ES2202606T3 - 5-androsteno-3-beta,17-alfa-diol como un inhibidor del crecimiento tumoral. - Google Patents
5-androsteno-3-beta,17-alfa-diol como un inhibidor del crecimiento tumoral.Info
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Abstract
LA INVENCION SUMINISTRA MEDIOS PARA ACELERAR EL ENVEJECIMIENTO CELULAR Y LA MUERTE CELULAR PROGRAMADA EN CELULAS TUMORALES MEDIANTE LA ADMINISTRACION DE 3 BE , 17 AL ANDROSTENEDIOL ( AL AED) O SUS ETERES O ESTERES.
Description
5-Androsteno-3-\beta,17-\alpha-diol
como un inhibidor del crecimiento tumoral.
Esta invención se refiere al campo de los
productos farmacéuticos para efectos inhibitorios de tumores. El
5-androsteno-3-beta,17-alfa-diol
(\alphaAED), sus ésteres y éteres, se enseñan en el presente
documento para lograr un efecto inhibitorio de tumores.
Se utiliza mifepristona (RU486) como un
antagonista del receptor de progesterona (véase la patente de los
EE.UU. 4.386.085, que se incorpora al presente documento como
referencia en su totalidad) y que se ha demostrado que tiene uso
como un abortivo y se ha encontrado que es útil para tratar el
cáncer de mama dependiente de esteroides.
La flutamida, que se ha descrito en la patente de
los EE.UU. 3.847.988 (que se incorpora al presente documento como
referencia en su totalidad) es un antiandrógeno que se ha utilizado
para tratar el cáncer de próstata, normalmente junto con
estrógenos.
La patente de los EE.UU 2.521.586 a Levy, et al.,
enseña la producción del éster 17-monobenzoato del
androsteno-diol. En ese documento no se enseña
ningún uso del
5-androsteno-3-beta,17-alfa-diol
(\alphaAED).
En la patente de los EE.UU. 4.628.052, Peat
enseña un género que podría, posiblemente, dentro del alcance del
género, englobar el \alphaAED. Sin embargo, todos los ejemplos y
todos los compuestos mencionados requieren un grupo ceto. Por tanto,
es razonable concluir que no se concibe el \alphaAED en el
mismo.
En la patente de los EE.UU. 2.845.381, Tindall
enseña composiciones cosméticas que contienen el \alphaAED. En ese
documento no se sugieren composiciones medicinales apropiadas para
uso interno o usos medicinales.
La patente de los EE.UU. 4.882.322 concedida a
Johnson, et al. enseña un
5-androsteno-3-beta,17-beta-diol
sustituido, para regular o inhibir la conversión de andrógenos en
estrógenos. En ese documento no se enseña sobre el \alphaAED.
En la patente de los EE.UU. 4.898.694, Swartz, et
al., enseñan un grupo muy grande de compuestos que engloban
androstenodioles sustituidos. Sin embargo, Schwartz no sugiere ni el
\alphaAED ni los ésteres y éteres reivindicados en el presente
documento para ningún fin.
En las patentes de los EE.UU. 5.206.008,
5.277.907, 5.387.583, 5.461.042 y 5.478.566, Loria enseña que el
5-androsteno-3-beta,17-beta-diol
(\betaAED) y el
5-androsteno-3-beta,7-beta,17-beta-triol
(AET) potencian la respuesta inmune y también son útiles para
contrarrestar los efectos adversos de la irradiación y la
quimioterapia y los efectos tampón y antiproliferativos de la
hidrocortisona. Ninguna de estas patentes enseña o sugiere el uso
del \alphaAED. Tal como se enseña en esos documentos, el
\betaAED es más eficaz si se administra de tal manera que esté en
contacto con tejido de origen ectodérmico.
La presente invención proporciona un medio de
acelerar el envejecimiento celular y la muerte celular programada en
células tumorales. La práctica de la invención implica la
administración de
3-beta,17-alfa-diol-androsteno
(que puede referirse en esta aplicación como, o bien 17\alphaAED o
simplemente \alphaAED) y ésteres y éteres del mismo.
La presente invención se refiere al uso de
5-androsteno-3-beta,
17-alfa-diol (denominado en el
presente documento como \alphaAED o 17\alphaAED), sus ésteres y
éteres, para inhibir el crecimiento y acelerar el envejecimiento
celular, inducir la apoptosis y muerte de las células tumorales como
un medio de tratar cánceres. Los principios activos de la invención
pueden utilizarse también como anticonceptivos y abortivos. Los
principios activos son de la estructura:
en la que R puede ser H, alquenilo de
2-8 carbonos, alquilo de 1-8
carbonos, fenilalquilo de 1-4 carbonos, fenilo a
COR_{2}, en la que R_{2} es H; alquilo de 1-8
carbonos, alquenilo de 2-8 carbonos, fenilalquilo en
el que el alquilo tiene de 1-4 carbonos (incluyendo
bencilo) o fenilo. Cualquier resto fenilo puede tener hasta tres
sustituyentes elegidos de entre hidroxilo, carboxilo de
1-4 carbonos, halógeno, alcoxilo de
1-4 carbonos, alquilo de 1-4
carbonos o alquenilo de 2-4 carbonos y en el que
cualquier alquilo puede ser una cadena lineal, cadena ramificada o
el alquilo puede estar ciclado total o
parcialmente.
