DE102008031036A1 - Dasatinib zur Anwendung in der Organtransplantation - Google Patents

Abstract

Die vorliegende Erfindung beschreibt die neue Anwendung von Dasatinib (I) zur Behandlung von Organtransplantationen. $F1

Description

• Die vorliegende Erfindung betrifft ein neu Anwendung des Medikaments Dasatinib zur begleitenden Behandlung von Organtransplantationen. Diese Verbindung zeichnet sich durch eine hohe Wirksamkeit zur Verhinderung von Organabstossungen aus.
• Organtransplantationen sind haeufig mit Komplikationen verbunden, wie z. B. neurologische Komplikationen, Malignome, Virus oder Bakterien bedingte Infektionen, Entzuendungen, Durchblutungsstoerungen, die zu Amputationen der Extremitaeten fuehren koennen und Abstossungsreaktionen (hyperakut, akut oder chronisch) die zum Tod des Patient fuehren koennen.
• Dasatinib ist ein Kinaseinhibitor, der zur Behandlung speziller Krebsarten eingesetzt wird. Der Wirkmechanismus and die Aktivitaet sind dabei mit der inhibitorischen Wirkung von Dasatinib gegen Rezeptortyrosinkinasen korreliert.
• Aufgabe der vorliegenden Erfindung war die Erweiterung des Wirkbereiches von Kinaseinhibitor Dasatinib im Bereich der Organtransplantation und damit die neuartige Anwendung von Dasatinib zur begleitenden Behandlung von Organtransplantationen.
• Es wurde gefunden, dass Wirkstoffe der allgemeinen Formel (I) in Kombination mit in der Transplantationsmedizin ueblichen Medikamenten, eine wesentlich bessere Dosierungsbreite und Anwendungsdauer besitzt und die Zahl der Organabstossungen veringern gegenüber den herkoemmlich eingesetzten Medikamenten und Dosierungen.
• 
• Als Dasatinibanaloga kommen für die erfindungsgemässe Verwendung infrage: 4-Aminothiazolpyrimidinderivate, wie sie in der Patentschrift
  Das, Jagabandhu; Padmanabha, Ramesh; Chen, Ping; Norris, Derek J.; Doweyko, Arthur M. P.; Barrish, Joel C.; Wityak, John. Preparation of cyclic Protein tyrosine kinase inhibitors. PCT Int. Appl. (2000), 300 pp. WO 2000062778 A1 20001026 beschrieben werden.
• Bevorzugtes Dasatinibderivat für die erfindungsgemässe Verwendung ist Dasatinib: N-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-(6-(4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl)-2-methylpyrimidin-4-ylamino)thiazole-5-carboxamide (Dasatinib) (II)

  
• Die genannten Dasatinibderivate werden in Mengen eingesetzt, die im Bereich der sonst für die Krebsbehandlung üblichen Menge liegen. Die entsprechend vorliegender Erfindung anzuwendende Menge hängt vom Umfang der durch die anderen Medikamente verursachten Nebenwirkungen ab.
• Die erfindungsgemässe Kombination wird vorzugsweise oral verabreicht, infundiert oder intramuskulär injiziert.
• Eine typische Dosis für die Anwendung am Menschen für den Dasatinibanteil dieser Erfindung ist, abhängig von der Applikationsart, 10 mg bis 100 mg (i. v.) oder 0,1 mg bis 1000 mg (p. o.), bevorzugt 1 bis 100 mg, besonders bevorzugt 0.05 bis 4 mg/kg Körpergewicht/Minute an x i. v. oder eine biologisch äquivalente Menge eines anderen 4-Aminothiazolpyrimidinderivates.
• Die vorliegende Erfindung betrifft somit die neuartige Anwendung von Dasatinib zur begleitenden Behandlung von Organtransplantationen.
• Beispiel
• In verscheidenen Versuchen wurden Organe (Leber, Herz, Niere) zwischen Individuen einer Tierspezies (Maus, Ratte, Hamster, Kaninchen, Hund, Schwein) implantive ausgetauscht.
• Entsprechende Experimente sind in der Literatur beschrieben:
• A MODEL OF GRADUAL ONSET BRAIN DEATH FOR TRANSPLANTASSOCIATED STUDIES IN RATS1. Transplantation. 69 (3): 427–430, February 15, 2000. Pratschke, J. 2 3; Wilhelm, M. J. 2; Kusaka, M. 2 4; Laskowski, I. 2; Tilney, N. L. 2 5 und
• Krupnick AS, Kreisel D, Engels FH, Szeto WY, Plappert T, Popma SH, Flake AW, Rosengard BR. A novel small animal model of left ventricular tissue engineering. J Heart Lung Transplant. 2002 Feb; 21 (2): 233–43.
• Dasatinib oder ein biologisch aktives Derivat und andere uebliche Transplantationsmedikamente wurden dabei vor und nach der Transplantation der Organtransplantation den Tieren in verschiedenen Dosiskombinationen verabreicht. Die durchschnittliche Uberlebensdauer der Tiere war statistisch signifikant laenger, im Vergleich zu Dasatinib-unbehandelten Tieren.
• ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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• Zitierte Patentliteratur
• - WO 2000062778 A1 [0006]
• Zitierte Nicht-Patentliteratur
• - A MODEL OF GRADUAL ONSET BRAIN DEATH FOR TRANSPLANTASSOCIATED STUDIES IN RATS1. Transplantation. 69 (3): 427–430, February 15, 2000. Pratschke, J. 2 3; Wilhelm, M. J. 2; Kusaka, M. 2 4; Laskowski, I. 2; Tilney, N. L. 2 5 [0013]
• - Krupnick AS, Kreisel D, Engels FH, Szeto WY, Plappert T, Popma SH, Flake AW, Rosengard BR. A novel small animal model of left ventricular tissue engineering. J Heart Lung Transplant. 2002 Feb; 21 (2): 233–43 [0013]

Claims (2)

1. Anwendung von 4-Aminothiazolpyrimidinderivaten,

   

   zur begleitenden Behandlung von Organtransplantationen.
2. Anwendung von Dasatinib (II) zur Behandlung von Organtransplantationen.