JP3361523B2

JP3361523B2 - 免疫系の調節

Info

Publication number: JP3361523B2
Application number: JP51826193A
Authority: JP
Inventors: ロリア，ロジャー
Original assignee: ロリア，ロジャー
Priority date: 1991-04-15
Filing date: 1992-04-14
Publication date: 2003-01-07
Anticipated expiration: 2018-01-07
Also published as: AU2265092A; ATE222457T1; JPH07508264A; EP0637203A4; US5206008A; DE69232742T2; EP0637203B1; WO1993020696A1; US5277907A; EP1208842A2; DE69232742D1; EP0637203A1; EP1208842A3; DK0637203T3; ES2181675T3

Description

【発明の詳細な説明】発明の分野：本発明は、アンドロステンジオール（AED）およびア
ンドロステントリオール（AET）を投与することによ
り、免疫応答の調節、ストレス影響の改善、および、化
学療法または放射線被照射の好ましくない影響の回避の
ための改良方法を提供する。免疫応答調節の改良された
方法は、感染症および免疫疾患（例えば、糖尿病および
慢性疲労症候群（現在では両疾患とも免疫応答関連症候
群と考えられている））の治療に使用され得る。

発明の背景：脊椎動物での、病原体に対する宿主予防法の開発に
は、液性免疫応答および／または細胞性免疫応答の動員
に関連する、選択的な宿主免疫応答が要求される。いく
つかの因子は、長期間の免疫抑制または免疫系の「負方
向の調節（down−regulation）」を引き起こすことによ
り、身体防御応答能力に有害な影響をおよぼす。その結
果は攻撃から身体防御ができなくなるので、実際には、
「負方向の調節」よりは免疫系の「悪性調節（mal−reg
ulation）」または「逆調節（deregulation）」と呼ば
れる方が適切である。免疫抑制は、宿主中で病原体が増
殖する好機を提供する。何が免疫に重要な損傷をもたら
すかは問題ではない。結果的に適切な免疫応答を引き起
こすことができないので、同様の影響がもたらされる。
免疫抑制の多くの異なる原因には、ウイルス、細菌、真
菌、酵母菌および寄生虫の感染、化学療法、放射線照
射、厳しいストレス、慢性疲労症候群、糖尿病、および
ある種のステロイド療法がある。

薬理学的に適切な投与量で、副腎皮質起源のステロイ
ドホルモンを投与されている患者が感染症の発生の増加
を示すことは、長年知られている。A.S.Fauci,immunol
o.rev.65,133−155（1982）；および、J.E.Parilloおよ
びA.S.Fauci,Annual Review of Pharmacology and Toxi
cology 19,179−201（1979）。３−β−ヒドロキシアン
ドロスト−５−エン−17−オンまたはデヒドロイソ−ア
ンドロステロン（以下、DHEAと呼ぶ）としても知られて
いるデヒドロエピアンドロステロンは、哺乳類に認めら
れる量的に主要な副腎皮質ステロイドホルモンの１つで
ある、17−ケトステロイドである。M.E.Windholz,The M
erck Index,第９版（1976）;K.DiemおよびC.Lentner,Ge
igy Scientific Tables（1975）。（DHEAは、生殖腺ス
テロイド合成での中間体として作用するようであるが、
DHEAの主要な生理学的機能は、完全には理解されていな
い。しかし、このホルモンのレベルは、20代で低下しは
じめ、初老以降ではもとのレベルの５％にまでなる。）臨床的に、DHEAは、乾癬、通風、高脂肪血症の患者を
治療するために、全身投与および／または局所投与さ
れ、そして、冠状動脈血栓症後の（post−coronary）患
者に投与されてきた。W.Regelsonら、New York Academy
of Sciences 518,260−273（1988）。哺乳類では、DHE
Aが体重最適化および抗発癌性効果を有することが示さ
れた。

ヨーロッパで臨床的に、DHEAは、閉経期症状の逆転の
ための薬剤としてエストロゲンと組み合わせて使用さ
れ、さらに、躁欝病、精神分裂病、およびアルツハイマ
ー病の治療に使用された。さらに、DHEAは、進行した癌
および多発性硬化症の治療に、臨床的に40mg/kg/日で使
用された。（Regelson、前出）。穏和なアンドロゲン効
果、多毛症、および、リビドの増大が、副作用として観
察された。これらの副作用は、投与量のモニターおよび
／または類似体の使用により克服され得る。

米国特許第5,077,284号「免疫応答を改善するための
デヒドロエピアンドロステロンの使用」には、感染に対
する宿主応答を改善するための、DHEAの皮下または経口
投与が記載されている。米国特許第4,978,532号には、D
HEA送達のためのパッチ法の使用が記載されている。

現在では、DHEAは、哺乳類の免疫応答を増大するより
効能のある薬剤に、最終的に導く代謝経路における前駆
体であることが開示されている。それは、DHEAが二相性
化合物として作用する：それは、アンドロステンジオー
ル（５−アンドロステン３β,17βジオールであり、以
後βAEDと呼ぶ）またはアンドロステントリオール（５
アンドロステン３β,7β,17βトリオールであり、以後
βAETと呼ぶ）に転換されると免疫調製薬として作用す
るが、インビトロでは、βAEDおよび／またはβAETへの
転換の前に、細胞増殖に対してある種のリンホトキシン
および抑制効果を有する。従って現在では、DHEAの投与
は、そのDHEAがより活性な代謝物へと部分転換する結果
として、優れた免疫増強特性を示すと理解されている。

DHEA投与で認められる望ましくない副作用を引き起こ
すことなく免疫系の防御調節を増進させる薬剤は、感染
に対する宿主耐性の特に有利な改善を提供する。次に、
免疫系の防御調節は、化学療法剤の低投与量の使用で効
果が得られ得、広範囲の防御を伴った即効性の応答を提
供する。

発明の開示：本発明は、感染に対する免疫系の防御応答を増強する
ために有用な化合物および組成物を提供する。本発明の
医薬組成物はまた、しばしば免疫抑制を伴う他の合併症
状の治療にも有用である。防御免疫応答の増強はまた、
本明細書中では免疫応答の正方向の調節（up−regulati
on）または調節と呼ばれ得る。

本発明は、AETのαおよびβ両立体異性体の合成方法
を提供する。両異性体とも、体内に存在する。しかし、
異性体の活性は変わるので、分離異性体を調製する方法
が提供されることは重要である。現在では、βAETが免
疫応答の調節における活性薬剤であることが知られてい
る。しかし、αAETは、過剰であるとき、おそらくβAET
と平衡状態にある。しかし、応答間隔の遅れが何である
かは現在知られていないので、βAETは治療に使用され
る異性体である組成物である。

