JP2000508643A

JP2000508643A - 腫瘍増殖のインヒビターとしての５―アンドロステン３β，１７αジオール

Info

Publication number: JP2000508643A
Application number: JP9536454A
Authority: JP
Inventors: エム．ロリア，ロジャー
Original assignee: エム．ロリア，ロジャー
Priority date: 1996-04-11
Filing date: 1997-04-10
Publication date: 2000-07-11
Also published as: EP0925064B1; ATE311886T1; EP0925064A4; DK0925064T3; ES2202606T3; DE69723087T2; WO1997037662A1; ATE243518T1; ES2254828T3; PT925064E; DE69723087D1; DE60308917D1; DE60308917T2; EP0925064A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、3β,17αアンドロステンジオール（αAED）またはそのエーテルもしくはエステルの投与により、腫瘍細胞における細胞老化およびプログラムされた細胞死を加速させる手段を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】腫瘍増殖のインヒビターとしての５−アンドロステン３β,１７αジオール発明の背景発明の分野：本発明は、腫瘍抑制効果のための医薬品の分野に関する。5-アンドロステン3 β,17αジオール（αAED）、そのエステルおよびエーテルは、腫瘍阻害効果を達成することが本明細書中において教示される。関連分野の説明：ミフェプリストン（RU486）は、プロゲステロンレセプターアンタゴニスト（米国特許第4,386,085号を参照のこと。これは、本明細書中でその全体が参考として援用される）として使用され、そして妊娠中絶薬としての使用を有することが示されており、そしてステロイド依存性乳ガンを処置するために有用であることが見出されてきている。フルタミドは、米国特許第3,847,988号において開示されており（これは、その全体が本明細書中で参考として援用される）、抗アンドロゲン剤であり、これは、通常エストロゲンと組み合わせて前立腺ガンを処置するために使用されている。 Levyらの米国特許第2,521,586号は、アンドロステンジオールの17-モノベンゾエートエステルの生成を教示する。そこでは、5-アンドロステン3β,17αジオール（αAED）の使用は教示されていない。 Peatは、米国特許第4,628,052号において、αAEDを包含し得る種（その種の範囲内で論じ得る）を教示する。しかし、すべての例およびすべての命名された化合物はケト基を必要とする。従って、αAEDがそのなかに包含されないと結論することは当然である。 Tindallは、米国特許第2,845,381号において、αAEDを含む化粧用組成物を教示する。そこでは、内用に適切な医学的組成物または医学的な使用は示唆されていない。 Johnsonらの米国特許第4,882,322号は、アンドロゲンがエストロゲンに変換するのを調節するかまたは阻害する置換5-アンドロステン3β,17βジオールを教示する。αAEDはそこでは教示されていない。 Swartzらは、米国特許第4,898,694号において、置換アンドロステンジオールを含む、非常に大きな群の化合物を教示する。しかし、Schwartzは、任意の目的のための、本明細書中で請求されるαAEDもエステルおよびエーテルも示唆しない。 