JPH0141616B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、或る種の新規な２―アミノ―３―ベ
ンゾイルフエニルアセトアミドとその環式誘導体
ならびに薬理学的治療法、薬剤組成物およびその
用途ならびにその製法に関する。本発明の化合物
は、抗炎症、解熱、鎮痛および血小板凝集阻害剤
であつて、生体に経口投与したときに胃の刺激と
いう望ましくない副作用を最小限にしか示さな
い。

抗炎症作用および血小板凝集阻害特性を有する
２―アミノ―３―ベンゾイルフエニル酢酸ならび
にそのエステルおよび金属塩は米国特許4045576
に開示されている。

南アフリカ国特許68／4682は、包括的にフエニ
ル環の不定位置に多様な置換基を有するベンゾイ
ルフエニルアセトアミドを開示している。これに
開示されている具体的化合物はいずれもアミノフ
エニルアセトアミドではない。

一般に、従来、強力な抗炎症薬は、有効範囲内
で生体に経口投与した場合に、胃の出血および潰
瘍という重大な副作用を生ずることが認められて
いる。本発明の化合物は、炎症の軽減に有効な範
囲で投与した場合に認められる胃の刺激の発生率
が、インドメタシンおよびそれより刺激の少ない
米国特許4045576に開示の２―アミノ―３―ベン
ゾイル酢酸に比べて著しく低いという利点を有す
ることが判明した。

本発明の化合物は、一般に下記一般式で表わさ
れる２―アミノ―３―ベンゾイルフエニルアセト
アミドである。

上記式中、 Ｒは水素であり、R¹とR²は、それぞれ水素及
び低級アルキルから選択されるか、或いはR¹と
R²とは隣接する窒素原子といつしよになつてモ
ルホリノを形成していてもよく、Ｘは水素又はハ
ロゲンであり、Ｙは水素又はハロゲンであり、
Amは第一級アミノ（−NH₂）である。

一般式（）の新規化合物は有用な薬理学的性
質を有し、有効量で体内投与された場合に炎症の
緩和、痛みに苦しむ患者の痛みの緩和、血小板凝
集の阻害および生体の体温上昇の反抗に有用であ
るが、副作用は他の強力な抗炎症剤のいくつかに
比べて著しく低い。副作用が最小限で抗炎症作用
を示す例は実施例３の化合物、すなわち２―アミ
ノ―３―（４―クロロベンゾイル）フエニルアセ
トアミドであつて、これはインドメタシンとほぼ
同程度の効力を有するが、胃の刺激はインドメタ
シンの約1/100しか示さないことが判明した。

抗炎症活性は、L.F.Sancilio，J.Pharmacol.
Exp―Ther.168，199―204（1969）のエバンス・
ブルーノカルジーナン胸膜滲出分析の変法を用い
て、実験用動物で実証された。

一般式（）の化合物は、Born，J.of
Phys.162，67―68（1962）およびEvans et al，J.
Expt.Med.128，877―894（1968）に記載の試験法
で血小板凝集の阻害作用を示す。この方法では、
試験薬剤をラツトに投与し、２時間後ラツトを放
血し、血小板に富む血シヨウを得る。この血小板
に富む血シヨウにコラーゲンを添加して血小板凝
集を引き起し、対照検体と処置検体との比較を行
なう。

一般式（）の化合物はまた、Dickerson et
al，LIfe Sci.42063―2069（1965）のブラデイキ
ーン鎮痛試験法のSancilioおよびCheung，Fed.
Proc.35，774（1976）による変法による測定で鎮
痛剤としても作用する。

一般式（）の化合物の解熱作用は、発熱して
いる動物の熱的（体温）応答を、平熱の動物の直
腸体温には影響を及ぼさずに低下させることで実
証される。ラツトにビール酵母を皮下注射するこ
とにより生じさせた発熱応答は、４〜８mg／Kgと
いう少量の一般式（）の化合物の経口投与によ
り克服され、平熱のラツトの直腸体温には顕著な
変化が認められない。

本発明の目的は、新規な化合物および組成物を
提供することである。別の目的は、胃腸部への望
ましくない副作用が最小限に抑えられた、炎症と
痛みの緩和、血小板凝集の阻害および発熱の治療
のための生体、特に哺乳動物の生体の新規な治療
法を提供することである。その他の目的も当業者
には明らかとなり、さらに別の目的は以下の記載
から明らかとなろう。

本明細書における各記号の定義において使用し
た用語の意味を次に説明する。

「低級アルキル」とは、炭素数８以下の直鎖ま
たは分岐鎖アルキル基を包含し、その例としては
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、sec―ブチル、tert―ブチル、アミル、イソ
アミル、ヘキシル、ヘプチルおよびオクチルのよ
うな基が挙げられる。

本明細書で言及する場合の「ハロゲン」とは、
フツ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含し、好ま
しくはフツ素、塩素および臭素である。

一般式（）の化合物の製造は、下記の反応で
示される反応により実施できる。

式中、Ｒ，R¹，R²，Ｘ，Ｙおよびｎは上記定
義のとおりであり、R³は低級アルキルまたはフ
エニルである。また、Ｙが−Ｓ−アルキルである
化合物は、一般式（）でＹがＦ（フツ素）であ
る化合物から下記反応式により製造できる。