Según una primera realización de la presente
invención, se proporciona una composición de sustancia que comprende
una cantidad eficaz en la inhibición de la proliferación tumoral de
\alphaAED o un éster o éter del mismo de la fórmula:
en la que R puede ser H, alquenilo de
2-8 carbonos, alquilo de 1-8
carbonos, fenilalquilo de 1-4 carbonos, fenilo a
COR_{2}, en la que R_{2} es H; alquilo de 1-8
carbonos, alquenilo de 2-8 carbonos, fenilalquilo en
el que el alquilo tiene de 1-4 carbonos (incluyendo
bencilo) o fenilo, y cualquier resto fenilo puede tener hasta tres
sustituyentes elegidos de entre hidroxilo, carboxilo de
1-4 carbonos, halógeno, alcoxilo de
1-4 carbonos, alquilo de 1-4
carbonos o alquenilo de 2-4 carbonos y en el que
cualquier alquilo puede ser una cadena lineal, cadena ramificada o
el alquilo puede estar ciclado total o parcialmente, en una forma
apropiada para la administración
oral.
En esta primera realización, la composición
puede, por ejemplo, estar en la forma de un comprimido o una
cápsula.
En esta primera realización, la composición
puede, por ejemplo, ser un líquido.
Según una segunda realización de la presente
invención, se proporciona una composición estéril de sustancia que
comprende una cantidad eficaz en la inhibición de la proliferación
tumoral de \alphaAED o un éster o éter del mismo de la
fórmula:
en la que R puede ser H, alquenilo de
2-8 carbonos, alquilo de 1-8
carbonos, fenilalquilo de 1-4 carbonos, fenilo a
COR_{2}, en la que R_{2} es H; alquilo de 1-8
carbonos, alquenilo de 2-8 carbonos, fenilalquilo en
el que el alquilo tiene de 1-4 carbonos (incluyendo
bencilo) o fenilo, y cualquier resto fenilo puede tener hasta tres
sustituyentes elegidos de entre hidroxilo, carboxilo de
1-4 carbonos, halógeno, alcoxilo de
1-4 carbonos, alquilo de 1-4
carbonos o alquenilo de 2-4 carbonos y en el que
cualquier alquilo puede ser una cadena lineal, cadena ramificada o
el alquilo puede estar ciclado total o parcialmente, en una
disolución estéril apropiada para la administración
parenteral.
En esta segunda realización, la composición
puede, por ejemplo, estar en una única forma farmacéutica en un
envase.
En esta segunda realización, la composición
puede, por ejemplo, estar en una disolución isotónica.
En esta segunda realización, la composición
puede, por ejemplo, contener el \alphaAED en un complejo de
inclusión de ciclodextrina.
Según una tercera realización de la presente
invención, se proporciona una composición de sustancia que comprende
una cantidad eficaz en la inhibición de la proliferación tumoral de
\alphaAED o un éster o éter del mismo de la fórmula:
en la que R puede ser H, alquenilo de
2-8 carbonos, alquilo de 1-8
carbonos, fenilalquilo de 1-4 carbonos, fenilo a
COR_{2}, en la que R_{2} es H; alquilo de 1-8
carbonos, alquenilo de 2-8 carbonos, fenilalquilo en
el que el alquilo tiene de 1-4 carbonos (incluyendo
bencilo) o fenilo, y cualquier resto fenilo puede tener hasta tres
sustituyentes elegidos de entre hidroxilo, carboxilo de
1-4 carbonos, halógeno, alcoxilo de
1-4 carbonos, alquilo de 1-4
carbonos o alquenilo de 2-4 carbonos y en el que
cualquier alquilo puede ser una cadena lineal, cadena ramificada o
el alquilo puede estar ciclado total o parcialmente, sobre un
soporte
sólido.
En esta tercera realización, la composición
puede, por ejemplo, ser un parche para su aplicación a la piel o
puede ser una esponja.