Loriaは、米国特許第5,206,008号、同第5,277,907号、同第5,3876,583号、同5 ,461,042号、および同第5,478,566号において、5-アンドロステン3β、17βジオール（βAED）および5,-アンドロステン3β、７β、17βトリオール（AET）が、免疫応答を増強し、そしてまた照射および化学療法の有害効果を相殺するために有用であり、そしてヒドロコルチゾンの抗増殖効果を緩衝することを教示する。これらの特許のいずれも、αAEDの使用を教示も示唆もしない。それらにおいて教示されるように、βAEDは、外胚葉起源の組織と接触するような様式において投与される場合に最も効果的である。発明の要旨本発明は、腫瘍細胞において細胞の老化およびプログラムされた細胞死を加速させる手段を提供する。本発明の実施は、３β,17αアンドロステントリオール（本出願中において17αAEDまたは単にαAEDといわれ得る）およびそのエステルおよびエーテルの投与を含む。発明の詳細な説明本発明は、5-アンドロステン3β,17αジオール（本明細書中においてαAEDまたは17αAEDという）、そのエステルおよびエーテルを使用して、悪性腫瘍を処置する手段として増殖を阻害し、そして細胞老化を加速させ、腫瘍細胞のアポトーシスおよび死を誘導することに関する。本発明の活性薬剤はまた、避妊薬または妊娠中絶薬として使用され得る。活性薬剤は以下の構造である。ここで、Ｒは、Ｈ、２〜８炭素のアルケニル、１〜８炭素のアルキル、１〜４炭素のフェニルアルキル、フェニルまたはCOR₂（ここで、R₂は、Ｈ、１〜８炭素のアルキル、２〜８炭素のアルケニル、フェニルアルキル（ここで、アルキルは１〜４炭素を有する）（ベンジルを含む）、またはフェニルである）であり得る。任意のフェニル部分は、３つまでの以下から選択される置換基を有し得る：ヒドロキシ、１〜４炭素のカルボキシ、ハロ、１〜４炭素のアルコキシ、１〜４炭素のアルキル、または２〜４炭素のアルケニル、ここで任意のアルキルは、直鎖、分枝鎖であり得、あるいはアルキルは、全体的にまたは部分的に環化され得る。これらの活性薬剤は、本明細書中に記載のように投与した場合、細胞増殖を阻害することが見出されている。αAEDは、全身的に与えられる場合、５〜10,000n Mの血液濃度を提供するような十分な用量で投与される。より好ましい血液または組織液濃度は、10〜10,000nMの範囲である。用量は、阻害されるべき細胞の型によって変化する。投与方法は、標的細胞の位置に依存する。非経口または経口投与のような手段もまた、適切である。αAEDはまた、塗布器またはスプレー中で手術の間に組織に投与され得る。本明細書中で教示される活性薬剤を含む組成物は、膣内または直腸内で、液体組成物の注入またはスポンジのような支持体上のいずれかにより投与され得る。他の好ましい投与方法は、口腔、舌下、経鼻または気管内経路を含む。スプレーまたはミストは、このような投与に有用であり得る。さらに、スプレーは、手術の間に手術領域に投与するために有用であり得る。例えば、スプレーは、手術の間に腹腔または胸腔と接するために使用され得る。本発明の組成物はまた、経口または直腸経路により腸管粘膜へと投与され得る。坐剤、保持浣腸剤としての使用のための溶液、およびクリームもしくはゼリーは、直腸投与における使用のための適切な手段である。本発明の組成物はまた、クリーム、ゼリー坐剤または灌水(douche)溶液を使用して膣粘膜に適用され得る。組成物は、予防的膣用調製物の形態であり得るか、またはコンドームの潤滑剤において使用され得る。ゼリーおよびクリームはまた、子宮頚部避妊ペッサリーにおいて投与され得る。これは、正常な位置にある場合、子宮頚部との接触を延長する。人体の開口部への投与の目的のために、本発明の組成物は、フレキシブルチューブを介して標的部位へと投与され得る。前述のように、αAEDを含む組成物は、灌水または保持浣腸剤として投与され得る。他の標的部位は、膀胱、子宮、気管、上咽頭、洞または（鼻経路を介しての）下垂体を含む。所定の場合に使用されるキャリア系は、投与の形態に依存する。活性薬剤は、親油性化合物である。当該分野で公知の親油性ステロイドのための溶媒およびキャリアは、αAEDまたはαAEDのエステルおよびエーテルを含む組成物における使用に適切である。