なお、特許請求の範囲に記載された本願発明化
合物の範囲外ではあるが、Ｙを低級アルキルオキ
シチオまたは低級アルキルジオキシチオとした化
合物の場合は、下記の反応式により、Ｙが低級ア
ルキルチオである化合物を１または２モルのメタ
過ヨウ素酸ナトリウムまたはメタクロロ過安息香
酸と反応させることにより製造しうる。

なお、これも特許請求の範囲に記載された本願
発明化合物の範囲外であるが、一般式でAmを
ジメチルアミノとした化合物の場合は、相当する
２―アミノ化合物をシアノホウ水素化ナトリウ
ム、ホルムアルデヒド、アセトニトリルおよび酢
酸と反応させることにより製造できる。

一般式の中間体化合物の製造は、後出の製造
例６〜15により詳しく説明されている。一般に、
この中間体は、適当な２―アミノベンゾフエノン
を低温（−60〜−70℃）でまず次亜塩素酸ｔ―ブ
チルおよび適当なチオアセトアミドと反応させ、
次いでトリエチルアミンを加えることにより製造
される。

一般式（）の中間体は、Ｙが−Ｓ−低級アル
キルである場合を除いて、テトラヒドロフランの
ような溶媒中でラネーニツケル（Raney Ni）に
より一般式（）の化合物に還元される。生成物
の単離は、溶媒の除去および結晶化により行な
う。Ｙが−Ｓ−低級アルキルである一般式（）
の化合物の製造は、還元工程で−Ｓ−低級アルキ
ル基にラネーニツケルが干渉するために、前出の
反応式に示したように行なわれる。

製造例 １ ４―〔２―（メチルチオアセチル）〕モルホリ
ン メチルチオ酢酸エチル40.2ｇ（0.3モル）とモ
ルホリン130ｇ（1.5モル）との混合物を70時間還
流加熱した。減圧分留により、第２蒸留で生成物
45ｇ（86％）、沸点104〜105℃／0.05mmHgを得
た。

分析値：C₇H₁₃NO₂S 計算値：Ｃ，47.98；Ｈ，7.48；Ｎ，7.99 実測値：Ｃ，47.55；Ｈ，7.59；Ｎ，8.18 製造例 ２ ２―メチルチオ―Ｎ―メチルアセトアミド メチルチオ酢酸エチル134ｇ（1.0モル）とメチ
ルアミン310ｇ（10.0モル）との混合物をボンベ
に入れて150℃に72時間加熱した。過剰のアミン
と生成したエタノールを留去した後、残つた薄い
シロツプを蒸留して、標記の化合物112ｇ（94％）
を無色液体、沸点76〜78℃／0.4mmHgとして得
た。

分析値：C₄H₉NOS 計算値：Ｃ，40.31；Ｈ，7.61；Ｎ，11.75 実測値：Ｃ，39.78；Ｈ，7.69；Ｎ，11.88 製造例 ３ ２―メチルチオ―Ｎ，Ｎ―ジメチルアセトアミ
ド メチルチオ酢酸エチル134ｇ（1.0モル）とジメ
チルアミン360ｇ（8.0モル）との混合物をボンベ
に入れて150℃に90時間加熱した。過剰のアミン
と副生したエタノールを留去した後、残渣を蒸留
して、標記の化合物129ｇ（97％）を無色透明な
液体、沸点76〜77℃／0.5mmHgとして得た。

分析値：C₅H₁₁NOS 計算値：Ｃ，45.08；Ｈ，8.32；Ｎ，10.51 実測値：Ｃ，43.88；Ｈ，8.41；Ｎ，10.60 製造例 ４ ２（２―プロピルチオ）アセトアミド 無水エチルアルコール200ml中の２―クロロア
セトアミド46.7ｇ（0.5モル）の混合物に、２―
プロパンチオール38.1ｇ（0.5モル）を無水エチ
ルアルコール100mlおよび50％水酸化ナトリウム
水溶液40ｇにとかした溶液を徐々に加えた。得ら
れた混合物を１時間還流加熱した後、過した。
液を減圧濃縮し、残渣を塩化メチレンに溶解
し、得られた溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し
た。この混合物を過し、液を再び濃縮した。
放置後、シロツプ状の残渣は結晶化した。イソプ
ロピルエーテルからの再結晶により、59.0ｇ（89
％）の白色の小板状結晶、融点52〜54℃を得た。

分析値：C₅H₁₁NOS 計算値：Ｃ，45.08；Ｈ，8.32；Ｎ，10.51 実測値：Ｃ，45.05；Ｈ，8.32；Ｎ，10.55 製造例 ５ ２―（１―プロピルチオ）アセトアミド 製造例４の方法を使用して、ただし２―プロパ
ンチオールの代りに等モル量の１―プロパンチオ
ールを使用して、標記化合物61.2ｇ（92％）を得
た。得られた白色結晶の融点は49.5〜51.0℃であ
つた。

