або консервантів.

Прикладами відповідних твердих носіїв є частки сахариду, наприклад лактози, що мають більш великий розмір часток, чим активна речовина, переважно 5-100мкм. Можуть також використовуватися аерозольні носії, особливо носії на основі нехлорфторвуглеводнів, наприклад, аерозолі на основі НЕА (гідрофторалкану).

Можливе також застосування водних носіїв. Однак переважними є сухі інгаляційні препарати.

Препарати можуть вводитися із застосуванням звичайних засобів доставки. Сухі інгаляційні порошки можуть упаковуватися, наприклад, в тверді желатинові капсули або у витяжні пакети пластирів для введення у вигляді одиничних доз, або безпосередньо в інгалятори для сухого порошку, наприклад в багатодозові пристосування. Аерозолі можуть вводитися з інгаляторів (РМОЇ), що дозуються, які знаходяться під тиском, а водні суспензії можуть вводитися з розпилювачів.

Приклади

Приклад 1 3-ЇЗ-фтор-4-(метилсульфоніл) феніл| метилен)-2,4-пентадіон,

З-фтор-4-метилсульфонілбензальдегід.

До розчину, що містить 0,5г 3,4-дифторбензальдегіду в 20мл ОМ5О (дйметилсульфоксиду) при перемішуванні при 907"С додавали 0,71г натрієвої солі метансульфінової кислоти. Розчин перемішувався протягом 6 годин при 90"С і потім його виливали у воду. Додавали бікарбонат натрію і продукт екстрагували етилацетатом. Екстракт випаровували у вакуумі досуха. Залишок розтирали з 2-пропанолом, вихід становив 0,93м. "Н ЯМР (0М50О-дв, 400 МГц): 3,52 ((с, ЗН, СН), 7,98-8,13 (м, ЗН, Аг), 10,22 (д, ІН, СНО). 3-ЇЗ-фтор-4-(метилсульфоніл)феніл|метилен)-2,4-пентандюн.

До розчину, що містить 0,93г 3-фтор-4-метилсульфоніл-бензальдегіду, 0,05мл піперидину і 0,02мл мурашиної кислоти в 20мл ДМФ при перемішуванні при 20"С додавали 1,04мл 2,4-пентандіону. Розчин перемішувався при 20"С протягом ночі і виливався у воду. Продукт екстрагували етилацетатом і промивали водою і випаровували у вакуумі досуха. Залдшок кристалізували з метанолу, вихід становив 0,48г (3095), т. пл. 140-1432С. "Н ЯМР (0М50О-айв, 400 МГц): 2,28 (с, ЗН, СНЗз), 2,50 (с, ЗН, СН), 3,36 (с, ЗН, СНЗ), 7,47 (м, 1Н, Ай, 7,93 (м, 2Н, Ап),7,76(с, 1Н,СН).

Приклад 2 3-(ЇЗ-хлор-4-(метилсульфоніл)феніл|метилен)-2,4-пентандіон.

З -хлор-4-метилсульфонілбензальдегід.

До розчину, що містить 1,0г 4-фтор-З-хлорбензальдегіду в 45мл ЮМ5О, при перемішуванні при 907С додавали 1,93г натрієвої солі метансульфінової кислоти. Розчин перемішувався протягом 6 годин при 90"С і виливався у воду. Додавали бікарбонат натрію і продукт екстрагували етилацетатом. Екстракт випаровували у вакуумі досуха. Залишок розтирали з 2-пропанолом, вихід становив 1,06бг. "Н ЯМР (0М5О-ав, 400 МГц): 3,45 (с, ЗН, СНз), 8,09-8,27 (м, ЗН, Ап), 10,01 (д, 1Н, СНО). 3- ІЗ -хлор-4-(метилсульфоніл)феніл|метилен) -2,4-пентандіон.

До розчину, що містить 1,42г 3-хлор-4-метилсульфоніл-бензальдегіду, 0, 05мл піперидину і 0,02мл мурашиної кислоти в 20мл ДМФ, при перемішуванні при 20"С додавали 1,50мл 2,4-пентандіона. Розчин перемішувався при 20"С протягом ночі і виливали у воду. Відділяли маслянистий залишок і кристалізували з етанолу, вихід 0,24г (10925), т. пл. 140-1427С. "Н ЯМР (0М50-йв, 400 МГц): 2,28 (с, ЗН, СНз), 2,50 (с, ЗН, СН), 3,40 (с, ЗН, СН), 7,60 (м, 1Н, Ай) 7,80 (м, 1Н, Ай, 7,77 (с, 1Н, СН), 8,1 (м, 1Н, Ап.

