KR20160058889A - 치환된 아미노피리미딘 화합물 및 이용 방법 - Google Patents

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KR20160058889A
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heterocyclyl
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cycloalkyl
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닝 시
량 왕
쭈핑 우
쉐진 펑
옌쥔 우
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칼리토르 사이언시즈, 엘엘씨
선샤인 레이크 파르마 컴퍼니 리미티드
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Abstract

본 발명은 PI3K 효소의 활성에 의매 매개되는 장애나 질환을 조절하기 위한, 후보 약물로서 유리 형태 또는 약제학적으로 허용가능한 염 형태의 새로운 아미노피리미딘 유도체 조제물과 용도 및 이의 제형에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기한 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용가능한 조성물과, 포유류, 특히 인간에서, 비제한적인 예로, 백혈병 및 고형 종양 등의, PI3K 효소가 백혈구 기능에 작용하는 면역 장애와 염증 장애, 및 PI3K 활성과 관련된 과증식성 장애와 같은, 장애 또는 질환를 치료하는데 본 조성물을 이용하는 방법을 제공한다.

Description

치환된 아미노피리미딘 화합물 및 이용 방법 {SUBSTITUTED AMINOPYRIMIDINE COMPOUNDS AND METHODS OF USE}
관련 출원에 대한 교차-참조
본 출원은 2013년 9월 22일자 미국 가출원 번호 61/880,974와 2014년 4월 23일자 미국 가출원 번호 61/983,444에 대한 우선권을 주장하며, 이들 출원은 그 전체 내용이 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
발명의 기술 분야
본 발명은 키나제 활성의 저해제인 새로운 특정 화합물, 이의 제조 방법, 이 화합물을 포함하는 약학 조성물 및 다양한 장애의 치료에 있어 이들 화합물 또는 조성물의 용도에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본원에 기술된 화합물은 포스파티딜이노시톨 3-키나제 키나제 패밀리 (이하, PI3-키나제, PI3K), 예를 들어 PI3Kδ, PI3Kα, PI3Kβ 및/또는 PI3Kγ의 활성 또는 기능의 저해제이다.
본원에 기술된 화합물은 다양한 범위의 장애, 특히 비-제한적인 예로 자가면역 장애, 염증성 질환, 알레르기성 질환, 질환 또는 감염 관련 면역병증, 기도 질환, 예를 들어 천식 및 COPD, 이식 거부 반응, 조혈 기원 암과 같은 암 또는 고형 종양 등의 장애를 치료하는데 잠재적으로 유용하다.
본원에 기술된 화합물은, 일반 염증 장애들, 관절염, 류마티스 질환, 골관절염, 염증성 장 장애, 염증성 눈 장애, 염증성 또는 불안정 방광 장애, 건선, 염증성 인자로 인한 피부 질환, 비-제한적인 예로 자가면역 질환 등의 만성 염증성 병태, 예로 전신성 홍반성 낭창 (SLE), 중증 근무력증, 류마티스 관절염, 급성 파종성 뇌척수염, 특발성 혈소판 감소성 자반병, 다발성 경화증, 쇼그렌 증후군 및 자가면역성 용혈성 빈혈, 모든 과민성 형태 등의 알레르기성 병태; 호흡기 질환, 예컨대 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD) 및 특발성 폐 섬유증 (IPF); 호흡기의 바이러스 감염 및 천식과 COPD와 같은 호흡기 질환의 바이러스성 악화 등의 바이러스 감염; 아스페리길루스증과 리슈마니아증 등의 비-바이러스성 호흡기 감염; 혈전증 및 죽상동맥경화증 등의 심혈관 질환; 신경퇴행성 질환; 췌장염; 다발성 장기부전; 신장 질환; 혈소판 응집; 정자 운동성; 이식 거부반응; 이식편 거부반응; 폐 손상; 류마티스 관절염 또는 류마티스 골관절염과 관련된 통증, 요통, 전신 염증성 통증, 대상포진 후 신경통, 당뇨병성 신경병증, 염증성 신경병성 통증 (외상), 3차 신경통 및 중추성 통증 등의 통증; 혈액암, 예컨대 급성 골수성 백혈병 (AML), 골수 이형성 증후군 (MDS), 골수 증식성 질환 (MPD), 만성 골수성 백혈병 (CML), T-세포 급성 림프모구성 백혈병 (T-ALL), B-세포 급성 림프모구성 백혈병 (B-ALL), 비-호지킨 림프종 (NHL), B-세포 림프종 및 고형 종양, 예컨대 유방암을 치료하는데 유용할 수 있는, PI3-키나제의 활성 또는 기능의 저해제이다.
포스포이노시티드 3-키나제 (PI3 키나제 또는 PI3K)는 지질 키나제의 한 유형으로서, 세포의 생존, 증식 및 분화를 비롯한 수많은 세포 프로세스에서 중요한 조절 역할을 하는 것으로 밝혀지고 있다. PI3K는, 수용체 티로신 키나제 (RTK)와 G 단백질-커플링된 수용체 (GPCR)의 하류 주 작동자로서, 인지질을 형성함으로써, 신호를 다양한 성장 인자들과 사이토카인으로부터 세포내 메세지로 전달하는데, 인지질은 세린-트레오닌 단백질 키나제 AKT (단백질 키나제 B (PKB)라고도 함)와 그외 하류 작동자 경로를 활성화한다. PI3K 시그널링 경로의 가장 중요한 네거티브 조절자는 종양 억제인자 또는 PTEN (포스파타제 및 텐신 상동체)이다 ("Small-molecule inhibitors of the PI3K signaling network." Future Med. Chem., 2011, 3, 5, 549-565).
지금까지, 포유류 PI3K 8종이 동정되었으며, 이들의 유전자 서열, 구조, 어댑터 분자, 발현, 활성화 방식 및 바람직한 기질을 토대로 3종의 주류 클래스 (I, II 및 III)로 분류되었다. 특히, 클래스 I PI3K는 시그널링 경로와 조절 단백질을 토대로 클래스 IA와 클래스 IB로 더욱 분류된다. 클래스 IA PI3K는 매우 밀접한 3종의 키나제, PI3Kα, PI3Kβ 및 PI3Kδ로 구성되며, 이들은 촉매 서브유닛 (각각 p110α, p110β 및 p110δ)과 p85 조절 어댑터 서브유닛 (즉, p85α, p85β, p55δ, p55α 및 p50α)으로 이루어진 헤테로다이머로서 존재한다. 촉매 p110 서브유닛은 ATP를 이용해, 포스포티딜이노시톨 (PI, PtdIns), PI4P 및 PI (4,5) P2를 인산화한다. 이들은 일반적으로 수용체 티로신 키나제 (RTK)를 통해 시그널링에 반응한다. 클래스 IB PI3Kγ는 G-단백질-커플링형 수용체 (GPCR)를 통해 신호를 전달하며, 이는 클래스 IA 이소형과 구분되는 조절 서브유닛과 조합할 수 있는 p110γ 촉매 도메인으로 구성된다.
인지질 시그널링 경로에서 작동자 효소의 기능 및 조절과 관련하여, 클래스 I PI3-키나제 (예, PI3Kδ, PI3Kdelta)는 막 인지질 풀들로부터 2차 메신저를 발생시킨다. 클래스 I PI3K는 막 인지질 PI(4,5) P2를, 2차 메신저로서 작용하는 PI(3,4,5)P3로 변환한다. PI와 PI(4)P는 또한 PI3K의 기질이며, 인산화되어 각각 PI3P와 PI(3,4)P2로 변환될 수 있다. 아울러, 이들 포스포이노시티드는 5'-특이적인 포스파타제와 3'-특이적인 포스파타제에 의해 다른 포스포이노시티드로 변환될 수 있다. 따라서, PI3K의 효소적 활성은, 세포내 신호 전이 경로에서 2차 메신저로서 기능하는, 2종의 3'-포스포이노시티드 서브타입을 직접 또는 간접적으로 만들어낸다 (Nature Reviews Molecular Cell Biology, 2010, 11, 329).
PI3Kα와 PI3Kβ 이소형은 어디에서나 발현되는 반면, PI3Kδ와 PI3Kγ는 발현 패턴이 훨씬 제한적인 것으로 보이며, 이들 2종의 이소형은 주로 백혈구에서 발견된다. 상대적으로 제한적인 PI3Kδ와 PI3Kγ의 발현 패턴은, 마우스에서 축적된 연구 데이타 외에도, 이들 2종의 이소형이 선천 면역 및 획득 면역 시스템에서 중요한 역할을 수행함을, 시사한다 (J. Med. Chem., 2012, 55, 20, 8559-8581).
B 세포와 T 세포에서, PI3K는, B 세포의 브루턴의 티로신 키나제 (BTK)와 T 세포의 인터루킨-2-유도성 T 세포 키나제 (ITK)를 포함하는, Tec 패밀리의 단백질 티로신 키나제를 활성화함으로써, 중요한 역할을 수행한다. PI3K가 활성화되면, BTK 또는 ITK는 원형질막으로 전위된 다음, Src 키나제에 의해 인산화된다. 활성화된 ITK의 주 타겟 중 하나가 포스포리파제 C-감마 (PLCγ1)로서, 이는 PI(4,5)P2를 PI(3,4,5)P3로 가수분해하여, 활성화된 T 세포에서 단백질 키나제 C를 활성화할 수 있는 칼슘 농도와 다이아실글리세롤 (DAG)의 세포내 증가를 개시한다.
PI3Kδ 키나제 데드 넉-인 (dead knock-in) 마우스는 생존가능하며, 이의 표현형은 면역 시그널링의 결함으로 제한되었다 (Okkenhaug et al., Science, 2002, 297, p. 1031-4). 이들 형질전환 마우스는 B 세포와 T 세포 시그널링에 있어 PI3Kδ의 기능에 대한 통찰력을 제공해주었다. 특히, PI3Kδ는 CD28 및/또는 T 세포 수용체 (TCR) 시그널링의 하류 PI(3,4,5)P3 형성에 필요하다. TCR의 하류 PI3K 시그널링의 주요 작용은 Akt의 활성화로서, Akt는 항-세포자살 인자 뿐만 아니라 사이토카인 생산을 위해 다양한 전사 인자들을 인산화한다. 그 결과, 비활성형 PI3Kδ를 가진 T 세포는 증식과 TM 및 Th2 사이토카인 분비에 결함을 가진다. CD28을 통해 T 세포가 활성화되면, 항원에 의한 TCR 활성화 역치가 낮아지고, 증식 반응의 크기와 지속 기간이 증가한다. 이러한 작용들은 T 세포의 중요한 성장인자인 IL2를 포함한 다수의 유전자들의 PI3Kδ-의존적인 전사 증가에 의해 매개된다.
따라서, PI3K 저해제는 천식, COPD 및 낭포성 섬유증과 같은 호흡기 질환과 관련된 T 세포 매개 염증성 반응을 조절하는 역할을 통해 치료학적 이점을 제공하는 것으로 생각된다. 아울러, T-세포성 요법 (T-cell directed therapy)이 코르티코스테로이드 회피 특성 (corticosteroid sparing property)을 제공할 수 있는 것으로 확인되었으며 (Lancet, 1992, 339, p. 324-8), 이는, 호흡기 질환에서 독립형 (standalone)으로서 또는 섭취된 또는 경구 글루코코르티코스테로이드와 조합하여 유용한 치료를 제공할 수 있음을 시사한다. 또한, PI3K 저해제는 천식에서 장기 작용하는 베타-작용제 (LABA)와 같은 다른 통상적인 치료제와 함께 사용할 수 있다.
혈관에서, PI3Kδ는 내피 세포에 의해 발현되어, TNFα에 반응하여 세포의 프로어드헤시브 (proadhesive) 상태를 매개함으로써 호중구 이동에 관여한다 (Blood , 2004, 103, 9, p. 3448). 내피 세포의 TNFα-유발성 시그널링에서 PI3Kδ의 역할은 Akt 인산화와 PDK1 활성을 약리학적으로 저해함으로써 입증되었다. 아울러, PI3Kδ는 VEGF 경로를 통해 혈관 투과성과 기도 조직의 부종에 관여한다 (Allergy Clin. Immunol., 2006, 118, 2, p. 403). 이러한 결과들은, 천식과 관련된 백혈구의 혈관외 유출과 혈관 투과성을 함께 감소시킴으로써, 천식에서 PI3Kδ의 저해로 인한 부가적인 이점을 시사해준다. 아울러, PI3Kδ 활성은 시험관내 및 생체내에서 비만 세포의 기능에 필수적인데 (Nature, 2004, 431, p. 1007; J. Immunol., 2008, 180, 4, p. 2538), 이는 PI3K 저해가 천식, 알레르기성 비염 및 아토피성 피부염과 같은 알레르기성 증상들에 치료학적으로 유용할 것임을 추가로 시사해준다.
B 세포 증식, 항체 분비, B 세포 항원 및 IL-4 수용체 시그널링, B 세포 항원 제시 기능에 있어 PI3Kδ의 역할은 잘 확립되어 있으며 (J. Immunol., 2007, 178, 4, p. 2328-35; Blood, 2006, 107, 2, p. 642-50), 류마티스 관절염 또는 전신성 홍반성 낭창과 같은 자가면역 질환에서의 역할을 제시해준다.
PI3Kδ의 약리학적 저해는 ICAM 코팅된 아가로스 매트릭스 인테그린-의존적인 편향된 시스템 상에서 fMLP-의존적인 호중구 주화성을 저해한다 (J. Immunol., 2003, 170, 5, p. 2647-54). PI3Kδ의 저해는, 스타필로코커스 아우레우스에 대한 호중구 매개 식균작용과 살세균성 활성에는 영향을 미치지 않으면서도, 호중구의 활성화, 부착 및 이동을 규제한다 (Biochem. Biophys. Res. Commun, 2003, 308, 4, p. 764-9). 전반적으로, 데이타는 PI3Kδ의 저해가 선천적인 면역 방어에 필요한 호중구 기능을 전체적으로 저해하지 않아야 함을 제시해준다. PI3Kδ의 호중구에서의 역할은 COPD 또는 류마티스 관절염과 같은 조직 리모델링을 수반하는 염증성 질환을 치료하는 다른 기회를 제공해준다.
PI3Kγ는 G beta-gamma-의존적인 JNK 활성 조절의 매개인자로서 동정되었는데, G beta-gamma는 이형삼량체성 G 단백질의 서브유닛이다 (J. Biol. Chem., 1998, 273, 5, p. 2505-8). PI3Kγ는 다양한 G(i)-커플링된 수용체들을 통해 염증 신호를 전달하며, 예를 들어 비만 세포 기능, 백혈구의 측면에서 자극 및 사이토카인, 케모카인, 아데노신, 항체, 인테그린, 응집 인자, 성장인자, 바이러스 또는 호르몬 등의 면역에 핵심이다 (Immunity, 2002, 16, 3, p. 441-51; J. Cell Sci., 2001, 114 (Pt 16), p. 2903-10 및 Curr. Opinion Cell Biol., 2002, 14, 2, p. 203-13).
현재, 온코진과 종양 억제인자 유전자의 탈규제로 악성 종양이 형성되는데, 예를 들어, 세포 성장 및 증식 또는 세포의 생존을 증가시키는 방식으로, 악성 종양의 형성에 기여하는 것으로 널리 알려져 있다. 또한, PI3K 패밀리에 의해 매개되는 시그널링 경로들이 증식 및 생존 등의 다수의 세포 과정에 중요한 역할을 하며, 이들 경로의 탈규제가 다양한 스펙트럼의 인간 암 및 기타 질환의 원인이 되는 인자라는 것도, 현재 알려져 있다 (Annual Rev. Cell Dev. Biol., 2001, 17, p. 615-675 및 J. Cell Science, 2003, 116, 15, p. 3037-3040).
클래스 I PI3K 효소가 직접 또는 간접적으로 매우 다양한 인간 암들에서 종양발생에 기여하다는 좋은 증거가 있다 (Nature Reviews Cancer, 2002, 2, 7, p. 489-501). 예를 들어, PI3Kδ를 저해하는 것이 급성 골수성 백혈병과 같은 악성 혈액성 장애를 치료하는데 치료학적인 기능을 할 수 있다 (Oncogene, 2006, 25, 50, p. 6648-59). 아울러, p110α (PIK3CA 유전자)내 돌연변이 활성화도 대장암, 유방암 및 폐암과 같은 다양한 그외 종양과 연관되어 있다 (Science, 2004, 304, 5670, p. 554; Nature Reviews Cancer, 2009, 9, 551).
또한, PI3K는 통증성 염증 병태에서 중추 감작 (central sensitization)을 확립하는데 관여하는 것으로도 확인되었다 (J. of Neuroscience, 2008, 28, 16, p. 4261-4270).
매우 다양한 레트로바이러스들과 DNA 바이러스들은, 바이러스의 감염 중에 숙주 세포의 사멸을 방지하는 방식으로서 PI3K 경로를 활성화하며, 궁극적으로 바이러스의 복제를 위해 숙주 세포의 합성 장치들을 이용한다 (Virology, 2006, 344, 1, p. 131-8 및 Nat. Rev. Microbiol., 2008, 6, 4, p. 265-75). 따라서, PI3K 저해제는, 보다 확립된 암살상 및 항-염증 특성 외에도, 항-바이러스 특성을 가질 수 있다. 이러한 항-바이러스 효과는 바이러스 유발성 염증의 악화시 흥미로운 가능성을 발생시킨다. 예를 들어, 호흡기 감염의 50% 이상이 인간 감기 리노바이러스 (HRV)에 의한 것이지만, 감염의 합병증은 특정 개체군에서 유의할 수 있다. 특히, 천식 또는 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD)과 같은 호흡기 질환에서 그러하다. 상피 세포가 리노바이러스로 감염되면, PI3K 의존적인 사이토카인과 케모카인이 분비된다 (J. Biol. Chem., 2005, 280, 44, p. 36952). 이러한 염증 반응은 감염시 호흡기의 증상 악화와 상호 연관되어 있다. 따라서, PI3K 저해제는 양성 바이러스 (benign virus)에 대한 지나친 면역 반응을 약화시킬 수 있다. HRV 균주 대부분은 ICAM-1 수용체에 먼저 결합함으로써 기관지 상피 세포에 감염한다. 그런 후, HRV-ICAM-1 복합체가 엔도사이토시스에 의해 세포 안에 들어가는데, 이러한 현상에 PI3K 활성이 필요한 것으로 알려져 있다 (J. Immunol., 2008, 180, 2, p. 870-880). 즉, PI3K 저해제는 숙주 세포로의 바이러스의 유입을 저해함으로써 바이러스 감염도 차단할 수 있다.
PI3K 저해제는 진균 감염증인 아스페르길루스증 (aspergillosis) 등의 다른 유형의 호흡기 감염을 낮추는데 유용할 수 있다 (Mucosal Immunol., 2010, 3, 2, p. 193-205). 아울러, PI3Kδ 결핍 마우스는 원생 기생충 리슈마니아 메이저 (Leishmania major)에 의한 감염에 대한 내성이 더 높다 (J. Immunol., 2009, 183, 3, p. 1921-1933). 바이러스 감염에 대한 효과들을 취합하면, PI3K 저해제가 매우 다양한 감염증을 치료하는데 유용할 수 있는 것으로 시사된다.
또한, PI3K 저해는 조절성 T 세포 분화를 촉진하는 것으로 밝혀졌는데 (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2008, 105, 22, p. 7797-7802), 이는 PI3K 저해제가 자가-항원 또는 알레르겐에 대해 면역-관용 (immuno-tolerance)을 유도함으로써 자가-면역 또는 알레르기성 증상들에 대해 치료학적 목적을 제공할 수 있다 것을 시사한다. 최근 들어, PI3Kδ 이소형은 스모그 유발성 글루코코르티코이드 둔감과 연계되게 되었다 (Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2009, 179, 7, p. 542-548). 이러한 관찰 결과는, 코르티코스테로이드에 잘 반응하지 않는 COPD 환자에게는 PI3K 저해제를 코르티코스테로이드와 조합 사용하는 것이 유익할 수 있음을, 제시한다.
또한, PI3K는 특발성 폐 섬유증 (IPF)과 같은 호흡기 병태에 관여한다. IPF는 점진적으로 폐 기능이 저하되어 호흡 부전으로 인해 사망율이 높은, 섬유증 질환이다. IPF에서, 순환성 섬유세포는 케모카인 수용체 CXCR4를 통해 폐로 향해진다. PI3K는 CXCR4의 시그널링과 발현에 필요하다 (Int. J. Biochem. and Cell Biol., 2009, 41, p.1708-1718). 따라서, PI3K 저해제는, CXCR4 발현을 감소시켜 이의 작용자 기능을 차단함으로써, 폐로의 섬유 세포의 동원을 저해할 것이며, 따라서 충족되지 못한 상당한 요구를 가진 질환인 IPF의 기반이 되는 섬유증 과정을 지연시킨다.
PI3Kα와 PI3Kβ는 항상성 유지에 필수적인 역할을 하며, 이들 분자 타겟의 약리학적 저해는 암 치료와 관련되어 있다 (Maira et al., Expert Opin. Ther. Targets, 2008, 12, 223).
PI3Kα는 인슐린 시그널링과 세포 생장 경로에 참여한다 (Nature, 2006, 441, 366). PI3Kδ 이소형-선택적인 저해는 고혈당증, 대사 탈규제 및 생장 탈규제와 같은 잠재적인 부작용을 피할 수 있을 것으로 예상된다.
자가면역 질환의 면역억제제로서 PI3Kγ를 조절하기 위한 선택적인 화합물이 여러 그룹들에 의해 개발 중에 있다 (Nature Reviews, 2006, 5, 903-918). 특히, 선택적인 PI3Kγ 저해제인 AS 605240은 류마티스 관절염의 마우스 모델에서 효과가 확인되었으며 (Nature Medicine, 2005 , 11, 936-943), 전신 홍반성 낭창 모델에서 질환의 발병을 지연시키는 것으로 밝혀졌다 (Nature Medicine, 2005, 11, 933-935).