分析値：C₅H₁₁NOS 計算値：Ｃ，45.08；Ｈ，8.32；Ｎ，10.51 実測値：Ｃ，44.97；Ｈ，8.24；Ｎ，10.40 製造例 ６ ２―アミノ―３―ベンゾイル―５―クロロ―α
―（メチルチオ）フエニルアセトアミド 塩化メチレン300ml中の２―アミノ―５―クロ
ロベンゾフエノン12.77ｇ（0.055モル）の冷（−
70℃）溶液に、塩化メチレン200ml中の次亜塩素
酸ｔ―ブチル6.0ｇ（0.0552モル）を加えた。15
分間撹拌後、塩化メチレン150ml中のα―（メチ
ルチオ）アセトアミド5.8ｇ（0.055モル）の懸濁
液を加えた。混合物を−65℃で１時間撹拌した
後、トリエチルアミン5.6ｇ（0.055モル）を加
え、得られた溶液を室温まで昇温させた。この反
応混合物を水で数回抽出処理後、有機層を硫酸マ
グネシウムで乾燥した。この溶液を約200mlにな
るまで真空濃縮すると、生成物は黄色固体、融点
173.5〜174.5℃として晶出した。収量は6.86ｇ
（37.3％）であつた。

分析値：C₁₆H₁₅N₂O₂SCl 計算値：Ｃ，57.40；Ｈ，4.52；Ｎ，8.37 実測値：Ｃ，57.38；Ｈ，4.50；Ｎ，8.51 製造例 ７ ２―アミノ―３―ベンゾイル―α―（メチルチ
オ）フエニルアセトアミド 窒素雰囲気下で、塩化メチレン300ml中の２―
アミノベンゾフエノン19.7ｇ（0.10モル）の冷
（−70℃）溶液に、塩化メチレン30ml中の95％次
亜塩素酸ｔ―ブチル11.5ｇ（0.10モル）の溶液を
加え、10分後にテトラヒドロフラン300ml中のメ
チルチオアセトアミド10.5ｇ（0.1モル）の溶液
を加えた。これらの添加中、温度は−55℃以下に
保持した。−60℃に１時間保持した後、混合物を
室温まで昇温させ、析出物を取した。この沈殿
を塩化メチレン200ml中にスラリー化させ、トリ
エチルアミン11ｇ（0.11モル）を加えた。この混
合物を５分間撹拌した。得られた溶液を水100ml
で２回洗浄後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧濃縮した。残渣をジエチルエーテルで洗
浄し、乾燥して、淡黄色粉末、融点153〜155℃，
13.0ｇ（43％）を得た。

分析値：C₁₆H₁₆N₂O₂S 計算値：Ｃ，63.98；Ｈ，5.37；Ｎ，9.33 実測値：Ｃ，63.64；Ｈ，5.39；Ｎ，9.25 製造例 ８ ２―アミノ―３―（４―クロロベンゾイル）―
α―（フエニルチオ）フエニルアセトアミド 塩化メチレン500ml中の２―アミノ―4′―クロ
ロベンゾフエノン34.6ｇ（0.15モル）の冷（−70
℃）溶液に、95％次亜塩素酸ｔ―ブチル17.3ｇ
（0.15モル）を加え、10分後にフエニルチオアセ
トアミド25.0ｇ（0.15モル）のテトラヒドロフラ
ン400ml中の溶液を20分間かけて加えた。これら
の添加中に温度を−64℃以下に保持した。２時間
後、トリエチルアミン20ｇ（0.2モル）を加え、
混合物を室温で昇温させた。この混合物を濃縮
し、残渣を水と塩化メチレンの間で分配させた。
どちらの相にも不溶の物質を取し、20％エタノ
ール水溶液で洗浄し、乾燥して、融点189〜191℃
の淡黄色粉末36ｇ（61％）を得た。

分析値：C₂₁H₁₇N₂O₂SCl 計算値：Ｃ，63.55；Ｈ，4.32；Ｎ，7.06 実測値：Ｃ，63.73；Ｈ，4.36；Ｎ，7.16 製造例 ９ ４―〔２―（２―アミノ―３―ベンゾイルフエ
ニル）―２―（メチルチオ）アセチル〕モルホ
リン ２―アミノベンゾフエノン9.9ｇ（0.05モル）
と４―（α―メチルチオ）アセチルモルホリン
8.8ｇ（0.05モル）とを塩化メチレン200mlにとか
した冷（−65℃）溶液に、95％次亜塩素酸ｔ―ブ
チル5.8ｇ（0.05モル）の塩化メチレン20ml中の
溶液を滴下した。−60℃で１時間後、トリエチル
アミン5.1ｇ（0.05モル）を加え、混合物を室温
まで昇温させた。得られた溶液を水100mlで２回
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮し
た。残渣をシリカゲル600ｇでクロマトグラフ処
理し、まずジイソプロピルエーテルで、続いて10
％アセトン／ジイソプロピルエーテルで溶離し
た。溶離液を濃縮し、残渣をエタノール150mlに
溶解し、この溶液を水400mlに投じた。不溶分を
集め、ジエチルエーテルから結晶化させ、乾燥し
た。生成物は融点119〜121℃の黄色結晶12.3ｇ
（62％）であつた。