Приклад З

З - (ІЗ -бром-4-(метилсульфоніл)феніл|метилен) -2,4-пентандіон.

З-бром-4-метилсульфонілбензальдегід.

До розчину, що містить 0,5г 3-бром-4-фторбензальдегіду в 2о0мл ЮМ5О, при перемішуванні при 907 додавали 0,49г натрієвої солі ментансульфінової кислоти. Розчин перемішувався при 90"С протягом 6 годин і потім виливався у воду. Додавали бікарбонат натрію і продукт екстрагували етилацетатом. Екстракт випаровували у вакуумі досуха. Залишок розтирали з 2-пропанолом, вихід 0,69г. "Н ЯМР (0М50О-дв, 400 МГц): 3,52 (с, ЗН, СНз), 8,10-8,47 (м, ЗН, Ап), 10,01 (д, 1Н, СНО). 3-3-бром-4-(метилсульфоніл)феніл|метилен)-2,4-пентандіон.

До розчину, що містить 0,68г 3-бром-4-метилсульфоніл-бензальдегіду, 0,0Змл піперидину і 0,02мл мурашиної кислоти в 20мл ДМФ, при перемішуванні при 20"С додавали 0,59мл 2,4-пентандіону. Розчин перемішувався при 20"С протягом ночі і потім виливався у воду. Продукт екстрагували етилацетатом, промивали водою і випаровували у вакуумі досуха. Залишок кристалізувався з метанолу, вихід 0,18г (2095), т. пл. 135-13920. "Н ЯМР (ОМ50О-йв, 400 МГц): 2,28 (с, ЗН, СНвз), 2,50 (с, ЗН, СНвз), 3,36 (с, ЗН, СН), 7,60 (д, 1Н,

Аї), 7,99 (д, 1Н, Аг), 8,12 (д, 1Н, Аг), 7,71 (с, 1Н, СН).

Приклад 4 3-Ї3,5-дихлор-4-(метилсульфоніл)феніл|метилен)-2,4-пентандіон.

Етиловий ефір 3,5-дихлор-4-(карбоксиметил)тіо|бензойної кислоти.

Етиловий ефір 4-амино-3,5-дихлорбензойної кислоти (17,7г) розчиняли в суміші оцтової кислоти (75мл) і дихлорметану (75мл) і потім додавали метансульфокислоту (22мл). До розчину при підтримці температури 0- 5"С додавали З-метилбутилнітрит (1Омл). Через 30 хвилин при 0-57С додавали меракптоцтову кислоту (Звмл).

Потім видаляли перегонкою частину дихлорметану і перегонку припиняли, коли внутрішня температура суміші досягала 80"С, і дану температуру підтримували ще протягом 45 хвилин. Суміш охолоджували і розчинники, що залишилися випаровували під вакуумом. Додавали толуол (3З00мл), воду (200мл) і хлористоводневу кислоту (ЄМ, вОмл). Органічну фазу відділяли і потім екстрагували розчином бікарбонату калію (1М, 200мл), який підкисляли хлористоводневою кислотою (6М, 50мл). Продукт екстрагували в толуол (100мл), який сушили (сульфат натрію) і випаровували досуха (вихід 5,1г). "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) а-1,33 (т, 927,0 Гц,

ЗН), 3,74 (с, 2Н), 4,34 (кв, 97,0 Гц, 2Н), 7,97 (с, 2Н), 12,5 (смуга, 1Н).

Етиловий ефір 3,5-дихлор-4-(карбоксиметил)сульфоніл|бензойної кислоти.

Етиловий ефір 3,5-дихлор-4-((карбоксиметил)тио)бензойної кислоти (5,1) розчиняли в розчині бікарбонату калію (1М, 5Омл). Потім при 20-30"С повільно додавали розчин перманганату калію (0,33М в 0,42М оцтовій кислоті, 150мл) (доти, поки колір перманганату не був постійним). Через 1 годину перемішування при 20-30"С залишок перманганату знебарвлювали насиченим розчином піросульфіту натрію.