또한, 최근 PI3Kδ-선택적인 저해제가 개시되고 있다. 대부분 선택적인 화합물은 퀴나졸리논 퓨린 저해제 (PIK39 및 IC87114)를 포함한다. IC87114는 높은 나노몰 범위 (세자리)에서 PI3Kδ를 저해하는데, PI3Kδ에 대한 선택성이 100배 이상 높고 PI3Kβ에 대한 선택성이 52배이지만, PI3Kγ에 대한 선택성은 약한 편이다 (대략 8배). 테스트한 어떠한 단백질 키나제에서도 활성은 확인되지 않았다 (Cell, 2006, 125, 733-747). delta-선택적인 화합물 또는 유전자 조작된 마우스 (PI3KδD910A)를 이용함으로써, PI3Kδ가 B 및 T 세포의 활성화에 주된 역할을 수행하는 것 외에도, 부분적으로 호중구 이동에 관여하고 호중구 호흡 폭발 (neutrophil respiratory burst)을 촉매하며, 항원-IgE 매개 비만 세포 탈과립화를 일부 차단한다는 것이, 밝혀졌다 (Blood, 2005, 106, 1432-1440; Nature, 2002, 431, 1007-1011). 그래서, PI3Kδ는, 비-제한적인 예로, 자가면역 질환 및 알레르기 등의, 비정상적인 염증성 병태에 참여하는 것으로 알려진 다수의 주요 염증성 반응의 중요한 매개인자로서 부상하고 있다. 이를 뒷받침하기 위해, 유전자 툴과 약리학적 제제를 이용한 연구들로부터 도출된 PI3Kδ 타겟 검증 데이타가 축적되고 있다. 따라서, delta-선택적인 화합물 IC87114와 PI3KδD910A　마우스를 이용함으로써, Ali 등 (Nature, 2002, 431, 1007-1011)은, PI3Kδ가 알레르기성 질환의 뮤라인 모델에서 중요한 역할을 수행한다는 것을 입증하였다. 기능성 delta가 없으면, 수동 피부 아나필락시스 (passive cutaneous anaphylaxis: PCA)가 현저하게 저하되어, 알레르겐-IgE 유발성 비만 세포 활성화와 탈과립화의 저하에 기여할 수 있다. 아울러, IC 87114를 이용해 delta를 저해하면, 오발부민-유발성 기도 감염을 이용한 뮤라인 천식 모델에서 감염과 질환이 현저하게 완화되는 것으로 확인되었다 (FASEB, 2006, 20: 455-465). 화합물을 이용한 이들 데이타는, 여러 그룹들에 의해, 동일한 알레르기성 기도 염증 모델을 이용하여 PI3KδD910A 돌연변이 마우스에서 확증되었다 (Eur. J. Immunol., 2007, 37, 416-424).
우수한 약물 후보인 새로운 PI3K 저해제가 필요한 실정이다. 특히, 본원에 기술된 화합물은 PI3K에 강하게 결합하지만, 다른 수용체에 대해서는 친화성이 낮아, 저해제로서 기능성 활성을 나타낼 것이다. 이들 화합물은 위장관으로부터 충분히 흡수되며, 대사적으로 안정적이며, 우호적인 약물동태 특성을 가진다. 중추 신경계의 수용체를 표적으로 하면, 이들 화합물은 혈관 뇌 장벽을 자유롭게 이동할 것이며, 말초 신경계의 수용체를 선택적으로 표적으로 하는 경우에는 혈관 뇌 장벽을 통과하지 못할 것이다. 이들 화합물은 무독성이고, 부작용이 거의 없어야 한다. 아울러, 이상적인 약물 후보 물질은 안정적이며, 비-흡습성이며, 쉽게 제형화되는, 물리적인 형태로 존재할 것이다. 본원에 기술된 화합물들은 여러가지 파라로그 PI3K α, β, γ 및 δ에 대해 특정한 선택성 수준을 나타낸다. 특히, 이소형 PI3Kδ에 대해 특정 수준의 선택성을 나타낸다.
본원에 기술된 화합물은, 따라서, 다양한 범위의 장애, 특히, 비-제한적인 예로, 자가면역 장애, 염증성 질환, 알레르기성 질환, 질환 또는 감염 관련 면역병증, 기도 질환, 이식 거부 반응, 혈액 기원의 암 또는 고형 종양을 치료하는데 잠재적으로 유용하다.
또한, 본 발명은 단독으로서 또는 하나 이상의 다른 약제학적 활성 화합물과 조합되는 치료 방법에 관한 것이며, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD) 및 특발성 폐 섬유증 (IPF)을 등의 호흡기 질환; 호흡기의 바이러스 감염 및 천식과 COPD와 같은 호흡기 질환의 바이러스성 악화 등의 바이러스 감염; 아스페리길루스증 및 리슈마니아증 등의 비-바이러스성 호흡기 감염; 알레르기성 비염 및 아토피성 피부염 등의 알레르기성 질환; 류마티스 관절염 및 다발성 경화증 등의 자가면역 질환; 염증성 장 질환 등의 염증성 장애; 혈전증 및 죽상동맥경화증 등의 심혈관 질환 (Future Med. Chem., 2013, 5, 4, 479-492; Biochemical Society Transactions, 2004, 32, 378); 혈액암; 신경퇴행성 질환; 췌장염; 다발성 장기부전; 신장 질환; 혈소판 응집; 암; 정자 운동성; 이식 거부반응; 이식편 거부반응; 폐 손상; 및 류마티스 관절염 또는 류마티스 골관절염과 관련된 통증, 요통, 전신 염증성 통증, 대상포진 후 신경통 (post hepatic neuralgia), 당뇨병성 신경병증, 염증성 신경병성 통증 (외상), 3차 신경통 및 중추성 통증 등의 통증; 혈액암, 예를 들어 급성 골수성 백혈병 (AML) 골수 이형성 증후군 (MDS) 골수 증식성 질환 (MPD) 만성 골수성 백혈병 (CML) T-세포 급성 림프모구성 백혈병 (T-ALL) B-세포 급성 림프모구성 백혈병 (B-ALL) 비-호지킨 림프종 (NHL) B-세포 림프종 및 고형 종양, 예컨대 유방암에서 병태, 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 포함한다.
본 발명자들은, 키나제 활성, 특히 PI3-키나제 활성의 저해제인 새로운 화합물을 발견하게 되었다. PI3-키나제 저해제인 화합물은 부적절한 키나제 활성, 특히 부적절한 PI3-키나제 활성과 관련된 장애를 치료하는데, 예를 들어, PI3-키나제 기전에 의해 매개되는 장애를 치료 및 예방하는데 유용할 수 있다. 이러한 장애로는 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD) 및 특발성 폐 섬유증 (IPF) 등의 호흡기 질환; 호흡기의 바이러스 감염과, 천식 및 COPD와 같은 호흡기 질환의 바이러스성 악화 등의 바이러스 감염; 아스페리길루스증과 리슈마니아증 등의 비-바이러스성 호흡기 감염; 알레르기성 비염과 아토피성 피부염 등의 알레르기성 질환; 류마티스 관절염과 다발성 경화증 등의 자가면역 질환; 염증성 장 질환 등의 염증성 장애; 혈전증 및 죽상동맥경화증 등의 심혈관 질환; 혈액암; 신경퇴행성 질환; 췌장염; 다발성 장기부전; 신장 질환; 혈소판 응집; 암; 정자 운동성; 이식 거부반응; 이식편 거부반응; 폐 손상; 류마티스 관절염 또는 류마티스 골관절염과 관련된 통증, 요통, 전신 염증성 통증, 대상포진 후 신경통, 당뇨병성 신경병증, 염증성 신경병성 통증 (외상), 3차 신경통 및 중추성 통증 등의 통증을 포함한다.
일 구현예에서, 본원에 기술된 화합물은 다른 키나제에 비해 PI3-키나제에 대해 선택성을 나타낼 수 있다.
다른 구현예에서, 본원에 기술된 화합물은 강력한 PI3Kδ 저해제일 수 있다.
다른 구현예에서, 본원에 기술된 화합물은 다른 키나제에 비해 PI3Kδ에 대해 선택성을 나타낼 수 있다.
일 측면에서, 본 발명은 식 (I)을 가지는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 대사산물, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공한다:
Figure pct00001
상기 식에서, 각각의 X, Y, R3 및 R4는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
특정 구현예들에서, X는 (C3-C7)헤테로사이클릴, -(C1-C4)알킬렌-(C3-C7)헤테로사이클릴, (C6-C10)아릴, -(C1-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, 5-10원성 헤테로아릴 또는 -(C1-C4)알킬렌-(5-10원성 헤테로아릴)이고, 여기서 X는 선택적으로 R1 기 1, 2, 3, 4 또는 5개로 치환되며;
Y는
Figure pct00002
이며,
Y는 선택적으로 R2 기 1, 2, 3 또는 4개로 치환되며;
각각의 R1과 R2는 독립적으로 H, F, Cl, Br, CN, NO2, 옥소 (=O), -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRb, -OC(=O)NRaRb, -OC(=O)ORa, -N(Rc)C(=O)NRaRb, -N(Rc)C(=O)ORa, -N(Rc)C(=O)Ra, -S(=O)2NRaRb, -S(=O)2Ra, -N(Rc)S(=O)2Ra, -N(Rc)-(C1-C4)알킬렌-S(=O)2Ra, -(C1-C4)알킬렌-C(=O)NRaRb, -(C1-C4)알킬렌-N(Rc)C(=O)NRaRb, -(C1-C4)알킬렌-N(Rc)C(=O)ORa, -(C1-C4)알킬렌-OC(=O)NRaRb, -(C1-C4)알킬렌-S(=O)2NRaRb, -(C1-C4)알킬렌-N(Rc)S(=O)2Ra, ORa, NRaRb, -(C1-C4)알킬렌-ORa, -(C1-C4)알킬렌-NRaRb, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C8)사이클로알킬, -(C1-C4)알킬렌-(C3-C8)사이클로알킬, (C3-C7)헤테로사이클릴, -(C1-C4)알킬렌-(C3-C7)헤테로사이클릴, (C6-C10)아릴, -(C1-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, 5-10원성 헤테로아릴 또는 -(C1-C4)알킬렌-(5-10원성 헤테로아릴)이고, 여기서 각각의 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C8)사이클로알킬, -(C1-C4)알킬렌-(C3-C8)사이클로알킬, (C3-C7)헤테로사이클릴, -(C1-C4)알킬렌-(C3-C7)헤테로사이클릴, (C6-C10)아릴, -(C1-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, 5-10원성 헤테로아릴 및 -(C1-C4)알킬렌-(5-10원성 헤테로아릴)은 F, Cl, Br, CN, ORa, NRaRb, (C1-C6)알킬, -(C1-C4)알킬렌-ORa 및 -(C1-C4)알킬렌-NRaRb로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1, 2, 3 또는 4개로 선택적으로 치환되며;
각각의 R3와 R4는 독립적으로 H, F, CN, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRb, -(C1-C4)알킬렌-C(=O)NRaRb, -(C1-C4)알킬렌-N(Rc)C(=O)NRaRb, -(C1-C4)알킬렌-N(Rc)C(=O)ORa, -(C1-C4)알킬렌-OC(=O)NRaRb, -(C1-C4)알킬렌-S(=O)2NRaRb, -(C1-C4)알킬렌-N(Rc)S(=O)2Rb, -(C1-C4)알킬렌-ORa, -(C1-C4)알킬렌-NRaRb, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C8)사이클로알킬, -(C1-C4)알킬렌-(C3-C8)사이클로알킬, (C3-C7)헤테로사이클릴, -(C1-C4)알킬렌-(C3-C7)헤테로사이클릴, (C6-C10)아릴, -(C1-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, 5-10원성 헤테로아릴 또는 -(C1-C4)알킬렌-(5-10원성 헤테로아릴)이고, 여기서 각각의 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C8)사이클로알킬, -(C1-C4)알킬렌-(C3-C8)사이클로알킬, (C3-C7)헤테로사이클릴, -(C1-C4)알킬렌-(C3-C7)헤테로사이클릴, (C6-C10)아릴, -(C1-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, 5-10원성 헤테로아릴 및 -(C1-C4)알킬렌-(5-10원성 헤테로아릴)은 F, Cl, Br, CN, ORa, NRaRb, (C1-C6)알킬, -(C1-C4)알킬렌-ORa 및 -(C1-C4)알킬렌-NRaRb로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1, 2, 3 또는 4개로 선택적으로 치환되거나; 또는 R3와 R4는 이들에 결합되는 탄소 원자와 함께 선택적으로 치환되는 3-8원 카르보사이클릭 고리 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성하며; 및
각각의 Ra, Rb 및 Rc는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C6)사이클로알킬, -(C1-C4)알킬렌-(C3-C6)사이클로알킬, (C3-C6)헤테로사이클릴, -(C1-C4)알킬렌-(C3-C6)헤테로사이클릴, (C6-C10)아릴, -(C1-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, 5-10원성 헤테로아릴 또는 -(C1-C4)알킬렌-(5-10원성 헤테로아릴)이고, 여기서 각각의 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C6)사이클로알킬, -(C1-C4)알킬렌-(C3-C6)사이클로알킬, (C3-C6)헤테로사이클릴, -(C1-C4)알킬렌-(C3-C6)헤테로사이클릴, (C6-C10)아릴, -(C1-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, 5-10원성 헤테로아릴 및 -(C1-C4)알킬렌-(5-10원성 헤테로아릴)은 F, Cl, CN, N3, OH, NH2, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알콕시 및 (C1-C6)알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1, 2, 3 또는 4개로 선택적으로 치환되거나; 또는 Ra와 Rb는 이들에 결합되는 질소 원자와 함께 선택적으로 치환되는 3-8원 헤테로사이클릭 고리를 형성한다.
다른 구현예에서, X는 (C3-C7)헤테로사이클릴 또는 5-10원성 헤테로아릴이고, 이때 X는 R1 기 1, 2, 3 또는 4개로 선택적으로 치환된다.
다른 구현예에서, 각각의 R1과 R2는 독립적으로 H, F, Cl, CN, 옥소 (=O), -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRb, -N(Rc)C(=O)NRaRb, -N(Rc)C(=O)ORa, -N(Rc)C(=O)Ra, -S(=O)2NRaRb, -N(Rc)S(=O)2Ra, -N(Rc)-(C1-C4)알킬렌-S(=O)2Ra, -(C1-C4)알킬렌-C(=O)NRaRb, -(C1-C4)알킬렌-N(Rc)C(=O)NRaRb, -(C1-C4)알킬렌-S(=O)2NRaRb, -(C1-C4)알킬렌-N(Rc)S(=O)2Ra, ORa, NRaRb, -(C1-C4)알킬렌-ORa, -(C1-C4)알킬렌-NRaRb, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C8)사이클로알킬, -(C1-C4)알킬렌-(C3-C8)사이클로알킬, (C3-C7)헤테로사이클릴, -(C1-C4)알킬렌-(C3-C7)헤테로사이클릴, 페닐, -(C1-C4)알킬렌-페닐 또는 5-6원성 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C8)사이클로알킬, -(C1-C4)알킬렌-(C3-C8)사이클로알킬, (C3-C7)헤테로사이클릴, -(C1-C4)알킬렌-(C3-C7)헤테로사이클릴, 페닐, -(C1-C4)알킬렌-페닐 및 5-6원성 헤테로아릴은 F, CN, ORa, NRaRb, (C1-C3)알킬, -(C1-C4)알킬렌-ORa 및 -(C1-C4)알킬렌-NRaRb로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1, 2, 3 또는 4개로 선택적으로 치환된다.
다른 구현예에서, 각각의 R3와 R4는 독립적으로 H, F, CN, -C(=O)NRaRb, -(C1-C2)알킬렌-C(=O)NRaRb, -(C1-C2)알킬렌-N(Rc)C(=O)NRaRb, -(C1-C2)알킬렌-N(Rc)C(=O)ORa, -(C1-C2)알킬렌-OC(=O)NRaRb, -(C1-C2)알킬렌-S(=O)2NRaRb, -(C1-C2)알킬렌-N(Rc)S(=O)2Rb, -(C1-C2)알킬렌-ORa, -(C1-C2)알킬렌-NRaRb, (C1-C4)알킬, (C2-C4)알케닐, (C2-C4)알키닐, (C3-C6)사이클로알킬, -(C1-C2)알킬렌-(C3-C6)사이클로알킬, (C3-C5)헤테로사이클릴, -(C1-C2)알킬렌-(C3-C5) 헤테로사이클릴, 페닐, -(C1-C2)알킬렌-페닐, 5-원성 헤테로아릴 또는 -(C1-C2)알킬렌-(5-원성 헤테로아릴)이고, 여기서 각각의 (C1-C4)알킬, (C2-C4)알케닐, (C2-C4)알키닐, (C3-C6)사이클로알킬, -(C1-C2)알킬렌-(C3-C6)사이클로알킬, (C3-C5)헤테로사이클릴, -(C1-C2)알킬렌-(C3-C5)헤테로사이클릴, 페닐, -(C1-C2)알킬렌-페닐, 5-원성 헤테로아릴 및 -(C1-C2)알킬렌-(5-원성 헤테로아릴)은 F, Cl, Br, CN, ORa, NRaRb, (C1-C6)알킬, -(C1-C4)알킬렌-ORa 및 -(C1-C4)알킬렌-NRaRb로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1, 2, 3 또는 4개로 선택적으로 치환되거나; 또는 R3와 R4는 이들에 결합된 탄소 원자와 함께 선택적으로 치환되는 3-8원 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성한다.
다른 구현예에서, 각각의 Ra, Rb 및 Rc는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C6)사이클로알킬, -(C1-C4)알킬렌-(C3-C6)사이클로알킬, (C3-C6)헤테로사이클릴, -(C1-C4)알킬렌-(C3-C6)헤테로사이클릴 또는 5-10원성 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C6)사이클로알킬, -(C1-C4)알킬렌-(C3-C6)사이클로알킬, (C3-C6)헤테로사이클릴, -(C1-C4)알킬렌-(C3-C6)헤테로사이클릴 및 5-10원성 헤테로아릴은 F, CN, N3, OH, NH2, (C1-C3)알킬, (C1-C3)할로알킬, (C1-C4)알콕시 및 (C1-C4)알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1, 2, 3 또는 4개로 선택적으로 치환된다.
다른 구현예에서, X는 하기 구조들 중 하나로부터 유래되는 일가 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 기이며:
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
,
X는 R1 기 1, 2 또는 3개로 선택적으로 치환된다.
다른 구현예에서, Y는
Figure pct00006
Figure pct00007
이고;
Y는 R2기 1 또는 2개로 선택적으로 치환된다.
다른 구현예에서, 각각의 R1과 R2는 독립적으로 H, F, Cl, CN, 옥소 (=O), -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRb, -N(Rc)C(=O)NRaRb, -N(Rc)C(=O)ORa, -N(Rc)C(=O)Ra, -S(=O)2NRaRb, -N(Rc)S(=O)2Ra, ORa, NRaRb, (C1-C3)알킬, (C2-C4)알케닐, (C2-C4)알키닐, (C3-C6)사이클로알킬, -(C1-C2)알킬렌-(C3-C6)사이클로알킬, (C3-C5)헤테로사이클릴, -(C1-C2)알킬렌-(C3-C5)헤테로사이클릴, 페닐 또는 -(C1-C2)알킬렌-페닐이고, 여기서 각각의 (C1-C3)알킬, (C2-C4)알케닐, (C2-C4)알키닐, (C3-C6)사이클로알킬, -(C1-C2)알킬렌-(C3-C6)사이클로알킬, (C3-C5)헤테로사이클릴, -(C1-C2)알킬렌-(C3-C5)헤테로사이클릴, 페닐 및 -(C1-C2)알킬렌-페닐은 F, CN, ORa, NRaRb 및 (C1-C3)알킬로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1, 2, 3 또는 4개로 선택적으로 치환된다.
다른 구현예에서, 각각의 R3와 R4는 독립적으로 H, F, CN, (C1-C3)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, (C3-C5)헤테로사이클릴 또는 -(C1-C2)알킬렌-(C3-C5)헤테로사이클릴이고, 여기서 각각의 (C1-C3)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, (C3-C5)헤테로사이클릴 및 -(C1-C2)알킬렌-(C3-C5)헤테로사이클릴은 F, Cl, Br, CN, ORa, NRaRb, (C1-C6)알킬, -(C1-C4)알킬렌-ORa 및 -(C1-C4)알킬렌-NRaRb로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1, 2, 3 또는 4개로 선택적으로 치환되거나; 또는 R3와 R4는 이들에 결합된 탄소 원자와 함께 선택적으로 치환되는 3-8원 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성한다.
다른 구현예에서, 각각의 Ra, Rb 및 Rc는 독립적으로 H, (C1-C3)알킬, (C2-C4)알케닐, (C2-C4)알키닐, (C3-C6)사이클로알킬, (C3-C5)헤테로사이클릴 또는 5-6원성 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 (C1-C3)알킬, (C2-C4)알케닐, (C2-C4)알키닐, (C3-C6)사이클로알킬, (C3-C5)헤테로사이클릴 및 5-6원성 헤테로아릴은 F, CN, OH, NH2, (C1-C3)알킬, (C1-C3)할로알킬, (C1-C3)알콕시 및 (C1-C3)알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1, 2, 3 또는 4개로 선택적으로 치환된다.
본 발명의 일 측면에서, 본원에 기술된 화합물 또는 본원에 기술된 약제학적으로 허용가능한 염은 약제로 사용하기 위해 제공된다.
본 발명의 다른 측면에서, 약제학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 희석제, 보강제, 비히클 또는 이들의 조합과, 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 약학 조성물이 제공된다. 일부 구현예들에서, 조성물은 하나 이상의 치료학적 물질을 포함한다. 다른 구현예에서, 조성물은 액체, 고체, 반-고체, 겔 또는 에어로졸 형태이다.
본 발명의 다른 측면은, 본원에 기술된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 치료학적인 유효량으로 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, PI3K 효소, 바람직하게는 PI3Kδ 이소형의 활성을 개체에서 조절하는 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 측면은, 본원에 기술된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 안전하고 유효량으로 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 부적절한 PI3-키나제 활성에 의해 매개되는 장애의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 측면은, 본원에 기술된 약제를 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 부적절한 PI3-키나제 활성에 의해 매개되는 장애의 치료 방법을 제공한다.