Según una cuarta realización de la presente
invención, se proporciona una composición de sustancia que comprende
una cantidad eficaz en la inhibición de la proliferación tumoral de
\alphaAED o un éster o éter del mismo de la fórmula:
en la que R puede ser H, alquenilo de
2-8 carbonos, alquilo de 1-8
carbonos, fenilalquilo de 1-4 carbonos, fenilo a
COR_{2}, en la que R_{2} es H; alquilo de 1-8
carbonos, alquenilo de 2-8 carbonos, fenilalquilo en
el que el alquilo tiene de 1-4 carbonos (incluyendo
bencilo) o fenilo, y cualquier resto fenilo puede tener hasta tres
sustituyentes elegidos de entre hidroxilo, carboxilo de
1-4 carbonos, halógeno, alcoxilo de
1-4 carbonos, alquilo de 1-4
carbonos o alquenilo de 2-4 carbonos y en el que
cualquier alquilo puede ser una cadena lineal, cadena ramificada o
el alquilo puede estar ciclado total o parcialmente, en un vehículo
farmacéuticamente aceptable en la que dicha composición contiene,
adicionalmente, como principio activo, un segundo fármaco
anticancerígeno.
En esta cuarta realización, el segundo fármaco
anticancerígeno puede, por ejemplo, ser un antiandrógeno o
antiestrógeno, una urea, un agente alquilante, un antimetabolito, un
agente intercalante de ADN, un interferón, un inhibidor de ácido
nucleico, un alcaloide de la vinca o la RU486.
La presente invención proporciona además una
composición para acelerar el envejecimiento celular y la muerte
celular programada, en la que la composición contiene una cantidad
eficaz para acelerar el envejecimiento celular de \alphaAED o un
éster o éter del mismo de la fórmula:
en la que R puede ser H, alquenilo de
2-8 carbonos, alquilo de 1-8
carbonos, fenilalquilo de 1-4 carbonos, fenilo a
COR_{2}, en la que R_{2} es H; alquilo de 1-8
carbonos, alquenilo de 2-8 carbonos, fenilalquilo en
el que el alquilo tiene de 1-4 carbonos (incluyendo
bencilo) o fenilo, y cualquier resto fenilo puede tener hasta tres
sustituyentes elegidos de entre hidroxilo, carboxilo de
1-4 carbonos, halógeno, alcoxilo de
1-4 carbonos, alquilo de 1-4
carbonos o alquenilo de 2-4 carbonos y en el que
cualquier alquilo puede ser una cadena lineal, cadena ramificada o
el alquilo puede estar ciclado total o parcialmente, en un vehículo
farmacéuticamente
aceptable.
Se ha encontrado que los principios activos,
cuando se administran tal como se describe en el presente documento,
inhiben el crecimiento celular. El \alphaAED se administra en
dosis suficientes para proporcionar una concentración en sangre de
desde 5 hasta 10.000 nM cuando se administra sistémicamente. Una
concentración más preferida en fluido tisular o sangre está en el
intervalo de 10 a 10.000 nM. La dosis variará con el tipo de célula
que se va a inhibir. El método de administración dependerá de la
localización de las células diana. También son apropiados medios
tales como la administración parenteral u oral. El \alphaAED
también se puede administrar mediante un aplicador o en un
pulverizador al tejido durante la cirugía. Las composiciones que
contienen los principios activos enseñados en el presente documento
se pueden administrar vaginal o rectalmente, o bien mediante
instilación de una composición líquida o bien sobre soportes tales
como esponjas.
Otros métodos preferidos de administración
incluyen las vías bucal, sublingual, nasal, o endotraqueal. Pueden
ser útiles aerosoles o nieblas para tales administraciones. Además,
los aerosoles pueden ser útiles para la administración a la zona
quirúrgica durante la cirugía.
Por ejemplo, se pueden utilizar aerosoles para
contactar con la cavidad peritoneal o la cavidad torácica durante la
cirugía.
Las composiciones de la invención se pueden
administrar también a la mucosa intestinal mediante las vías oral o
rectal. Supositorios, disoluciones para uso como enemas de retención
y cremas o geles son medios apropiados para su uso en la
administración rectal.
Las composiciones de la invención se pueden
aplicar también a la mucosa vaginal utilizando cremas, geles,
supositorios o disoluciones de irrigación. Las composiciones pueden
estar en la forma de preparaciones vaginales profilácticas o pueden
utilizarse en lubricantes en preservativos. Los geles y cremas se
pueden administrar también mediante la aplicación en un diafragma
cervicouterino que, cuando está colocado, proporcionará un contacto
prolongado con el cuello uterino.
Para fines de administración dentro de un
orificio del organismo, las composiciones de la invención se pueden
administrar a través de un tubo flexible dentro de la localización
diana. Como se indicó anteriormente, las composiciones que contienen
\alphaAED se pueden administrar como un enema de retención o
irrigación. Otras localizaciones diana incluyen la vejiga, útero,
tráquea, nasofaringe, seno o (a través de las fosas nasales) la
hipófisis.