βAEDおよびβAET、および保護類似体を使用すると、
DHEAの使用から生じるある種の副作用が回避される。β
AEDおよびβAETを用いることにより、前駆体DHEAが投与
されたときに生じる多くのアンドロゲン副作用が回避さ
れる。βAEDおよびβAETを用いると、速効で制御的な免
疫応答が増強され得る。さらに下記の表１の情報に示さ
れるように、βAEDは、その防御がDHEAによりもたらさ
れた防御とは定量的および定性的に異なるので、ウイル
ス攻撃に対する防御特性に関してDHEAより予想外に優れ
ている。βAED、および、AETのαおよびβ異性体は以下
の通りである。

医薬組成物に加えて、本発明は、βAEDおよびβAETの
類似体および誘導体を包含する。後に合成法の例示で示
されているように、いくつかの置換化合物が、βAEDお
よびβAET調製の開始物質または中間体として有用であ
る。βAEDは、市販品から入手可能であり、他のステロ
イド生成用の原料物質として使用されている。（米国特
許第2,521,586号を参照のこと）。試験に使用される生
成物は、Sigmaから入手した。βAEDおよびβAETはま
た、加水分解で得られたβAEDまたはβAETにおいて、保
護基で置換され得る。従って、アシル化およびアルキル
化誘導体が、βAEDおよびβAETの前駆体として有用であ
る。

以下の式のような化合物：ここで、R₁は、Ｈ、２〜８個の炭素のアルケニル、１〜
８個の炭素のアルキル、１〜４個の炭素のフェニルアル
キル、フェニル、またはCOR₂であり得、ここで、R₂は、
Ｈ、１〜８個の炭素のアルキル、２〜８個の炭素のアル
ケニル、フェニルアルキル（ここで、該アルキルは、１
〜４個の炭素を有する）（ベンジルを含む）、またはフ
ェニルである。どのフェニル部分も、ヒドロキシ、１〜
４個の炭素のカルボキシ、ハロ、１〜４個の炭素のアル
コキシ、１〜４個の炭素のアルキル、または２〜４個の
炭素のアルケニルから選択される、３つまでの置換を有
し得、そして、どのアルキルも、直鎖、分枝鎖であり得
るか、または、このアルキルは、全体または部分的に環
状化され得る。

実施例のモデルとして使用された急性ウイルス感染
は、その広範囲に及ぶ効果およびモデルの厳しさのため
に、防御を示すのに選択された。コクサッキーウイルス
（Coxsackievirus）B4は、マウスを死に至らせる。ヒト
では、コクサッキーウイルスは、上気道感染症、咽頭
炎、出血性結膜炎、髄膜炎、発疹、脳炎、肝炎、乳児下
痢、麻痺、心膜炎、および心筋炎のような多様な病状を
引き起こす。現在では、このグループのウイルスはま
た、若年型糖尿病の発症においてある役割を有すると考
えられている。

本明細書に教示されているようなβAEDおよびβAET、
および保護類似体の使用により、ヒトを含む脊椎動物
に、感染または免疫抑制作用に曝されたことに起因する
病的状態に対する高レベルの防御が提供される。臨床医
薬では、βAEDおよびβAETでの治療は、病原生物に曝さ
れた患者の病的状態を減退させ得る。これらの薬剤は、
特に感染に感受性であることが知られる患者において、
予防用に効果的に使用され得る。手術または化学療法を
受けている患者、または、火傷、再生不良性貧血または
再生不能性貧血、または肝炎を患っている患者は、この
ようなβAEDおよび／またはβAETの予防的投与で利益を
得る感受性の患者である。また、免疫抑制の原因には、
ウイルス、細菌、真菌、酵母菌および寄生虫感染、化学
療法、放射線照射、厳しいストレス、慢性疲労症候群、
および、ある種のステロイド療法がある。本発明の組成
物は、特にヒト免疫不全ウイルス（HIV）および肝炎の
ような、身体の免疫応答を破壊するウイルスが原因とな
る感染症患者を治療するのに有用である。

βAEDおよびβAETの両方ともが、DMSOのような親油性
キャリアを用いて、最も効果的に処方される。実施例で
使用された動物への皮下投与では、活性薬剤を1:1 DMSO
/エタノールに溶解し、次に、動物への皮下投与用に希
釈した。組成物を口から投与する場合には、0.4％AEDを
含有する組成物を供給するように食物に添加した。皮膚
に塗布する場合には、AEDは、例えば、DMSOおよびアル
コールを含有するキャリア物質に溶解され、次にパッチ
に適用され得る。このような場合には、溶液中のAED
は、パッチの支持材に組成物を適用する前に、グリセロ
ールのような別のキャリアに添加され得る。膣または肛
門投与には、AEDは、坐剤、浣腸剤により、またはクリ
ームなどの塗布より投与され得る。本発明の組成物は、
活性薬剤が外胚葉起源の組織と接触するようないずれも
の様式により投与され得る。このような方法には、皮下
または皮内注射、または局所塗布が含まれる。局所塗布
の一方法は、活性薬剤を浸潤させた皮膚パッチの使用で
ある。この送達方法は、非侵襲的であり、非熟練者によ
っても容易に投与されるので、好都合である。本発明の
組成物はまた、輸送中のストレスから生じる病的状態を
防ぐための動物用医薬としても使用され得る。βAEDお
よびβAETの投与は、感染症の流行およびヒトが消費す
る食物中への感染微生物の導入を予防するための方法と
して有効であり得る。βAEDおよびβAETは、皮下注射、
食物または飲物中に入れること、皮膚塗布用パッチ、ま
たは吸入により投与され得る。特に健康面での関心に
は、卵を介する感染の流行がある。卵はしばしば親の雌
鳥での発育中に感染する。本発明の活性薬剤を含有する
組成物は、卵の細菌感染を予防するために、飼料または
飲料水に添加され得る。

パッチが動物または鳥類に使用される場合には、皮膚
が直接パッチに露出されなければならない。パッチが使
用されるときには、皮膚を露出するために、鳥類または
動物の毛を引き抜くか、または剃る必要があり得る。

他の投与の好ましい方法には、頬、舌下、鼻腔内、ま
たは気管内経路が含まれる。この目的のためにはスプレ
ーが有用であり得る。鼻腔内投与には、活性薬剤は吸引
される粉末として送達され得る。シクロデキストリン封
入複合体のような封入複合体は、口腔咽頭粘膜および鼻
腔粘膜への投与に適した組成物である。

βAEDおよびβAETはまた、免疫応答を増強するための
ワクチンとともに与えられ得る。これらの薬剤は、ワク
チンを含有する組成物中またはワクチンとは別の組成物
中のいずれかで投与され得る。

本発明の化合物はまた、経口または肛門経路により腸
粘膜に投与され得る。坐剤、持続性浣腸剤（retention
enema）として用いられる溶液、および、クリームまた
はゼリーが、肛門投与での使用に適したキャリアであ
る。