일부 구현예들에서, 부적절한 PI3-키나제 활성에 의해 매개되는 장애는 호흡기 질환, 바이러스 감염, 비-바이러스성 호흡기 감염, 알레르기성 질환, 자가면역 질환, 염증성 장애, 심혈관 질환, 혈액암, 신경퇴행성 질환, 췌장염, 다발성 장기부전, 신장 질환, 혈소판 응집, 암, 정자 운동성, 이식 거부반응, 이식편 거부반응, 폐 손상 또는 통증이다.
다른 구현예에서, 부적절한 PI3-키나제 활성에 의해 매개되는 장애는 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 호흡기의 바이러스 감염, 호흡기 질환의 바이러스성 악화, 아스페리길루스증, 리슈마니아증, 알레르기성 비염, 아토피성 피부염, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 염증성 장 질환, 혈전증, 죽상동맥경화증, 혈액암, 신경퇴행성 질환, 췌장염, 다발성 장기부전, 신장 질환, 혈소판 응집, 암, 정자 운동성, 이식 거부반응, 이식편 거부반응, 폐 손상, 류마티스 관절염 또는 골관절염과 관련된 통증, 요통, 전신 염증성 통증, 대상포진 후 신경통, 당뇨병성 신경병증, 염증성 신경병성 통증 (외상), 3차 신경통 또는 중추성 통증이다.
본 발명의 다른 측면은, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 호흡기의 바이러스 감염, 호흡기 질환의 바이러스성 악화, 아스페리길루스증, 리슈마니아증, 알레르기성 비염, 아토피성 피부염, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 염증성 장 질환, 혈전증, 죽상동맥경화증, 혈액암, 신경퇴행성 질환, 췌장염, 다발성 장기부전, 신장 질환, 혈소판 응집, 암, 정자 운동성, 이식 거부반응, 이식편 거부반응, 폐 손상, 류마티스 관절염 또는 골관절염과 관련된 통증, 요통, 전신 염증성 통증, 대상포진 후 신경통, 당뇨병성 신경병증, 염증성 신경병성 통증 (외상), 3차 신경통 또는 중추성 통증으로부터 선택되는 장애 또는 질환의 치료용 약제의 제조에 있어, 본원에 기술된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 본원에 기술된 약학 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명의 다른 측면에서, 본원에 기술된 화합물을 유효량으로 PI3 키나제와 접촉시키는 단계를 포함하는 포스파티딜 이노시톨-3 키나제 (PI3 키나제)를 저해하는 방법을 제공한다. 일부 구현예들에서, 상기 접촉 단계는 상기 PI3 키나제를 함유한 세포와 접촉시키는 것을 함한다. 본 방법의 일부 구현예들에서, 저해는 한가지 타입 이상의 PI3 키나제의 기능 부전과 관련된 장애를 앓고 있는 개체에서 이루어진다. 한가지 타입 이상의 PI3 키나제의 기능 부전을 수반하는 질환의 일부 예는 자가면역 질환, 류마티스 관절염, 호흡기 질환, 알레르기 반응 및 다양한 타입의 암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예들에서, 본 방법은 개체에게 제2 치료학적 물질을 투여하는 단계를 포함한다.
특정 구현예들에서, PI3K-매개 병태 또는 장애는 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 골관절염, 건선성 관절염, 건선, 염증성 질환 및 자가면역 질환으로부터 선택된다. 다른 구현예들에서, PI3K-매개 병태 또는 장애는 심혈관 질환, 죽상동맥경화증, 고혈압, 심부 정맥 혈전증, 뇌졸증, 심근경색, 불안전형 협심증, 혈전색전증, 폐색전, 혈전용해성 질환 (thrombolytic diseases), 급성 동맥 허혈증, 말초 혈전성 폐쇄 및 관상 동맥 질환으로부터 선택된다. 또 다른 구현예에서, PI3K-매개 병태 또는 장애는 암, 대장암, 교모세포종, 자궁내막암, 간세포성 암, 폐암, 흑색종, 신장 세포 암종, 갑상선암, 세포 림프종, 림프증식성 장애, 소 세포성 폐암, 편평 세포 폐암, 신경교종, 유방암, 전립선 암, 난소암, 자궁경부암 및 백혈병으로부터 선택된다. 또 다른 구현예에서, PI3K-매개 병태 또는 장애는 II형 당뇨병으로부터 선택된다. 또 다른 구현예에서, PI3K-매개 병태 또는 장애는 호흡기 질환, 기관지염, 천식 및 만성 폐쇄성 폐 질환으로부터 선택된다. 특정 구현예들에서, 개체는 인간이다.
본 발명의 다른 측면은 상기 구현예들 중 임의의 구현예에 따른 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서의 PI3K-매개 병태 또는 장애의 치료에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은 상기 구현예들 중 임의의 구현예에 따른 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서의 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 골관절염, 건선성 관절염, 건선, 염증 질환 또는 자가면역 질환의 치료에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은, 상기 구현예들 중 임의의 구현예에 따른 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서의 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD) 및 특발성 폐 섬유증 (IPF)을 포함하는 호흡기 질환의 치료에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은, 상기 구현예들 중 임의의 구현예에 따른 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서의 염증성 장 장애, 염증성 눈 장애, 염증성 또는 불안정 방광 장애, 염증성 인자로 인한 피부 질환, 만성 염증성 병태, 전신성 홍반성 낭창 (SLE), 중증 근무력증, 급성 파종성 뇌척수염, 특발성 혈소판 감소성 자반병, 다발성 경화증, 쇼그렌 증후군 및 자가면역성 용혈성 빈혈, 알레르기성 병태 및 과민증의 치료에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은, 상기 구현예들 중 임의의 구현예에 따른 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서의 PI3K 활성, 특히 PI3Kδ 활성으로 매개되거나, 의존적이거나 또는 이와 관련있는 암의 치료에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은, 상기 구현예들 중 임의의 구현예에 따른 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 급성 골수성 백혈병, 골수 이형성 증후군, 골수증식성 질환, 만성 골수성 백혈병, T-세포 급성 림프모구성 백혈병, B-세포 급성 림프모구성 백혈병, 비-호지킨 림프종, B-세포 림프종, 고형 종양 및 유방암으로부터 선택되는 암의 치료에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은 전술한 임의의 구현예에 따른 화합물의 약제로서의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은 환자에서 PI3K-매개 병태 또는 장애의 치료용 약제의 제조에 있어 전술한 임의의 구현예에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은, 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 골관절염, 건선성 관절염, 건선, 염증성 질환, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD) 및 특발성 폐 섬유증 (IPF)을 포함하는 호흡기 질환, 자가면역 질환 및 암의 치료용 약제의 제조에 있어 전술한 임의의 구현예에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
달리 언급되지 않은 한, 본원에 기술된 화합물의 모든 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, 용매화물, 수화물, 대사산물, 염 및 약제학적으로 허용가능한 프로드럭이 본 발명의 범위에 포함된다.
특정 구현예들에서, 염은 약제학적으로 허용가능한 염이다. "약제학적으로 허용가능한"이라는 표현은, 물질 또는 조성물이 제형을 구성하는 다른 성분 및/또는 이로 치료 중인 포유류에서 화학적으로 및/또는 독성학적으로 적합하여야 한다는 것을 의미한다.
또한, 본원에 기술된 화합물은, 반드시 약제학적으로 허용가능한 염인 것은 아니지만 식 (I)의 화합물의 제조 및/또는 정제 및/또는 식 (I)의 화합물의 거울상 이성질체의 분리를 위한 중간 산물로서 유용할 수 있는, 상기한 화합물의 염을 포함한다.
본원에 기술된 화합물은, 이의 염을 비롯하여, 또한, 이의 수화물 형태로 수득할 수 있거나, 또는 이의 결정화에 사용되는 다른 용매를 포함할 수 있다. 본원에 기술된 화합물은 본질적으로 또는 설계 상 (물을 비롯하여) 약제학적으로 허용가능한 용매와 용매화물을 형성할 수 있으며; 따라서 본 발명은 용매화물 형태와 비-용매화물 형태 둘다를 포괄하는 것으로 의도된다.
다른 측면에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물의 제조법, 분리법 및 정제법을 제공한다. 본원에 기술된 화합물은 일반적으로 수개의 비대칭 센터를 가질 수 있으며, 전형적으로 라세믹 혼합물 형태로 기술된다. 본 발명은 라세믹 혼합물, 부분 라세믹 혼합물 및 분리된 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체를 포괄하는 것으로 의도된다.
본원에 기술된 화합물은 가능한 이성질체, 로타머, 회전장애 이성질체, 호변이성질체 또는 이들의 혼합물 중 한가지 형태를 취할 수 있다. 본 발명은 이성질체, 로타머, 회전장애 이성질체, 호변이성질체, 부분 혼합된 이성질체, 로타머, 회전장애 이성질체 또는 호변이성질체, 및 분리된 이성질체, 로타머, 회전장애 이성질체, 호변이성질체를 포괄하는 것으로 의도된다.
다른 측면에서, 본원에 기술된 화합물은 본원에 정의된 바와 같이 동위원소로 표지된 화합물, 예컨대, 방사성 동위원소, 예를 들어　3H, 14C 및 18F가 존재하거나 또는 비-방사성 동위원소, 예를 들어 2H 및　13C가 존재하는 화합물을 포함한다.
다른 측면에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물을 제조하는 방법, 분리하는 방법 및 정제하는 방법을 제공한다.
전술한 내용은 주로 본 발명의 일부 측면들을 요약 개시한 것일 뿐 본질적으로 제한하고자 하는 것이 아니다. 상기한 측면들과 그외 측면, 그리고 구현예들은 아래에서 보다 충분히 설명된다.
정의 및 일반 용어
이제 본 발명의 특정 구현예에 대해 상세히 기술되며, 그 예는 첨부된 구조와 식으로 예시된다. 본 발명은 청구범위에 의해 정의되는 본 발명의 범위 내에 포함될 수 있는 모든 대안, 변형 및 균등물을 포함하는 것으로 의도된다. 당업자는 본 발명의 실행에 사용될 수 있는, 본원에 기재된 것들과 유사하거나 동등한 다수의 방법 및 물질을 알 것이다. 본 발명은 어떠한 방식으로도 본원에 기재된 방법 및 물질로 제한되지 않는다. 참조 문헌, 특허 및 유사 물질들 중 하나 이상이, 비-제한적으로 정의된 용어, 용어 사용, 기술된 기법 등을 비롯하여 본원과 다르거나 상반될 경우, 본원이 우선된다.
달리 정의되지 않은 한, 본원에 사용되는 모든 기술 용어 및 과학 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에게 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 가진다. 본원에 언급되는 모든 특허 및 간행물들은 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
본원에서, 달리 기재되지 않은 한 아래 정의들이 적용될 것이다. 본 발명의 목적으로, 화학원소는 원소 주기율표, CAS 버전, 및 Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed. 1994에 따라 식별된다. 또한, 유기 화학의 일반적인 원리는 "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999와 "March's Advanced Organic Chemistry," by Michael B. Smith and Jerry March, John Wiley & Sons, New York: 2007에 기재되어 있으며, 상기 문헌들 모두 그 전체가 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
본 명세서와 청구항에 사용되는 바와 같이, 본 발명의 문장에 사용되는 용어 "부정관사 (a, an)" 및 " 정관사 (the)"는, 본원에 달리 표시되거나 또는 명확하게 상충되지 않은 한, 단수와 복수를 모두 포괄하는 것으로 해석된다.
본원에서, 용어 "개체"는 동물을 지칭한다. 전형적으로, 동물은 포유류이다. 또한, 개체는, 예를 들어, 영장류 (예, 인간, 수컷 또는 암컷), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 랫, 마우스, 어류, 새 등을 지칭한다. 특정 구현예들에서, 개체는 영장류이다. 또 다른 구현예에서, 개체는 인간이다.
본원에서, "환자"는 인간 (성인과 어린이가 포함됨) 또는 그외 동물을 지칭한다. 일 구현예에서, "환자"는 인간을 지칭한다.
본 발명은 본원에 언급된 바와 동일하지만, 하나 이상의 원자가 자연에서 일반적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량 수와는 다른 원자 질량 또는 질량 수를 가진 원자로 치환된다는 점에서, 동위원소-표지된 화합물을 포함한다. 본원에 기술된 화합물에 병합될 수 있는 동위원소의 예로는, 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소, 예를 들어, 각각 2H,　3H,　13C,　14C,　15N, 16O, 17O,　18O, 31P,　32P,　36S, 18F　및 37Cl을 포함한다.
전술한 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 포함하는 본원에 기술된 화합물은 본 발명의 범위에 포함된다. 본 발명의 일부 동위원소-표지된 화합물, 예를 들어, 3H 및　14C와 같은 방사성 동위원소가 병합된 화합물은 약물 및/또는 기질의 조직 분포를 분석하는데 유용하다. 삼중 수소, 즉,　3H, 그리고 탄소-14, 즉,　14C 동위원소가 특히 조제 및 검출 용이성으로 인해 바람직하다. 나아가, 중수소, 즉,　2H와 같은 헤비 동위원소로 치환되면, 대사 안정성 증가, 예컨대 생체내 반감기 증가 또는 필요 용량 감소로 인한 일부 치료학적 효과를 제공할 수 있으며, 따라서, 일부 상황들에서는 바람직할 수 있다.
사용되는 입체화학적 정의와 관례는 일반적으로 S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; 및 Eliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994를 따른다.
많은 유기 화합물들은 광학 활성 형태로 존재하며, 즉, 유기 화합물은 평면 편광의 평면을 회전시키는 능력을 가진다. 광학 활성 화합물에 대한 기술에 있어, 접두사 D 및 L, 또는 R 및 S는 분자의 키랄 센터(들)를 중심으로 하는 분자의 절대 배위를 나타낸다. 접두사 d 및 l 또는 (+) 및 (-)는 화합물에 의한 평면 편광 회전 신호를 표시하는 것으로서, (-) 또는 l은 화합물이 좌선성이라는 의미이다. 접두사 (+) 또는 d가 붙은 화합물은 우선성이다. 소정의 화학 구조에서, 이들 입체 이성질체들은 서로 거울 이미지라는 점을 제외하고는 상동하다. 또한, 특정 입체 이성질체는 거울상 이성질체로도 언급될 수 있으며, 이러한 이성질체들의 혼합을 보통 거울상 이성질체 혼합물이라고 한다. 50:50의 거울상 이성질체 혼합물을 라세믹 혼합물 또는 라세메이트라고 하며, 이는 화학 반응 또는 공정에서 입체 선택성 또는 입체 특이성이 없는 경우에 생길 수 있다.
출발 물질과 프로세스의 선택에 따라, 화합물은 비대칭 탄소 원자의 갯수에 따라 가능한 입체이성질체 형태들 중 하나의 형태로 또는 이의 혼합물 형태로, 예컨대 순수한 광학 이성질체로서 또는 라세메이트 및 부분입체이성질체 혼합물과 같은 이성질체 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 광학 활성 (R)-이성질체 및 (S)-이성질체는 키랄 신톤 (synthon) 또는 키랄 반응제를 이용하여 제조하거나, 또는 통례적인 기법을 이용하여 분리할 수 있다. 화합물에 이중 결합이 있는 경우, 치환은 E 또는 Z 배위일 수 있다. 화합물이 2 치환된 사이클로알킬을 포함하는 경우, 사이클로알킬 치환기는 시스 또는 트랜스-배위를 가질 수 있다.
본원에 기술된 화합물은 비대칭 센터 또는 키랄 센터를 함유할 수 있으며, 따라서 여러가지 입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본원에 기술된 화합물의 모든 입체 이성질체 형태들은, 비-제한적인 예로, 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체, 회전장애 이성질체 및 기하 (또는 형태) 이성질체 뿐만 아니라 라세믹 혼합물 등의 이의 혼합물이 본 발명의 일부를 형성하는 것으로 의도된다.
달리 언급되지 않은 한, 본원에 도시된 구조는 그 구조의 모든 이성질체 형태 (예, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 회전장애 이성질체 및 기하 (또는 형태) 이성질체)를 포괄하는 것을 의미한다; 예를 들어, 각 비대칭 센터에 대한 R 배위와 S 배위, (Z) 및 (E) 이중 결합 이성질체, 및 (Z) 및 (E) 형태 이성질체.
용어 "호변 이성질체" 또는 "호변 이성질체 형태"는 낮은 에너지 장벽을 통해 상호 변환가능한 상이한 에너지를 가진 구조 이성질체를 의미한다. 호변이성질체화가 (예, 용액 중에서) 가능한 경우, 호변이성질체들의 화학적 평형에 도달할 수 있다. 예를 들어, 양성자 호변 이성질체 (양성자성 호변 이성질체 (prototropic tautomer)라고도 함)는 케토-에놀 및 이민-엔아민 이성질체화와 같은 양성자의 이동을 통한 상호변환을 포함한다. 원자가 호변 이성질체 (valence tautomer)는 결합 전자들 중 일부의 재조직에 의한 상호변환을 포함한다. 케토-에놀 호변이성질체화에 대한 구체적인 예는 펜탄-2,4-다이온과 4-하이드록시펜트-3-en-2-온 호변 이성질체 간의 상호변환이다. 호변이성질체화에 대한 다른 예는 페놀-케토 호변이성질체화이다. 페놀-케토 호변이성질체화에 대한 구체적인 예는 피리딘-4-올과 피리딘-4(1H)-온 호변이성질체들 간의 상호변환이다. 달리 언급되지 않은 한, 본원에 기술된 화합물의 모든 호변 이성질체 형태들은 본 발명의 범위에 포함된다.
본원에 기술된 화합물(들)의 임의의 비대칭 원자 (예, 탄소 등)는, 라세믹 또는 거울상 이성질체적으로 농화된 형태로, 예컨대, (R)-, (S)- 또는 (R, S)-배위로 존재할 수 있다. 특정 구현예들에서, 각 비대칭 원자는 (R)- 또는 (S)-배위에서 50% 이상의 거울상 이성질체 과잉 (enantiomeric excess), 60% 이상의 거울상 이성질체 과잉, 70% 이상의 거울상 이성질체 과잉, 80% 이상의 거울상 이성질체 과잉, 90% 이상의 거울상 이성질체 과잉, 95% 이상의 거울상 이성질체 과잉 또는 99% 이상의 거울상 이성질체 과잉을 가진다. 불포화 이중 결합을 가진 원자에서의 치환은, 가능한 경우, cis-(Z)- 또는 trans-(E)-형태로 존재할 수 있다.
이에, 본원에서, 본원에 기술된 화합물은 가능한 이성질체, 로타머, 회전장애 이성질체, 호변이성질체 또는 이들의 혼합물 중 한가지 형태, 예컨대 실질적으로 순수한 기하 (시스 또는 트랜스) 이성질체, 부분입체 이성질체, 광학 이성질체 (거울상체 (antipode)), 라세메이트 또는 이들의 혼합물 형태일 수 있다.
제조되는 임의의 이성질체 혼합물은, 구성 성분의 물리화학적 차이를 토대로, 순수하거나 또는 실질적으로 순수한 기하 이성질체, 광학 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세메이트로, 예를 들어 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화 (fractional crystallization)에 의해 분리할 수 있다.
제조되는 임의의 라세메이트 최종 산물 또는 중간산물은 당해 기술 분야의 당업자들에게 공지된 방법으로, 예컨대 이의 부분입체 이성질체 염의 분리에 의해 광학 거울상체 (optical antipode)로 분리할 수 있다. 또한, 라세믹 산물은 키랄 크로마토그래피에 의해, 예를 들어 키랄 흡착제를 이용한 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)를 이용하여 분리할 수 있다. 바람직한 거울상 이성질체는 또한 비대칭 합성에 의해 제조할 수 있다. 예로, Jacques, et al., "Enantiomers, Racemates and Resolutions", Wiley Interscience, New York, 1981; Gawley et al., "Principles　of　Asymmetric Synthesis", 2nd Ed. Elsevier, Oxford, UK, 2012; Eliel et al., Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw-Hill, NY, 1962; Wilen et al., "Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions", p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972) 및 Subramanian et al., "Chiral Separation Techniques: A Practical Approach," Ed., Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, Germany, 2007을 참조한다.
본원에 기술된 바와 같이, 본원에 기술된 화합물은 선택적으로 일반적으로 하기에 예시되거나 또는 본 발명의 특정 클래스, 서브클래스 및 종으로 예시된 바와 같이, 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. "선택적으로 치환된"이라는 표현은 "치환 또는 비-치환된"이라는 표현과 상호 호환적으로 사용되는 것으로 이해될 것이다. 일반적으로, 용어 "치환된"은 소정의 구조에서 하나 이상의 수소 라디칼이 명시된 치환기의 라디칼로 치환되는 것을 지칭한다. 용어 "선택적" 또는 "선택적으로"는, 그 다음에 기술된 현상 또는 상황이 구현될 수 있지만 반드시 그런 것은 아니며, 기술 내용이 상기 현상 또는 상황이 발생하는 경우와 발생하지 않는 경우를 모두 포함하는 의미이다. 달리 표시되지 않은 한, 선택적으로 치환되는 기는 기의 각 치환가능한 위치에서 치환기를 가질 수 있다. 소정의 구조에서 1곳 이상의 위치가 명시된 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있는 경우, 각 위치의 치환기는 동일하거나 또는 상이할 수 있다.
용어 "알킬" 또는 "알킬 기"는 탄소 원자 1-20개로 구성된 포화된 직쇄 또는 분지쇄 일가 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 여기에서 알킬 라디칼은 선택적으로 본원에 후술되는 하나 이상의 치환기로 독립적으로 치환될 수 있다. 달리 언급되지 않은 한, 알킬 기는 탄소 원자 1-20개를 포함한다. 일부 구현예들에서, 알킬 기는 탄소 원자 1-12개를 포함한다. 다른 구현예에서, 알킬 기는 탄소 원자 1-10개를 포함한다. 다른 구현예에서, 알킬 기는 탄소 원자 1-8개를 포함한다. 다른 구현예에서, 알킬 기는 탄소 원자 1-6개를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 알킬 기는 탄소 원자 1-4개를 포함하며, 또 다른 구현예에서, 알킬기는 탄소 원자 1-3개를 포함한다.