El sistema vehículo utilizado en un ejemplo dado
dependerá del modo de administración. Los principios activos son
compuestos lipófilos. Los disolventes y vehículos para esteroides
lipófilos conocidos en la técnica son apropiados para su uso en las
composiciones que contienen \alphaAED o los ésteres y éteres del
\alphaAED. Ejemplos de tales vehículos son glicoles tales como
polipropilén glicol, polietilén glicol, etanol, DMSO y
ciclodextrinas (especialmente las ciclodextrinas amorfas). Las
ciclodextrinas pasarán fácilmente, a través de la mucosa bucal, a la
circulación. Este método es particularmente apropiado para la
administración como un medio de evitar la administración intravenosa
cuando se circunvala el hígado. Otros vehículos que deben
considerarse incluyen los ésteres de ácido graso del polioxietilén
sorbital (Tweens) o sorbitán (Spans) para la preparación de
emulsiones.
Las composiciones enseñadas en el presente
documento se pueden utilizar para tratar la mayoría de las
neoplasias, incluyendo para, por ejemplo, el uso en el tratamiento
de neoplasias, incluyendo aquéllas de los órganos hematopoyéticos,
el hígado, páncreas, tiroides, glándulas suprarrenales, hipófisis,
ovarios, testículos, mama, sistema nervioso central (incluyendo
cerebro, columna vertebral), hueso, tejido conjuntivo, pulmones,
hígado, el sistema gastrointestinal, tejido conjuntivo, útero,
membranas mucosas, boca y lengua, el revestimiento del peritoneo,
los órganos linfáticos y de los sentidos.
Se obtuvieron el \betaAED,
17-beta-estradiol y tamoxifeno de
Sigma Chemical Company (San Luis, Missouri). El \alphaAED y la
flutamida se obtuvieron de Steriloid, Inc (Walton, New Hampshire) y
Schering Corporation (Kenilworth, New Jersey), respectivamente.
Todos los esteroides excepto el \betaAED se disolvieron en etanol.
El \betaAED se disolvió en DMSO:ETHOL (1:1, v/v). Las disoluciones
madre se filtraron y se mantuvieron a 4ºC. Para las pruebas, las
disoluciones madre se diluyeron con los medios inmediatamente antes
de su uso. La concentración final de vehículo fue siempre \leq
0,2% en todas las muestras, y esta concentración no tuvo un efecto
citotóxico significativo sobre la línea celular cancerígena de
células de mama humana designada como
ZR-75-1 (Colección Americana de
Cultivos Tipo) tal como se determinó mediante exclusión del azul de
trípano.
La línea celular
ZR-75-1 (paso 89) se obtuvo a partir
de la Colección Americana de Cultivos Tipo (Rockville, Maryland).
Las células se cultivaron en medio RPMI-1640 que
contenía suero de ternero fetal al 10% inactivado por calor,
L-glutamina 200 \muM, HEPES 10 nM, penicilina 1,5
U/ml y estreptomicina 1,5 \mug/ml en CO_{2} al 5% a 37ºC. Las
células se pasaron dos veces a la semana.
Las células se sembraron primero a una densidad
inicial de 1x10^{5} células por ml en cuadruplicados en placas de
fondo plano de 24 multipocillos (Costar). Después, se dejó a las
células adherirse y crecer en medio RPMI 64 libre de rojo fenol
complementado con suero de ternero fetal al 10% inactivado por calor
(FCS), L-glutamina 200 \muM, HEPES 10 mM,
penicilina 2,5 U/ml y estreptomicina 2,5 \mug/ml en CO_{2} al 5%
a 37ºC. Tras 48 horas, se sacrificaron cuatro pocillos y se contaron
para determinar la eficacia del cultivo en placas. En los pocillos
restantes, se eliminó el medio por aspiración y se expusieron las
células de cada pocillo a los medios que contenían el esteroide
especificado. También se prepararon los controles que contenían sólo
medio o medio con vehículo. En todas las muestras se cambió el medio
cada 48 horas. En el punto de tiempo preestablecido, se retiraron
las células mediante tripsinización y se lavaron. Se determinó el
número de células y la viabilidad mediante exclusión del azul de
trípano utilizando un hemocitómetro. También se ensayaron los
cultivos paralelos para determinar la proliferación celular.