本発明の化合物は、クリーム、ゼリー、坐剤、または
灌注液により、膣粘膜に適用され得る。感染生物に曝さ
れた部位での免疫応答を増強するために、本化合物は、
予防用膣調製物に添加され得るか、またはコンドームの
潤滑剤として使用され得る。

本発明の組成物の投与は、脳炎および髄膜炎に対する
予防手段として非常に有効であることを証明した。本発
明の組成物は、脊椎レベルでまたは大槽中のいずれかで
クモ膜下腔内に投与され得る。

本発明の活性薬剤は、眼適用に適合した、ドロップ、
クリーム、または、ゲル溶液または懸濁液の形態の組成
物により、眼経路で投与され得る。

βAEDおよびβAETは、体細胞の付着特性を阻害する。
抗付着特性をもたらす目的には、本発明の活性薬剤は、
手術中に上皮組織に直接送達され得る。このような使用
の例は、感染症、子宮内膜症、および、腸および卵巣の
悪性腫瘍のような症状（そこでは、外来細胞または粒子
が、腹膜内層の正常細胞に付着することが問題である）
における、本発明の活性薬剤を含有する組成物の網への
適用に関連する。本発明の組成物は、例えば、ミストま
たはスプレーとして投与され得る。

DHEAがβAED、およびAETの両異性体に転換されること
が、インビボにおいて示された。次に、βAEDおよびβA
ETは、免疫応答の調節因子（レギュレーター）として作
用する。皮膚では、DHEAのAED、そして次のAETへの転換
は、DHEAの代謝経路の１つであると考えられる。ヒトの
副腎皮質および肝臓は、DHEAの７α−ヒドロキシル化の
みを形成し、７β−ヒドロキル化は形成し得ないが、ヒ
トの皮膚は、７β−OH DHEAを形成し、AEDの７βヒドロ
キシル化を行ってβAETを得る酵素的機構を有する。以
下の表は、DHEAの代謝経路を示す。

DHEA（ａ）は、免疫増強活性を有することが知られて
いる。しかし、デヒドロエピアンドロステロン硫酸
「（ｂ）」は、免疫系において増強効果を有さないこと
が認められた。５アンドロステン−３β,11β,17β−ト
リオールおよび５アンドロステン−３β,16β,17β−ト
リオールはともに、免疫抑制効果を有する。テストステ
ロン「（ｉ）」は、宿主免疫応答において効果を有する
ことが知られているが、この効果は、致死的な感染症の
予防には至らない。テストステロンおよび他の性ホルモ
ンの免疫応答に対する定量的および定性的効果は、異な
る性質および範囲のものである。

実施例1: アンドロステンジオール（５アンドロステン−３β、
17β、ジオール、βAED）を使用した結果、ウイルス感
染および細菌感染に対して著しいおよびかなりの抵抗性
であった。用量曲線実験は、次のように処理した：βAE
DおよびDHEAを、１回の持続用量として8.3mgのAEDまた
は25mgのDHEAを、SWR＼ＪおよびC57BL＼6J近親交配マウ
スに投与した。次いで、活性薬剤の防御値を測定するた
めに、マウスに種々の量のコクサッキーウイルスB4（CB
4）を感染させた。βAEDは、コクサッキーウイルスB4に
対して50％防御用量を与え、それはDHEAにより与えられ
る防御より100倍大きい。さらに、ED50における相違に
比べて、アンドロステンジオールで達成されるウイルス
性の致死に対する防御の程度もまたDHEA注射で得られる
程度より大きい。βAEDによりもたらされたウイルスに
誘導される致死に対する防御の増加は、DHEAにより得ら
れた防御とは統計学的に有意に異なる（Ｐ＜0.05）。

これらの結果から分かるように、βAEDは、致死をさ
けることにおいてDHEA前駆体より著しく効果が高い。有
効量のβAEDは、DHEAで効果を得るために必要な用量の1
/3未満であり、致死からの防御を達成するのに効果的で
ある。ウイルスを介する致死からの同様の防御がまた、
近親交配したC57BL/6J（ｂ）系統でも観察された。２つ
の近親交配マウス系統（SWR/JおよびC57BL/6J）は、そ
の主要組織適合性ハプロタイプが異なり、それぞれｑお
よびｂである。この結果は、異なる組織適合性の系統に
おいて、βAEDを用いて達成される免疫応答の正方向の
調節が、第17染色体上の主要組織適合遺伝子と無関係で
あり得ることを示す。

最近の報告で、皮膚は特有の免疫機能を有し得ること
が示されている。J.W.StreileinおよびR.E.Tigelar、Ph
otoimmunology、Parrishら編（Plenum Publishing、New
York、1983）95−130ページ。実際に、皮膚は皮膚免疫
細胞群をマウス系統のThy−１＋樹枝状表皮細胞中に含
むことが知られており、それはIL−１に類似の表皮の胸
腺細胞活性化因子を産生する表皮のランゲルハンス細胞
およびケラチノサイトを含む。

実施例2: 8mgのβAEDを含む組成物を、異系交配したICRマウス
に皮下投与した。次いで、致死量のStreptococcus faec
alis X1515.OG1RF株を感染させた。βAEDを与えた動物
は、細菌のみを感染させた動物における致死率の57％か
ら、感染させ、そして１回の皮下（SC）投与量のβAED
で処置した動物における致死率０％まで致死率を減少し
たことから明らかであるように、病的状態に対する著し
い抵抗性を示した。さらに、一定の閾値の用量を越える
βAEDは、脾臓および胸腺においてかなりのリンパ球の
増殖をもたらすが、それは感染動物においてのみであ
る。ウイルスに曝されず、１頭あたり8mgのβAEDを投与
しても増殖を引き起こさなかった。ウイルス感染のみの
近親交配のSWR/Jマウス、およびβAED処置のみまたはβ
AED処置およびウイルス感染で処置した動物の臓器の組
織病理学試験により、βAEDはウイルス誘導性の心筋症
および膵疾患からの防御に効果があることが判明した。
下記の表２に示されたデータに、βAEDは、宿主のICR近
親交配系統（現在、Holland Sprague Dowley Companyに
より供給されるInst,of Cancer Reseach系統）を、S.fa
ecalisから、しかしDHEAが同じ効果に必要とする用量の
1/3の用量で、防御することが示される。

防御は、24時間以内に死ぬ極めて急性の感染において
達せられた（処置群での0/7に対して未処置群では4/7で
あった）。マウスには、細菌S.faecalis X1515.OG1RF単
離株を含む致死量のプラスミドを感染させた。

実施例3: 単層の膀胱腫瘍細胞を含むウエルを、アッセイに使用
する前に一晩、βAEDまたはDHEAのいずれかの50μモル
溶液でカバーする。結果を下の表３に示す。