알킬 기에 대한 예로는, 비-제한적으로, 메틸 (Me, -CH3), 에틸 (Et, -CH2CH3), 1-프로필 (n-Pr, n-프로필, -CH2CH2CH3), 2-프로필 (i-Pr, i-프로필, -CH(CH3)2), 1-부틸 (n-Bu, n-부틸, -CH2CH2CH2CH3), 2-메틸-l-프로필 (i-Bu, i-부틸, -CH2CH(CH3)2), 2-부틸 (s-Bu, s-부틸, -CH(CH3)CH2CH3), 2-메틸-2-프로필 (t-Bu, t-부틸, -C(CH3)3), 1-펜틸 (n-펜틸, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-펜틸 (-CH(CH2CH3)2), 2-메틸-2-부틸 (-C(CH3)2CH2CH3), 3-메틸-2-부틸 (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-메틸-l-부틸 (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-메틸-l-부틸 (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-헥실 (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-헥실 (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-헥실 (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-메틸-2-펜틸 (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-메틸-3-펜틸 (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-메틸-3-펜틸 (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-다이메틸-2-부틸 (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-다이메틸-2-부틸 (-CH(CH3)C(CH3)3, 1-헵틸, 1-옥틸 등을 포함한다.
접두어 "알크 (alk)-"는 직쇄 또는 분지형의 포화 탄소 쇄를 모두 포괄한다.
용어 "알킬렌"은, 직쇄 또는 분지쇄의 포화 탄화수소로부터 수소 원자 2개의 제거에 의해 유래되는 2가 포화 탄화수소 기를 의미한다. 달리 언급되지 않은 한, 알킬렌 기는 1-6개의 탄소 원자를 포함한다. 일부 구현예들에서, 알킬렌 기는 1-4개의 탄소 원자를 포함한다. 다른 구현예들에서, 알킬렌 기는 1-2개의 탄소 원자를 포함한다. 알킬렌 기의 예로는, 비-제한적으로, 메틸렌 (-CH2-), 에틸렌 (-CH2CH2-), 이소프로필렌 (-CH(CH3)CH2-) 등을 포함한다.
용어 "알케닐"은 하나 이상의 불포화 부위를 가진, 즉, 탄소-탄소, sp2 이중 결합을 가진, 탄소수 2-12의 일가 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미하며, 알케닐 라디칼은 선택적으로 본원에 기술된 하나 이상의 치환기로 독립적으로 치환될 수 있으며, "cis" 및 "trans" 방향성을 가지거나 또는 다른 예로 "E" 및 "Z" 방향성을 가진 라디칼을 포함한다. 바람직하게는, 알케닐 기는 2 - 8개의 탄소 원자, 더 바람직하게는, 2 - 6개의 탄소 원자, 가장 바람직하게는 2 - 4개의 탄소 원자를 포함한다. 알케닐 기에 대한 비-제한적인 예로는 에틸레닐 또는 비닐 (-CH=CH2), 알릴 (-CH2CH=CH2) 등을 포함한다.
용어 "알키닐"은 하나 이상의 불포화 부위를 가진, 즉, 탄소-탄소, sp 삼중 결합을 가진, 탄소수 2-12의 일가 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미하며, 알키닐 라디칼은 선택적으로 본원에 기술된 하나 이상의 치환기로 독립적으로 치환될 수 있다. 바람직하게는, 알키닐 기는 2 - 8개의 탄소 원자, 더 바람직하게는 2 - 6개의 탄소 원자, 가장 바람직하게는 2 - 4개의 탄소 원자를 포함한다. 알키닐 기에 대한 일부 비-제한적인 예로는 에티닐 (-C≡CH), 프로피닐 (프로파길, -CH2C≡CH), -C≡C-CH3 등을 포함한다.
용어 "알콕시"는, 본원에서, 전술한 바와 같이 정의된 알킬 기가 산소 원자를 통해 기본 탄소 원자에 결합된 것을 의미한다. 달리 언급되지 않은 한, 알콕시 기는 1-20개의 탄소 원자를 포함한다. 일부 구현예들에서, 알콕시 기는 1-10개의 탄소 원자를 포함한다. 다른 구현예들에서, 알콕시 기는 1-8개의 탄소 원자를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 알콕시 기는 1-6개의 탄소 원자를 포함하며, 또 다른 구현예에서, 알콕시 기는 1-4개의 탄소 원자를 포함한다. 추가적인 구현예들에서, 알콕시 기는 1-3개의 탄소 원자를 포함한다.
알콕시 기에 대한 일부 비-제한적인 예로는 메톡시 (MeO, -OCH3), 에톡시 (EtO, -OCH2CH3), 1-프로폭시 (n-PrO, n-프로폭시, -OCH2CH2CH3), 2-프로폭시 (i-PrO, i-프로폭시, -OCH(CH3)2), 1-부톡시 (n-BuO, n-부톡시, -OCH2CH2CH2CH3), 2-메틸-l-프로폭시 (i-BuO, i-부톡시, -OCH2CH(CH3)2), 2-부톡시 (s-BuO, s-부톡시, -OCH(CH3)CH2CH3), 2-메틸-2-프로폭시 (t-BuO, t-부톡시, -OC(CH3)3), 1-펜톡시 (n-펜톡시, -OCH2CH2CH2CH2CH3), 2-펜톡시 (-OCH(CH3)CH2CH2CH3), 3-펜톡시 (-OCH(CH2CH3)2), 2-메틸-2-부톡시 (-OC(CH3)2CH2CH3), 3-메틸-2-부톡시 (-OCH(CH3)CH(CH3)2), 3-메틸-l-부톡시 (-OCH2CH2CH(CH3)2), 2-메틸-l-부톡시 ((-OCH2CH(CH3)CH2CH3) 등을 포함한다.
용어 "할로알킬", "할로알케닐" 또는 "할로알콕시"는, 경우에 따라, 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된, 알킬, 알케닐 또는 알콕시를 지칭한다.
용어 "카르보사이클", "카르보사이클릴" 또는 "카르보사이클릭 고리"는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 고리 시스템으로서 탄소수 3-12의 일가 또는 다가 비-방향족, 포화 또는 부분 불포화된 고리를 의미한다. 카르보바이사이클릴 시스템은 스피로 카르보바이사이클릴 또는 융합된 카르보바이사이클릴을 포함한다. 일부 구현예들에서, 카르보사이클릭 고리 기는 탄소 원자를 3-8개 포함한다. 카르보사이클릴 기에 대한 일부 비-제한적인 예로는 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 사이클로알키닐을 포함한다. 카르보사이클릴 기에 대한 추가의 비-제한적인 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 1-사이클로펜트-l-에닐, l-사이클로펜트-2-에닐, l-사이클로펜트-3-에닐, 사이클로헥실, 1-사이클로헥스-l-에닐, l-사이클로헥스-2-에닐, l-사이클로헥스-3-에닐, 사이클로헥사디에닐 등을 포함한다.
용어 "사이클로알킬"은 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 고리 시스템으로서 탄소 원자 3-12개를 가진 일가 또는 다가의 포화 고리를 의미한다. 바이사이클릭 고리 시스템은 스피로 바이사이클릴 또는 융합된 바이사이클릴을 포함한다. 일부 구현예들에서, 사이클로알킬은 3 - 10개의 탄소 원자를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 사이클로알킬은 3 - 8개의 탄소 원자를 포함하며, 또 다른 구현예에서, 사이클로알킬은 3 - 6개의 탄소 원자를 포함하며, 또 다른 구현예에서, 사이클로알킬 기는 5 - 6개의 탄소 원자를 포함한다. 사이클로알킬 기는 선택적으로 본원에 기술된 하나 이상의 치환기로 독립적으로 치환된다.
용어 "융합된 바이사이클릭", "융합된 사이클릭", "융합된 바이사이클릴" 및 "융합된 사이클릴"은 상호 호환적으로 사용되며, 방향족이 아닌 바이사이클릭 고리 시스템을 의미하는, 브릿지된 일가 또는 다가 포화 고리 시스템을 지칭한다. 이 시스템은 분리되거나 또는 공액된 불포화를 포함할 수 있지만, 코어 구조에 방향족 또는 헤테로방향족 고리를 포함하는 것은 아니다 (그러나, 그 위치에 치환기를 가질 수 있음). 용어 "스피로 사이클릴", "스피로 사이클릭", "스피로 바이사이클릴" 또는 "스피로 바이사이클릭"은 상호 호환적으로 사용되며, 다른 고리의 특정 고리 탄소로부터 기원하는 고리를 의미한다. 예를 들어, 구조식으로 아래에 도시한 바와 같이, 브릿지된 포화 고리 시스템 (고리 B 및 B')은 "융합된 바이사이클릭"이라 칭하며, 고리 A와 고리 B는 2개의 포화 고리 시스템 간에 하나의 원자를 공유하고 있어, 이를 "스피로 사이클릴" 또는 "스피로 바이사이클릴"이라 한다. 융합된 바이사이클릴 또는 스피로 바이사이클릴에서 각각의 사이클릭 고리는 카르보사이클릴 또는 헤테로사이클릴일 수 있다.
Figure pct00008
구조 a
용어 "헤테로사이클", "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클릭 고리"는 본원에서 상호 호환적으로 사용되며, 하나 이상의 고리 멤버가 독립적으로 이종원자로부터 선택되고, 완전히 포화되거나 또는 하나 이상의 불포화 유닛을 포함하지만 방향족은 아니며, 분자의 나머지 부분에 하나 이상의 결합 지점을 가지는, 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 고리 시스템을 지칭한다. 바이사이클릭 고리 시스템은 스피로 바이사이클릴 또는 융합된 바이사이클릴을 포함하며, 고리들 중 하나는 모노카르보사이클 또는 모노헤테로사이클일 수 있다. 하나 이상의 고리 원자는 선택적으로 본원에 기술된 하나 이상의 치환기로 독립적으로 치환된다. 일부 구현예들에서, "헤테로사이클", "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클릭 고리" 기는 4-8개 (탄소 원자 3-7개와 N, O, P 및 S로부터 선택되는 이종원자 1-3개, 여기서 S 또는 P는 선택적으로 하나 이상의 옥소로 치환되어 기 S=O 또는 SO2, PO 또는 PO2를 제공함)의 고리 멤버를 가진 모노사이클이다. 다른 구현예들에서, "헤테로사이클", "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클릭 고리" 기는 4-7개 (탄소 원자 3-6개와 N, O, P 및 S로부터 선택되는 이종원자 1-3개를 포함함, 여기서 S 또는 P는 선택적으로 하나 이상의 옥소로 치환되어 기 S=O 또는 SO2, PO 또는 PO2를 제공함)의 고리 멤버를 가진 모노사이클이다. 다른 구현예들에서, "헤테로사이클", "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클릭 고리" 기는 3-7개 (탄소 원자 2-6개와 N, O, P 및 S로부터 선택되는 이종원자 1-3개를 포함함, 여기서 S 또는 P는 선택적으로 하나 이상의 옥소로 치환되어 기 S=O 또는 SO2, PO 또는 PO2를 제공함)의 고리 멤버를 가진 모노사이클이다. 또 다른 구현예에서, "헤테로사이클", "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클릭 고리" 기는 4-6개 (탄소 원자 3-5개와 N, O, P 및 S로부터 선택되는 이종원자 1-3개를 포함함, 여기서 S 또는 P는 선택적으로 하나 이상의 옥소로 치환되어 기 S=O 또는 SO2, PO 또는 PO2를 제공함)의 고리 멤버를 가진 모노사이클이다. 또 다른 구현예에서, "헤테로사이클", "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클릭 고리" 기는 3-6개 (탄소 원자 2-5개와 N, O, P 및 S로부터 선택되는 이종원자 1-3개를 포함함, 여기서 S 또는 P는 선택적으로 하나 이상의 옥소로 치환되어 기 S=O 또는 SO2, PO 또는 PO2를 제공함)의 고리 멤버를 가진 모노사이클이거나, 또는 7-10개 (탄소 원자 4-9개와 N, O, P 및 S로부터 선택되는 이종원자 1-3개를 포함함, 여기서 S 또는 P는 선택적으로 하나 이상의 옥소로 치환되어 기 S=O 또는 SO2, PO 또는 PO2를 제공함)의 고리 멤버를 가진 바이사이클이다.
헤테로사이클릴은 탄소 라디칼 또는 이종원자 라디칼일 수 있다. 헤테로사이클릴 기에 대한 일부 비-제한적인 예로는, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 다이하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 다이하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 티옥사닐, 피페라지닐, 호모-피페라지닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 호모피페리디닐, 옥세파닐, 티에파닐, 옥사제피닐, 다이아제피닐, 티아제피닐, 4,5-다이하이드로옥사졸, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 인돌리닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 다이옥사닐, 1,3-다이옥솔라닐, 피라졸리닐, 다이티아닐, 다이티올라닐, 다이하이드로피라닐, 다이하이드로티에닐, 다이하이드로푸라닐, 피라졸리디닐이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐을 포함한다. 고리 탄소 원자 2개가 옥소 (=O) 모이어티로 치환된 헤테로사이클릭 기의 예는 피리미딘다이오닐과 1,1-다이옥소-티오모르폴리닐이다.
용어 "이종원자"는 산소, 황, 질소, 인 또는 규소 중 하나 이상을 의미하며, 질소, 황 또는 인의 모든 산화된 형태; 임의의 염기성 질소의 4급화된 형태; 또는 헤테로사이클릭 고리의 치환가능한 질소, 예를 들어 (3,4-다이하이드로-2H-피롤릴에서와 같이) N, (피롤리디닐에서와 같이) NH, 또는 (N-치환된 피롤리디닐에서와 같이) NR을 포함한다.
용어 "할로겐"은 플루오로 (F), 클로로 (Cl), 브로모 (Br) 또는 요오도 (I)를 의미한다.
용어 "아지도" 또는 "N3"는 아지드 모이어티를 의미한다. 이 라디칼은, 예를 들어, 메틸 기에 결합하여 아지도메탄 (메틸 아지드, MeN3)을 형성하거나; 또는 페닐 기에 결합하여 페닐 아지드 (PhN3)를 형성할 수 있다.
용어 "아릴"은 단독으로 사용되거나 또는 "아랄킬", "아랄콕시" 또는 "아릴옥시알킬"에서와 같이 더 큰 모이어티의 일부로서 사용되어, 고리 멤버가 총 6-14개, 바람직하게는 6-12개, 더 바람직하게는 6-10개이며; 시스템에서 하나 이상의 고리가 방향족이고; 시스템의 각 고리가 3-7개의 고리 멤버를 포함하며; 나머지 분자에 하나 이상의 결합 지점을 가지는, 모노사이클릭, 바이사이클릭 및 트리사이클릭 카르보사이클릭 고리 시스템을 지칭한다. 용어 "아릴"은 용어 "아릴 고리" 또는 "방향족"과 상호 호환적으로 사용될 수 있다. 아릴 고리에 대한 일부 비-제한적인 예로 페닐, 나프틸 및 안트라세닐을 포함할 수 있다. 아릴 라디칼은 선택적으로 본원에 기술된 하나 이상의 치환기로 독립적으로 치환된다.
용어 "헤테로아릴"은 단독으로 사용되거나 또는 "헤테로아랄킬" 또는 "헤테로아릴알콕시"에서와 같이 보다 큰 모이어티의 일부로서 사용되어, 고리 멤버가 총 5-14개, 바람직하게는 5-12개, 더 바람직하게는 5-10개이며; 시스템에서 하나 이상의 고리가 방향족이고; 시스템의 하나 이상의 고리가 하나 이상의 이종원자를 포함하며; 시스템의 각 고리가 5-7개의 고리 멤버를 포함하며; 나머지 분자에 하나 이상의 결합 지점을 가지는, 모노사이클릭, 바이사이클릭 및 트리사이클릭 고리 시스템을 지칭한다. 일부 구현예들에서, 헤테로아릴은 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 이종원자를 1, 2, 3 또는 4개 포함하는 5-10원성 헤테로아릴일 수 있다. 다른 구현예에서, 헤테로아릴은 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 이종원자를 1, 2, 3 또는 4개 포함하는 5-6원성 헤테로아릴일 수 있다. 또 다른 구현예에서, 헤테로아릴은 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 이종원자를 1, 2, 3 또는 4개 포함하는 5원성 헤테로아릴일 수 있다. 용어 "헤테로아릴"은 용어 "헤테로아릴 고리" 또는 용어 "헤테로방향족"과 상호 호환적으로 사용될 수 있다. 헤테로아릴 라디칼은 선택적으로 본원에 기술된 하나 이상의 치환기로 독립적으로 치환된다.
헤테로아릴 고리에 대한 일부 비-제한적인 예로는 다음과 같은 모노사이클: 2-푸라닐, 3-푸라닐, N-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, N-피롤릴, 2-피롤릴, 3- 피롤릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 피리다지닐 (예, 3-피리다지닐), 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 테트라졸릴 (예, 5H-테트라졸릴 및 2H-테트라졸릴), 트리아졸릴 (예, 2-트리아졸릴, 5-트리아졸릴, 4H-1,2,4-트리아졸릴, 1H-1,2,4-트리아졸릴 및 1,2,3-트리아졸릴), 2-티에닐, 3-티에닐, 피라졸릴 (예, 2-피라졸릴 및 3-피라졸릴), 이소티아졸릴, 1,2,3-옥사다이아졸릴, 1,2,5-옥사다이아졸릴, 1,2,4-옥사다이아졸릴, 1,3,4-옥사다이아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,3-티아다이아졸릴, 1,3,4-티아다이아졸릴, 1,2,5-티아다이아졸릴, 피라지닐, 1,3,5-트리아지닐, 그리고 다음과 같은 바이사이클: 벤즈이미다졸릴, 벤조푸릴, 벤조티오페닐, 인돌릴 (예, 2-인돌릴), 푸리닐, 퀴놀리닐 (예, 2-퀴놀리닐, 3-퀴놀리닐, 4-퀴놀리닐) 및 이소퀴놀리닐 (예, 1-이소퀴놀리닐, 3-이소퀴놀리닐 또는 4-이소퀴놀리닐)을 포함한다.
용어 "카르복시" 또는 "카르복실"은 단독으로 또는 "카르복시알킬"과 같은 다른 용어와 함께 사용되든, -CO2H를 지칭한다. 용어 "카르보닐"은 단독으로 또는 "아미노카르보닐"과 같은 다른 용어와 함께 사용되든, -(C=O)-를 지칭한다.
용어 "알킬아미노"는, 아미노 기가 각각 하나의 알킬 라디칼 또는 2개의 알킬 라디칼로 독립적으로 치환된, "N-알킬아미노"와 "N,N-다이알킬아미노"를 포괄한다. 알킬아미노 라디칼에 대한 일부 비-제한적인 예는, 질소 원자가 결합되되, 탄소 원자가 1-6개인 알킬 라디칼 1 또는 2개를 가진 "저급 알킬아미노" 라디칼이다. 적합한 알킬아미노 라디칼은 모노알킬아미노 또는 다이알킬아미노, 예를 들어, N-메틸아미노, N-에틸아미노, N, N-다이메틸아미노, N, N-다이에틸아미노 등일 수 있다.
용어 "아릴아미노"는, N-페닐아미노와 같이 아릴 라디칼 1 또는 2개로 치환된, 아미노 기를 지칭한다. 아릴아미노 라디칼은 라디칼의 아릴 고리 부분에서 추가로 치환될 수 있다.
용어 "아미노알킬"은 하나 이상의 아미노 라디칼로 치환될 수 있는 탄소 원자 1 내지 약 10개를 가진 직선형 또는 분지형의 알킬 라디칼을 지칭한다. 보다 바람직한 아미노알킬 라디칼은 1-6개의 탄소 원자와 하나 이상의 아미노 라디칼을 가진 "저급 아미노알킬" 라디칼이다. 이러한 라디칼의 예로는 아미노메틸, 아미노에틸, 아미노프로필, 아미노부틸 및 아미노헥실을 포함한다.
n이 정수인 용어 "n원성"은 전형적으로 고리-형성 원자의 수가 n개인 모이어티에서 고리를 형성하는 원자의 갯수이다. 예를 들어, 피페리디닐은 6원성 헤테로사이클로알킬의 일 예이며, 1,2,3,4-테트라하이드로 나프탈레닐은 10원성 카르보사이클릴 기의 일 예이다.
본원에 기술된 바와 같이, (후술된) 고리 시스템에서 치환기에서 하나의 고리의 중심까지 그려진 결합은 고리 상의 모든 치환가능한 위치에서 치환기로 치환된다는 것을 의미한다. 예를 들어, 구조 b는 구조 c-1, c-2 및 c-3에 도시된 B 고리 상의 임의 위치에서의 가능한 치환을 표시한다.
Figure pct00009
구조 b 구조 c-1 구조 c-2 구조 c-3
용어 "불포화"는 모이어티가 하나 이상의 불포화 유닛을 가지고 있다는 의미이다.
용어 "포함하는"은 표기된 성분을 포함하나 기타 요소들을 배제하는 것은 아닌 오픈 엔드를 의미한다.
용어 "프로드럭"은, 본원에서, 생체내에서 식 (I)의 화합물로 전환되는 화합물을 지칭한다. 이러한 전환은, 예를 들어, 프로드럭 형태의 혈액 또는 조직 내에서 모 형태로의 혈중 가수분해 또는 효소적 전환에 의해 이루어질 수 있다. 본원에 기술된 화합물의 프로드럭은, 예를 들어, 에스테르 화합물일 수 있다. 본 발명에서 프로드럭으로서 이용될 수 있는 에스테르 화합물은 페닐 에스테르, 지방족 (C1-C24) 에스테르, 아실옥시메틸 에스테르, 카보네이트, 카바메이트 및 아미노산 에스테르 화합물들이다. 예를 들어, OH 기를 포함하는 본원에 기술된 화합물은 이의 프로드럭 형태에서는 그 위치가 아실화될 수 있다. 그외 프로드럭 형태로는, 예를 들어, 모 화합물 상의 OH 기의 포스폰화 (phosphonation)로 인해 형성되는 포스페이트 화합물 등의 포스페이트 화합물을 포함한다. 프로드럭에 대한 상세한 논의는 Higuchi et al., Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, A.C.S. Symposium Series; Roche et al., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987; Rautio et al., Prodrugs: Design and Clinical Applications, Nat. Rev. Drug Discovery, 2008, 7, 255-270, and Hecker et al., Prodrugs of Phosphates and Phosphonates, J. Med. Chem., 2008, 51, 2328-2345에 제공되어 있으며, 이들 각각은 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
"대사산물"은 명시된 화합물 또는 그의 염이 체내 대사를 통해 생성되는 산물이다. 화합물의 대사산물은 당해 기술 분야에 공지된 일상적인 기법을 이용하여 동정할 수 있으며, 이의 활성은 본원에 기술된 검사 등의 검사를 이용하여 측정할 수 있다. 이러한 산물은, 투여된 화합물의, 예를 들어, 산화, 환원, 가수분해, 아미드화, 탈아미드화, 에스테르화, 탈에스테르화, 효소 절단 등으로 생길 수 있다. 이에, 본 발명은, 본 발명의 화합물을 그 대사 산물을 얻기에 충분한 시간 동안 포유류와 접촉시키는 단계를 포함하는 공정에 의하여 생성되는 화합물을 비롯하여, 본원에 기술된 화합물에 대한 대사산물을 포함한다.