分析値：C₂₀H₂₂N₂O₃S 計算値：Ｃ，64.84；Ｈ，5.99；Ｎ，7.56 実測値：Ｃ，65.01；Ｈ，5.99；Ｎ，7.57 製造例 10 ２―アミノ―３―ベンゾイル―５―クロロ―α
―〔（４―クロロフエニル）チオ〕フエニルア
セトアミド 窒素雰囲気下で、２―アミノ―５―クロロベン
ゾイフエノン20ｇ（0.0863モル）の塩化メチレン
500ml中の冷（−70℃）溶液に、次亜塩素酸ｔ―
ブチル9.48ｇ（0.088モル）の塩化メチレン50ml
中の溶液を加えた。15分間撹拌した後、α―（４
―クロロフエニルチオ）アセトアミド17.35ｇ
（0.0863モル）のテトラヒドロフランと塩化メチ
レンの50／50混合物500ml中の溶液を加えた。混
合物を−70℃で２時間撹拌後、トリエチルアミン
8.72ｇ（0.0836モル）を加え、得られた溶液を撹
拌しながら２時間かけて室温まで昇温させた。反
応混合物を水で数回抽出処理し、有機層を硫酸マ
グネシウムで乾燥した。液量が約500mlになるま
で濃縮した。塩化メチレン500mlを加えて生成物
を析出させ、これを取し、乾燥して、融点198
〜200℃の黄色固体16.662ｇ（44.7％）を得た。

分析値：C₂₁H₁₆N₂O₂SCl₂ 計算値：Ｃ，58.48；Ｈ，3.74；Ｎ，6.49 実測値：Ｃ，58.49；Ｈ，3.77；Ｎ，6.67 製造例 11 ２―アミノ―３―ベンゾイル―５―クロロ―α
―（フエニルチオ）フエニルアセトアミド ２―アミノ―５―クロロベンゾフエノン80.72
ｇ（0.349モル）の塩化メチレン1.5中の冷（−
70℃）溶液に、窒素雰囲気下で、塩化メチレン
100ml中の次亜塩素酸ｔ―ブチル39.1ｇ（0.360モ
ル）を加えた。10分間撹拌後、α―（フエニルチ
オ）アセトアミド59.1ｇ（0.354モル）のテトラ
ヒドロフラン1.5中の溶液を加えた。混合物を
−65℃で1.25時間撹拌した後、トリエチルアミン
37.5ｇ（0.371モル）を加え、得られた溶液を室
温まで昇温させた。反応混合物を水で数回抽出処
理した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。液量を真空濃縮により減らし、析出した黄色
固体をアセトニトリルから再結晶して、融点190
〜191℃（分解）の黄色結晶質固体を得た。

分析値：C₂₁H₁₇N₂O₂SCl 計算値：Ｃ，63.55；Ｈ，4.32；Ｎ，7.06 実測値：Ｃ，63.62；Ｈ，4.29；Ｎ，7.08 製造例 12 ２―アミノ―３―ベンゾイル―α―（フエニル
チオ）フエニルアセトアミド 実施例11の方法にしたがつて、ただし２―アミ
ノ―５―クロロベンゾフエノンの代りに等モル量
の２―アミノベンゾフエノンを使用して、標記の
化合物を57％の収率で得た。塩化メチレン―ジエ
チルエーテル―ヘキサンからの再結晶後、この化
合物の融点は153〜154℃であつた。

分析値：C₂₁H₁₈N₂O₂S 計算値：Ｃ，69.59；Ｈ，5.01；Ｎ，7.73 実測値：Ｃ，69.33；Ｈ，5.00；Ｎ，7.76 製造例 13 ２―アミノ―３―ベンゾイル―α―（メチルチ
オ）―Ｎ―メチルフエニルアセトアミド 塩化メチレン350ml中の２―アミノベンゾフエ
ノン29.6ｇ（0.15モル）の溶液を−70℃に冷却
し、２―メチルチオ―Ｎ―メチルアセトアミド
17.9ｇ（0.15モル）の塩化メチレン20ml中の溶液
を加えた。−70℃のこの混合物に、95％次亜塩素
酸ｔ―ブチル17.2ｇ（0.15モル）の塩化メチレン
30ml中の溶液を滴下した。温度を−65℃以下に
1.3時間保持した後、トリエチルアミン15.1ｇ
（0.15モル）をすばやく加えた。得られた溶液を
室温まで昇温させ、水洗した。この有機溶液を濃
縮し、残渣をイソプロピルエーテルと混合する
と、結晶化が起つた。得られた固体をイソプロピ
ルアルコールから再結晶して、融点149.0〜150.0
℃の黄色針状結晶31ｇ（65％）を得た。

分析値：C₁₇H₁₈N₂O₂S 計算値：Ｃ，64.94；Ｈ，5.77；Ｎ，8.91 実測値：Ｃ，65.24；Ｈ，5.83；Ｎ，8.99 製造例 14 ２―アミノ―３―ベンゾイル―α―（メチルチ
オ）―Ｎ，Ｎ―ジメチルフエニルアセトアミド 塩化メチレン350ml中の２―アミノベンゾフエ
ノン29.6ｇ（0.15モル）の溶液を−70℃に冷却
し、２―メチルチオ―Ｎ，Ｎ―ジメチルアセトア
ミド20.0ｇ（0.15モル）を加えた。−70℃のこの
混合物に塩化メチレン30ml中の95％次亜塩素酸ｔ
―ブチル17.2ｇ（0.15モル）の溶液を滴下した。
温度を−65℃以下に1.5時間保持した後、トリエ
チルアミン15.1ｇ（0.15モル）をすばやく加え
た。得られた溶液を室温まで昇温させ、水洗し
た。この有機溶液を濃縮すると、残渣はイソプロ
ピルエーテルと混合したときに結晶化した。得ら
れた固体をイソプロピルアルコールから再結晶し
て、融点153〜155℃の鮮黄色結晶39.8ｇ（81％）
を得た。