Para los ensayos de proliferación celular, se
prepararon suspensiones celulares mediante tripsinización de células
de cultivos preparados según los métodos descritos anteriormente. Se
determinó la viabilidad celular mediante la exclusión del azul de
trípano. Entonces, las células se sembraron en placas de
microtitulación de 96 pocillos de fondo plano a una densidad de
2x10^{3} células/pocillo y se dejaron reposar durante 48 horas con
el fin de que se adhirieran. Se retiraron las células muertas no
adheridas mediante aspiración. Entonces, las células crecieron en
medios sin rojo fenol. Algunos de los medios contenían complementos
tal como se indicó anteriormente. Se añadieron los principios
activos o el control de vehículo a los medios. Entonces, las células
crecieron durante seis días. Se cambiaron los medios de las muestras
cada 48 horas. En el día 6, las células se trataron con pulsos de 1
\muCi[^{3}J]-timidina durante las últimas
6 horas de incubación antes de recogerlas sobre un filtro de vidrio
mediante un recogedor celular HPD (Cambridge Technology, Watertown,
Massachusetts) y contarlas en un contador de centelleo.
Las pruebas iniciales se llevaron a cabo para
determinar la dosis óptima (máxima) de \alphaAED requerida para
inhibir el crecimiento de las células
ZR-75-1 en in vitro tal como
se determinó mediante la incorporación de timidina tritiada. Se
encontró que el tratamiento de las células
ZR-75-1 con \alphaAED a dosis que
oscilaban desde 3,13 \etaM hasta 50 \etaM condujo a un efecto
bifásico sobre el crecimiento de las células
ZR-71-1, en comparación con el
control de vehículo tras 6 días. El \alphaAED estimuló la
proliferación de las células ZR-75-1
a concentraciones entre 6,25 y 12,5 \etaM (P<0,01) en
comparación con el control de vehículo. A concentraciones de 25
\etaM o superiores, el \alphaAED inhibió significativamente el
crecimiento de las células ZR-75-1,
y este efecto antiproliferativo se produjo de manera dependiente del
tiempo y de la dosis, a los niveles de la mitad de la dosis máxima
(50 \etaM) y dosis máxima (100 \etaM). Para garantizar que la
inhibición no era debida a citotoxicidad, se evaluó el recuento
celular y la viabilidad mediante la exclusión del azul de trípano.
La adición del 17\alphaAED no fue tóxica para las células. Al
contrario que con \alphaAED, el \betaAED solo a concentraciones
de 100 \etaM no tuvo ningún efecto antiproliferativo sobre el
crecimiento de las células
ZR-75-1.
Se trataron las células
ZR-75-1 (2x103) tal como se
describió anteriormente durante un periodo de seis días con
diferentes concentraciones de \alphaAED o con cultivos sólo de
vehículo. El medio se cambió cada 48 horas. Las células se trataron
con pulsos de ^{3}H-timidina durante las últimas
seis horas de incubación.
Los resultados mostraron un aumento de la
proliferación a 6,25 \etaM, disminuyendo la proliferación celular
a 25 \etaM y con una disminución notable a concentraciones de 50
\etaM de concentración.
Las células se trataron como en el ejemplo 1,
excepto en que en algunas muestras se utilizó una combinación de
17\alphaAED y \betaAED. La concentración de \alphaAED varió
mientras que la concentración de \betaAED en las muestras que
contenían la combinación de agentes permaneció constante en 2,5
\etaM. Las células se trataron con pulsos de
^{3}H-timidina durante las últimas seis horas.
La proliferación de las células en los cultivos
que contenían \alphaAED en presencia de \betaAED mostró una
disminución de la proliferación en todas las concentraciones de
\alphaAED.
Se estudiaron los efectos del \alphaAED sobre
el crecimiento de células ZR-75-1 en
presencia de estradiol. Se estudiaron células tratadas con una
concentración creciente de \alphaAED en presencia o ausencia de
una concentración de 1 \etaM de estradiol durante un periodo de 6
días. Las células se trataron con una concentración creciente de
\alphaAED en presencia de una concentración de 1 \etaM de
estradiol durante un periodo de 6 días, cambiando el medio cada 48
horas. Las células se trataron con pulsos de
^{3}H-timidina durante las últimas seis horas de
incubación. A dosis superiores de \alphaAED, el \alphaAED
suprimió la proliferación incluso en presencia de estradiol. Por
tanto, el estradiol no puede superar de forma eficaz la actividad
antiproliferativa del \alphaAED sobre esta línea celular de cáncer
de mama humano.
Se estudiaron los efectos del \alphaAED sobre
el crecimiento de las células
ZR-75-1 en presencia de flutamida,
un antiandrógeno, utilizando el procedimiento del ejemplo 3 excepto
en que el estradiol se sustituyó por flutamida. A concentraciones de
\geq6,25 \etaM de concentración de \alphaAED, los efectos
antiproliferativos se potenciaron enormemente en presencia de
flutamida. Por tanto, la flutamida parece actuar de forma sinérgica
con el \alphaAED para producir efectos antiproliferativos. Por
tanto, la administración de \alphaAED con antiandrógenos,
especialmente en el tratamiento de cánceres dependientes de
estrógeno tales como el cáncer de mama, debe considerarse una opción
de tratamiento particularmente ventajosa.