Суміш фільтрували, фільтрат підкисляли хлористоводневою кислотою (6М) і продукт екстрагували етилацетатом. Екстракт сушили сульфатом натрію і випаровували досуха (вихід 3,1г). "Н ЯМР (400 Мгц,

ОМ5О-йв) а-1,35 (т, 9У-7,0 Гц, ЗН), 4,37 (кв, 9-7,0 Гц, 2Н), 4,75 (с, 2Н), 8,06 (с, 2Н), 12,8 (смуга, 1Н).

Етиловий ефір 3,5-дихлор-4-(метилсульфоніл)бензойної кислоти.

Етиловий ефір 3,5-дихлор-4-((карбоксиметил)сульфоніл)бензойної кислоти (3,1г) змішували з толуолом (100мл) і піридином (1,0мл), і суміш нагрівали із зворотним холодильником протягом З0 хвилин і потім випаровували досуха (вихід 2,6г). "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) а-1,34 (т, 9У-7,0 Гц, ЗН), 3,51 (с, ЗН), 4,37 (кв, 97,0 Гц, 2Н), 8,05 (с, 2Н).

З,5-дихлор-4--«метилсульфоніл)бензиловий спирт.

До розчину етилового ефіру 3,5-дихлор-4-(«метилсульфоніл)бензойної кислоти (2,6г) в тетрагідрофурані (5Омл) при 0-57С під азотом додавали триєтилборгідрид літію (1М в тетрагідрофурані, 24мл). Суміш перемішувалася протягом 30 хвилин і потім додавалася вода (2мл) і тетрагідрофуран випаровувався під вакуумом. Додавали толуол (100мл) і воду (ЗОмл), а потім при 10-207"С пероксид водню (3095 у воді, 20мл).

Через 30 хвилин розчиняли відділену тверду речовину доданням етилацетату (100мл). Відділяли органічну фазу і промивали насиченим розчином піросульфіту натрію (25мл), а потім розчином бікарбонату калію (1М, 25мл), і потім сушили сульфатом натрію і випаровували досуха (вихід 1,8г). "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) а-3,43 (с, ЗН), 4,57 (с, 2Н), 5,6 (смуга, 1Н), 7,59 (с, 2Н).

З,5-дихлор-4-(метилсульфоніл)бензальдегід.

З3,5-дихлор-4-(метилсульфоніл)бензиловий спирт (1,77) розчинявся в дихлорметані (З5мл), потім додавався активний оксид марганцю (ІМ) (7,0г) і суміш перемішувалася при 22-28 "С протягом 25 хвилин.

Тверду речовину видаляли фільтруванням, і фільтрат випаровували досуху (вихід 1,5г). "Н ЯМР (400 МГу,

ОМ50-йв) а-3,53 (с, ЗН), 8,12 (с, 2Н), 10,02 (с, 1Н). 3-Ї3,5-дихлор-4-(метилсульфоніл)феніл|метилен)-2,4-пентандіон.

Змішували 3,5-дихлор-4-(метилсульфоніл)бензальдегід (1,5г), 2-пропанол (2Омл), 2,4-пентандіон (1 ,бмл), мурашину кислоту (44мл) і піперидин (114мл) і перемішували при 22-257"С протягом 63 годин. Продукт фільтрували, промивали 2-пропанолом і сушили (вихід 1,0г, т. пл. 134-1362С). "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) а-2,29 (с, ЗН), 2,46 (с, ЗН), 3,48 (с, ЗН), 7,67 (с, 2Н), 7,71 (с, 1Н).

Приклад 5 3-Ц4-3-«(метилсульфоніл)феніл|метилен)-2,4-пентандіон.

Метиловий ефір 4-хлор-3-(карбоксиметил)сульфоніл|бензойної кислоти.

Метиловий ефір 4-хлор-3-аминобензойної кислоти (7,0г) суспендували в суміші хлористоводневої кислоти (ІМ, 85мл) і води (17Омл). До суспензії при температурі 0-57С повільно додавали розчин нітриту натрію (2,59г) у воді (40мл). Через 40 хвилин перемішування при 0-57"С додавали тверду сечовину (3,8г) і розчиняли при перемішуванні. Через 5 хвилин додавали холодний розчин, що містить ацетат натрію (12,7г) і меркаптооцтову кислоту (13,0мл) у воді (85мл). Додавався етилацетат (З0Омл) і потім розчин нагрівався із зворотним холодильником протягом 60 хвилин. Суміш охолоджували і додавали етилацетат (100мл) і хлористоводневу кислоту (6М, 5Омл). Відділяли органічну фазу і продукт екстрагували в розчин бікарбонату калію (1М, 200мл).