"약제학적으로 허용가능한 염"은, 본원에 기술된 화합물의 유기 염 또는 무기 염을 지칭한다. 약제학적으로 허용가능한 염은 당해 기술 분야에 잘 공지되어 있다. 예를 들어, Berge 등은 약제학적으로 허용가능한 염을 J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19에서 상세히 기술하고 있으며, 이는 원용에 의해 본 명세서에 포함된다. 약제학적으로 허용가능한 염에 대한 일부 비-제한적인 예로는, 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산과 같은 무기 산과 함께 형성되거나, 또는 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산과 같은 유기 산과 함께 형성되거나, 또는 이온 교환과 같은 당업계에서 사용되는 다른 방법을 사용하여 형성되는, 아미노 기의 염을 포함한다.
약제학적으로 허용가능한 염에 대한 다른 예로는 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄퍼설포네이트, 사이트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 다이글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로아이다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토바이오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말리에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 나이트레이트, 올리에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함한다. 적절한 염기로부터 유래되는 염으로는 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 N+(C1-4 알킬)4 염을 포함한다. 또한, 본 발명은 본원에 기술된 화합물의 임의의 염기성 질소-함유 기의 4급화도 포함한다. 수용성 또는 지용성 생성물, 또는 분산성 생성물은 이러한 4급화에 의해 수득할 수 있다. 대표적인 알칼리 염 또는 알칼리 토금속 염으로는 소듐, 리튬, 포타슘, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 약제학적으로 허용가능한 염에 대한 추가적인 예로는, 적절할 경우, 무독성 암모늄, 4급 암모늄, 및 할라이드, 하이드록사이드, 카르복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 나이트레이트, C1-8 설포네이트 및 아릴 설포네이트와 같은 반대이온을 이용하여 형성된 아민 양이온을 포함한다.
"용매화물"은 하나 이상의 용매 분자와 본원에 기술된 화합물의 조합물 또는 복합체를 지칭한다. 용매화물을 형성하는 용매에 대한 일부 비-제한적인 예로는, 물, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, DMSO, 에틸 아세테이트, 아세트산 및 에탄올아민을 포함한다. 용어 "수화물"은 용매 분자가 물인 복합체를 지칭한다.
본원에서, 용어 "약제학적으로 허용가능한 담체"는, 당해 기술 분야의 당업자에게 공지된 바와 같이, 임의의 모든 용매, 분산 매질, 코팅제, 계면활성제, 항산화제, 보존제 (예, 항세균제, 항진균제), 등장제, 흡수 지연제, 염, 보존제, 약물 안정화제, 결합제, 부형제, 붕해제, 윤활제, 감미제, 착향제, 염료 등 및 이들의 조합을 포함한다 (예, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289- 1329). 임의의 통상적인 담체가 활성 성분과 상용적이지 않은 한, 이의 치료 조성물 또는 약학 조성물에서의 사용도 고려된다.
본원에 기술된 화합물의 "치료학적인 유효량"이라는 용어는 개체의 생물학적 또는 의학적 반응, 예를 들어, 효소 또는 단백질 활성의 감소 또는 저해, 증상의 개선, 병태의 경감, 질환 진행의 서행 또는 지연, 또는 질환의 예방 등을 발생시키는 본원에 기술된 화합물의 양을 의미한다. 비-제한적인 일 구현예에서, 용어 "치료학적 유효량"은, 개체에게 투여하였을 때, (1) (i) PI3K에 의해 매개되거나, (ii) PI3K 활성과 관련있거나 또는 (iii) PI3K의 (정상 또는 비정상적인) 활성이 특징적인, 병태, 장애 또는 질환을 일정 부분 이상 경감, 저해, 예방 및/또는 완화하거나, (2) PI3K의 활성을 감소 또는 저해하거나, 또는 (3) PI3K의 발현을 감소 또는 저해하는데 유효한, 본원에 기술된 화합물의 양을 의미한다. 비-제한적인 다른 구현예에서, 용어 "치료학적인 유효량"은, 세포, 조직 또는 비-세포성 생물 물질이나 또는 매질에 투여하였을 때, PI3K의 활성을 일정 부분 이상 감소 또는 저해하거나, 또는 PI3K의 발현을 일정 부분 이상 감소 또는 저해하는데 효과적인 본원에 기술된 화합물의 양을 의미한다. 또한, PI3K에 대한 전술한 구현예에 예시된 바와 같이, 용어 "치료학적인 유효량"의 의미는 임의의 다른 관련 단백질/펩타이드/효소에도 동일한 의미로 적용된다.
본원에서, 임의의 질환 또는 장애의 "치료한다", "치료하는" 또는 "치료"라는 용어는, 일 구현예에서, 질환 또는 장애의 개선 (즉, 질환 또는 질환의 하나 이상의 임상 증상의 진행 서행, 정지 또는 감속)을 의미한다. 다른 구현예에서, "치료한다", "치료하는" 또는 "치료"는 환자가 인식할 수 없을 수 있는 파라미터 등의 하나 이상의 신체 파라미터의 임의 경감 또는 개선을 지칭한다. 또 다른 구현예에서, "치료한다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애를 신체적으로 (예, 인식가능한 증상의 안정화), 생리학적으로 (예, 신체 파라미터의 안정화) 또는 둘다를 조절하는 것을 의미한다. 또 다른 구현예에서, "치료한다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애의 발병, 전개 또는 진행의 예방 또는 지연을 의미한다.
용어 "보호기" 또는 "PG"는 화합물의 다른 관능기와의 반응 중에 특정 관능기를 차단 또는 보호하도록 통상적으로 사용되는 치환기를 지칭한다. 예를 들어, "아미노-보호기"는 화합물에서 아미노 관능기를 차단 또는 보호하는 아미노 기에 부착된 치환기이다. 적합한 아미노-보호기로는 아세틸, 트리플루오로아세틸, t-부톡시카르보닐 (BOC, Boc), 벤질옥시카르보닐 (CBZ, Cbz) 및 9-플루오레닐메틸렌옥시카르보닐 (Fmoc)을 포함한다. 마찬가지로, "하이드록시-보호기"는 하이드록시 관능기를 차단 또는 보호하는 하이드록시 기의 치환기를 지칭한다. 적합한 보호기로는 아세틸과 실릴을 포함한다. "카르복시-보호기"는 카르복시 관능기를 차단 또는 보호하는 카르복시 기의 치환기를 지칭한다. 통상적인 카르복시-보호기로는 -CH2CH2SO2Ph, 시아노에틸, 2-(트리메틸실릴)에틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시-메틸-l, 2-(p-톨루엔설포닐)에틸, 2-(p-니트로페닐설페닐)-에틸, 2-(다이페닐포스피노)-에틸, 니트로에틸 등을 포함한다. 보호기 및 이의 용도에 대한 전반적인 설명은, Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991 및 Kocienski et al., Protecting Groups, Thieme, Stuttgart, 2005를 참조한다.
본원에 기술된 화합물에 대한 설명
본 발명자들은 키나제 화합물, 특히 PI3-키나제 활성의 저해제인 새로운 화합물을 발굴하게 되었다. PI3-키나제 저해제인 화합물은 부적절한 키나제 활성, 특히 부적절한 PI3-키나제 활성과 관련된 장애를 치료하는데, 예를 들어 PI3-키나제 기전에 의해 매개되는 장애의 치료와 예방에 유용할 수 있다. 이러한 장애로는 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD) 및 특발성 폐 섬유증 (IPF) 등의 호흡기 질환; 호흡기의 바이러스 감염과, 천식 및 COPD와 같은 호흡기 질환의 바이러스성 악화 등의 바이러스 감염; 아스페리길루스증과 리슈마니아증 등의 비-바이러스성 호흡기 감염; 알레르기성 비염과 아토피성 피부염 등의 알레르기성 질환; 류마티스 관절염과 다발성 경화증 등의 자가면역 질환; 염증성 장 질환 등의 염증성 장애; 혈전증 및 죽상동맥경화증 등의 심혈관 질환; 혈액암; 신경퇴행성 질환; 췌장염; 다발성 장기부전; 신장 질환; 혈소판 응집; 암; 정자 운동성; 이식 거부반응; 이식편 거부반응; 폐 손상; 류마티스 관절염 또는 류마티스 골관절염과 관련된 통증, 요통, 전신 염증성 통증, 대상포진 후 신경통, 당뇨병성 신경병증, 염증성 신경병성 통증 (외상), 3차 신경통 및 중추성 통증 등의 통증을 포함한다.
일 구현예에서, 본원에 기술된 화합물은 PI3-키나제에 대해 다른 키나제 비해 선택성을 나타낼 수 있다.
다른 구현예에서, 본원에 기술된 화합물은 PI3Kδ의 강력한 저해제일 수 있다.
다른 구현예에서, 본원에 기술된 화합물은 PI3Kδ에 대해 다른 PI3 키나제 대비 선택성을 나타낼 수 있다.
일 측면에서, 본 발명은 식 (I)을 가지는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 대사산물, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공한다:
Figure pct00010
상기 식에서, 각각의 X, Y, R3 및 R4는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
특정 구현예들에서, X는 (C3-C7)헤테로사이클릴, -(C1-C4)알킬렌-(C3-C7)헤테로사이클릴, (C6-C10)아릴, -(C1-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, 5-10원성 헤테로아릴 또는 -(C1-C4)알킬렌-(5-10원성 헤테로아릴)이고, 여기서 X는 선택적으로 R1 기 1, 2, 3, 4 또는 5개로 치환되며;
Y는
Figure pct00011
이고,
Y는 선택적으로 R2 기 1, 2, 3 또는 4개로 치환되며;
각각의 R1과 R2는 독립적으로 H, F, Cl, Br, CN, NO2, 옥소 (=O), -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRb, -OC(=O)NRaRb, -OC(=O)ORa, -N(Rc)C(=O)NRaRb, -N(Rc)C(=O)ORa, -N(Rc)C(=O)Ra, -S(=O)2NRaRb, -S(=O)2Ra, -N(Rc)S(=O)2Ra, -N(Rc)-(C1-C4)알킬렌-S(=O)2Ra, -(C1-C4)알킬렌-C(=O)NRaRb, -(C1-C4)알킬렌-N(Rc)C(=O)NRaRb, -(C1-C4)알킬렌-N(Rc)C(=O)ORa, -(C1-C4)알킬렌-OC(=O)NRaRb, -(C1-C4)알킬렌-S(=O)2NRaRb, -(C1-C4)알킬렌-N(Rc)S(=O)2Ra, ORa, NRaRb, -(C1-C4)알킬렌-ORa, -(C1-C4)알킬렌-NRaRb, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C8)사이클로알킬, -(C1-C4)알킬렌-(C3-C8)사이클로알킬, (C3-C7)헤테로사이클릴, -(C1-C4)알킬렌-(C3-C7)헤테로사이클릴, (C6-C10)아릴, -(C1-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, 5-10원성 헤테로아릴 또는 -(C1-C4)알킬렌-(5-10원성 헤테로아릴)이고, 여기서 각각의 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C8)사이클로알킬, -(C1-C4)알킬렌-(C3-C8)사이클로알킬, (C3-C7)헤테로사이클릴, -(C1-C4)알킬렌-(C3-C7)헤테로사이클릴, (C6-C10)아릴, -(C1-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, 5-10원성 헤테로아릴 및 -(C1-C4)알킬렌-(5-10원성 헤테로아릴)은 F, Cl, Br, CN, ORa, NRaRb, (C1-C6)알킬, -(C1-C4)알킬렌-ORa 및 -(C1-C4)알킬렌-NRaRb로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1, 2, 3 또는 4개로 선택적으로 치환되며;
각각의 R3와 R4는 독립적으로 H, F, CN, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRb, -(C1-C4)알킬렌-C(=O)NRaRb, -(C1-C4)알킬렌-N(Rc)C(=O)NRaRb, -(C1-C4)알킬렌-N(Rc)C(=O)ORa, -(C1-C4)알킬렌-OC(=O)NRaRb, -(C1-C4)알킬렌-S(=O)2NRaRb, -(C1-C4)알킬렌-N(Rc)S(=O)2Rb, -(C1-C4)알킬렌-ORa, -(C1-C4)알킬렌-NRaRb, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C8)사이클로알킬, -(C1-C4)알킬렌-(C3-C8)사이클로알킬, (C3-C7)헤테로사이클릴, -(C1-C4)알킬렌-(C3-C7)헤테로사이클릴, (C6-C10)아릴, -(C1-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, 5-10원성 헤테로아릴 또는 -(C1-C4)알킬렌-(5-10원성 헤테로아릴)이고, 여기서 각각의 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C8)사이클로알킬, -(C1-C4)알킬렌-(C3-C8)사이클로알킬, (C3-C7)헤테로사이클릴, -(C1-C4)알킬렌-(C3-C7)헤테로사이클릴, (C6-C10)아릴, -(C1-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, 5-10원성 헤테로아릴 및 -(C1-C4)알킬렌-(5-10원성 헤테로아릴)은 F, Cl, Br, CN, ORa, NRaRb, (C1-C6)알킬, -(C1-C4)알킬렌-ORa 및 -(C1-C4)알킬렌-NRaRb로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1, 2, 3 또는 4개로 선택적으로 치환되거나; 또는 R3와 R4는 이들에 결합되는 탄소 원자와 함께 선택적으로 치환되는 3-8원 카르보사이클릭 고리 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성하며; 및
각각의 Ra, Rb 및 Rc는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C6)사이클로알킬, -(C1-C4)알킬렌-(C3-C6)사이클로알킬, (C3-C6)헤테로사이클릴, -(C1-C4)알킬렌-(C3-C6)헤테로사이클릴, (C6-C10)아릴, -(C1-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, 5-10원성 헤테로아릴 또는 -(C1-C4)알킬렌-(5-10원성 헤테로아릴)이고, 여기서 각각의 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C6)사이클로알킬, -(C1-C4)알킬렌-(C3-C6)사이클로알킬, (C3-C6)헤테로사이클릴, -(C1-C4)알킬렌-(C3-C6)헤테로사이클릴, (C6-C10)아릴, -(C1-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, 5-10원성 헤테로아릴 및 -(C1-C4)알킬렌-(5-10원성 헤테로아릴)은 F, Cl, CN, N3, OH, NH2, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알콕시 및 (C1-C6)알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1, 2, 3 또는 4개로 선택적으로 치환되거나; 또는 Ra와 Rb는 이들에 결합되는 질소 원자와 함께 선택적으로 치환되는 3-8원 헤테로사이클릭 고리를 형성한다.
다른 구현예에서, X는 (C3-C7)헤테로사이클릴 또는 5-10원성 헤테로아릴이고, 이때 X는 R1 기 1, 2, 3 또는 4개로 선택적으로 치환된다.
다른 구현예에서, 각각의 R1과 R2는 독립적으로 H, F, Cl, CN, 옥소 (=O), -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRb, -N(Rc)C(=O)NRaRb, -N(Rc)C(=O)ORa, -N(Rc)C(=O)Ra, -S(=O)2NRaRb, -N(Rc)S(=O)2Ra, -N(Rc)-(C1-C4)알킬렌-S(=O)2Ra, -(C1-C4)알킬렌-C(=O)NRaRb, -(C1-C4)알킬렌-N(Rc)C(=O)NRaRb, -(C1-C4)알킬렌-S(=O)2NRaRb, -(C1-C4)알킬렌-N(Rc)S(=O)2Ra, ORa, NRaRb, -(C1-C4)알킬렌-ORa, -(C1-C4)알킬렌-NRaRb, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C8)사이클로알킬, -(C1-C4)알킬렌-(C3-C8)사이클로알킬, (C3-C7)헤테로사이클릴, -(C1-C4)알킬렌-(C3-C7)헤테로사이클릴, 페닐, -(C1-C4)알킬렌-페닐 또는 5-6원성 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C8)사이클로알킬, -(C1-C4)알킬렌-(C3-C8)사이클로알킬, (C3-C7)헤테로사이클릴, -(C1-C4)알킬렌-(C3-C7)헤테로사이클릴, 페닐, -(C1-C4)알킬렌-페닐 및 5-6원성 헤테로아릴은 F, CN, ORa, NRaRb, (C1-C3)알킬, -(C1-C4)알킬렌-ORa 및 -(C1-C4)알킬렌-NRaRb로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1, 2, 3 또는 4개로 선택적으로 치환된다.
다른 구현예에서, 각각의 R3와 R4는 독립적으로 H, F, CN, -C(=O)NRaRb, -(C1-C2)알킬렌-C(=O)NRaRb, -(C1-C2)알킬렌-N(Rc)C(=O)NRaRb, -(C1-C2)알킬렌-N(Rc)C(=O)ORa, -(C1-C2)알킬렌-OC(=O)NRaRb, -(C1-C2)알킬렌-S(=O)2NRaRb, -(C1-C2)알킬렌-N(Rc)S(=O)2Rb, -(C1-C2)알킬렌-ORa, -(C1-C2)알킬렌-NRaRb, (C1-C4)알킬, (C2-C4)알케닐, (C2-C4)알키닐, (C3-C6)사이클로알킬, -(C1-C2)알킬렌-(C3-C6)사이클로알킬, (C3-C5)헤테로사이클릴, -(C1-C2)알킬렌-(C3-C5) 헤테로사이클릴, 페닐, -(C1-C2)알킬렌-페닐, 5-원성 헤테로아릴 또는 -(C1-C2)알킬렌-(5-원성 헤테로아릴)이고, 여기서 각각의 (C1-C4)알킬, (C2-C4)알케닐, (C2-C4)알키닐, (C3-C6)사이클로알킬, -(C1-C2)알킬렌-(C3-C6)사이클로알킬, (C3-C5)헤테로사이클릴, -(C1-C2)알킬렌-(C3-C5)헤테로사이클릴, 페닐, -(C1-C2)알킬렌-페닐, 5-원성 헤테로아릴 및 -(C1-C2)알킬렌-(5-원성 헤테로아릴)은 F, Cl, Br, CN, ORa, NRaRb, (C1-C6)알킬, -(C1-C4)알킬렌-ORa 및 -(C1-C4)알킬렌-NRaRb로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1, 2, 3 또는 4개로 선택적으로 치환되거나; 또는 R3와 R4는 이들에 결합된 탄소 원자와 함께 선택적으로 치환되는 3-8원 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성한다.
다른 구현예에서, 각각의 Ra, Rb 및 Rc는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C6)사이클로알킬, -(C1-C4)알킬렌-(C3-C6)사이클로알킬, (C3-C6)헤테로사이클릴, -(C1-C4)알킬렌-(C3-C6)헤테로사이클릴 또는 5-10원성 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C6)사이클로알킬, -(C1-C4)알킬렌-(C3-C6)사이클로알킬, (C3-C6)헤테로사이클릴, -(C1-C4)알킬렌-(C3-C6)헤테로사이클릴 및 5-10원성 헤테로아릴은 F, CN, N3, OH, NH2, (C1-C3)알킬, (C1-C3)할로알킬, (C1-C4)알콕시 및 (C1-C4)알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1, 2, 3 또는 4개로 선택적으로 치환된다.
다른 구현예에서, X는 하기 구조들 중 하나로부터 유래되는 일가 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 기이고:
Figure pct00012
Figure pct00013
;
X는 R1 기 1, 2 또는 3개로 선택적으로 치환된다.
다른 구현예에서, Y는
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
이고;
Y는 R2기 1 또는 2개로 선택적으로 치환된다.
다른 구현예에서, 각각의 R1과 R2는 독립적으로 H, F, Cl, CN, 옥소 (=O), -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRb, -N(Rc)C(=O)NRaRb, -N(Rc)C(=O)ORa, -N(Rc)C(=O)Ra, -S(=O)2NRaRb, -N(Rc)S(=O)2Ra, ORa, NRaRb, (C1-C3)알킬, (C2-C4)알케닐, (C2-C4)알키닐, (C3-C6)사이클로알킬, -(C1-C2)알킬렌-(C3-C6)사이클로알킬, (C3-C5)헤테로사이클릴, -(C1-C2)알킬렌-(C3-C5)헤테로사이클릴, 페닐 또는 -(C1-C2)알킬렌-페닐이고, 여기서 각각의 (C1-C3)알킬, (C2-C4)알케닐, (C2-C4)알키닐, (C3-C6)사이클로알킬, -(C1-C2)알킬렌-(C3-C6)사이클로알킬, (C3-C5)헤테로사이클릴, -(C1-C2)알킬렌-(C3-C5)헤테로사이클릴, 페닐 및 -(C1-C2)알킬렌-페닐은 F, CN, ORa, NRaRb 및 (C1-C3)알킬로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1, 2, 3 또는 4개로 선택적으로 치환된다.
다른 구현예에서, 각각의 R3와 R4는 독립적으로 H, F, CN, (C1-C3)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, (C3-C5)헤테로사이클릴 또는 -(C1-C2)알킬렌-(C3-C5)헤테로사이클릴이고, 여기서 각각의 (C1-C3)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, (C3-C5)헤테로사이클릴 및 -(C1-C2)알킬렌-(C3-C5)헤테로사이클릴은 F, Cl, Br, CN, ORa, NRaRb, (C1-C6)알킬, -(C1-C4)알킬렌-ORa 및 -(C1-C4)알킬렌-NRaRb로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1, 2, 3 또는 4개로 선택적으로 치환되거나; 또는 R3와 R4는 이들에 결합된 탄소 원자와 함께 선택적으로 치환되는 3-8원 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성한다.