Se estudió de nuevo el ejemplo 5 en presencia de
RU486. De nuevo, se demostró que a concentraciones eficaces era
posible disminuir la dosis de RU486 en presencia de cantidades
eficaces de concentraciones de 0,1 \mul de \alphaAED con una
concentración de 0,5 \muM de RU486, hubo una acción sinérgica para
disminuir la proliferación de células. Este sinergismo se demostró
que era incluso superior a concentraciones de RU486 de 1 \muM.
Esta combinación de principios activos sería especialmente útil para
el tratamiento de tumores que son dependientes de estrógeno o
progesterona.
| Componente | %p/p |
| \alphaAED | 0,01% |
| Polipropilén glicol | 13,0% |
| Agua | 86,5% |
| Componente | Cantidad |
| \alphaAED | 1 mg. |
| Etanol | 5 ml. |
| Solución salina tamponada con fosfato | Añadir hasta 1000 ml. |
Se estudió el efecto del \alphaAED sobre el
crecimiento de una neoplasia linfoide (células P388D1 obtenidas de
la Colección Americana de Cultivos Tipo) en presencia de RU486 a
concentraciones de 0,5 \muM y 1,0 \muM, según los métodos
descritos anteriormente. Se encontró que el uso de \alphaAED en
combinación con RU486 dio como resultado un aumento de la eficacia
sobre el uso de un agente.
Se estudiaron los efectos del \alphaAED a dosis
de 50 \etaM y 100 \etaM sobre las células de mieloma de
macrófagos murinos (RAW 264,7, obtenidas de la Colección Americana
de Cultivos Tipo). A ambos niveles de 50 \etaM y 100 \etaM hubo
una inhibición significativa de la proliferación.
Preparación para instilación dentro de la vejiga
para el tratamiento del cáncer de vejiga:
| Componente | Cantidad |
| \alphaAED | 10 mg |
| DMSO | 100 ml |
| Solución salina medio normal | 900 ml. |
Se mezcla agua, 100 ml, con 7 g de
\beta-hidroxipropilciclodextrina y 1 mg de
\alphaAED. Se llenan ampollas con la disolución y se esterilizan.
Esta preparación se puede añadir a disoluciones para la
administración a la mucosa, para administración oral o para
administración parenteral.
Se prepara la preparación de ciclodextrina /
\alphaAED como anteriormente. El material se liofiliza y se coloca
en ampollas estériles. El polvo resultante se puede colocar en
viales. Entonces, el contenido de los viales se puede inhalar
entonces dentro de la cavidad nasal. También es apropiado disolver
el contenido de los viales y ponerlos en disolución para la
aplicación intravenosa o tópica, incluyendo para la infusión dentro
de una zona de herida. También se puede aplicar mediante
pulverización o pasando una esponja dentro de la zona quirúrgica,
tal como la cavidad abdominal o torácica.
La preparación del ejemplo 12 se diluye con 100
ml de agua. La preparación se pulveriza dentro de la cavidad
abdominal durante y tras la extirpación de un cáncer de colon.
El \alphaAED se puede suministrar a o a través
de la piel mediante cualquier medio, incluyendo la inyección
subcutánea o intradérmica o la aplicación tópica. Un medio de
aplicación tópica es el uso de parches cutáneos impregnados con el
principio activo. Este medio de suministro es ventajoso puesto que
es no invasivo y fácilmente administrado por profesionales
sanitarios relativamente inexpertos.
Se preparan cápsulas de una formulación de
\alphaAED para la administración oral mezclando 2 mg de
\alphaAED, 15 mg de almidón y 5 mg de estearato de magnesio. Las
cápsulas se administran dos veces al día para conseguir una dosis
diaria de 1-50 mg/día.
Las composiciones de la invención se pueden
administrar de forma intratecal o bien a nivel espinal o bien dentro
de la cisterna magna.
Cuando se administra \alphaAED, sus ésteres o
éteres de forma oral, es necesario que los principios activos estén
protegidos frente a la destrucción y absorción en el tracto
gastrointestinal superior. Los principios activos son más eficaces
cuando aumenta el periodo de exposición a la mucosa del tracto
intestinal. Por tanto, es apropiado el uso de cápsulas que contienen
los principios activos en formulaciones que realizan una liberación
lenta en el intestino.
Los principios activos se pueden utilizar también
en la medicina veterinaria para el tratamiento de animales que
padecen tumores. Para los fines de tal tratamiento, el \alphaAED
se puede añadir a la comida de los animales.
Las disoluciones estériles se pueden administrar
al pulmón o bien mediante medios broncoscópicos o bien mediante una
niebla que puede estar bajo presión.