分析値：C₁₈H₂₀N₂O₂S 計算値：Ｃ，65.83；Ｈ，6.14；Ｎ，8.53 実測値：Ｃ，65.87；Ｈ，6.15；Ｎ，8.52 製造例 15 ２―アミノ―３―（４―フルオロベンゾイル）
―α―（ｎ―プロピルチオ）フエニルアセトア
ミド 塩化メチレン400ml中の4′―フルオロ―２―ア
ミノベンゾフエノン21.5ｇ（0.1モル）の溶液を
−70℃に冷却し、温度を−66℃より低温に保持し
ながら、95％次亜塩素酸ｔ―ブチル11.5ｇ（0.1
モル）を15分間かけて加えた。この溶液に塩化メ
チレン50ml中の２―ｎ―プロピルチオアセトアミ
ド13.3ｇの溶液を10分間かけて加えた。得られた
溶液を−65℃〜−70℃で１時間撹拌した後、０℃
まで昇温させ、この時点でトリエチルアミン10.2
ｇ（0.1モル）を加えた。この溶液を10分間撹拌
した後、水洗した。この有機溶液を硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をイソプロピ
ルアルコールから結晶化させ、乾燥して、融点
140〜142℃の黄色結晶19.5ｇ（56％）を得た。

分析値：C₁₈H₁₉N₂O₂SF 計算値：Ｃ，62.41；Ｈ，5.53；Ｎ，8.09 実測値：Ｃ，62.34；Ｈ，5.58；Ｎ，8.04 製造例 16 製造例８と同様の方法で、 ２―アミノ―３―（２―フルオロベンゾイル）
―α―（フエニルチオ）フエニルアセトアミド、 ２―アミノ―３―（４―トリフルオロメチルベ
ンゾイル）―α―（フエニルチオ）フエニルアセ
トアミド、 ２―アミノ―３―（２，４―ジクロロベンゾイ
ル）―α―（フエニルチオ）フエニルアセトアミ
ド、および ２―アミノ―３―（２，４―ジフルオロベンゾ
イル）―α―（フエニルチオ）フエニルアセトア
ミド、 がフエニルアセトアミドと次亜塩素酸ｔ―ブチル
と、 ２―アミノ―2′―フルオロベンゾフエノン， ２―アミノ―4′―トリフルオロメチルベンゾフ
エノン， ２―アミノ―2′，4′―ジクロロベンゾフエノン
および ２―アミノ―2′，4′―ジフルオロベンゾフエノ
ン とから製造される。

製造例 17 ２―アミノ―３―ベンゾイル―５―クロロ―α
―（メチルチオ）―Ｎ―メチルフエニルアセト
アミド 窒素雰囲気下で、−70℃に冷却された塩化メチ
レン１中の２―アミノ―５―クロロベンゾフエ
ノン38.3ｇ（0.166モル）の溶液に次亜塩素酸ｔ
―ブチル18.05ｇ（0.167モル）を加えた。この溶
液を15分間撹拌した後、塩化メチレン100ml中の
２―メチルチオ―２―メチルアセトアミド20.3ｇ
（0.17モル）の溶液を加えた。得られた溶液を−
70℃で２時間撹拌した後、トリエチルアミン25ml
を加えた。撹拌しながらこの溶液を室温まで昇温
させ、その後、水で抽出処理し、有機層を硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶液の量を約4400mlまで
濃縮し、エーテルを加え、得られた溶液を約０℃
の冷蔵庫内で１晩放置した。析出した固体を高真
空下に50℃で約４時間乾燥した。生成物は融点
170〜171℃の結晶31.56ｇ（54.6％）であつた。

分析値：C₁₇H₁₇N₂O₂SCl 計算値：Ｃ，58.53；Ｈ，4.91；Ｎ，8.03 実測値：Ｃ，58.68；Ｈ，4.91；Ｎ，8.13 製造例 18 ３―ベンゾイル―２―（Ｎ―メチルアミノ）―
α―（メチルチオ）フエニルアセトアミド 製造例７の方法にしたがつて、ただし２―Ｎ―
メチルアミノベンゾフエノンを２―アミノベンゾ
フエノンの代りに等モル量で使用すると、標記の
化合物が得られる。

実施例 １ ２―アミノ―３―ベンゾイル―５―クロロフエ
ニルアセトアミド 無水エタノール900mlとジメチルホルムアミド
200mlとの混合物中の２―アミノ―３―ベンゾイ
ル―５―クロロ―α―（メチルチオ）フエニルア
セトアミド21.34ｇ（0.0639モル）と過剰のラネ
ーニツケルとの混合物を、室温で45分間撹拌し
た。混合物をセライトで過してラネーニツケル
を除去した。溶媒を真空除去すると、黄色固体が
得られた。これは再結晶後の融点が213.5〜215.0
℃（分解）であつた。