このようなキャリアの例は、グリコール（例えば、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、エタノール、DMSO、およびシクロデキストリン（特に、非結晶シクロデキストリン）である。シクロデキストリンは、頬粘膜を介して循環系に容易に入る。この方法は、肝臓を回避して同時に静脈投与を避ける手段としての投与に特に適している。考慮されるべき他のビヒクルは、乳剤の調製のためのポリオキシエチレンソルビタールの脂肪酸エステル（ Tween）またはソルビタン（Span）を含む。本明細書中で教示される組成物は、大部分の新生物を処置するため（例えば、新生物の処置における使用）に使用され得る。新生物には、例えば、血液形成器官、肝臓、膵臓、甲状腺、副腎、下垂体、卵巣、精巣、乳房、中枢神経系（脳、脊柱を含む）、骨、結合組織、肺、肝臓、胃腸系、結合組織、子宮、粘膜、口および舌、腹膜の裏層(lining)、リンパ管、ならびに感覚器官が含まれる。材料および方法： βAED、17βエストラジオールおよびタモキシフェンを、Sigma Chemical Comp any(St.Louis,Missouri)から入手した。αAEDおよびフルタミドを、Steriloid,I nc.(Walton，New Hampshire)およびSchering Corporation(Kenilworth，New Jer sey)からそれぞれ入手した。βAEDを除く全てのステロイドは、エタノール中に溶解させた。βAEDは、DMSO:ETHOL(1:1 v/v)中に溶解させた。ストック溶液を、濾過し、そして４℃で保存した。試験のために、ストック溶液を、使用の直前に培地に希釈した。ビヒクルの最終濃度は、全てのサンプルにおいて常に0.2％以下であり、そしてこの濃度は、トリパンブルー排除により測定された場合に、ZR -75-1と称されるヒト乳房細胞ガン細胞株(アメリカンタイプカルチャーコレクション)に対して顕著な細胞毒性効果を有しなかった。 ZR-75-1細胞株（継代89）を、アメリカンタイプカルチャーコレクション(Rock ville，Maryland)から入手した。細胞を、10％熱不活性化ウシ胎児血清、200μ ML-グルタミン、10NM HEPES，1.5U/mlペニシリン、および1.5μg/mlストレプトマイシンを含むRPMI-1640培地において、５％CO₂中37℃にて、培養した。細胞を週に２回継代した。試験のための細胞増殖：細胞をまず、24マルチウェル平底プレート(Costar)中に４連で1mlあたり１×1 0⁵細胞の初期密度で播種した。次いで、細胞を、10％熱不活性化ウシ胎児血清(F CS)、200μM L-グルタミン、10NM HEPES、2.5U/mlペニシリン、および2.5μg/ml ストレプトマイシンを補充したフェノールレッドを有さないRPMI 64培地において、５％CO₂中37℃にて、接着させ、そして増殖させた。48時間後、４つのウェルを犠牲にして、そしてプレート効率を測定するために計数した。残りのウェルにおいて、培地を吸引により除去し、そして各ウェル中の細胞を特定のステロイドを含む培地に曝した。培地のみまたはビヒクルを有する培地を含むコントロールもまた、調製した。全てのサンプルにおいて、培地を48時間毎に交換した。予定していた時点において、細胞を、トリプシン処理により取り出し、そして洗浄した。細胞の数および生存度を、ヘモサイトメーターを使用するトリパンブルー排除により測定した。並列培養物(parallel culture)もまた，細胞増殖を測定した。細胞増殖アッセイ：細胞増殖アッセイのために、細胞懸濁液を、上記の方法に従って調製した培養物由来の細胞のトリプシン処理により調製した。細胞生存度を、トリパンブルー排除により測定した。次いで、細胞を、平底96ウェルマイクロタイタープレート中に２×10³細胞/ウェルの密度で播種し、そして接着のために48時間安静にさせた。