Los parches para la administración de \alphaAED
se pueden formular como parches adhesivos que contienen el principio
activo. Por ejemplo, el parche puede ser un discoide en el que se
puede cubrir una matriz adhesiva de silicona sensible a la presión
que contiene el principio activo con un refuerzo no permeable. El
discoide puede o bien contener el principio activo en el adhesivo o
bien puede unirse a un soporte hecho de un material tal como espuma
de poliuretano o gasa que sostendrá el principio activo. Cuando se
utilizan parches en el tratamiento de animales, la zona debe
afeitarse o desplumarse. En todos los casos, la zona a la que se
aplica el parche debe limpiarse cuidadosamente antes de la
aplicación.
Se prepara un parche compuesto de un material
trilaminado de una matriz adhesiva intercalada entre un refuerzo no
permeable y una capa de recubrimiento protectora de la siguiente
manera:
A una composición adhesiva de silicona sensible a
la presión BIOPSA^{MR} q7-2920 (Dow Corning
Corporation, Midland, Michigan, EE.UU.) en ciclohexano(50%
p/v) se añade suficiente \alphaAED para proporcionar una
composición de \alphaAED al 0,5%. El adhesivo se aplica a una
película de poliéster para proporcionar en capas sucesivas
aproximadamente 2 mg de principio activo por cm^{2}. Los parches
deben cubrirse con una capa protectora que se retirará antes de la
aplicación.
Los parches deben prepararse conteniendo
potenciadores de la permeación tales como ciclodextrina,
hidroxianisol butilado o hidroxitolueno butilado.
Los principios activos pueden administrarse a la
mucosa de la cavidad oral, faríngea o nasal mediante comprimido o
pastilla.
Los agentes antiproliferativos enseñados en el
presente documento se pueden utilizar junto con otros principios
activos tales como alcaloides de la vinca, inhibidores de ácido
nucleico, agentes de platino, interleucina-2,
interferones, agentes alquilantes, antimetabolitos,
corticoesteroides, agentes intercalantes de ADN, antraciclinas y
ureas. Ejemplos de agentes específicos, además de los dados como
ejemplo en el presente documento, incluyen hidroxiurea,
5-fluorouracilo, antramicina, asparaginasa,
bleomicina, dactinomicina, dacarbazina, citarabina, busulfán,
tiotepa, lomustina, meclorehamina, ciclofosfamida, melfalán,
mecloretamina, clorambucil, carmustina,
6-tioguanina, metotrexato, etc.
Claims (23)
1. Composición de materia para su uso como un
medicamento que comprende \alphaAED o un éster o éter del mismo de
la fórmula:
en la que R puede ser H, alquenilo de
2-8 carbonos, alquilo de 1-8
carbonos, fenilalquilo de 1-4 carbonos, fenilo a
COR_{2}, en la que R_{2} es H; alquilo de 1-8
carbonos, alquenilo de 2-8 carbonos, fenilalquilo en
el que el alquilo tiene de 1-4 carbonos (incluyendo
bencilo) o fenilo, y cualquier resto fenilo puede tener hasta tres
sustituyentes elegidos de entre hidroxilo, carboxilo de
1-4 carbonos, halógeno, alcoxilo de
1-4 carbonos, alquilo de 1-4
carbonos o alquenilo de 2-4 carbonos y en el que
cualquier alquilo puede ser una cadena lineal, cadena ramificada o
el alquilo puede estar ciclado total o
parcialmente.
2. Composición según la reivindicación 1, que es
un comprimido.
3. Composición según la reivindicación 1, en la
que la composición está en la forma de una cápsula.
4. Composición según la reivindicación 1, en la
que la composición es un líquido.
5. Composición según la reivindicación 1 a 4, en
la que la composición se utiliza en una cantidad eficaz en la
inhibición de la proliferación tumoral y se proporciona en una forma
apropiada para la administración oral.
6. Composición estéril de materia que comprende
una cantidad eficaz en la inhibición de la proliferación tumoral de
\alphaAED o un éster o éter del mismo de la fórmula:
en la que R puede ser H, alquenilo de
2-8 carbonos, alquilo de 1-8
carbonos, fenilalquilo de 1-4 carbonos, fenilo a
COR_{2}, en la que R_{2} es H; alquilo de 1-8
carbonos, alquenilo de 2-8 carbonos, fenilalquilo en
el que el alquilo tiene de 1-4 carbonos (incluyendo
bencilo) o fenilo, y cualquier resto fenilo puede tener hasta tres
sustituyentes elegidos de entre hidroxilo, carboxilo de
1-4 carbonos, halógeno, alcoxilo de
1-4 carbonos, alquilo de 1-4
carbonos o alquenilo de 2-4 carbonos y en el que
cualquier alquilo puede ser una cadena lineal, cadena ramificada o
el alquilo puede estar ciclado total o parcialmente, en una
disolución estéril apropiada para la administración
parenteral.