다른 구현예에서, 각각의 Ra, Rb 및 Rc는 독립적으로 H, (C1-C3)알킬, (C2-C4)알케닐, (C2-C4)알키닐, (C3-C6)사이클로알킬, (C3-C5)헤테로사이클릴 또는 5-6원성 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 (C1-C3)알킬, (C2-C4)알케닐, (C2-C4)알키닐, (C3-C6)사이클로알킬, (C3-C5)헤테로사이클릴 및 5-6원성 헤테로아릴은 F, CN, OH, NH2, (C1-C3)알킬, (C1-C3)할로알킬, (C1-C3)알콕시 및 (C1-C3)알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1, 2, 3 또는 4개로 선택적으로 치환된다.
본원에 기술된 화합물에 대한 일부 비-제한적인 예들을 다음과 같이 나타낸다:
표 1
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
본 발명의 일 측면에서, 약제학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 희석제, 보강제, 비히클 또는 이들의 조합과, 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 일부 구현예들에서, 조성물은 액체, 고체, 반-고체, 겔 또는 에어로졸 형태이다.
본 발명의 다른 측면에서, 본원에 기술된 화합물을 유효량으로 PI3 키나제와 접촉시키는 단계를 포함하는, 포스파티딜 이노시톨-3 키나제 (PI3 키나제)를 저해하는 방법을 제공한다. 일부 구현예들에서, 접촉 단계는 상기 PI3 키나제를 함유한 세포를 접촉시키는 것을 포함한다. 본 방법의 일부 구현예들에서, 저해는 한가지 타입 이상의 PI3 키나제의 기능 부전과 관련된 장애를 앓고 있는 개체에서 이루어진다. 한가지 타입 이상의 PI3 키나제의 기능 부전을 수반하는 질환의 일부 예는 자가면역 질환, 류마티스 관절염, 호흡기 질환, 알레르기 반응 및 다양한 타입의 암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예들에서, 본 방법은 개체에게 제2 치료 물질을 투여하는 단계를 포함한다.
특정 구현예들에서, PI3K-매개 병태 또는 장애는 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 골관절염, 건선성 관절염, 건선, 염증성 질환 및 자가면역 질환으로부터 선택된다. 다른 구현예들에서, PI3K-매개 병태 또는 장애는 심혈관 질환, 죽상동맥경화증, 고혈압, 심부 정맥 혈전증, 뇌졸증, 심근경색, 불안전형 협심증, 혈전색전증, 폐색전, 혈전용해성 질환 (thrombolytic diseases), 급성 동맥 허혈증, 말초 혈전성 폐쇄 및 관상 동맥 질환으로부터 선택된다. 또 다른 구현예에서, PI3K-매개 병태 또는 장애는 암, 대장암, 교모세포종, 자궁내막암, 간세포성 암, 폐암, 흑색종, 신장 세포 암종, 갑상선암, 세포 림프종, 림프증식성 장애, 소 세포성 폐암, 편평 세포 폐암, 신경교종, 유방암, 전립선 암, 난소암, 자궁경부암 및 백혈병으로부터 선택된다. 또 다른 구현예에서, PI3K-매개 병태 또는 장애는 II형 당뇨병으로부터 선택된다. 또 다른 구현예에서, PI3K-매개 병태 또는 장애는 호흡기 질환, 기관지염, 천식 및 만성 폐쇄성 폐 질환으로부터 선택된다. 특정 구현예들에서, 개체는 인간이다.
본 발명의 다른 측면은 상기 구현예들 중 임의의 구현예에 따른 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 PI3K-매개 병태 또는 장애의 치료에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은 상기 구현예들 중 임의의 구현예에 따른 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서의 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 골관절염, 건선성 관절염, 건선, 염증 질환 또는 자가면역 질환의 치료에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은, 상기 구현예들 중 임의의 구현예에 따른 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서의 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD) 및 특발성 폐 섬유증 (IPF) 등의 호흡기 질환의 치료에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은, 상기 구현예들 중 임의의 구현예에 따른 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서의 염증성 장 장애, 염증성 눈 장애, 염증성 또는 불안정 방광 장애, 염증성 인자로 인한 피부 질환, 만성 염증성 병태, 전신성 홍반성 낭창 (SLE), 중증 근무력증, 급성 파종성 뇌척수염, 특발성 혈소판 감소성 자반병, 다발성 경화증, 쇼그렌 증후군 및 자가면역성 용혈성 빈혈, 알레르기성 병태 및 과민증의 치료에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은, 상기 구현예들 중 임의의 구현예에 따른 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서의 PI3K 활성, 특히 PI3Kδ 활성에 의해 매개되거나, 의존적이거나 또는 관련있는 암의 치료에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은, 상기 구현예들 중 임의의 구현예에 따른 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 급성 골수성 백혈병, 골수 이형성 증후군, 골수증식성 질환, 만성 골수성 백혈병, T-세포 급성 림프모구성 백혈병, B-세포 급성 림프모구성 백혈병, 비-호지킨 림프종, B-세포 림프종, 고형 종양 및 유방암으로부터 선택되는 암의 치료에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은 전술한 임의의 구현예에 따른 화합물의 약제로서의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은 환자에서 PI3K-매개 병태 또는 장애의 치료용 약제의 제조에 있어 전술한 임의의 구현예에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은, 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 골관절염, 건선성 관절염, 건선, 염증성 질환, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD) 및 특발성 폐 섬유증 (IPF) 등의 호흡기 질환, 자가면역 질환 및 암의 치료용 약제의 제조에 있어 전술한 임의의 구현예에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
달리 언급되지 않은 한, 본원에 기술된 화합물의 모든 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, 용매화물, 수화물, 대사산물, 염 및 약제학적으로 허용가능한 프로드럭은 본 발명의 범위에 포함된다.
특정 구현예들에서, 염은 약제학적으로 허용가능한 염이다. "약제학적으로 허용가능한"이라는 표현은, 물질 또는 조성물이 제형을 구성하는 다른 성분 및/또는 이로 치료 중인 포유류에서 화학적으로 및/또는 독성학적으로 적합하여야 한다는 것을 의미한다.
또한, 본원에 기술된 화합물은, 반드시 약제학적으로 허용가능한 염인 것은 아니지만 식 (I)의 화합물의 제조 및/또는 정제를 위한 및/또는 식 (I)의 화합물의 거울상 이성질체의 분리를 위한 중간 산물로서 유용할 수 있는, 상기한 화합물의 염을 포함한다.
약제학적으로 허용가능한 산 부가 염은 무기 산 및 유기 산과 형성될 수 있으며, 예를 들어, 아세테이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 브로마이드/하이드로브로마이드, 바이카보네이트/카보네이트, 바이설페이트/설페이트, 캄포설포네이트, 클로라이드/하이드로클로라이드, 클로르테오필로네이트, 사이트레이트, 에탄다이설포네이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 히푸레이트 (hippurate), 하이드로아이다이드/아이오다이드, 이세티오네이트 (isethionate), 락테이트, 락토바이오네이트, 라우릴설페이트, 말레이트, 말리에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 나프토에이트, 납실레이트, 니코티네이트, 나이트레이트, 옥타데카노에이트, 올리에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/하이드로겐 포스페이트/다이하이드로겐 포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 섭살리실레이트, 타르트레이트, 토실레이트 및 트리플루오로아세테이트 염을 포함한다.
염이 유래될 수 있는 무기 산으로는, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다.
염이 유래될 수 있는 유기 산으로는, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 톨루엔설폰산, 설포살리실산 등을 포함한다.
약제학적으로 허용가능한 염기 부가 염은 무기 염기 및 유기 염기와 형성될 수 있다.
염이 유래될 수 있는 무기 염기로는, 예를 들어, 주기율표의 I족에서 XII족의 암모늄 염과 금속을 포함한다. 특정 구현예에서, 염은 소듐, 포타슘, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 은, 아연 및 구리로부터 유래되며; 특히 적합한 염으로는 암모늄, 포타슘, 소듐, 칼슘 및 마그네슘 염들을 포함한다.
염이 유래될 수 있는 유기 염기로는, 예를 들어, 1차, 2차 및 3차 아민, 천연 치환된 아민 등의 치환된 아민, 사이클릭 아민, 염기성 이온 교환 수지 등을 포함한다. 일부 유기 아민으로는 이소프로필아민, 벤즈아틴, 콜리네이트, 다이에탄올아민, 다이에틸아민, 라이신, 메글루민, 피페라진 및 트로메타민을 포함한다.
본 발명의 약제학적으로 허용가능한 염은, 통상적인 화학 방법에 의해 염기성 모이어티 또는 산성 모이어티로부터 합성할 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은, 이들 화합물의 유리 산 형태를 화학량론적 양의 적정 염기 (예, Na, Ca, Mg, 또는 K 하이드록사이드, 카보네이트, 바이카보네이트 등)와 반응시키거나, 또는 이들 화합물의 유리 염기 형태를 화학량론적 양의 적정 산과 반응시켜 제조할 수 있다. 이러한 반응은 수 중, 유기 용매 중, 또는 이 2가지의 혼합물 중에서 수행할 수 있다. 일반적으로, 실현가능한 경우, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비-수성 매질의 사용이, 바람직하다. 적절한 부가적인 염 리스트는, 예를 들어, "Remington's Pharmaceutical Sciences," 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985; 및 "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth, Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002에서 볼 수 있다.
아울러, 본원에 기술된 화합물은, 이의 염을 비롯하여, 또한, 이의 수화물 형태로 수득할 수 있거나, 또는 이의 결정화에 사용되는 다른 용매를 포함할 수 있다. 본원에 기술된 화합물은 본질적으로 또는 설계 상 (물을 비롯한) 약제학적으로 허용가능한 용매와의 용매화물을 형성할 수 있으며; 따라서 본 발명은 용매화물 형태와 비-용매화물 형태 둘다를 포괄한다.
다른 측면에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물의 제조법, 분리법 및 정제법을 제공한다. 본원에 기술된 화합물은 일반적으로 수개의 비대칭 센터를 가질 수 있으며, 전형적으로 라세믹 혼합물 형태로 기술된다. 본 발명은 라세믹 혼합물, 부분 라세믹 혼합물 및 분리된 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체를 포괄한다.
본원에 기술된 화합물은 가능한 이성질체, 로타머, 회전장애 이성질체, 호변이성질체 및 이들의 혼합물 중 한가지 형태를 취할 수 있다. 본 발명은 이성질체, 로타머, 회전장애 이성질체, 호변이성질체, 부분 혼합된 이성질체, 로타머, 회전장애 이성질체 또는 호변이성질체, 및 분리된 이성질체, 로타머, 회전장애 이성질체, 호변이성질체를 포괄한다.
본원에 제공된 임의의 식은 또한 화합물의 비-표지된 형태 뿐만 아니라 동위원소 표지된 형태를 표시하는 것으로 의도된다. 동위원소로 표지된 화합물은, 하나 이상의 원자가 선택한 원자 질량 또는 질량 수를 가진 원자로 치환된 것을 제외하고는, 본원에 제공된 식으로 도시되는 구조를 가진다. 본원에 기술된 화합물에 병합될 수 있는 동위원소의 예로는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소, 예컨대 각각 2H,　3H,　11C, 13C,　14C,　15N,　18F, 31P,　32P,　35S,　36Cl 및 125I를 포함한다.
다른 측면에서, 본원에 기술된 화합물은 본원에 정의된 바와 같이 동위원소로 표지된 화합물, 예컨대, 방사성 동위원소, 예를 들어　3H, 14C 및 18F가 존재하거나 또는 비-방사성 동위원소, 예를 들어 2H 및13C가 존재하는 화합물을 포함한다. 이러한 동위원소 표지된 화합물은 대사 연구 (14C), 반응 속도 연구 (예, 2H 또는　3H), 검출 또는 이미징 기법, 예컨대, 약물 또는 기질의 조직 분포 분석 등의 양전자 방출 토모그라피 (PET) 또는 단일-광자 방출 단층 촬영 (SPECT), 또는 환자의 방사성 치료에 사용가능하다. 특히,　18F 또는 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 특히 바람직할 수 있다. 식 (I)의 동위원소-표지된 화합물은 통상적으로 당해 기술 분야의 당업자에게 공지된 통상적인 기법에 의해 또는 기존에 적용된 비-표지 시약 대신 적절한 동위원소-표지된 시약을 이용하여 첨부된 실시예 및 제조법에 기술된 공정과 유사한 공정에 의해 제조할 수 있다.
나아가, 헤비 동위원소, 특히 중수소 (즉,　2H 또는 D)로 치환하면, 대사 안정성 증가, 예컨대 생체내 반감기 증가, 필요 용량 감소 또는 치료학적 인덱스 개선으로 인해 일부 치료학적 효과를 제공할 수 있다. 이런 상황에서 중수소는 식 (I)의 화합물의 치환기로서 간주되는 것으로 이해된다. 이러한 헤비 동위원소, 특히 중수소의 농도는, 동위원소 농화 인수 (isotopic enrichment factor)로 정의될 수 있다. 용어 "동위원소 농화 인수"는, 본원에서, 동위원소 존재량 (isotopic abundance)과 명시된 동위원소의 천연 존재량 간의 비율을 의미한다. 만일 본 발명의 화합물에서 치환기가 중수소이라면, 이 화합물은 각 명시된 중수소 원자의 동위원소 농화 인수가 적어도 3500 (각 명시된 중수소 원자에서 중수소 병합율 52.5%), 적어도 4000 (중수소 병합율 60%), 적어도 4500 (중수소 병합율 67.5%), 적어도 5000 (중수소 병합율 75%), 적어도 5500 (중수소 병합율 82.5%), 적어도 6000 (중수소 병합율 90%), 적어도 6333.3 (중수소 병합율 95%), 적어도 6466.7 (중수소 병합율 97%), 적어도 6600 (중수소 병합율 99%), 또는 적어도 6633.3 (중수소 병합율 99.5%)이다. 본 발명에 따른 약제학적으로 허용가능한 용매화물은 결정화 용매가 동위원소 치환될 수 있는, 예컨대 D2O, 아세톤-d 6 및 DMSO-d 6 일 수 있는 것을 포함한다.
본원에 기술된 화합물의 조성물, 제형 및 투여
일 측면에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물 또는 표 1에 열거된 화합물과, 약제학적으로 허용가능한 담체, 보강제 또는 비히클을 포함하는, 약학 조성물에 관한 것이다. 본원에 기술된 조성물내 화합물의 양은, 생물 샘플 또는 환자에서 단백질 키나제를 검출가능한 수준으로 저해하는데 효과적인 양이다.
또한, 본원에 기술된 소정의 화합물은 치료를 위한 유리 형태로, 또는 적절한 경우 이의 약제학적으로 허용가능한 유도체로서 존재할 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 유도체에 대한 일부 비-제한적인 예로는 약제학적으로 허용가능한 프로드럭, 염, 에스테르, 에스테르의 염, 또는 필요한 환자에게 투여하였을 때 직접 또는 간접적으로 본원에 기술된 화합물 또는 이의 대사산물 또는 잔류물을 제공할 수 있는 임의의 다른 부가체 (adduct) 또는 유도체를 포함한다.
전술한 바와 같이, 본원에 기술된 약학 조성물 또는 약제학적으로 허용가능한 조성물은, 부가적으로, 약제학적으로 허용가능한 담체, 보강제 또는 비히클을 포함하며, 이들은 본원에서 바람직한 구체적인 투약 형태에 맞게, 임의의 모든 용매, 희석제 또는 그외 액체 비히클, 분산제 또는 현탁 보조제, 계면활성제, 등장제, 증점제 또는 유화제, 보존제, 고형 결합제, 윤활제 등을 포함한다. In Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, 2005, ed. D.B. Troy, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick and J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, New York에는, 약제학적으로 허용가능한 조성물의 제조에 사용되는 다양한 담체와 공지된 이의 제조 기법이 기술되어 있으며, 이의 내용은 원용에 의해 본 명세서에 포함된다. 임의의 부적절한 생물학적 효과를 발생시키거나 또는 그렇지 않으면 약제학적으로 허용가능한 조성물의 임의의 다른 성분(들)과 유해한 방식으로 상호작용함으로써와 같이, 임의의 통상적인 담체 매질이 본원에 기술된 화합물과 혼용할 수 없는 한, 이의 사용은 본 발명의 범위내에 포함되는 것으로 간주된다.
본원에 기술된 약학 조성물은, 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 안전하고 효과적인 양을 추출하여, 환자에게 산제 또는 시럽제에서와 같이 제공할 수 있는, 벌크 형태 (bulk form)로 제조 및 포장할 수 있다. 다른 예로, 본원에 기술된 약학 조성물은, 각각 물리적으로 분리된 단위가 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 단위 투약 형태 (unit dosage form)로 제조 및 포장할 수 있다. 단위 투약 형태로 제조한다면, 본원에 기술된 약학 조성물은 전형적으로 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을, 예를 들어, 0.5 mg - 1 g 또는 1 mg - 700 mg 또는 5 mg - 100 mg으로 포함할 수 있다.
본원에 기술된 약학 조성물은 전형적으로 식 (I)의 화합물 1종 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
본원에서, "약제학적으로 허용가능한 부형제"는, 약학 조성물에 형태 또는 균일성 (consistency)을 제공하는데 수반되는, 약제학적으로 허용가능한 물질, 조성물 또는 비히클을 의미한다. 각 부형제는, 환자에게 투여하였을 때, 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 효능을 실질적으로 저하하는 상호작용과 약제학적으로 허용가능하지 않은 약학 조성물에서 발생될 수 있는 상호작용을 피하도록, 혼합하였을 때, 약학 조성물의 다른 성분과 상용가능하여야 한다. 아울러, 각 부형제는 물론 충분한 고순도의 약제학적으로 가능한 것이어야 한다. 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과, 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 부형제들은, 전형적으로, 바람직한 투여 경로를 통해 환자에게 투여하도록 구성된 투약 형태로 제형화될 것이다. 예를 들어, 투약 형태는, (1) 정제, 캡슐제, 캐플릿제, 환제, 트로키제, 산제, 시럽제, 엘릭서제, 현탁제, 용액제, 유제, 사셰제 및 카셰제와 같은 경구 투여; (2) 멸균 용액제, 현탁제 및 재구성용 산제와 같은 비경구 투여; (3) 경피 패치와 같은 경피 투여; (4) 좌제와 같은 직장 투여; (5) 에어로졸제, 용액제 및 건조 산제와 같은 흡입; 및 (6) 크림제, 연고제, 로션제, 용액제, 페이스트제, 스프레이제, 폼제 및 겔제와 같은 국소 투여용으로 구성된 형태를 포함한다.
적절한 약제학적으로 허용가능한 부형제는 선택된 구체적인 투약 형태에 따라 달라질 것이다. 아울러, 적절한 약제학적으로 허용가능한 부형제는, 조성물에 제공할 수 있는 구체적인 기능에 따라 선택될 수 있다. 예를 들어, 일부 약제학적으로 허용가능한 부형제는 균일한 투약 형태의 생산을 용이하게 할 수 있는 능력에 따라 선택할 수 있다. 일부 약제학적으로 허용가능한 부형제는 안정한 투약 형태의 생산을 용이하게 할 수 있는 능력에 따라 선택할 수 있다. 일부 약제학적으로 허용가능한 부형제는, 환자에게 투여하였을 때, 식 (I)의 화합물 또는 화합물들 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을, 하나의 장기 또는 신체 일부로부터 다른 장기 또는 신체의 다른 부위로 운반 또는 수송하는 것을 용이하게 하는 능력에 따라 선택할 수 있다. 일부 약제학적으로 허용가능한 부형제는 환자 순응성을 높이는 능력에 따라 선택할 수 있다.
적절한 약제학적으로 허용가능한 부형제는 하기 타입의 부형제를 포함한다: 희석제, 충진제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 유동화제, 과립화제, 코팅제, 습윤제, 용매, 공용매, 현탁화제, 유화제, 감미제, 착향제, 향 은폐제, 착색제, 고화 방지제, 습윤제, 킬레이트제, 가소제, 점증제, 항산화제, 보존제, 안정화제, 계면활성제 및 완충화제. 당해 기술 분야의 당업자라면, 일부 약제학적으로 허용가능한 부형제가 한가지 보다 많은 기능을 제공할 수 있으며, 제형에 존재하는 부형제의 양과 제형에 존재하는 다른 부형제의 종류에 따라 얼터너티브 기능을 제공할 수 있음을 알 것이다.
당해 기술 분야의 당업자는 적절한 약제학적으로 허용가능한 부형제를 본 발명에 사용하기 적절한 양으로 선택할 수 있는 당해 기술 분야의 지식과 기술을 가지고 있다. 아울러, 당해 기술 분야의 당업자가 이용가능한 약제학적으로 허용가능한 부형제를 기술하는 다수 소스들이 있으며, 적절한 약제학적으로 허용가능한 부형제를 선택하는데 유용할 수 있다. 그 예로 Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company), The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited)와 The Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)를 포함한다.
본원에 기술된 약학 조성물은 당해 기술 분야의 당업자에게 공지된 기법과 방법을 이용해 제조한다. 당해 기술 분야에서 일반적으로 사용되는 방법들 중 일부는 Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)에 기술되어 있다.
즉, 다른 측면에서, 본 발명은, 성분들을 혼합하는 단계를 포함하는, 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 한가지 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물의 제조 방법에 관한 것이다. 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물은, 예를 들어, 주위 온도 및 대기압에서 혼합에 의해 조제할 수 있다.
일 구현예에서, 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 경구 투여용으로 제형화될 것이다. 다른 구현예에서, 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 흡입 투여용으로 제형화될 것이다. 다른 구현예에서, 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 비강내 투여용으로 제형화될 것이다.
일 측면에서, 본 발명은, 안전하고 유효한 양의 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 희석제 또는 충진제를 포함하는, 정제 또는 캡슐제와 같은 고체 경구 투약 형태에 관한 것이다. 적정 희석제 및 충진제로는 락토스, 슈크로스, 덱스트로스, 만니톨, 소르비톨, 전분 (예, 옥수수 전분, 감자 전분 및 전호화된 전분), 셀룰로스 및 이의 유도체 (예, 미세결정 셀룰로스), 칼슘 설페이트 및 다이베이직 칼슘 포스페이트를 포함한다. 경구 고체 투약 형태는 결합제를 더 포함할 수 있다. 적절한 결합제로는 전분 (예, 옥수수 전분, 감자 전분 및 전호화된 전분), 젤라틴, 아카시아, 소듐 알기네이트, 알긴산, 트라가칸트, 구아르 검, 포비돈, 및 셀룰로스와 이의 유도체 (예, 미세결정 셀룰로스)를 포함한다. 경구 고체 투약 형태는 붕해제를 더 포함할 수 있다. 적절한 붕해제로는 크로스포비돈, 소듐 스타치 글리콜레이트, 크로스카르멜로스, 알긴산 및 소듐 카르복시메틸 셀룰로스를 포함한다. 경구 고체 투약 형태는 윤활제를 더 포함할 수 있다. 적절한 윤활제로는 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 및 탈크를 포함한다.