分析値：C₁₅H₁₃N₂O₂Cl 計算値：Ｃ，62.40；Ｈ，4.54；Ｎ，9.70 実測値：Ｃ，62.35；Ｈ，4.58；Ｎ，9.74 実施例 ２ ２―アミノ―３―ベンゾイルフエニルアセトア
ミド テトラヒドロフラン100ml中の２―アミノ―３
―ベンゾイル―α―（メチルチオ）フエニルアセ
トアミド9.7ｇ（0.032モル）の撹拌された溶液
に、湿つたラネーニツケル80ｇ（水で３回テトラ
ヒドロフランで各３回洗浄したもの）を加えた。
10分後、混合物を過してラネーニツケルを除去
し、液を真空濃縮した。残渣をイソプロピルア
ルコールから結晶化させて、融点178.5〜180.0℃
の黄色針状結晶6.0ｇ（73％）を得た。

分析値：C₁₅H₁₄N₂O₂ 計算値：Ｃ，70.85；Ｈ，5.55；Ｎ，11.02 実測値：Ｃ，70.53；Ｈ，5.53；Ｎ，11.04 実施例 ３ ２―アミノ―３―（４―クロロベンゾイル）フ
エニルアセトアミド テトラヒドロフラン１中の２―アミノ―３―
（４―クロロベンゾイル）―α―（フエニルチオ）
フエニルアセトアミド28.5ｇ（0.077モル）の撹
拌された溶液に湿つたラネーニツケル230ｇ（水
で３回、テトラヒドロフランで３回洗浄したも
の）を加えた。15分後、混合物を過し、液を
減圧濃縮して、黄色結晶質固体17.4ｇ（84％）を
得た。イソプロピルアルコールから１回、続いて
無水エタノールから２回再結晶すると、融点212
〜215℃の黄色針状結晶が得られた。

分析値：C₁₅H₁₃N₂O₂Cl 計算値：Ｃ，62.40；Ｈ，4.54；Ｎ，9.70 実測値：Ｃ，62.76；Ｈ，4.58；Ｎ，9.83 実施例 ４ ４―〔２―（２―アミノ―３―ベンゾイルフエ
ニル）アセチル〕モルホリン テトラヒドロフラン300ml中の４―〔２―（２
―アミノ―３―ベンゾイルフエニル）―２―（メ
チルチオ）アセチル〕モルホリン18.5ｇ（0.05モ
ル）の撹拌された溶液に、湿つたラネーニツケル
150ｇを加えた。15分後、混合物を過し、液
を減圧濃縮した。残渣をイソプロピルアルコール
から再結晶すると、融点156.5〜158.5℃の鮮黄色
結晶13.3ｇ（82％）が得られた。

分析値：C₁₉H₂₀N₂O₃ 計算値：Ｃ，70.35；Ｈ，6.22；Ｎ，8.64 実測値：Ｃ，70.24；Ｈ，6.21；Ｎ，8.63 実施例 ５ ２―アミノ―３―ベンゾイル―Ｎ―メチルフエ
ニルアセトアミド テトラヒドロフラン400ml中の２―アミノ―３
―ベンゾイル―α―（メチルチオ）―Ｎ―メチル
フエニルアセトアミド22.5ｇ（0.072モル）の溶
液を湿つたラネーニツケル160ｇ（水で３回、テ
トラヒドロフランで３回洗浄したもの）で10分間
処理した。得られた混合物を過し、液を濃縮
した。残渣をイソプロピルアルコールから結晶化
して、黄色針状結晶17.2ｇ（89％）融点145〜146
℃を得た。

分析値：C₁₆H₁₆N₂O₂ 計算値：Ｃ，71.62；Ｈ，6.01；Ｎ，10.44 実測値：Ｃ，71.76；Ｈ，6.05；Ｎ，10.52 実施例 ６ ２―アミノ―３―ベンゾイル―Ｎ，Ｎ―ジメチ
ルフエニルアセトアミド テトラヒドロフラン500ml中の２―アミノ―３
―ベンゾイル―α―（メチルチオ）―Ｎ，Ｎ―ジ
メチルフエニルアセトアミド33.0ｇ（0.1モル）
の溶液を、湿つたラネーニツケル240ｇ（水で３
回、テトラヒドロフランで３回洗浄したもの）で
10分間処理した。反応混合物を過し、液を濃
縮した。残渣をイソプロピルアルコールから結晶
化させて、融点123〜124℃の黄色針状結晶27.2ｇ
（96％）を得た。

分析値：C₁₇H₁₈N₂O₂ 計算値：Ｃ，72.32；Ｈ，6.43；Ｎ，9.92 実測値：Ｃ，72.34；Ｈ，6.42；Ｎ，9.98 実施例 ７ ２―アミノ―３―（４―フルオロベンゾイル）
フエニルアセトアミド テトラヒドロフラン300ml中の２―アミノ―３
―（４―フルオロベンゾイル）―α―（ｎ―プロ
ピルチオ）フエニルアセトアミド24.2ｇ（0.07モ
ル）の溶液を、湿つたラネーニツケル（水で３
回、テトラヒドロフランで３回洗浄したもの）
250ｇで処理した。この混合物を１時間撹拌し、
過した。液を真空濃縮し、残渣を95％エチル
アルコールから再結晶して、融点184〜186℃の黄
色針状結晶14.8ｇ（78％）を得た。