表３に示すように、DHEAおよびβAEDは共にヒト膀胱
腫瘍細胞への細菌の付着を阻害する。βAEDおよびAET
は、膜流動性、または細胞への付着および／または浸透
に影響する構成成分のいずれかに、効果を有すると考え
られている。膀胱腫瘍細胞（EJ6）を、膜流動性におけ
るAEDの効果を測定するために膜プローブとして蛍光プ
ローブ１−４、トリメチルアンモニオ−フェニル−6 1,
3,5ヘキサトリエン（TMA−DPH）を使用してフローサイ
トメトリーで分析した。

結果 A. サンプル１および２は標準の組織培養液中で増殖さ
せたコントロール細胞を示す。

B. サンプル３または４は50μM AED入りの上記のコン
トロール培養液で増殖させた細胞を示す。

サンプルA1. 0.121256 サンプルA2. 0.120548 コントロールの平均 0.120902 AED 50μM 3. 0.135151 AED 50μM 4. 0.142453 試験の平均 0.138802 コントロールとβAED処理細胞との間の0.017899の差
は有意であり、βAEDが細胞膜の付着において有意の変
化を引き起こすことが証明される。それは、細胞膜の硬
度の増加（流動性の減少）が付着に影響することであり
得る。

実施例4: 細胞培養液に4X10⁷のHela細胞を接種した。DHEAを50
μＭの濃度まで加え、βAEDを50μＭの濃度まで加え
た。DHEAに曝した細胞培養では、細胞数が２倍の減少を
示した。βAEDに曝した細胞培養（コントロール）およ
びキャリアーのみに曝した培養は生存細胞数に２倍の増
加を示したまたは変化を示さなかった。これらの観察
で、βAEDは細胞応答の初期でDHEAの有害な効果を有さ
ないことが示唆される。DHEAおよびβAEDのいずれもイ
ンビトロでウイルス感染粒子数に影響を有しない。

実施例5: マウスに8mgのβAEDまたは25mgのDHEAを皮下注射し
た。次いで、マウスにコクサッキーウイルスB4、10⁵粒
子を感染させた。７日後にマウスを屠殺した。脾臓のリ
ンパ球を取り出し、コンカナバリンＡ、５μg/mlでイン
ビトロで刺激した。刺激を³H−チミジン取り込み法で測
定した。βAEDは脾臓のリンパ球の増殖に大きな効果を
有し、6.6倍大きい増殖が明示された。データはまた、
初期のステロイドDHEAの継続投与の結果、免疫系をいく
らか抑制することを示唆する。

上記の結果は、DHEA処置において観察される免疫の正
方向の調節を上回る初期の免疫抑制または毒性が回避さ
れるため、感染への免疫応答を増大させるためにはDHEA
よりもβAEDまたはβAETを使用する方が有利であること
を明らかに示唆する。従って、DHEAよりむしろβAEDま
たはβAETでの治療が、感染生物への免疫応答を改善す
るためには好ましい。

DHEAとAEDとの間の構造におけるただ一つの変化は、1
7位のケト基のβ水酸基への還元である。７位の水素を
β水酸基で置換したAETは、皮膚の代謝経路により生成
される。言い換えれば、βAETは皮膚におけるDHEAの代
謝経路の下流産物である。βAETは、免疫の正方向の調
節、および、ストレス、化学療法、および放射線照射の
好ましくない効果からの防御をもたらす最も有効な化合
物であると考えられる。

調製の方法＃１本発明の重要な局面は、医薬として使用する立体特異
的な（sterio−specific）βAETの調製である。合成
は、開始物質として７−オキソ−３β,17βアセトキシ
−アンドロスト−５−エンを用いて行った。

３β,7β,17β−トリヒドロキシアンドロスト−５−エ
ン（Ｉ）および３β,7α,17β−トリヒドロキシアンド
ロスト−５−エン（II）の合成：氷酢酸中での３β,17β−ジアセトキシアンドロスト
−５−エンの酸化クロム酸化で、３β,17β−ジアセト
キシアンドロスト−５エン−７−オン（III）［（Ｉ）
または（II）の中間体］を生じる。

イソプロパノール中での（III）のアルミニウムイソ
プロポキシド還元で（Ｉ）が生じる。テトラヒドロフラ
ン中での（III）のリチウムトリ（第２級ブチル）ボロ
ヒドリド還元で、（II）が生じる。

３β,17β−ジアセトキシアンドロスト−５−エン−７
−オン（III）の調製 400mlの氷酢酸中の37.4g（0.1mol）の３β,17β−ジ
アセトキシアンドロスト−５−エン（Steraloids A785
0）を、20mlのH20および20mlの氷酢酸に溶解した30.06g
（0.3mol）の酸化クロム（VI）（Aldrich 23,265−３）
と反応させた。CrO₃溶液を３β,17β−ジアセトキシア
ンドロスト−５−エン溶液に滴下して加え、４時間55℃
の温度に維持した。いずれの未反応CrO₃をも分解するた
めに、反応混合物にメタノールを加え、続いて塩の水溶
液およびエーテルを加えた。エーテルを蒸発させて7.8g
（20％収量）の粗IIIを生じた（詳細は、実験書＃１、1
0−16ページにある）。95％EtOHからの結晶化で、（II
I）融点214−215℃、DSCピーク191−224℃、220℃で最
高、（文献^１）融点218−219℃、（文献^２）融点224−2
25℃（メタノール由来）を生じた。

順相tlc:EtOAC−シクロヘキサン−EtOH（45:45:1
0）、Rf＝0.86。IRバンド（cm−1:1737、1666（文
献^２、1728、1668）。¹H NMR（CDC13）、（ｄ）、ppm:
0.81（s,3H）、1.25（s,3H）、2.02（s,6H）、2.25（m,
H C−４における）、2.5（m,H C−８における）、4.6
（t,H C−17における）、4.7（m,H C−３における）、
5.72（s,1H）；（文献^２、0.80（s,3H）、1.20（s,3
H）、2.03（s,6H）、4.62（m,1H）、5.71（g,1H）。）
逆相lc/ms（高速原子衝撃検出）でm/z 389（Ｍ＋HJ'主l
cピーク中のイオンを検出した（文献2 m/z 388（Ｍ）。
実験的Ｃ−13nmr、（ｄ）、ppmによる帰属（CDC13）
は：３β,7β,17β−トリヒドロキシアンドロスト−５−エ
ン（Ｉ）の調製３β,17β−ジアセトキシアンドロスト−５−エン−
７−オンをイソプロパノール中でのアルミニウムイソプ
ロポキシドによって還元し、３β,7β,7β−トリヒドロ
キシアンドロスト−５−エンを得た。