非接着性の死細胞を、吸引により除去した。次いで、細胞を、フェノールレッドを有しない培地中で増殖させた。いくつかの培地は、上記の補充物を含んだ。活性薬剤またはビヒクルコントロールを、培地に添加した。次いで、細胞を６日間増殖させた。培地を、サンプルにおいて48時間毎に交換した。６日目に、細胞を、HPD細胞収集器(Cambridge Technology，Watertown，Massachusetts)を使用してガラスフィルターへ収集する前に、最後の６時間のインキュベーションの間、１μCi[³J]-チミジンでパルスし、そしてKLBシンチレーションカウンターで計数した。初期試験を実施して、トリチウム化チミジンの取り込みにより測定された、ZR -75-1細胞のインビトロでの増殖を阻害するのに必要とされるαAEDの最適（最大）量を測定した。3.13nM〜50nMの範囲の用量におけるαAEDでのZR-75-1細胞の処理は、６日後のビヒクルコントロールと比較した場合、ZR-71-1細胞の増殖において二相性の効果をもたらしたことが見出された。αAEDは、ビヒクルコントロールと比較した場合、6.25と12.5nMとの間の濃度でZR-75-1細胞の増殖を刺激した(P<0.01)。25nM以上の濃度では、αAEDは、ZR-75-1細胞の増殖を有意に阻害し、そしてこの抗増殖効果は、最大用量の半分(50nM)および最大用量(100nM)レベルで、用量および時間依存様式で生じた。阻害が細胞毒性に起因しないことを確証するために、細胞計数および生存度を、トリパンブル-排除により評価した。1 7αAEDの添加は、細胞に対して毒性ではなかった。αAEDとは反対に、100nMの濃度でのβAED単独では、ZR-75-1細胞の増殖について全く抗増殖効果を有さなかった。実施例１： ZR-75-1細胞（２×10³）を、異なる濃度のαAEDを用いてまたはビヒクルのみの培養物を用いて、６日間にわたり上記のように処理した。培地を、48時間毎に交換した。細胞を、最後の６時間のインキュベーションの間に³H-チミジンでパルスした。結果は、6.25nMで増殖の上昇、25nMで細胞増殖の減少、および50nMの濃度で顕著な減少を示した。実施例２：細胞を、いくつかのサンプルにおいて17αAEDおよびβAEDの組み合わせを使用した以外は、実施例１のように処理した。薬剤の組み合わせ（2.5nMで一定に保たれる）を含むサンプルにおいて、βAEDの濃度と同時にαAEDの濃度を変化させた。細胞を、最後の６時間³H-チミジンでパルスした。 βAEDの存在下でαAEDを含む培養物における細胞の増殖は、αAEDの全ての濃度において増殖の減少を示した。実施例３：エストラジオールの存在下でのZR-75-1細胞の増殖におけるαAEDの効果を研究した。１nM濃度のエストラジオールの存在下または非存在下において漸増濃度の αAEDで６日間にわたり処理した細胞を研究した。細胞を、１nM濃度のエストラジオールの存在下において漸増濃度のαAEDで６日間にわたり処理し、培地を48 時間毎に交換した。細胞を、最後の６時間のインキュベーションの間に³H-チミジンでパルスした。αAEDのより高い濃度では、αAEDはエストラジオールの存在下でさえ、増殖を抑制した。それ故、エストラジオールは、このヒト乳癌細胞株でのαAEDの抗増殖活性を有効に克服し得ない。実施例４：抗アンドロゲン剤であるフルタミドの存在下でのZR-75-1細胞の増殖における αAEDの効果を、エストラジオールをフルタミドに置換した以外は実施例３のプロセスを使用して研究した、αAEDの6.25nM以上の濃度では、抗増殖効果は、フルタミドの存在下で非常に増強された。それ故、フルタミドは、αAEDに相乗的に作用して抗増殖効果を生成するようである。それ故、特に、エストロゲン依存性悪性腫瘍（例えば、乳癌）において、抗アンドロゲン剤を伴うαAEDの投与は、特に有利な処置選択肢と考えられるべきである。実施例５：実施例５も同様に、RU486の存在下において研究した。