分析値：C₁₅H₁₃N₂O₂F 計算値：Ｃ，66.17；Ｈ，4.81；Ｎ，10.29 実測値：Ｃ，66.32；Ｈ，4.81；Ｎ，10.48 実施例 ８ 実施例２と同様の方法で、 ２―アミノ―３―（２―フルオロベンゾイル）
フエニルアセトアミド、 ２―アミノ―３―（２，４―ジクロロベンゾイ
ル）フエニルアセトアミド、 ２―アミノ―３―（２，４―ジフルオロベンゾ
イル）フエニルアセトアミド、および ２―アミノ―３―（４―トリフルオロメチルベ
ンゾイル）フエニルアセトアミドが、それぞれ ２―アミノ―３―（２―フルオロベンゾイル）
―α―（フエニルチオ）フエニルアセトアミド、 ２―アミノ―３―（２，４―ジクロロベンゾイ
ル）―α―（フエニルチオ）フエニルアセトアミ
ド、 ２―アミノ―３―（２，４―ジフルオロベンゾ
イル）―α―（フエニルチオ）フエニルアセトア
ミド、および ２―アミノ―３―（４―トリフルオロメチルベ
ンゾイル）―α―（フエニルチオ）フエニルアセ
トアミド、 から製造される。

実施例 ９ ２―アミノ―３―（４―メチルチオベンゾイ
ル）フエニルアセトアミド ２―アミノ―３―（４―フルオロベンゾイル）
フエニルアセトアミドを過剰のナトリウムメチル
メルカプチドと共にエタノール中で還流し、適当
な手段で単離を行なうと標記の化合物が得られ
る。

実施例 10 ２―アミノ―３―（４―オキシメチルチオベン
ゾイル）フエニルアセトアミド ２―アミノ―３―（４―メチルチオベンゾイ
ル）フエニルアセトアミド１モルをメタ過ヨウ素
酸ナトリウム１モルと反応させ、生成物を適当な
手段で単離すると、標記の化合物が得られる。

実施例 11 ２―アミノ―３―（４―ジオキシメチルチオベ
ンゾイル）フエニルアセトアミド ２―アミノ―３―（４―メチルチオベンゾイ
ル）フエニルアセトアミド１モルをメタ過ヨウ素
酸ナトリウム２モルと反応させ、生成物を適当な
手段で単離すると、標記の化合物が得られる。

実施例 12 ２―アミノ―３―ベンゾイル―５―クロロ―Ｎ
―メチルフエニルアセトアミド テトラヒドロフラン１中の２―アミノ―３―
ベンゾイル―５―クロロ―α―（メチルチオ）―
Ｎ―メチルアセトアミド28.33ｇ（0.081モル）の
溶液を、室温で過剰のラネーニツケルにより２時
間処理した。反応混合物をセライトで過した。
ラネーニツケル滓をアセトンで洗浄し、洗液を
過した。合わせた有機液を硫酸マグネシウム
で乾燥し、液量を約300mlにへらした。過剰のエ
ーテルを加え、溶液を室温に１時間、続いて冷蔵
庫に１晩放置した。析出した黄色固体を集め、乾
燥すると、融点179〜180℃の生成物20.94ｇ
（85.68％）が得られた。

分析値：C₁₆H₁₅N₂O₂Cl 計算値：Ｃ，63.48；Ｈ，4.99；Ｎ，9.25 実測値：Ｃ，63.44；Ｈ，4.99；Ｎ，9.27 実施例 13 ３―ベンゾイル―２―（Ｎ―メチルアミノ）フ
エニルアセトアミド 実施例２の方法において、２―アミノ―３―ベ
ンゾイル―α―（メチルチオ）フエニルアセトア
ミドの代りに３―ベンゾイル―２―（Ｎ―メチル
アミノ）―α―（メチルチオ）フエニルアセトア
ミドを使用すると、標記の化合物が得られる。

実施例 14 ３―ベンゾイル―２―（Ｎ，Ｎ―ジメチルアミ
ノ）フエニルアセトアミド アセトニトリル150ml中の２―アミノ―３―ベ
ンゾイルフエニルアセトアミド12.7ｇ（0.05モ
ル）の溶液を、37％ホルマリン16ml（0.2モル）、
シアノホウ水素化ナトリウム6.4ｇ（0.1モル）お
よび氷酸酸２mlで、各処理の間に15分間の撹拌時
間をとりながら、４回処理する。反応混合物を希
水酸化ナトリウムに投入し、ジエチルエーテルで
３回抽出する。エーテル抽出液を合わせ、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、濃縮する。生成物をカラム
クロマトグラフイーにより単離する。

処方および投与法 本発明はまた、本発明の化合物を有効成分とし
て含有する新規な組成物をも包含する。前出の任
意の薬理的有効化合物の有効量を、人を含む動物
の体内に、各種の経路から、たとえばカプセル剤
もしくは錠剤のように経口で、滅菌溶液もしくは
懸濁液の形態で非経口的に、或いは場合によつて
は滅菌溶液の形態で静脈内から、投与することが
できる。本発明の新規組成物を形成する場合、有
効成分を適当な担体、一般的には製剤用担体に混
入する。本発明の組成物の製造に有用な適当な製
剤用担体の例には、でんぶん、ゼラチン、ブドウ
糖、炭酸マグネシウム、乳糖、麦芽などがある。
液状組成物も本発明の範囲内であり、適当な液体
の製剤用担体には、エチルアルコール、プロピレ
ングリコール、グリセリン、ブドウ糖シロツプな
どがある。