３β,7α,17β−トリヒドロキシアンドロスト−５−エ
ン（II）の調製テトラヒドロフラン中のリチウムトリ（第２級ブチ
ル）ボロヒドリド（Aldrich L−Selectride）5.1ml（5.
1mmol）を、窒素下で新たに蒸留した15mlのテトラヒド
ロフランの中の、499mg（1.28mmol）の３β,17β−ジア
セトキシアンドロスト−５−エン−７−オンにすばやく
加え、氷浴の温度で1.5時間攪拌した。15mlメタノール
中の0.9gのKOHを加え、反応混合物を0.5時間還流し、次
いで37.5mlの10％NaCl溶液を加えた。冷凍庫（−20℃）
で冷却後、結晶を生じ、濾過し、123.6mg（19％）（I
I）、融点239−45℃を得た。メタノールからの結晶は、
（II）、融点249.5−253℃を生じた。¹H nmr（CD（OD）
_３）、（ｄ）、ppm:0.75（s,3H）、1.01（s,3H）、3.1
（m,1H）、3.6（t,1H）、3.7（d,1H）、5.50（d,1H）。

実験的Ｃ−13nmr、（ｄ）、ppmによる帰属（CD（OD）
３）は：考察立体化学は、コレスト−５−エン−３β、７β−ジオ
ールおよびコレスト−５−エン−３β、７α−ジオール
プロトンnmr（文献３）と比較して、３β、７β、17β
−トリヒドロキシアンドロスト−５エン（Ｉ）および3
B、７α、17β−トリヒドロキシアンドロスト−５−エ
ン（II）に帰属した。（II）を作製するための（III）
のＬ−Selectride還元は、７α−ヒドロキシコレステロ
ールの調製に関するMorisakiにより与えられた条件と同
じ反応条件を用いて行った^４。構造異性体（Ｉ）および
（II）に関する炭素−13共鳴を示す。（多重度（pp
m））参考文献 1.Adolf Butenandtら、Ber.71B、1316−22（1938）。

2.Anthony J.Pearsonら、J.Chem.Soc.Perkin Trans.I、
267−273（1985）。

3.Leland L.Smithら、J.Org.Chem.、38巻、No.1、119−
123（1973）。

4.Masao Morisakiら、Chem.Pharm.Bull.35（５）1847−
1852、（1987）。

調製の方法＃２ AETのαおよびβ異性体を調製する第二の方法が開発
されている。そのプロセスは、開始物質として３β,17
βジアセトキシアンドロスト−５−エン、市販の試薬
（Stereloids A7850）を用いる。この化合物を、Pearso
nにより記載されたようにヘキサ六カルボニルクロム（C
r（Co）_６）で酸化して、３β,17β−ジアセトキシアン
ドロスト−５−エン−７−オンを形成させた。（Pearso
nら、J.Chem Soc.Perkin.Trans.1、1985、267）。次い
で、形成されたエノン（enone）をトリイソブチルアル
ミニウム（TIBA）で還元し、用いた溶媒に応じて、アセ
チル化７α−ヒドロキシ（3a）生成物または７β−ヒド
ロキシ（3b）生成物を得た。

３β,7α,17β−トリヒドロキシアンドロスト−５−エ
ンの調製。

３β,17β−ジアセトキシアンドロスト−５−エン−
７−オン（0.4991g、1.285mmol）の溶液およびテトラヒ
ドロフラン（20mL、MgSO₄上で乾燥）を窒素環境下で混
合した。TIBA（2mL、2mmol、1Mトルエン中）をシリンジ
で滴下して加えた。溶液を約７時間、室温で攪拌した。
酢酸エチル（1.4mL）、メタノール（10mL）を加えて、
および最後に10mLの50％酢酸を加えて反応を停止した。
この溶液を100mLの水に加え、酢酸エチルで抽出した（5
0mLで３回）。有機溶媒層に合わせて、次いで飽和炭酸
水素ナトリウム溶液（50mL）、飽和塩化ナトリウム溶液
（50mLで２回）、および水（50mL）で洗浄した。次い
で、有機溶媒層を硫酸マグネシウム上で乾燥して、溶媒
をロータリーエバポレーターで除去し、96％を越える粗
生成物を得た。¹H NMRは、粗生成物が３β,17β−ジア
セトキシアンドロスト−５−エン−７−オン（開始物
質）を65％および３β,17β−ジアセトキシ−７α−ヒ
ドロキシアンドロスト−５−エンを35％含むことを示唆
した。

３β,7β,17β−トリヒドロキシアンドロスト−５−エ
ンの調製３β,17βジアセトキシアンドロスト−５−エン−７
−オン（0.9581g、2.466mmol）の溶液およびペンタン
（30mL、MgSO₄上で乾燥）を、窒素環境下で混合した。
次いで、TIBA（9.5mL、9.5mmol、1Mトルエン中）をシリ
ンジで滴下して加えた。溶液を約１時間室温で攪拌し
た。蒸留した塩酸（約5mL）を加えて反応を停止した。
この溶液を水（100mL）に加えて、酢酸エチルで抽出し
た（50mLで３回）。有機溶媒層を合わせて、次いで飽和
炭酸水素ナトリウム溶液（50ml）、飽和塩化ナトリウム
溶液（50mLで２回）および水（50mL）で数回洗浄した。
有機溶媒層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒をロー
タリーエバポレーターで除去し、86％の粗生成物を得
た。¹H NMRは、粗生成物が、３β,17β−ジアセトキシ
−７−β−ヒドロキシアンドロスト−５−エン−７−オ
ン（86％）および３β,17β−ジアセトキシ−７−α−
ヒドロキシアンドロスト−５−エンを含むことを示唆す
る。

上記の両方の場合において、最終生成物を調製の方法
＃１に従って還元した。

βAEDおよびβAETを含む本発明の組成物は、いかなる
治療条件でも有用である。免疫応答に関連する症状は現
在、糖尿病、慢性疲労症候群、ストレス、化学療法、お
よび放射線照射に曝すことを含んでいる。免疫応答の異
常を伴う多くのこれらの症状のさらに憂鬱な結果の１つ
は、脱毛症を含む。本発明の化合物は、化学療法および
放射線照射の影響を含むそのような免疫応答の異常の結
果の脱毛症の治療に有効である。脱毛症において、αAE
Tは治療での使用に、かなりの利益がある。βAEDおよび
βAETの両方の組成物は、これらの症状において生じる
免疫抑制の他の好ましくない影響を解決するのに有用で
ある。

実施例6: SWR/J近親交配マウスに１回持続用量の0.5、2.0、4.
0、および8.0mg/匹のβAEDを注射し、次いで10⁷PFUのコ
クサッキーウイルスB4を感染させた。結果を以下に示
す： AED投与量（mg/匹）累積生存率（％） 0 17 0.5 83 ２ 100 ４ 100 ８ 100 これらの結果に基づいて、10⁷PFUのCB4での感染から
の50％防御を達成するのに必要なβAEDの理論用量（推
定）は、0.25mg/匹である。