7. Composición según la reivindicación 6, en una
única forma de dosificación en un envase.
8. Composición según la reivindicación 6, en una
disolución isotónica.
9. Composición según la reivindicación 6, que
contiene el \alphaAED en un complejo de inclusión de
ciclodextrina.
10. Composición de materia que comprende una
cantidad eficaz en la inhibición de la proliferación tumoral de
\alphaAED o un éster o éter del mismo de la fórmula:
en la que R puede ser H, alquenilo de
2-8 carbonos, alquilo de 1-8
carbonos, fenilalquilo de 1-4 carbonos, fenilo a
COR_{2}, en la que R_{2} es H; alquilo de 1-8
carbonos, alquenilo de 2-8 carbonos, fenilalquilo en
el que el alquilo tiene de 1-4 carbonos (incluyendo
bencilo) o fenilo, y cualquier resto fenilo puede tener hasta tres
sustituyentes elegidos de entre hidroxilo, carboxilo de
1-4 carbonos, halógeno, alcoxilo de
1-4 carbonos, alquilo de 1-4
carbonos o alquenilo de 2-4 carbonos y en el que
cualquier alquilo puede ser una cadena lineal, cadena ramificada o
el alquilo puede estar ciclado total o parcialmente, sobre un
soporte
sólido.
11. Composición según la reivindicación 10, que
es un parche para su aplicación a la piel.
12. Composición según la reivindicación 10, que
es una esponja.
13. Composición de materia que comprende una
cantidad efectiva en la inhibición de la proliferación tumoral de
\alphaAED o un éster o éter del mismo de la fórmula:
en la que R puede ser H, alquenilo de
2-8 carbonos, alquilo de 1-8
carbonos, fenilalquilo de 1-4 carbonos, fenilo a
COR_{2}, en la que R_{2} es H; alquilo de 1-8
carbonos, alquenilo de 2-8 carbonos, fenilalquilo en
el que el alquilo tiene de 1-4 carbonos (incluyendo
bencilo) o fenilo, y cualquier resto fenilo puede tener hasta tres
sustituyentes elegidos de entre hidroxilo, carboxilo de
1-4 carbonos, halógeno, alcoxilo de
1-4 carbonos, alquilo de 1-4
carbonos o alquenilo de 2-4 carbonos y en el que
cualquier alquilo puede ser una cadena lineal, cadena ramificada o
el alquilo puede estar ciclado total o parcialmente, en un vehículo
farmacéuticamente aceptable en donde dicha composición contiene,
adicionalmente, como principio activo, un segundo fármaco
anticancerígeno.
14. Composición según la reivindicación 13, en la
que el segundo fármaco anticancerígeno es un antiandrógeno o un
antiestrógeno.
15. Composición según la reivindicación 13, en la
que el segundo fármaco anticancerígeno es una urea.
16. Composición según la reivindicación 13, en la
que el segundo fármaco anticancerígeno es un agente alquilante.
17. Composición según la reivindicación 13, en la
que el segundo fármaco anticancerígeno es un antimetabolito.
18. Composición según la reivindicación 13, en la
que el segundo fármaco anticancerígeno es un agente intercalante de
ADN.
19. Composición según la reivindicación 13, en la
que el segundo fármaco anticancerígeno es un interferón.
20. Composición según la reivindicación 13, en la
que el segundo fármaco anticancerígeno es un inhibidor de ácido
nucleico.
21. Composición según la reivindicación 13, en la
que el segundo fármaco anticancerígeno es un alcaloide de la
vinca.
22. Composición según la reivindicación 13, en la
que el segundo fármaco anticancerígeno es la RU486.
\newpage
23. Composición para acelerar el envejecimiento
celular y la muerte celular programada, en la que la composición
contiene una cantidad eficaz en la aceleración del envejecimiento
celular de \alphaAED o un éster o éter del mismo de la
fórmula:
en la que R puede ser H, alquenilo de
2-8 carbonos, alquilo de 1-8
carbonos, fenilalquilo de 1-4 carbonos, fenilo a
COR_{2}, en la que R_{2} es H; alquilo de 1-8
carbonos, alquenilo de 2-8 carbonos, fenilalquilo en
el que el alquilo tiene de 1-4 carbonos (incluyendo
bencilo) o fenilo, y cualquier resto fenilo puede tener hasta tres
sustituyentes elegidos de entre hidroxilo, carboxilo de
1-4 carbonos, halógeno, alcoxilo de
1-4 carbonos, alquilo de 1-4
carbonos o alquenilo de 2-4 carbonos y en el que
cualquier alquilo puede ser una cadena lineal, cadena ramificada o
el alquilo puede estar ciclado total o parcialmente, en un vehículo
farmacéuticamente
aceptable.
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