Розчин підкисляли 6бМ хлористоводневою кислотою і потім екстрагували етилацетатом (200мл).

Етилацетатний екстракт сушився сульфатом натрію і випаровувався досуха, даючи забруднений метиловий ефір 4-хлор-3-(карбоксиметил)тіо)бензойної кислоти (15,5г). Дану проміжну сполуку змішували з розчином бікарбонату калію (1М, 16Омл) і потім при 20-30"С повільно додавали розчин перманганату калію (0,33М в

0,42М оцтовій кислоті, 750мл) (доти, поки колір перманганату калію не ставав постійним). Через 2 години перемішування при 20-30"С залишок перманганату знебарвлювали насиченим розчином піросульфіту натрію.

Суміш фільтрували, фільтрат підкисляли хлористоводневою кислотою (6М) і продукт екстрагували етилацетатом. Екстракт сушили сульфатом натрію і випаровували досуха (вихід 3,5г). "Н ЯМР (400 МГц,

ОМ50О-йв) а-3,93 (с, ЗН), 4,70 (с, 2Н), 7,93 (д, 9У-11,1 Гц, 1Н), 8,26 (дд, У-11,1 Гц, 2,8 Гц, 1Н), 8,51 (д, 9-2,8 Гц, 1Н), 12,5 (смуга, 1Н).

Метиловий ефір 4-хлор-3--«метилсульфоніл)бензойної кислоти.

Метиловий ефір 4-хлор-3-((карбоксиметил)сульфоніл)бензойної кислоти (5,6г) змішували з піридином (10 л) і суміш нагрівали із зворотним холодильником протягом 30 хвилин і потім охолоджували до кімнатної температури. Продукт осаджували доданням води (ЗОмл). Осадок відфільтровувати, промивали водою і сушили (вихід 2,5г). "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-йв) а-3,43 (с, ЗН), 3,92 (с, ЗН), 7,92 (д, 9-8,2 Гц, 1Н), 8,24 (дд, 9- 8,2 Гц, 2,2 Гц, 1Н), 8,53 (д, 1-22 Гц, 1Н). 4-хлор-3 -"у метилсульфоніл)бензиловий спирт.

До суспензії метилового ефіру 4-хлор-3--(метилсульфоніл)бензойної кислоти (2,4г) в тетрагідрофурані (БОмл) при 0-57С під азотом додавали триетилборгідрид літію (1М в тетрагідрофурані, 24мл). Суміш перемішувалася протягом 30 хвилин, потім додавалися ще триетилборгідрид літію (1М в тетрагідрофурані, мл) і суміш додатково перемішувалася протягом 60 хвилин. Додавали воду (2мл) і під вакуумом випаровували тетрагідрофуран. Додавали толуол (100мл) і воду (ЗОмл) і потім додавали пероксид водню (3090 у воді, 20мл) при 10-207С. Через 30 хвилин відділяли органічну фазу і промивали розчином бікарбонату калію (1М) і потім сушили сульфатом натрію і випаровували досуха (вихід 1,2г). "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) а-3,36 (с, ЗН), 4,59 (д, 925,7 Гц, 2Н), 5,52 (т, 925,7 Гц, 1Н), 7,66 (дд, У-8,2 Гц, 2,1 Гц, 1Н), 7,70 (д, 928,2, 1Н), 8,03 (д, у2,1 Гц, 1Н). 4-хлор-3-(метилсульфоніл)бензальдегід. 4-хлор-3--(метилсульфоніл)бензиловий спирт (1,0г) розчиняли в дихлорметані (20мл), потім додавали активний оксид марганцю (ІМ) (4,2г), і суміш перемішували при 22-28"С протягом 15 хвилин. Тверду речовину видаляли фільтруванням і фільтрат випаровували досуха (вихід 0,76г). "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) а-3,44 (с,

ЗН), 8,00 (д, У-8,2 Гц, 1Н), 8,23 (дд, У-8,2 Гц, 2,2 Гц, 1Н), 8,53 (д, У-2,2 Гц, 1Н), 10,12 (с, 1Н). 3-Ц14-3--«метилсульфонш)феніл|метилен)-2,4-пентандіон.