実施例で、βAEDは、コクサッキーウイルスB4からの
防御に関して50倍から100倍、DHEAより効力が高いこと
を示す。

実施例7: 感染動物における心臓および膵臓の病理学上のβAED
効果を評価する試みで、３群の近親交配SWR/Jマウスを
比較した。研究した群は、ウイルスのみに感染させた動
物、βAEDのみで処置した動物、およびウイルスに感染
させたβAEDで処置した動物を含んだ。比較により以下
のことが判明した：これらの結果は、１回の持続用量として8.0mg/マウス
で投与されたβAEDが、心臓組織をウイルスに誘導され
る心筋症から防御し、また膵臓をウイルスに誘導される
この器官の壊死から防御したことを示す。これらの結果
は、βAEDがウイルスに誘導される心臓血管の疾患およ
び膵臓の疾患、特に心筋症および膵疾患からの防御にお
いて効果的に用いられ得ることを示す。以前には、これ
らの器官をウイルスに誘導される損傷から防御する有効
な薬剤はなかった。

実施例8: βAED、αAET、およびβAETの効果を、マウスにコク
サッキーウイルスB4、5.0X10⁷pfu/匹を感染させて比較
した。次のデータは、ウイルス感染後指定した日での全
累積致死率（n/6）を示す。

αAETはウイルスから２匹を防御することを明らかに
したが、初期の致死率は、少なくとも早期には、αAET
由来の防御がほとんどまたは全くないことを示唆する。
他の研究により、βAEDまたはβAETのいずれかによるよ
り、αAETによるほうがずっと防御が少なかったことが
示唆される。明らかに、βAETは初期のおよび長期の防
御の両方に最も効果のある薬剤である。αAETによる防
御には限界があることは明らかである。従って、この異
性体は免疫応答を増強する効果に関して、βAETほど有
用ではない。

免疫系の調節を提供する活性薬剤としてのβAEDまた
はβAETの使用は、ウイルス、細菌、および他の感染に
対して、宿主の免疫応答を効果的に調節する事を可能に
する。他に抗ウイルス化学療法が存在しない、ウイルス
に誘導された心臓感染または膵臓感染の場合に、βAED
およびβAETは予防的な防御因子としての価値を有す
る。βAEDおよびβAETの防御的な価値は、外科的手術を
うける患者またはシュードモナス属のような耐性株の微
生物が重大な恐れを示す損傷を患っている患者に対して
特に重要である。そのような患者の例は、内臓手術をう
ける患者または腹部の銃創を患っている患者である。リ
ューマチ熱のような症状の病歴を有する患者はまた、β
AEDまたはβAETの予防的な使用から利益を受ける。特有
の場合における投与の形態は、防御が求められる感染原
因および微生物の標的組織に依存する。持続性投与とし
ての皮下投与は、上記のデータによって示されるような
全身の感染に対して効果的である。一方、組成物を、特
有の組織における感染にあった場合に体を支えるために
与える場合は、この組成物は、最も影響を受けた組織に
活性薬剤を投与するのに好都合であり得る。

示された場合に用いられるキャリアーは、投与形態に
依存する。AEDおよびAETの両方とも、親油性化合物であ
る。それらは、DHEAよりは水に溶解性である。親油性ス
テロイド用の溶媒は当該分野で既知であり、これらの化
合物についてキャリアーとして用いられる。そのような
キャリアーの例は、ポリプロピレングリコール、ポリエ
チレングリコールのようなグリコール、およびシクロデ
キストリン、特に本来無定形のシクロデキストリンであ
る。考えられる他の賦形剤は、水中油型エマルジョンを
調製するためのポリオキシエチレンソルビタンの脂肪酸
エステル（Tween）またはソルビタンの脂肪酸エステル
（Span）を含む。

実施例9: 経口投与用のAEDの処方のカプセルを、15mgのβAED、
150mgの澱粉、および5mgのステアリン酸マグネシウムを
含ませて調製する。カプセルを、毎日または日に２回投
与して、１日の用量を15mg/日に達成した。

実験室では、βAEDを0.4％の比率で動物の食餌に加え
た。βAEDを含む食餌で飼育した動物に実施例１の教示
に従って注射することでコクサッキーウイルスB4に曝し
た場合、コントロールの動物は全て死んだが、βAEDで
飼育した動物は生き残った。

実施例10: 皮膚または粘膜に投与するための調製物は、次のよう
に調製し得る：成分 w/w（％） AED 0.5％モノステアリン酸グリセリル 3.0％プロピレングリコール 13.0％ワセリン 83.5％ βAEDまたはβAETまたはその類似体を経口投与した場
合、活性薬剤が破壊および上位胃腸管での吸収から保護
されれば、活性薬剤はより効果的に利用され得る。活性
薬剤は、腸管粘膜に曝した期間が増加する場合、最も効
果的である。従って、腸内での徐放性の効果のある処方
で活性薬剤を含むカプセルの使用は、クローン病および
大腸炎のような腸障害の治療に適する。大腸の炎症の治
療に対する持続浣腸剤の使用もまた適切である。持続浣
腸剤としての投与の処方は次のように処方され得る：実施例11: 成分 w/w（％） βAET 4％プロピレングリコール 96％活性薬剤を口腔の粘膜に投与する場合、咽頭カタルお
よび鼻腔に使用するために、バッカル錠またはスプレー
として投与し得る。

組成物はまた、吸入を介して、気管支に投与し得た。
この投与法は、肺感染症の患者の治療、あるいは黒色肺
病またはしばしば日和見感染により合併される気腫のよ
うな他の肺の症状の治療において特に有用である。組成
物は、気管へのエアロゾルにより投与され得たか、また
は呼吸治療において使用される他の薬剤と共にミストで
投与され得た。

AEDおよびAETの皮膚への投与は、支持体が活性薬剤を
浸透させてあるパッチを用いるか、または徐放性の活性
薬剤をもたらすインプラントを用いて行われ得る。

βAEDまたはβAETの投与のためのパッチは、薬物を含
む粘着性のパッチとして処方され得る。例えば、パッチ
は、活性薬剤を含む圧感受性のシリコーン粘着マトリッ
クスが非浸透性の裏装で覆われ得る円盤状物であり得
る。この円盤状物は粘着物中に活性薬剤を含み得るか、
または活性薬剤を保持するポリウレタンフォームまたは
ガーゼのような材質の支持体をその場所に結合し得るか
のいずれかである。使用前に、活性薬剤を含む物質はパ
ッチを守るためにカバーされる。