적절한 경우, 경구 투여용 투여량 단위 제형 (dosage unit formulation)을 미세캡슐화할 수 있다. 이 조성물은, 예를 들어, 폴리머 또는 왁스 등에 미립자 물질을 코팅 또는 임베딩 (embedding)함으로써, 분비를 연장 또는 지속시키도록 조제할 수 있다.
식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은, 또한, 타정가능한 약물 담체로서 용해성 폴리머가 커플링될 수 있다. 이러한 폴리머로는 폴리비닐피롤리돈, 피란 코폴리머, 폴리하이드록시프로필메타크릴아미드-페놀, 폴리하이드록시에틸아스파르트아미드페놀 또는 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥사이드폴리라이신을 포함할 수 있다. 아울러, 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은, 약물의 조절성 방출을 달성하는데 유용한 클래스의 생분해성 폴리머, 예를 들어, 폴리락트산, 폴엡실론 카프로락톤 (polepsilon caprolactone), 폴리하이드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리다이하이드로피란, 폴리시아노아크릴레이트 및 하이드로겔의 가교되거나 또는 양친매성 블럭 공중합체와 커플링될 수 있다.
다른 측면에서, 본 발명은 경구 액체 투약 형태에 관한 것이다. 용액제, 시럽제 및 엘릭서제와 같은 경구용 액체는, 소정의 양에 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 미리 결정된 양으로 포함하도록, 용량 단위 형태로 제조할 수 있다. 시럽제는 적절한 가향 수용액 (flavored aqueous solution)에 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 용해함으로써 제조할 수 있으며, 엘릭서제는 무독성 알코올 비히클을 사용함으로써 제조할 수 있다. 현탁제는 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 무독성 비히클에 분산시킴으로써 제형화할 수 있다. 에톡시화 이소스테아릴 알코올 및 폴리옥시 에틸렌 소르비톨 에테르 등의 용해제 및 유화제, 보존제, 페퍼민트 오일과 같은 향 첨가제 또는 천연 감미제 또는 사카린 또는 그외 인공 감미제 등도 첨가할 수 있다.
다른 측면에서, 본 발명은, 예를 들어, 건조 산제, 에어로졸, 현탁 또는 용액 조성물로서 흡입에 의해 환자에게 투여하도록 설계된 투약 형태에 관한 것이다. 일 구현예에서, 본 발명은 건조 산제로서 흡입에 의해 환자에게 투여하도록 설계된 투약 형태에 관한 것이다. 다른 구현예에서, 본 발명은 분무기를 이용한 흡입에 의해 환자에게 투여하도록 설계된 투약 형태에 관한 것이다. 흡입에 의해 폐로 전달하기 위한 건조 산제 조성물은 전형적으로 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 미분화된 분말로서 미분화된 산제로서 한가지 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제와 함께 포함한다. 건조 산제로 사용하기에 가장 적합한 약제학적으로 허용가능한 부형제들은 당해 기술 분야의 당업자들에게 공지되어 있으며, 락토스, 전분, 만니톨, 및 단당류, 이당류 및 다당류를 포함한다. 미분화된 산제는, 예를 들어, 원자화 및 밀링 (millimg)에 의해 제조할 수 있다. 일반적으로, 크기-축소된 (예, 원자화된) 화합물은 (예, 레이저 회절을 이용해 측정시) D50 값 약 1- 약 10 micron으로 규정될 수 있다.
건조 분말은 다회분 (비-정량식 용량 (un-metered doses))의 약제를 건조 분말 형태로 저장하기 적합한 저장소를 구비한 저장소 건조 분말 흡입기 (RDPI)를 통해 환자에게 투여할 수 있다. RDPI는 전형적으로 각 약제의 투여량을 저장소에서 정량하여 전달 위치로 전달하기 위한 수단을 포함한다. 예를 들어, 정량 수단 (metering mean)은, 저장소에서 나온 약제가 정량 컵 (metering cup)에 담길 수 있는 제1 위치에서, 정량된 약제 투여량이 환자에게 흡입 이용가능하게 하는 제2 위치로, 이동가능한 정량 컵을 포함할 수 있다.
다른 구현예로, 건조 분말은 다중-투약 건조 산제 흡입기 (MDPI)에서 사용하기 위한 캡슐제 (예, 젤라틴 또는 플라스틱), 카트리지 또는 블리스터 팩 형태로 제시될 수 있다. MDPI는, 약제가, 다회분의 지정 용량 (또는 이의 일부)으로 수용된 (또는 운반하는) 다중-투약 팩 안에 포함되는, 흡입기이다. 건조 산제가 블리스터 팩으로 제공되는 경우, 이는 건조 산제 형태로 약제를 수용하기 위한 복수의 블리스터를 포함한다. 블리스터는 전형적으로 약제의 방출 용이성을 위해 일정한 방식으로 배열된다. 예를 들어, 블리스터는 디스크형의 블리스터 팩 상에 전체적으로 환상 방식으로 정렬될 수 있거나, 또는 블리스터는 예를 들어 스트립 또는 테이프를 포함하는 형태로 신장될 수 있다. 각 캡슐, 카트리지 또는 블리스터는, 예를 들어, 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 20 ㎍ - 10 mg으로 포함할 수 있다.
에어로졸은 액화 추진제 중에 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 현탁 또는 용해함으로써, 제조할 수 있다. 적합한 추진제로는 할로카본, 탄화수소 및 그외 액화 기체를 포함한다. 대표적인 추진제로는 트리클로로플루오로메탄 (propellant 11), 다이클로로플루오로메탄 (propellant 12), 다이클로로테트라플루오로에탄 (propellant 114), 테트라플루오로에탄 (HFA-134a), 1,1-다이플루오로에탄 (HFA-152a), 다이플루오로메탄 (HFA-32), 펜타플루오로에탄 (HFA-12), 헵타플루오로프로판 (HFA-227a), 퍼플루오로프로판, 퍼플루오로부탄, 퍼플루오로펜탄, 부탄, 이소부탄 및 펜탄을 포함한다. 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 에어로졸은, 전형적으로, 정량 흡입기 (metered dose inhaler, MDI)를 통해 환자에게 투여될 것이다.
에어로졸은, 전형적으로, MDI와 함께 사용되는 부가적인 약제학적으로 허용가능한 부형제, 예컨대 계면활성제, 윤활제, 공용매 및 기타 부형제를 포함하여, 제형의 물리적 안정성을 개선하거나, 밸브 성능을 개선하거나, 용해성을 개선하거나 또는 풍미를 향상시킬 수 있다.
따라서, 본 발명의 다른 측면은, 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과, 추진제로서 플루오로카본 또는 수소-함유 클로로플루오로카본을, 선택적으로 계면활성제 및/또는 공용매와 조합하여 포함하는, 약제학적 에어로졸 제형을 제공한다.
본 발명의 다른 측면에서, 추진제가 1,1,1,2-테트라플루오로에탄, 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로-n-프로판 및 이의 혼합물로부터 선택되는, 약제학적 에어로졸 제형이 제공된다.
본원에 기술된 제형은 적정 완충제를 첨가하여 완충화할 수 있다.
흡입기 또는 취입기에 사용하기 위한 캡슐 및 카트리지, 예를 들어 젤라틴은, 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 락토스 또는 전분과 같은 적정 분말 베이스로 구성된 흡입용 분말 믹스를 함유하게, 제형화될 수 있다. 각 캡슐 또는 카트리지는 일반적으로 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 20 ㎍ - 10 mg으로 포함한다. 다른 구현예에서, 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 락토스와 같은 부형제를 첨가하지 않고도 제공될 수 있다.
식 (I)의 활성 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의, 본 발명에 따른 국소 조성물내 비율은, 제조할 제형의 정확한 타입에 따라 달라지지만, 일반적으로 0.001 - 10 중량%의 범위일 것이다. 일반적으로, 대부분의 조제물 타입들에서, 적용되는 비율은 0.005 - 1 %, 예를 들어 0.01 - 0.5%의 범위일 것이다. 그러나, 흡입 또는 취입용 산제의 경우, 적용되는 비율은 통상 0.1% - 5%의 범위일 것이다.
에어로졸 제형은, 바람직하게는, 에어로졸의 각 계량된 투여량 또는 "퍼프 (puff)"가 식 (I)의 화합물을 20 ㎍ - 10 mg, 바람직하게는 20 ㎍ - 2000 ㎍, 더 바람직하게는 약 20 ㎍ - 500 ㎍으로 포함하도록, 배치된다. 투여는 매일 1회 또는 매일 수회일 수 있으며, 예를 들어 2회, 3회, 4회 또는 8회일 수 있으며, 예를 들어 각 시기에 1, 2 또는 3회분 투여량이 제공된다. 에어로졸의 매일 총 투여량은 100 ㎍ - 10 mg, 바람직하게는 200 ㎍ - 2000 ㎍ 범위일 것이다. 흡입기 또는 취입기에서 캡슐 또는 카트리지에 의해 전달되는 매일 총 투여량과 계량된 투여량은 일반적으로 에어로졸 제형으로 전달되는 양의 2배일 것이다.
에어로졸 현탁 제형의 경우, 미립자 (예, 원자화된) 약물의 입자 크기는 에어로졸 제형의 투여시 약물이 실질적으로 전부 폐로 흡입될 수 있는 크기이어야 하며, 따라서 100 미크론 미만, 적절하게는 20 미크론 미만이며, 특히 1 - 10 미크론, 예를 들어 1 - 5 미크론, 더 바람직하게는 2 - 3 미크론 범위일 것이다.
본원에 기술된 제형은, 약제와 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 적정 용기에서 선택된 추진제에 분산 또는 용해함으로써, 예를 들어 초음파처리 또는 고-전단 믹서를 보조로 사용해, 조제할 수 있다. 그 공정은 통제된 습도 조건 하에 적절하게 수행된다.
본 발명에 따른 에어로졸 제형의 화학적 및 물리적 안정성과 약제학적 허용가능성은 당해 기술 분야의 당업자에게 널리 공지된 기법들을 통해 결정할 수 있다. 따라서, 예를 들어, 구성 성분의 화학적 안정성은 HPLC 분석에 의해, 예를 들어 제품의 장기간 보관 후 측정할 수 있다. 물리적 안정성 데이타는, 예를 들어, 누설 시험, 밸브 전달 분석 (작동 당 평균 쇼트 중량 (average shot weights per actuation)), 용량 재현 분석 (작동 당 활성 성분) 및 스프레이 분배 분석과 같은 다른 통례적인 분석 기법들로부터 취득할 수 있다.
본 발명에 따른 현탁 에어로졸 제형의 안정성은 통상적인 기법, 예를 들어, 후방 산란광 장치를 이용한 응집체 크기 분포 측정에 의해, 또는 케스케이드 충돌 (cascade impaction) 또는 "트윈 임핀저 (twin impinger)" 분석 공정에 의해 측정할 수 있다. 본원에서 "트윈 임핀저" 분석에 대한 내용은 British Pharmacopaeia 1988, pages A204-207, Appendix XVII C에 규정된 "장치 A를 이용한 가압 흡입시 방출되는 용량의 누적 측정"을 의미한다. 이러한 기법은 에어로졸 제형의 "호흡성 분율 (respirable fraction)"을 계산할 수 있다. "호흡성 분율"을 계산하는데 사용되는 한가지 방법은, 전술한 트윈 임핀저 방법을 이용하여 1회 작동 당 전달되는 활성 성분의 총량의 퍼센트로서 나타낸, 1회 작동 당 충돌 챔버에 수집되는 활성 성분의 양인 "미세 입자 분획 (fine particle fraction)"을 참조한다.
용어 "정량 흡입기 (metered dose inhaler)" 또는 MDI는 캔, 캔을 덮고 있는 안전 캡 그리고 캡 안에 장착된 제형 계측 밸브를 포함하는 유닛을 의미한다. MDI 시스템은 적절한 채널링 디바이스를 포함한다. 적절한 채널링 디바이스는, 예를 들어, 밸브 작동기와, 마우스피스 작동기와 같이 환자의 코나 입에 계측 밸브를 통해 충진된 캐니스터로부터 약물을 전달시킬 수 있는 실린더형 또는 원뿔형과 같은 형상의 관 (passage)을 포함한다.
MDI 캐니스터는, 일반적으로, 플라스틱 또는 플라스틱으로 코팅된 유리 바틀 또는 바람직하게는 금속 캔, 예를 들어 알루미늄 또는 선택적으로 양극산화처리, 래커-코팅 및/또는 플라스틱-코팅될 수 있는 알루미늄 합금 (예, 내표면의 일부 또는 전체가 하나 이상의 플루오로카본 폴리머로, 선택적으로 비-플루오로카본 폴리머와 조합 코팅된 것, WO 96/32099를 원용에 의해 본 명세서에 포함함)와 같이, 사용되는 추진제의 증기압을 견딜 수 있는 용기를 포함하며, 용기는 계측 밸브를 이용해 닫는다. 캡은 초음파 용접 (ultrasonic welding), 스크류 피팅 (screw fitting) 또는 크림핑 (crimping)을 통해 캔 위에 고정시킬 수 있다. 본원에 교시된 MDI는 당해 기술 분야의 방법으로 제조할 수 있다 (예, Byron, WO 96/32099). 바람직하게는, 캐니스터에는 캡 어셈블리가 장착되며, 약물-계측 밸브는 캡 안에 장착되며, 캡은 정 위치에서 크림핑된다.
본 발명의 일 구현예에서, 캡의 금속성 내표면은 플루오로폴리머, 더 바람직하게는 비-플루오로폴리머가 블랜딩된 플루오로폴리머로 코팅된다. 본 발명의 다른 구현예에서, 캔의 금속성 내표면은 폴리테트라플루오로에틸렌 (PTFE)과 폴리에테르설폰 (PES)의 폴리머 블렌드로 코팅된다. 본 발명의 다른 구현예에서, 캔의 금속성 내표면 전제가 폴리테트라플루오로에틸렌 (PTFE)과 폴리에테르설폰 (PES)의 폴리머 블렌드로 코팅된다. 계측 밸브는 1회 작동 당 제형을 정량으로 전달하도록 설계되며, 밸브를 통한 추진제의 누출을 방지하기 위해 개스킷이 끼워진다. 캐스킷은, 예를 들어, 저밀도 폴리에틸렌, 클로로부틸, 브로모부틸, EPDM, 블랙 앤 화이트 부타다이엔-아크릴로니트릴 고무, 부틸 고무 및 네오프렌과 같은 임의의 적절한 탄성 중합체 물질을 포함할 수 있다. 적절한 밸브는 에어로졸 산업계에 널리 공지된 제조사, 예를 들어 Valois, France(예, DF10, DF30, DF60), Bespak pic, UK(예, BK300, BK357) 및 3M-TM Neotechnic Ltd, UK(예, Spraymiser)로부터 상업적으로 구입가능하다.
다양한 구현예들에서, MDI는, 비-제한적인 예로, 미국 특허 6,119,853; 6,179,118; 6,315,112; 6,352,152; 6,390,291; 및 6,679,374에 기술된 것 등의, MDI를 보관 및 수용하기 위한 오버랩 패키지 뿐만 아니라 비-제한적인 예로 미국 특허 6,360,739 및 6,431,168에 기술된 것과 같은 용량 카운터 유닛 (dose counter unit)과 같은 다른 구조물과 조합되어 사용될 수 있다.
약제학적 에어로졸 제형 분야의 당업자에게 널리 공지된 통상적인 벌크 제조 방법과 장치는 충진된 캐니스터의 상업적인 생산을 위해 대규모 배치 제조에 채택될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 에어로졸 현탁 제형을 제조하는 한가지 벌크 제조 방법에서는, 계측 밸브를 알루미늄 캔 위로 크림핑하여, 빈 캐니스터를 제조한다. 미립자 약물을 충전 바셀로 투입하고, 액화된 추진제는 선택 부형제와 더불어 충전 바셀을 통해 조제 바셀로 가압 충전한다. 약물 현탁물은 충전 장치로 재순환되기 전에 혼합하며, 약물 현탁물의 분액을 계측 밸브를 통해 캐니스터로 충전시킨다. 에어로졸 용액 제형을 제조하는 벌크 제조 방법의 일 예에서, 계측 밸브를 알루미늄 캔 위로 크림핑하여, 빈 캐니스터를 제조할 수 있다. 액화된 추진제는 선택 부형제 및 용해된 약물과 함께 충전 바셀을 통해 조제 바셀로 가압 충전한다.
다른 공정으로, 액화된 제형의 분액을 제형이 기화되지 않는 충분한 저온 조건 하에 개방된 캐니스터에 투입한 후, 캐니스터 위에 계측 밸브를 크림핑한다.
전형적으로, 약제학적 용도로 제조되는 배치에서는, 각각의 충전된 캐니스터를 중량-체크하고, 배치 번호를 새긴 다음 방출 검사 (release testing) 전까지 보관하기 위해 트레이에 패킹된다. 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 현탁물과 용액은, 또한, 취입기를 통해 환자에게 투여할 수 있다. 흡입에 사용되는 용매 또는 현탁제는 물, 수성 식염수, 알코올 또는 글리콜과 같은 임의의 약제학적으로 허용가능한 액체, 예를 들어, 에탄올, 이소프로필알코올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 식염수 용액은, 투여 후 약리학적 활성이 거의 또는 전혀 없는 염을 이용한다. 알칼리 금속 또는 암모늄 할로겐 염과 같은 유기 염, 예컨대 소듐 클로라이드, 포타슘 클로라이드 또는 포타슘, 소듐 및 암모늄 염과 같은 유기 염 또는 유기 산, 예컨대 아스코르브산, 시트르산, 아세트산, 타르타르산 등이 이러한 목적으로 이용될 수 있다.
현탁물 또는 용액에 다른 약제학적으로 허용가능한 부형제를 첨가할 수 있다. 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은, 무기 산, 예컨대, 염산, 질산, 황산 및/또는 인산; 유기 산, 예컨대, 아스코르브산, 시트르산, 아세트산 및 타르타르산 등, EDTA 또는 시트르산 및 이들의 염과 같은 착화제 (complexing agent); 또는 비타민 E 또는 아스코르브산과 같은 항산화제를 첨가함으로써, 안정시킬 수 있다. 이는 단독으로 또는 함께 사용하여, 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 안정시킬 수 있다. 벤즈알코늄 클로라이드 또는 벤조산 및 이의 염과 같은 보존제가 첨가될 수도 있다. 현탁물의 물리적 안정성을 개선시키기 위해 계면활성제가 첨가될 수 있다. 이러한 것으로는 레시틴, 다이소듐 다이옥틸설포숙시네이트, 올레산 및 소르비탄 에스테르를 포함한다.
다른 측면에서, 본 발명은 비강내 투여용으로 설계된 투약 형태에 관한 것이다.
코 투여용 제형은 가압 펌프에 의해 코로 투여되는 가압 에어로졸 제형과 수성 제형을 포함할 수 있다. 비-가압된 형태이며 비강으로 국소적으로 투여되도록 설계된 제형이 특히 흥미롭다. 적절한 제형은 이러한 목적으로 희석제 또는 담체로서 물을 포함한다. 폐 또는 코 투여용 수성 제형은 완충화제, 등장성 개변제 등과 같은 일반적인 부형제가 첨가될 수 있다. 또한, 수성 제형은 분무에 의해 코로 투여될 수 있다. 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은, 유체 분배기, 예를 들어 유체 분배기의 펌프 기전에 사용자에 의해 힘이 가해졌을 때, 유체 제형의 계량된 양이 이를 통해 나오는 분배 노즐 또는 분배 오리피스로부터 전달하기 위한 유체 제형으로서, 제형화될 수 있다. 이러한 유체 분배기에는 일반적으로 유체 제형을 다회분으로 계량된 용량을 저장하는 저장소가 구비되며, 용량은 순차적인 펌프 작동으로 분배가능하다. 분배 노즐 또는 분배 오리피스 (dispensing orifice)는 유체 제형을 비강으로 분무 분배하기 위해 사용자의 콧구멍에 삽입하도록 구성될 수 있다. 전술한 타입의 유체 분배기는 WO 05/044354에 기술 및 예시되어 있으며, 이 문헌의 전체 내용은 원용에 의해 본 명세서에 포함된다. 분배기 (dispenser)는 유체 제형이 수용된 용기에 탑재된 압축 펌프를 구비한 유체 방출 디바이스를 갖춘 하우징을 가진다. 하우징은, 하우징내 용기를 상향 캐밍 (camming)하여 하우징의 코 노즐을 통해 펌프가 제형의 계량된 용량을 펌프 스템의 밖으로 압출 및 펌핑시키게 하는, 하우징에 대해 안쪽으로 이동가능한 손가락으로 작동가능한 사이드 레버 하나 이상을 가진다. 일 구현예에서, 유체 분배기는 WO 05/044354의 도 30-40에 예시된 일반적인 타입이다.
담체가 고체인 비강내 투여용으로 설계된 약학 조성물은, 입자 크기의 조분말 (coarse powder), 예를 들어 20 - 500 미크론의 조분말을 포함하며, 이것은 코에 아주 가까이 고정시킨 분말이 든 용기로부터 코 경로를 통해 신속한 흡입을 통해 투여된다. 담체가 액체인, 코 스프레이 또는 점비제로서 투여하기 위한 적절한 조성물은, 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 수성 또는 오일 용액을 포함한다.
경피 투여용 약학 조성물은 장기간 환자의 표피와 밀접하게 접촉된 상태로 유지되도록 의도된 분리된 패치로서 제공될 수 있다. 예를 들어, 활성 성분은 일반적으로 Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)에 기술된 바와 같이 이온토포레시스 (iontophoresis)에 의해 패치로부터 전달시킬 수 있다.