同様に、有効濃度では、0.1μl濃度のαAEDの有効量の存在下でRU486の用量を低くすることが可能であり、0.5μM濃度のRU486で、細胞の増殖を減少させる相乗的作用が存在することを示した。この相乗作用は、１μMのRU486の濃度より大きいことが示された。この活性薬剤の組み合わせは、エストロゲンまたはプロゲステロンに依存する腫瘍の処置のために特に有用である。実施例６：点滴注入のための調製物：成分重量％ αAED 0.01％ポリプロピレングリコール 13.0％水 86.5％実施例７：静脈内注入のための調製物：成分量 αAED １mg エタノール５ml リン酸緩衝化生理食塩水 1000mlまで添加する実施例８： 0.5μMおよび1.0μMの濃度のRU486の存在下でのリンパ系新生物（アメリカンタイプカルチャーコレクションから入手したp388D1細胞）の増殖におけるαAED の効果を、上記の方法に従って研究した、RU486と組み合わせたαAEDの使用が、１つの薬剤の使用を超える増加された有効性を生じることを見出した。実施例９：マウスマクロファージミエローマ細胞（アメリカンタイプカルチャーコレクションから入手したRAW264.7細胞）における、50nMおよび100nMの用量のαAEDの効果を研究した。50nMおよび100nMの両方のレベルにおいて、増殖の阻害の有意な阻害が存在した。実施例10：膀胱癌の処置のための膀胱への注入のための調製物：成分量 αAED 10mg DMSO 100ml 正常濃度の半分の(half-normal)生理食塩水 900ml 実施例11：水(100ml)を、７gのβ-ヒドロキシプロピルシクロデキストリンおよび1mgのα AEDと混合する。アンプルを溶液で充填し、そして滅菌する。この調製物を、粘膜への投与のための、経口投与のための、または非経口的投与のための溶液に添加し得る。実施例12：シクロデキストリン/αAED調製物を、上記のように調製する。物質を、凍結乾燥し、そして無菌アンプル中に置く。得られた粉末を、バイアル中に置き得る。次いで、バイアルの内容物は鼻腔に吸い込まれ(snort)得る。バイアルの内容物を溶解し、そして静脈内または局所適用（創傷部位への注入用を含む）のための溶液中に置くこともまた適切である。これをまた、腹腔または胸腔のような手術部位へスプレーするかまたはスポンジングする(sponging)ことにより適用し得る。実施例13：実施例12の調製物を、100mlの水で希釈する。調製物を、大腸悪性腫瘍の除去の間およびその後に腹腔へスプレーする。 αAEDを、任意の手段（皮下もしくは皮内注射または局所適用を含む）により皮膚へまたは皮膚を介して送達し得る。局所適用の１つの手段は、活性薬剤をしみ込ませた皮膚パッチの使用である。この送達の手段は、それが非侵襲性でありそして比較的未熟な看護人により容易に投与されるので、有利である。実施例14：経口投与のためのαAEDの処方物のカプセルを、２mgのαAED、15mgのデンプン、および５mgのステアリン酸マグネシウムを混合することにより調製する。カプセルを１日２回投与して、１〜50mg／日の１日用量を達成する。本発明の組成物を、脊髄レベルでまたは大槽へのいずれかで、くも膜下腔内に投与し得る。 αAEDの場合、そのエステルまたはエーテルを経口的に投与し、活性薬剤を上部消化管における破壊および吸収から保護することが必要である。活性薬剤は、腸管の粘膜への曝露の期間が増加する場合に、最も有効である。それ故、腸管で徐放をもたらす処方物中の活性薬剤を含むカプセルの使用は、適切である。活性薬剤をまた、腫瘍に罹患した動物の処置のために獣医学において使用し得る。このような処置の目的のために、αAEDを動物の固形飼料へ添加し得る。無菌溶液を、気管支鏡的手段または圧力下にあり得るミストのいずれかにより、肺に投与し得る。 αAEDの投与のためのパッチ(patched)を、活性薬剤を含む接着性パッチとして処方し得る。例えば、パッチは円盤であり得、ここで、活性薬剤を含む感圧性シリコン接着性マトリックスが非浸透性の裏層(backing)でカバーされ得る。