実施例12: 非浸透性の裏装と保護カバー層との間にはさまれた粘
着性マトリックスのトリラミネートで構成されるパッチ
を次のように調製した：シクロヘキサン（50％w/v）中の圧感受性シリコーン
粘着組成物BIOPSA^TM Q7−2920（Dow Corning Corp.,Mid
land,Michigan,U.S.A）に、十分なβAEDを加え、0.5％
のβAED組成物を得る。粘着物をポリエステルフィルム
に添付して連続層を提供し、約2mg/cm²の活性薬剤を提
供する。次いで粘着物を含むフィルムを10cm²のパッチ
にする。パッチを保護層でカバーし、パッチの適用前に
取り除く。パッチは、浸透強化物（例えば、シクロデキ
ストリン、ブチル化ヒドロキシアニソール、またはブチ
ル化ヒドロキシトルエン）を含有して調製し得る。しか
し、本発明の活性薬剤は表皮組織への適用に有効である
ことが思い出される。パッチを薄いまたは擦りむいた皮
膚に適用する場合、浸透強化物を加える必要はほとんど
ない。

本発明の組成物は、放射線療法または化学療法の間、
または、環境の災難または治療の結果のいずれで被照射
が起こる場合でも放射線照射に曝した後に、予防的に投
与され得る。他の事例は、これらの免疫の正方向の調節
因子の使用が適切である場合、火傷、再生不良性貧血お
よび再生不能性貧血、糖尿病、および初老間で流行して
いる流行病における治療にある。それらの使用はまた、
心筋疾患および膵疾患に関係のあるデータにより示され
たように、危険な感染生物に曝した影響を避けるまたは
軽減するのに有益である。そのような使用は特に、HIV
感染のような免疫系を標的にする微生物に曝された群に
おいて示唆された。ある事例では、本明細書中で教示さ
れる組成物はまた、過敏反応を中和するブロック抗体の
生成における免疫調製薬として使用され得る。

上記に示したように、内臓の手術、または他の「ひど
い」外科手術を行う予定にある被験体は、βAEDまたは
βAETを予防的に投与され得る。侵襲性歯科手術または
口腔内手術前に本明細書中で教示されたような組成物を
使用することが考えられる。

表に示し、上記に考察したように、本発明の組成物は
細菌の組織への付着を避けるために使用され得る。組成
物の投与による細胞の細胞への付着の防止はまた、血栓
症の防止に適用される。本発明の組成物は、血栓症の形
成の防止が必要な場合、血管への遅延性点滴として投与
され得る。そのような使用の例は、動脈への点滴の結果
の血栓崩壊または脳血栓症の防止である。膀胱への点滴
もまた尿路感染の防止または治療に有効である。βAED
またはβAETの投与は、感染性病巣の形成の防止の手段
として用いられ得る。

βAEDおよびβAETは両方とも、紫外線変質（depravat
ion）の影響を克服するのに有効である。従って、光線
変質（通常、季節性適応障害という）に関する抑制の影
響を克服するために、この組成物の投与が適切である。

βAEDおよびβAETは、免疫原への応答を増大させるた
めにワクチン接種での付加物として用いられ得る。これ
ら薬剤は、ワクチンへの応答を増大させるだけでなく、
体が特異抗体の増加に応答する前に、疾患に対して防御
する能力もまた増大させる。そのような使用は、免疫応
答の阻害が、例えば悪性疾患、AIDS、または農薬に曝さ
れるような環境因子に冒された被験体における場合と同
様に複雑な因子であり得る事例において特に適する。も
ちろん、ワクチンへの付加物としての使用は、ヒト以外
の脊椎動物に適用できることが理解される。それは、ペ
ット、酪農動物、肉の生産用の動物、魚および鶏のワク
チン接種を含む。

鶏は特に拘束された条件で生存している場合に、感染
症にかかる傾向がある。コクシジウム症、サルモネラ感
染症、ウイルス感染症（白血病および肉腫（レトロウイ
ルスにより起こる）のような悪性疾患を生じるものを含
む）は、現在の商業的な条件下で成長した鶏の間で特に
一般的である。本発明の活性薬剤は、外胚葉起源の組織
と薬剤とが接触に至るいかなる方法によっても与えられ
得る。

ヒトでのコクサッキーウイルスの影響は、既に知られ
ている。そのような影響を避ける価値は、特に子供にお
いては明らかである。水痘帯状ヘルペスのような他のウ
イルスの影響は、初老において衰弱させる疾患の重要な
原因と考えられる。さらに、感受性のある大人での水痘
はしばしば重い疾患を引き起こす。子供では、水痘は、
子供が免疫抑制治療をうけているか、または一般的に免
疫不全である場合に、死に引き起こし得る。βAEDおよ
びβAETは、感染に曝された感受性患者の予防処置に有
用である。最終的に、HSV感染からの胎児および新生児
の防御が、本発明の大変重要な適用である。βAEDおよ
びβAETは、新生児の防御の手段としてHSV感染女性への
第三の三ヶ月間の間に投与され得る。

インビトロにおいて、これらの化合物はリンパ球の増
殖を誘導するための市販仕様で使用され得る。βAEDお
よびβAETを用いると、組織培養でのそのような増殖産
物の生成が増大する。臨床的仕様では、βAEDおよびβA
ETは、感染と戦う患者の能力を効果的に増強するために
与えられ得る。患者リンパ球を引き出し、βAEDまたは
βAETを含む培地中にインビトロで再生して、リンパ球
の増殖を増加させ得る。次いで応答に対してそのように
感作させたリンパ球を患者に再導入し得た。悪性疾患ま
たは他の細胞性疾患のような場合に、機能不全細胞は、
増殖培地中で増殖する前に既知の方法により不活性化さ
れ得る。

本発明の組成物はまた、病原生物による感染の結果か
ら動物を防御するために予防的に使用され得る。売買す
るための船積みのストレス下で、動物はしばしば、普通
は重傷ではないが出荷所への途中で動物に大きな体重の
減少を引き起こし得る感染に感受性になる。そのような
減少は、本明細書に開示したβAEDおよびβAETおよび類
似体の投与により避けられ得る。活性薬剤は、パッチ、
注射により、または食餌中に与えられ得る。外胚葉起源
の組織へ曝す期間を延ばす場合に上記活性薬剤が最も効
果的であるので、活性薬剤をGI管を通して投与する場合
に、組成物は腸粘膜への活性薬剤の露出期間を延ばすよ
うに、そして上部GI管における破壊から薬剤を守るよう
に改変される。従って、腸での徐放性効果のあるカプセ
ルの使用が適する。カプセルは、動物に投与するために
えさ中に入れられ得る。大腸の感染を治療するために、
活性薬剤は持続浣腸剤により与えられ得る。

βAEDおよびβAETは口腔、咽頭、および鼻腔の粘膜
へ、錠剤、ロゼンジによる投与、口腔−咽頭腔中で使用
するスプレーとしてまたは鼻のスプレーとしての投与に
より投与され得る。

皮膚への投与は、パッチを用いて行われ得、これは皮
膚へ適用されるべき支持体に活性薬剤をしみ込ませてい
る。宿主が哺乳類または鳥の場合、パッチを適用する領
域を剃るかまたは毛を除く必要があり得る。