本発明の薬理的有効化合物は、その動物の大き
さに応じて0.1〜250mgまたはそれ以上の単位用量
で有利に使用できる。たとえば、馬のような大型
動物には500〜1000mgの有効成分量の錠剤が必要
となろう。このような単位用量を、日用量が0.3
〜450mgの範囲となるように１日に適当な回数投
与することができる。１回の投与当り５〜25mgが
最適であるように思われる。

有効成分が有効量を構成する、すなわち、適当
な有効用量が使用する剤形と矛盾せずに得られる
ようにすることが唯一の要件である。もちろん、
具体的な個々の厳密な用量ならびに日用量は、医
師または獣医の指示のもとに標準的な医学原理に
したがつて決定されよう。

本発明の有効成分は、投与のために他の薬理的
有効薬剤、或いは緩衝剤、制酸剤などと組み合わ
せることができ、組成物中の有効成分の割合は広
範囲にわたる。

下記の処方例は本発明により形成された組成物
の例である。

１ カプセル剤 １カプセル当りの有効成分量が５mg、25mgおよ
び50mgのカプセル剤が調製される。有効成量を多
くする場合には、乳糖の量で調整することができ
る。カプセル用の代表的混合物 １カプセル当りmg 有効成分 5.0 乳 糖 296.7 でんぷん 129.0 ステアリン酸マグネシウム 4.3 計 435.0mg 有効成分の量がより多い別のカプセル用組成物
の例を次に示す。

成 分 mg／カプセル 有効成分 25.0 乳 糖 306.5 でんぷん 99.2 ステアリン酸マグネシウム 4.3 計 435.0mg いずれの場合も、使用する有効成分を乳糖、で
んぷん、およびステアリン酸マグネシウムと均一
に混合し、混合物をカプセルに詰める。

２ 錠剤 １錠当り5.0mgの有効成分を含有する錠剤の代
表的な処方を下記に示す。この処方は、力価が異
なる別の有効成分に対しても、リン酸二カルシウ
ムの量を調整すれば使用できる。

成 分 mg／錠 (1) 有効成分 5.0 (2) コーンスターチ 13.6 (3) コーンスターチ（ペースト状） 3.4 (4) 乳 糖 79.2 (5) リン酸二カルシウム 68.0 (6) ステアリン酸カルシウム 0.9 計 170.1mg １，２，４および５を均一に混合する。３を10
％水性ペーストとして調製する。混合物をでんぷ
んペーストと共に顆粒化し、湿つた顆粒を８メツ
シユのふるいに通す。この顆粒を乾燥し、12メツ
シユのふるいに通して、粒度を規制する。乾燥し
た顆粒をステアリン酸カルシウムと混合し、打錠
する。

３ ２％滅菌注射液 成 分 １c.c.当り 有効成分 20mg 防腐剤（例．クロロブタノール） 0.5％Ｗ／Ｖ 注射用蒸留水 十分量 溶液を調整し、過により清澄化し、ガラスび
んに充填し、密封し、圧熱滅菌する。

なお、本発明の化合物の効果の一例を示すと次
の通りである。

(1) 化合物の実施例No. 炎症抑制有効量(mg/Kg) １ 100 ２ ４ ３ ４ ５ 100 ６ 10 ７ ４〜100 12 100以上 (2) 実施例３の化合物は４mg／Kgを３〜５時間間
隔で経口投与したら高熱ラツトの直腸温度を有
効に下げた。

(3) ４mg／Kgを経口投与した場合の、コラーゲン
誘発血小板凝集の阻止率 化合物の実施例No. 阻止率（％） ２ 66 ３ 78 ７ 80 以上に、本発明を鐘細に説明したが、本発明の
化合物、組成物および方法において、各種の変更
および均等物ないしは均等手段が当業者には明ら
かであり、本発明の範囲を逸脱せずにそれらを実
施できることは理解されよう。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 下記一般式： （式中、 Ｒは水素であり、 R¹とR²は、それぞれが水素及び低級アルキル
   から選択され、或いはR¹とR²とは隣接する窒素
   原子といつしよになつてモルホリノを形成し、 Ｘは水素又はハロゲンであり、 Ｙは水素又はハロゲンであり、 Amは第一級アミノ（−NH₂）である） で表わされる化合物。 ２ ２―アミノ―３―ベンゾイル―５―クロロフ
   エニルアセトアミドである特許請求の範囲第１項
   記載の化合物。 ３ ２―アミノ―３―ベンゾイルフエニルアセト
   アミドである特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 ４ ２―アミノ―３―（４―クロロベンゾイル）
   フエニルアセトアミドである特許請求の範囲第１
   項記載の化合物。 ５ ４―〔２―（２―アミノ―３―ベンゾイルフ
   エニル）アセチル）モルホリンである特許請求の
   範囲第１項記載の化合物。 ６ ２―アミノ―３―ベンゾイル―Ｎ―メチルフ
   エニルアセトアミドである特許請求の範囲第１項
   記載の化合物。 ７ ２―アミノ―３―ベンゾイル―Ｎ，Ｎ―ジメ
   チルフエニルアセトアミドである特許請求の範囲
   第１項記載の化合物。 ８ ２―アミノ―３―（４―フルオロベンゾイ
   ル）フエニルアセトアミドである特許請求の範囲
   第１項記載の化合物。 ９ ２―アミノ―３―ベンゾイル―５―クロロ―
   Ｎ―メチルフエニルアセトアミドである特許請求
   の範囲第１項記載の化合物。