Змішували 4-хлор-3-(метилсульфоніл)бензальдегід (760мг), 2-пропанол (1Омл), 2,4-пентандіон (0,8мл), мурашину кислоту (22мл) і піперидин (57мл) і перемішували при 22-257"С протягом 20 годин. Продукт фільтрували, промивали 2-пропанолом і сушили. Сполуку очищали кристалізацією з толуола (15мл, вихід 790г, т. пл. 170-1722С). "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) 452,27 (с, ЗН), 2,47 (с, ЗН), 3,40 (с, ЗН), 7,72 (дд5 9-83 Гц, 2,2 Гц, 1Н), 7,84 (д, 1-83 Гц, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 8,19 (д, У-2,2 Гц, 1Н).)

Експерименти

Еозинофілія дихальних шляхів, індукована фактором активації тромбоцитів (РАБ).

Дію сполук винаходу оцінювали з використанням моделі еозинофіли дихальних шляхів, індукованої фактором активації тромбоцитів (РАЕ). Як посилальна сполука випробовувався будезонід, кортикостероїд, що широко застосовується за допомогою інгаляції при лікуванні астми у людей.

Як тваринна модель людської астми широко застосовується індуковане РАЕ накопичення еозинофілів в легенях морської свинки. Характерною особливістю бронхіальної астми є запалення дихальних шляхів, пов'язане з накопиченням в стінках і порожнинах дихальних шляхів еозинофілів і лимфоцитів. Еозинофілія у морських свинок може індукуватися місцевим введенням в дихальні шляхи фактора активації тромбоцитів. ІІ - 5, фактор зростання і активатор еозинофілів, представляє один з важливих медіаторів еозинофіли, індукованої РАБ (М/пеїап Су. Іпбатт. Нев. 45: 166-170, 1996). Глюкокортикоїди інгібують індуковану РАЕ еозинофілію у морських свинок, і вважається, що даний ефект зумовлений інгібуванням продукування ЇЇ -5.

Випробування здійснювали за допомогою інфузії випробуваної сполуки протягом 5 хвилин з швидкістю 10Омкл/хв в дихальні шляхи морських свинок. Через одну годину морських свинок внутрішньотрахеально піддавали дії 2,5мкг РАЕ протягом 5 хвилин з швидкістю 100мкл/хв. Через 24 години після вливання РАЕ легені промивали сольовим розчином і підраховували кількість еозинофілів в рідині бронхоальвеолярного лаважа (ВАГ РЕ).

На фігурі 1 показана дія 3-((4-метилсульфонілфеніл)метилені|-2,4-пентандіону (випробуваної сполуки ОН 1384) і посилальної сполуки будезоніду на індуковане РАБ накопичення еозинофілів. Фігура 2 показує відповідні результати з 3-|(З-хлор-4-метилсульфонілфеніл)метилені|-2,4-пентандіоном (випробуваною сполукою ОА 1958). Відповідно до цих результатів сполуки винаходу знижують накопичення еозинофілів до рівня носія залежним від дози чином, що вказує на загальне інгібування еозинофіли дихальних шляхів.

Місцева подразнююча дія

Для порівняння місцевої подразнюючої дії сполук винаходу (3-(З-хлор-4- метилсульфонілфеніл)метилені)(-2,4-пентандіону і 3-(4-метилсульфонілфеніл)метилені|-2,4-пентандіону) і ОВ 1364, проводилося декілька досліджень. Сполуки винаходу можна було вводити морським свинкам у вигляді аерозолю або внутрішньотрахеально у вигляді порошку з дозою до Змг/кг без ознак подразнення. У протилежність цьому, коли у вигляді аерозолю вводили ОН 1364 (1мг/мл/15хв), спостерігалося значне зменшення міри дихання, що вказувало на те, що відчуття подразнення викликається, цією сполукою. Крім того, досліджували подразнення вен у кроликів шляхом внутрішньовенного введення Змг сполук в маргінальну вену вуха. Сполуки винаходу не спричиняли подразнюючої дії, тоді як сполука ОА 1364 спричиняла явне подразнення. Відповідно, ОВ 1364 в формі 2095 крему (вага./вага;) викликало як макроскопічне, так і гістологічне подразнення шкіри кроликів, тоді як сполуки винаходу не надавали такої дії. Отже, можна зробити висновок, що сполуки винаходу не спричиняють місцеве подразнення, тоді як подразнююча дія ОВ 1364 є перешкодою для його місцевого застосування в дихальних шляхах.

Склад для інгаляції сухого порошку.