円盤は、接着剤中に薬剤を含み得るか、または活性薬剤を保持するポリウレタン発泡体またはガーゼのような物質から作製された支持体に取り付けられるかのいずれかである。パッチを動物の処置に使用する場合、領域を剃毛するかまたは羽をむしらなけらばならない(pluck)。全ての場合において、パッチが適用される領域は、適用の前に慎重にきれいにされるべきである。実施例15：非浸透性裏層と保護カバー層との間にサンドイッチされた三層の接着性マトリックスから構成されるパッチを、以下の様式で調製する：シクロヘキサン(50% w/v)中の感圧性シリコン接着性組成物BI0PSAt^1mq7-2920( Dow Corning Corporation，Midland，Michigan，U.S.A.)に、0.5％のαAED組成物を提供するに十分なαAEDを添加する。接着剤をポリエステルフィルムに適用して、１cm²あたり約２mgの活性成分の連続層を提供する。パッチは、適用前に除去される保護層で覆うべきである。浸透増強剤（例えば、シクロデキストリン、ブチル化ヒドロキシアニソール、またはブチル化ヒドロキシトルエン）を含むパッチを提供し得る。活性薬剤を、錠剤またはトローチ剤により、口、咽頭、または鼻腔の粘膜に投与し得る。本明細書中に教示される抗増殖剤を、他の活性薬剤（例えば、ビンカアルカロイド、核酸インヒビター、白金剤、インターロイキン-2、インターフェロン、アルキル化剤、代謝拮抗剤、副腎皮質ステロイド、DNAインターカレート剤、アントラサイクリン、および尿素）と組み合わせて使用し得る。特定の薬剤の例は、本明細書中に例示されるものに加えて、ヒドロキシ尿素、5-フルオロウラシル、アントラマイシン、アスパラギナーゼ、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダカルバジン(dacabazine)、シタラビン、ブスルファン、チオテパ、ロムスチン、メクロレタミン(mechlorehamine)、シクロホスファミド、メルファラン、メクロレタミン、クロランブシル、カルムスチン、6-チオグアニン、メトトレキセートなどを含む。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/675 Ａ６１Ｋ 31/675 31/7064 31/70 ６１７ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＣＡ，ＪＰ

Claims

【特許請求の範囲】１．腫瘍増殖阻害効果量の、αAEDまたは以下の式のそのエステルもしくはエーテルを含む、経口投与に適切な形態の物質の組成物：ここで、Ｒは、Ｈ、２〜８炭素のアルケニル、１〜８炭素のアルキル、１〜４炭素のフェニルアルキル、フェニルまたはCOR₂であり得、ここで、該R₂は、Ｈ、１〜８炭素のアルキル、２〜８炭素のアルケニル、アルキルが１〜４炭素を有するフェニルアルキル（ベンジルを含む）、またはフェニルであり、そして任意のフェニル部分は、３つまでの以下から選択された置換基を有し得る：ヒドロキシ、１〜４炭素のカルボキシ、ハロ、１〜４炭素のアルコキシ、１〜４炭素のアルキル、または２〜４炭素のアルケニル、ここで任意のアルキルは、直鎖、分枝鎖であり得、あるいは該アルキルは、全体的にまたは部分的に環化され得る。２．錠剤である、請求項１に記載の組成物。３．前記組成物がカプセルの形態である、請求項１に記載の組成物。４．前記組成物が液体である、請求項１に記載の組成物。５．腫瘍増殖阻害効果量の、以下の式のαAEDまたはそのエステルもしくはエーテルを含む、非経口投与に適切な無菌溶液中の物質の無菌組成物：ここで、Ｒは、Ｈ、２〜８炭素のアルケニル、１〜８炭素のアルキル、１〜４炭素のフェニルアルキル、フェニルまたはCOR₂であり得、ここで、該R₂は、Ｈ、１〜８炭素のアルキル、２〜８炭素のアルケニル、アルキルが１〜４炭素を有するフェニルアルキル（ベンジルを含む）、またはフェニルであり、そして任意のフェニル部分は、３つまでの以下から選択される置換基を有し得る：ヒドロキシ、１〜４炭素のカルボキシ、ハロ、１〜４炭素のアルコキシ、１〜４炭素のアルキル、または２〜４炭素のアルケニル、ここで任意のアルキルは、直鎖、分枝鎖であり得、あるいは該アルキルは、全体的にまたは部分的に環化され得る。