投与の好ましい方法は、持続投与としての皮下注射に
よる。皮下注射は容易に行われ、効果はかなり長期に続
くので、その方法は特に哺乳類への活性薬剤の投与に適
する。

βAEDおよびβAETは既に体内に天然成分として存在す
る。それらは、安全であると知られているレベルで重篤
な毒性の問題を示さない；それらは化学的にきわめて安
定であることが明らかである。

使用される用量は、宿主の大きさおよび状態に依存す
る。本明細書中に示された試験データは小動物において
得られた。大きな成体哺乳動物では、0.2mg/daから30mg
/daのAEDの毎日の用量が好ましい用量である。AETに関
しては、好ましい用量は通常0.001mg/daから20mg/daの
範囲であり、さらに好ましい用量では0.001mg/daから1m
g/daである。しかし、用量は投与経路に依存して変化す
る。皮下、吸入、およびくも膜下内投与は、活性薬剤の
用量が低いことを必要とする方法である。

もちろん、保護基を有するβAEDおよびβAETの類似体
は、標的組織へのβAEDまたはβAETの送達の手段として
宿主に投与され得る。アシル化は、化合物を保護する好
ましい方法である。ここでR₁がCOR₂であるアシル化化合
物もまたβAEDおよびβAETを調製するための開始物質と
しての使用に適する化合物である。

活性薬剤、βAEDおよびβAETは、他の活性薬剤と共同
で与えられ得る。他の活性成分は同時に与えられ得る
か、またはβAEDまたはβAETを含む組成物中に取り込ま
れ得る。βAEDおよびβAETは、正方向の調節の防御免疫
応答によりこれらの薬剤の活性を強めるために、抗生物
質、抗ウイルス薬、抗真菌薬、駆虫薬のような抗感染薬
とともに与えられ得る。抗ウイルス薬は、例えばジデオ
キシイノシン、AZT、アシクロビルなどを含む。AEDおよ
びAETと組合せられ得る他の活性薬剤は、エピネフィリ
ンのような抗アレルギー薬剤を含む。

最後に、βAEDおよびβAETを含む医薬組成物は、免疫
抑制治療により悪化する感染を患った被験体においてウ
イルス感染と戦うために使用するのに、特に価値があ
る。組織移植した患者での主な合併症の１つは、通常は
重篤な症状を引き起こさないウイルスでの日和見感染で
ある。本発明の組成物は、免疫応答の急性防御調節を引
き起こすので、これを用いることにより、医療チーム
は、抵抗できない感染を避けるために免疫応答を調節す
る一方、移植拒絶を避けるために「シーソー」治療に患
者を置き得る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 9/70 Ａ６１Ｐ 37/02 Ａ６１Ｐ 37/02 Ｃ０７Ｊ 1/00 Ｃ０７Ｊ 1/00 Ａ６１Ｆ 5/43 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61K 31/565 C07J 1/00 ＣＡ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】脊椎動物の免疫応答を増強するために使用
される薬学的組成物であって、該組成物は、５−アンド
ロステン３β,17βジオール（βAED）、５−アンドロス
テン３β,7β,17βトリオール（βAET）または５−アン
ドロステン３β,7β,17βトリオール（αAET）、または
下式の化合物のうちの少なくとも１種を薬学的に受容可
能なキャリア中に含有する組成物：ここで、R₁は、Ｈ、２〜８個の炭素のアルケニル、１〜
８個の炭素のアルキル、１〜４個の炭素のフェニルアル
キル、フェニル、またはCOR₂であり得、ここで、R₂は、
Ｈ、１〜８個の炭素のアルキル、２〜８個の炭素のアル
ケニル、フェニルアルキル（ここで、該アルキルは、１
〜４個の炭素を有する）、またはフェニルであり、どの
フェニル部分も、ヒドロキシ、１〜４個の炭素のカルボ
キシ、ハロ、１〜４個の炭素のアルコキシ、１〜４個の
炭素のアルキル、または２〜４個の炭素のアルケニルか
ら選択される、３つまでの置換基を有し得、そして、ど
のアルキルも直鎖、分枝鎖であり得るか、または、該ア
ルキルは、全体または部分的に環化され得る。
【請求項２】前記活性薬剤が、βAETである、請求項１
に記載の組成物。
【請求項３】前記活性薬剤が、βAEDである、請求項１
に記載の組成物。
【請求項４】皮下、皮内、または局所適用に適合され
る、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】クモ膜下腔内投与に適合される、請求項１
〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】経皮投与に適合される、請求項１〜３のい
ずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】移植に適合される、請求項１〜３のいずれ
か１項に記載の組成物。
【請求項８】鼻腔内投与に適合される、請求項１〜３の
いずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】経口投与に適合される、請求項１〜３のい
ずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】カプセル形態の経口投与に適合される、
請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】膣壁に接触される、請求項１〜３のいず
れか１項に記載の組成物。
【請求項１２】コンドーム用潤滑剤としての使用に適合
される、請求項11に記載の組成物。
【請求項１３】前記免疫応答の増強が、哺乳動物におけ
る化学療法または放射線療法の免疫抑制効果を予防また
は改善することを含む、請求項１〜10のいずれか１項に
記載の組成物。
【請求項１４】前記脊椎動物が、慢性疲労症候群のヒト
である、請求項１〜10のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１５】前記脊椎動物が、慢性酵母菌感染にかか
っているヒトである、請求項１〜10のいずれか１項に記
載の組成物。
【請求項１６】グリコールを含有する、請求項１〜15の
いずれか１項に記載の組成物。
【請求項１７】前記活性薬剤が、支持体に結合されてい
る、請求項１〜16のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１８】前記組成物がパッチである、請求項17に
記載の組成物。
【請求項１９】密封容器中に存在する、請求項１〜16の
いずれか１項に記載の組成物。
【請求項２０】脊椎動物の免疫応答を増強するために使
用される組成物であって、該組成物は、βAED、βAETま
たはαAET、または下式の化合物を、該脊椎動物の食餌
または水の中に含む、組成物：ここで、R₁は、Ｈ、２〜８個の炭素のアルケニル、１〜
８個の炭素のアルキル、１〜４個の炭素のフェニルアル
キル、フェニル、またはCOR₂であり得、ここで、R₂は、
Ｈ、１〜８個の炭素のアルキル、２〜８個の炭素のアル
ケニル、フェニルアルキル（ここで、該アルキルは、１
〜４個の炭素を有する）、またはフェニルであり、どの
フェニル部分も、ヒドロキシ、１〜４個の炭素のカルボ
キシ、ハロ、１〜４個の炭素のアルコキシ、１〜４個の
炭素のアルキル、または２〜４個の炭素のアルケニルか
ら選択される、３つまでの置換基を有し得、そして、ど
のアルキルも直鎖、分枝鎖であり得るか、または、該ア
ルキルは、全体または部分的に環化され得る。