Інгредієнт Кількість/1 кг

Активний інгредієнт" 26,25гГ

Лактоза (450міш) 194,75г

Лактоза (325міш) 779,00г 3-(З-хлор-4-метилсульфонілфеніл)метилен|-2,4-пентандіон

Мікронізований активний інгредієнт в три стадії змішують з інертним носієм, лактозою. У змішувач додають лактозу (450міш) і частину лактози (325міш) і активний інгредієнт, і змішують доти, поки порошкова суміш не стає гомогенною. Суміш лактози сортують і просівають активний інгредієнт. Просіювання порошкової суміші зменшує кількість присутніх скупчень часток. Після цього в змішувач додають ще одну частину лактози (325міш) і знову змішують. На третій стадії додають залишок лактози (325міш) і змішують доти, поки порошок знов не стане гомогенним. Отриману для інгаляції порошкову суміш упаковують в інгалятор, що містить багаторазові дози порошку. ен: шен о Ше сі под ОКІЗИ бкденуцлня -М як хІМОЕ зви Івямюї поджеськх пх Я РАЗА МИ УА по уєтоми ВЕД Мо

Б щи ж ша я Я Б с. о ши щи

Ж я мо п ях х па Ми Н В ї х шини ше ше ши шо з нини о НН В З ни нин о НН НН

БУ на ЕЕ ПЕЖО Ж ЕВ В ЖІ

Щ З А - Дан! «ОЖНМИЙ Ль: опожна Ве

ПІ БЕ ОЛІЙ носа БВ СК-ІЗ55, ні м х ЖИ тем зжикАа асо ВАХ займа з дириулевиа РЕЖККОВИМОСЬ

Claims (20)

1. Сполуки загальної формули х. 6) х; Х2 о () в якій один з Хі і Х2 є Ме50О», а інший є галогеном, і Хз є воднем або галогеном.

2. Сполука формули | за п. 1, в якій Хі є галогеном, Хг2 є Ме50О»5 і Хз є воднем.

3. Сполука за п. 1, що являє собою 3-(|3З-фтор-4-(метилсульфоніл)феніл|метилен)-2,4-пентандіон.

4. Сполука за п. 1, яка являє собою 3-(|З-хлор-4-(метилсульфоніл)феніл|метилен)-2,4-пентандіон.

5. Сполука за п. 1, яка являє собою 3-|3-бром-4--"метилсульфоніл)феніл|метилен)-2,4-пентандіон.

6. Сполука за п. 1, яка являє собою 3-(3,5-дихлор-4-(метилсульфоніл)феніл|метилен)-2,4-пентандіон.

7. Сполука за п. 1, яка являє собою 3-(Ц|4-хлор-3-(метилсульфоніл)феніл|метилен)-2,4-пентандіон.

8. Фармацевтичний препарат, що містить сполуку формули Х, 6) х; Х; Од в якій один з Хі і Хо є Ме50О», а інший є галогеном, і Хз є воднем або галогеном, що має приблизно 10095 часток розміром менше за 10 мкм необов'язково у відповідному носії або розріджувачі, для вдихування інгаляцією.

9. Препарат за п. 8, в якому носієм є лактоза.

10. Препарат за п. 8, який являє собою сухий інгаляційний препарат.

11. Засіб, який включає сполуку загальної формули І!" Х, о Х; реч в) «() в якій один з Хі і Хо є Ме50О», а інший є воднем або галогеном, і Хз є воднем або галогеном, для застосування у виробництві медикаментів для профілактики або лікування респіраторних захворювань.

12. Засіб за п. 11, при якому захворюванням є астма.

13. Засіб за п. 11, при якому захворюванням є несприйнятлива до стероїдів астма.

14. Засіб за п. 11, при якому захворюванням є гострий респіраторний дистрес-синдром.

15. Засіб за п. 11, при якому захворюванням є хронічне обструктивне легеневе захворювання.

16. Засіб за п. 11, при якому сполукою є 3-((4-метилсульфонілфеніл)метилен)-2,4-пентандіон.

17. Засіб за п. 11, при якому сполукою є 3-|(З-хлор-4-метилсульфонілфеніл)метилен|-2,4-пентандіон.

18. Проміжна сполука формули І!" х, с; Н с Х; ; (І в якій один з Хі і Х? є Ме50О», а інший є бромом або фтором, і Хз є воднем або галогеном.

19. Сполука за п. 18, що являє собою 3-фтор-4-метилсульфонілбензальдегід.

20. Сполука за п. 18, яка являє собою 3-бром-4-метилсульфонілбензальдегід.