６．容器において単回投与形態である、請求項５に記載の組成物。７．等張液中の請求項５に記載の組成物。８．シクロデキストリン封入複合体中に前記αAEDを含む、請求項５に記載の組成物。９．腫瘍増殖阻害効果量の、αAEDまたは以下の式の化合物を含む、固体支持体上の物質の組成物：ここで、Ｒは、Ｈ、２〜８炭素のアルケニル、１〜８炭素のアルキル、１〜４炭素のフェニルアルキル、フェニルまたはCOR₂のいずれかであり得、ここで、該R₂ は、Ｈ、１〜８炭素のアルキル、２〜８炭素のアルケニル、アルキルが１〜４炭素を有するフェニルアルキル（ベンジルを含む）、またはフェニルであり、そして任意のフェニル部分は、３つまでの以下から選択された置換基を有し得る：ヒドロキシ、１〜４炭素のカルボキシ、ハロ、１〜４炭素のアルコキシ、１〜４炭素のアルキル、または２〜４炭素のアルケニル、ここで任意のアルキルは、直鎖、分枝鎖であり得、あるいは該アルキルは、全体的にまたは部分的に環化され得る。１０．皮膚への適用のためのパッチである、請求項９に記載の組成物。１１．スポンジである、請求項９に記載の組成物。１２．腫瘍増殖阻害効果量の、以下の式のαAEDまたは化合物を含む、薬学的に受容可能なキャリア中の物質の組成物であって：ここで、Ｒは、Ｈ、２〜８炭素のアルケニル、１〜８炭素のアルキル、１〜４炭素のフェニルアルキル、フェニルまたはCOR₂のいずれかであり得、ここで、該R₂ は、Ｈ、１〜８炭素のアルキル、２〜８炭素のアルケニル、アルキルが１〜４炭素を有するフェニルアルキル（ベンジルを含む）、またはフェニルであり、そして任意のフェニル部分は、３つまでの以下から選択される置換基を有し得る：ヒドロキシ、１〜４炭素のカルボキシ、ハロ、１〜４炭素のアルコキシ、１〜４炭素のアルキル、または２〜４炭素のアルケニル、ここで任意のアルキルは、直鎖、分枝鎖であり得、あるいは該アルキルは、全体的または部分的に環化され得、ここで、該組成物は、さらに、活性化剤として第二の抗ガン剤を含む、組成物。１３．前記第二の抗ガン剤が抗アンドロゲン剤または抗エストロゲン剤である、請求項１２に記載の組成物。１４．前記第二の抗ガン剤が尿素である、請求項１２に記載の組成物。１５．前記第二の抗ガン剤がアルキル化剤である、請求項１２に記載の組成物。１６．前記第二の抗ガン剤が代謝拮抗剤である、請求項１２に記載の組成物。１７．前記第二の抗ガン剤がDNAインターカレート剤である、請求項１２に記載の組成物。１８．前記第二の抗ガン剤がインターフェロンである、請求項１２に記載の組成物。１９．前記第二の抗ガン剤が核酸インヒビターである、請求項１２に記載の組成物。２０．前記第二の抗ガン剤がビンカアルカロイドである、請求項１２に記載の組成物。２１．前記第二の抗ガン剤がRU486である、請求項１２に記載の組成物。２２．薬学的に受容可能なキャリア中の、細胞老化加速効果量の以下の式の化合物を含む組成物を投与することにより、細胞老化およびプログラムされた細胞死を加速させる方法：ここで、Ｒは、Ｈ、２〜８炭素のアルケニル、１〜８炭素のアルキル、１〜４炭素のフェニルアルキル、フェニルまたはCOR₂のいずれかであり得、ここで、該R₂ は、Ｈ、１〜８炭素のアルキル、２〜８炭素のアルケニル、アルキルが１〜４炭素を有するフェニルアルキル（ベンジルを含む）、またはフェニルであり、そして任意のフェニル部分は、３つまでの以下から選択される置換基を有し得る：ヒドロキシ、１〜４炭素のカルボキシ、ハロ、１〜４炭素のアルコキシ、１〜４炭素のアルキル、または２〜４炭素のアルケニル、ここで任意のアルキルは、直鎖、分枝鎖であり得、あるいは該アルキルは、全体的にまたは部分的に環化され得る。