국소 투여용 약학 조성물은 연고제, 크림제, 현탁제, 로션제, 산제, 용액제, 경고제, 겔제, 스프레이제, 에어로졸 또는 오일로서 제형화될 수 있다. 연고제, 크림제 및 겔제는, 예를 들어, 적절한 점증제, 겔화제 및/또는 용매를 첨가하여, 수성 또는 유성 베이스와 함께 제형화할 수 있다. 이러한 베이스는, 예를 들어, 물 및/또는 액체 파라핀 또는 아라키스 오일 또는 캐스터 오일과 같은 식물성 오일 등의 오일, 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 용매를 포함할 수 있다. 베이스의 성질에 따라 사용될 수 있는 점증제 및 겔화제로는 소프트 파라핀, 알루미늄 스테아레이트, 세토스테아릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 양모지, 밀랍, 카르복시폴리메틸렌 및 셀룰로스 유도체, 및/또는 글리세릴 모노스테아레이트 및/또는 비-이온성 유화제를 포함한다.
로션제는 수성 또는 유성 베이스와 함께 제형화될 수 있으며, 일반적으로 유화제, 안정화제, 분산화제, 현탁화제 또는 점증제를 하나 이상 포함할 것이다.
외용 산제 (powders for external application)는 임의의 적절한 분말 베이스, 예를 들어, 탈크, 락토스 또는 전분을 보조로 사용하여 조제할 수 있다. 점적제는 또한 분산화제, 가용화제, 현탁화제 또는 보존제를 하나 이상 포함하는 수성 또는 비-수성 베이스와 함께 제형화할 수 있다.
국소 조제물 (topical preparation)은 환부에 1일 1회 이상으로 투여할 수 있으며; 유익하게는 피부 영역 상의 폐쇄 드레싱 (occlusive dressing)이 적용될 수 있다. 연속 또는 지속적인 전달은 접착성 저장소 시스템에 의해 달성될 수 있다.
눈 또는 다른 외부 조직, 예를 들어 입 및 피부를 치료하는 경우, 조성물은 국소 연고제 또는 크림제로서 적용할 수 있다. 연고제로 제형화하는 경우, 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 파라핀 연고 베이스 또는 수-혼화성 연고 베이스와 함께 사용할 수 있다. 다른 예로, 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 수중유 크림 베이스 또는 유중수 베이스를 사용해 크림으로 제형화할 수 있다.
비경구 투여용 약학 조성물은, 항산화제, 완충제, 살세균제 및 용액이 의도한 수여체의 혈액과 등장성이게 하는 용질을 포함할 수 있는, 수성 및 비-수성 멸균 주사액; 및 현탁화제와 점증제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 현탁액을 포함한다. 조성물은 단위-용량 (unit-dose) 또는 다중-용량 (multi-dose) 용기, 예를 들어 밀봉된 앰플 및 바이얼내로 제공될 수 있으며, 멸균 액체 담체, 예를 들어 주사용수를 사용 직전에 단순 첨가하는 냉동-건조 (동결건조된) 조건에서 보관할 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 및 약학 제형은 한가지 이상의 다른 치료 물질, 예를 들어, 항-염증제, 항콜린성 제제 (특히 M1/M2/M3　수용체 길항제), β2-아드레노수용체 작용제, 항-감염제, 예를 들어 항생제 또는 항바이러스제 또는 항히스타민제로부터 선택되는 치료 물질과 조합하여 사용되거나 또는 이를 포함할 수 있다. 따라서, 본 발명은, 다른 측면에서, 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을, 예를 들어 항-염증제, 예로 코르티코스테로이드 또는 NSAID, 항-콜린성 제제, β2-아드레노수용체 작용제, 항-감염제, 예로 항생제 또는 항바이러스제 또는 항-히스타민제로부터 선택되는 하나 이상의 다른 치료학적 활성 성분과 함께 포함하는 조합물을 제공한다. 본 발명의 일 구현예는 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 β2-아드레노수용체 작용제, 및/또는 항-콜린성 제제, 및/또는 PDE-4 저해제 및/또는 항-히스타민제와 함께 포함하는 조합물을 망라한다.
일 구현예에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 하나 이상의 치료학적 활성 성분을 포함하는 조성물을 안전하고 유효한 양으로 투여하는 단계를 포함하는, 부적절한 PI3-키나제 활성에 의해 매개되는 장애의 치료 방법을 포함한다.
일부 본원에 기술된 화합물은 다른 PI3-키나제에 비해 PI3Kδ에 대해 선택성을 나타낼 수 있다. 따라서, 본 발명은, 다른 측면에서, PI3Kδ에 선택적인 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과, 다른 PI3-키나제, 예를 들어 PI3Kγ에 선택적인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조합물을 제공한다.
본 발명의 일 구현예는 다른 치료 물질을 1 또는 2종 포함하는 조합물을 포함한다.
당해 기술 분야의 당업자에게는, 적절한 경우, 다른 치료학적 성분(들)을 염 형태로, 예컨대 알칼리 금속 또는 아민 염으로서 또는 산 부가 염 또는 프로드럭으로서 또는 에스테르로서, 예를 들어 저급 알킬 에스테르 또는 용매화물로서, 예를 들어 치료학적 성분의 활성 및/또는 안정성 및/또는 물성, 예컨대 용해성을 최적화하기 위한 수화물로서 사용될 수 있음은 자명할 것이다. 또한, 적절한 경우, 치료학적 성분은 광학적으로 순수한 형태로 사용될 수 있음은 자명할 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물과 하나 이상의 다른 치료 물질을 요법에 동시에, 분리하여 또는 순차적으로 사용하기 위한 조합 조제물로서 포함하는 산물 (product)을 제공한다. 일 구현예에서, 요법은 PI3K 효소의 활성에 의해 매개되는 질환 또는 병태의 치료이다. 조합된 조제물로서 제공되는 산물은 식 (I)의 화합물과 다른 치료 물질(들)을 함께 동일한 약학 조성물로 포함하는 조성물, 또는 식 (I)의 화합물과 다른 치료 물질(들)을 분리된 형태, 예컨대 키트의 형태로 포함하는 조성물을 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명은, 식 (I)의 화합물과 다른 치료 물질(들)을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 선택적으로, 약학 조성물은 전술한 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함할 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명은, 2 이상의 분리된 약학 조성물들을 포함하며 그 중 하나에 식 (I)의 화합물이 함유되는, 키트를 제공한다. 일 구현예에서, 키트는 용기, 분할된 바틀 또는 분할된 호일 포켓과 같이, 조성물을 분리하여 수용하기 위한 수단을 포함한다. 이러한 키트의 예는, 정제, 캡슐제 등의 패킹에 전형적으로 사용되는 바와 같이, 블리스터 팩 (blister pack)이다.
본 발명의 키트는 서로 다른 투약 형태를 투여하기 위해, 예를 들어 경구 및 비경구로 투여하기 위해, 각 조성물을 서로 다른 투약 간격으로 투여하기 위해, 또는 개별 조성물들을 서로에 대해 타이트레이션 (titrating)을 위해, 사용할 수 있다. 준수를 돕기 위해, 본 발명의 키트는 전형적으로 투여 설명서를 포함한다.
본 발명의 조합 요법에서, 본원에 기술된 화합물과 다른 치료 물질은 동일한 제조사 또는 다른 제조사로부터 제조 및/또는 제형화될 수 있다. 아울러, 본원에 기술된 화합물과 다른 치료 물질은, (i) (본원에 기술된 화합물 및 다른 치료 물질을 포함하는 키트의 경우) 의사에게 조합 산물이 출시되기 전에; (ii) 투여 직전에 의사에 의해 (또는 의사의 지도 하에); (iii) 환자 스스로, 예를 들어 본원에 기술된 화합물과 다른 치료 물질을 순차적으로 투여하는 동안에, 합쳐질 수 있다.
따라서, 본 발명은, 다른 치료 물질과 함께 투여하기 위한 약제로 제조되는, PI3K 효소의 활성에 의해 매개되는 질환 또는 병태를 치료하기 위한 식 (I)의 화합물의 용도를 제공한다. 또한, 본 발명은, 식 (I)의 화합물과 함께 투여하기 위한 약제로 제조되는, PI3K 효소의 활성에 의해 매개되는 질환 또는 병태를 치료하기 위한 다른 치료 물질의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 PI3K 효소의 활성에 의해 매개되는 질환 또는 병태를 치료하는 방법에 사용하기 위한 식 (I)의 화합물을 제공하며, 이때 식 (I)의 화합물은 다른 치료 물질과 함께 투여하기 위한 용도로 준비된다. 또한, 본 발명은 PI3K 효소의 활성에 의해 매개되는 질환 또는 병태를 치료하는 방법에 사용하기 위한 다른 치료 물질을 제공하며, 이때 다른 치료 물질은 식 (I)의 화합물과 함께 투여하기 위한 용도로 준비된다. 또한, 본 발명은 식 (I)의 화합물이 다른 치료 물질과 함께 투여되는, PI3K 효소의 활성에 의해 매개되는 질환 또는 병태를 치료하는 방법에 사용하기 위한 식 (I)의 화합물을 제공한다. 또한, 본 발명은 다른 치료 물질이 식 (I)의 화합물과 함께 투여되는, PI3K 효소의 활성에 의해 매개되는 질환 또는 병태를 치료하는 방법에 사용하기 위한 다른 치료 물질을 제공한다.
또한, 본 발명은 PI3K 효소의 활성에 의해 매개되는 질환 또는 병태를 치료하기 위한 식 (I)의 화합물의 용도를 제공하며, 이때 환자는 다른 치료 물질로 이미 (예 24시간 이내)에) 치료받은 적 있는 환자이다. 또한, 본 발명은 PI3K 효소의 활성에 의해 매개되는 질환 또는 병태를 치료하기 위한 다른 치료 물질의 용도를 제공하며, 이때 환자는 식 (I)의 화합물로 이미 (예 24시간 이내)에) 치료받은 적 있는 환자이다. 식 (I)의 화합물은 단독 활성 성분으로서 투여하거나, 또는 예를 들어, 보강제로서 다른 약물, 예를 들어 동종- 또는 이종이식 급성 또는 만성 거부 반응 또는 염증성 장애 또는 자가면역 장애를 치료 또는 예방하기 위한, 예컨대 면역억제제, 면역조절제 또는 다른 항-염증제, 또는 화학요법제, 예컨대 악성 세포 항-증식성 제제와 조합하여, 투여할 수 있다. 예를 들어, 식 (I)의 화합물은 칼시뉴린 저해제, 예컨대 사이클로스포린 A 또는 FK 506; mTOR 저해제, 예컨대 라파마이신 (Rapamycin), 40-O-(2-하이드록시에틸)라파마이신 (Rapamycin), CCI779, ABT578, AP23573, TAFA-93, 바이오리무스-7 (biolimus-7) 또는 바이오리무스-9; 면역억제 특성을 가진 아스코마이신 (ascomycin), 예컨대 ABT-281, ASM981 등; 코르티코스테로이드; 사이클로포스파미드; 아자티오프렌 (azathioprene); 메토트렉세이트 (methotrexate); 레플루노마이드 (leflunomide); 미조리빈 (mizoribine); 미코페놀산 (mycophenolic acid) 또는 염; 미코페놀레이트 모페틸 (mycophenolate mofetil); 15-데옥시스페르구알린 (deoxyspergualine) 또는 이의 면역억제 상동체, 유사체 및 유도체; PKC 저해제, 예컨대 WO 02/38561 또는 WO 03/82859에 언급된 것, 예컨대 실시예 56 또는 70의 화합물; JAK3 키나제 저해제, 예컨대 N-벤질-3,4-다이하이드록시-벤질리덴-시아노아세트아미드-α-시아노-(3,4-다이하이드록시)-N-벤질신남아미드 (Tyrphostin AG 490), 프로디기오신 (prodigiosin) 25-C (PNU156804), [4-(4'-하이드록시페닐)-아미노-6,7-다이메톡시퀴나졸린] (WHI-P131), [4-(3'-브로모-4'-하이드록시l페닐)-아미노-6,7-다이메톡시퀴나졸린] (WHI-P154), [4-(3',5'-다이브로모-4'-하이드록시l페닐)-아미노-6,7-다이메톡시퀴나졸린] WHI-P97, KRX-21 1,3-{(3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-일}-3-옥소-프로피오니트릴, 유리 형태 또는 약제학적으로 허용가능한 염 형태로, 예컨대 모노- 사이트레이트 (CP-690,550이라고도 함) 또는 WO 04/052359 또는 WO 05/066156에 기술된 화합물; 면역억제 단일클론 항체, 예컨대, 백혈구 수용체에 대한 단일클론 항체, 예컨대, MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD8, CD25, CD28, CD40, CD45, CD52, CD58, CD80, CD86 또는 이의 리간드; 다른 면역조절 화합물, 예컨대 CTL44의 세포외 도메인의 적어도 일부를 가지는 재조합 결합 분자 또는 이의 돌연변이, 예를 들어 비-CTLA4 단백질 서열과 연결된, CTLA4의 적어도 세포외 영역 또는 이의 돌연변이, 예컨대 CTLA4lg (예, ATCC 68629) 또는 이의 돌연변이, 예컨대 LEA29Y; 유착 분자 저해제, 예컨대 LFA-1 길항제, ICAM-1 또는 -3 길항제, VCAM-4 길항제 또는 VLA-4 길항제; 또는 항히스타민제; 또는 진해제 또는 기관지확장제; 또는 안지오텐신 수용체 차단제; 또는 항-감염제와 조합하여 사용할 수 있다.
식 (I)의 화합물이 다른 면역억제/면역조절, 항-염증, 화학치료 또는 항-감염 요법과 함께 투여되는 경우, 공동-투여되는 면역억제, 면역조절, 항-염증, 화학치료 또는 항-감염 화합물의 투여량은 함께 사용되는 약물의 타입에 따라, 예를 들어 스테로이드 또는 칼시뉴린 저해제인지에 따라, 사용되는 구체적인 약물에 따라, 치료하는 증상 등에 따라 물론 달라질 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 β2-아드레노수용체 작용제 (adrenoreceptor agonist)와 조합하여 포함하는 조합물을 포괄한다.
β2-아드레노수용체 작용제의 예로는 (라세메이트 또는 R-거울상 이성질체와 같은 단독 거울상 이성질체일 수 있는) 살메테롤 (salmeterol), 살부타몰 (salbutamol) (라세메이트 또는 R-거울상 이성질체와 같은 단독 거울상 이성질체일 수 있음), 포르모테롤 (formoterol) (라세메이트 또는 R,R-부분입체 이성질체와 같은 단독 부분입체 이성질체일 수 있음), 살메파몰 (salmefamol), 페노테롤 (fenoterol), 카르모테롤 (carmoterol), 에탄테롤 (etanterol), 나민테롤 (naminterol), 클렌부테롤 (clenbuterol), 피르부테롤 (pirbuterol), 플레르부테롤 (flerbuterol), 레프로테롤 (reproterol), 밤부테롤 (bambuterol), 인다카테롤 (indacaterol), 테르부탈린 (terbutaline) 및 이의 염, 예를 들어, 살메테롤의 크시나포에이트 (xinafoate) (1-하이드록시-2-나프탈렌카르복실레이트) 염, 살부타몰의 설페이트 염 또는 유리 염기 또는 포르모테롤의 푸마레이트 염을 포함한다. 일 구현예에서, 장기간 작용하는 β2-아드레노수용체 작용제, 예를 들어, 12시간 이상 효과적인 기관지 확장을 제공하는 화합물이 바람직하다.
β2-아드레노수용체 작용제는 황산, 염산, 푸마르산, 하이드록시나프토익산 (예, 1- 또는 3-하이드록시-2-나프토익산), 신남산, 치환된 신남산, 트리페닐아세트산, 설팜산, 설파닐산, 나프탈렌아크릴산, 벤조산, 4-메톡시벤조산, 2- 또는 4-하이드록시벤조산, 4-클로로벤조산 및 4-페닐벤조산으로부터 선택되는 약제학적으로 허용가능한 산과 형성된 염의 형태일 수 있다.
적절한 항-염증제로는 코르티코스테로이드를 포함한다. 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 조합하여 사용될 수 있는 적절한 코르티코스테로이드는 경구 및 흡입형 코르티코스테로이드와 항-염증 활성을 가진 이의 프로드럭이다. 그 예로는 메틸 프레드니솔론 (prednisolone), 프레드니솔론 (prednisolone), 덱사메타손, 플루티카손 (fluticasone) 프로피오네이트, 6α,9α-다이플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-17α-[(4-메틸-1,3-티아졸-5-카르보닐)옥시]-3-옥소-안드로스타-1,4-다이엔-17β-카르보티온산 S-플루오로메틸 에스테르, 6α,9α-다이플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-다이엔-17β-카르보티온산 S-플루오로메틸 에스테르 (플루티카손 푸로에이트 (fluticasone furoate)), 6α,9α-다이플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-프로피오닐옥시-안드로스타-1,4-다이엔-17β-카르보티온산 S-(2-옥소-테트라하이드로-푸란-3S-일) 에스테르, 6α,9α-다이플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-(2,2,3,3-테트라메틸사이클로프로필카르보닐)옥시-안드로스타-1,4-다이엔-17β-카르보티온산 S-시아노메틸 에스테르 및 6α,9α-다이플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-17α-(1-에틸사이클로프로필카르보닐)옥시-3-옥소-안드로스타-1,4-다이엔-17β-카르보티온산 S-플루오로메틸 에스테르, 베클로메타손 (beclomethasone) 에스테르 (예, 17-프로피오네이트 에스테르 또는 17,21-다이프로피오네이트 에스테르), 부데소니드 (budesonide), 플루니솔리드 (flunisolide), 모메타손 (mometasone) 에스테르 (예, 모메타손 푸로에이트) 트리암시놀론 아세토니드, 로플레포니드 (rofleponide), 시클레소니드 (ciclesonide) (16α,17-[[(R)-사이클로헥실메틸렌]비스(옥시)]-11β,21-다이하이드록시-프레그나-1,4-다이엔-3,20-다이온), 부티소코르트 프로피오네이트 (butixocort propionate), RPR-106541, 및 ST-126을 포함한다. 바람직한 코르티코스테로이드로는 플루티카손 프로피오네이트, 6α,9α-다이플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-17α-[(4-메틸-1,3-티아졸-5-카르보닐)옥시]-3-옥소-안드로스타-1,4-다이엔-17β-카르보티온산 S-플루오로메틸 에스테르, 6α,9α-다이플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-다이엔-17β-카르보티온산 S-플루오로메틸 에스테르, 6α,9α-다이플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-(2,2,3,3-테트라메틸사이클로프로필카르보닐)옥시-안드로스타-1,4-다이엔-17β-카르보티온산 S-시아노메틸 에스테르 및 6α,9α-다이플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-17α-(1-메틸사이클로프로필카르보닐)옥시-3-옥소-안드로스타-1,4-다이엔-17β-카르보티온산 S-플루오로메틸 에스테르를 포함한다. 일 구현예에서, 코르티코스테로이드는 6α,9α-다이플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-다이엔-17β-카르보티온산 S-플루오로메틸 에스테르이다.
전이활성 (transactivation)에 비해 전이억제 (transrepression) 선택성을 가질 수 있으며 조합 요법에 사용가능할 수 있는 글루코코르티코이드 작용성을 가진 비-스테로이드계 화합물은, 하기 특허들에서 언급된 것을 포함한다: WO 03/082827, WO 98/54159, WO 04/005229, WO 04/009017, WO 04/018429, WO 03/104195, WO 03/082787, WO 03/082280, WO 03/059899, WO 03/101932, WO 02/02565, WO 01/16128, WO 00/66590, WO 03/086294, WO 04/026248, WO 03/061651 및 WO 03/08277. 아울러, 비-스테로이드계 화합물은 WO 2006/000401, WO 2006/000398 및 WO 2006/015870에 다루어져 있다.
항-염증제의 예로는 비-스테로이드계 항염증제 (NSAID)를 포함한다.
NSAID의 예로는 소듐 크로글리케이트 (sodium cromoglycate), 네도크로밀 (nedocromil) 소듐, 포스포다이에스테라제 (PDE) 저해제 (예, 테오필린, PDE4 저해제 또는 혼성 PDE3/PDE4 저해제), 루코트리엔 길항제, 루코트리엔 합성 저해제 (예를 들어, 몬텔루카스트 (montelukast)), iNOS 저해제, 트립타제 및 엘라스타제 저해제, beta-2 인테그린 길항제 및 아데노신 수용체 작용제 또는 길항제 (예, 데노신 2a 작용제), 사이토카인 길항제 (예, 케모카인 길항제, 예컨대 CCR3 길항제) 또는 사이토카인 합성 저해제 또는 5-리폭시게나제 저해제를 포함한다. iNOS (유발성 질소 산화물 신타제 저해제)는 바람직하게는 경구 투여용이다. iNOS 저해제의 예로는 WO 93/13055, WO 98/30537, WO 02/50021, WO 95/34534 및 WO 99/62875에 언급된 것을 포함한다. CCR3 저해제의 예로는 WO 02/26722에 언급된 것을 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물을, 포스포다이에스테라제 4 (phosphodiesterase 4, PDE4) 저해제와 조합하여, 특히 흡입용 제형의 경우에, 사용하는 용도를 제공한다. 본 발명의 이러한 측면에 유용한 PDE4-특이적인 저해제는 PDE4 효소를 저해하는 것으로 알려져 있거나 또는 PDE4 저해제로서 작용하는 것으로 발굴되며, 오직 PDE4 저해제인 임의의 화합물일 수 있으며, PDE 패밀리의 다른 멤버, 예컨대 PDE3 및 PDE5 뿐만 아니라 PDE4를 저해하는 화합물은 아니다. 화합물로는, cis-4-시아노-4-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)사이클로헥산-1-카르복시산, 2-카르보메톡시-4-시아노-4-(3-사이클로프로필메톡시-4-다이플루오로메톡시페닐)사이클로헥산-1-온 및 cis-[4-시아노-4-(3-사이클로프로필메톡시-4-다이플루오로메톡시페닐)사이클로헥산-1-올]을 포함한다. 또한, cis-4-시아노-4-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]사이클로헥산-1-카르복시산 (킬로밀라스트 (cilomilast)라 함) 및 이의 염, 에스테르, 프로드럭 또는 물질적 형태는, 1996년 9월 3일 등록된 미국 특허 5,552,438에 기술되어 있으며, 이 특허와 기술된 화합물은 원용에 의해 그 전체가 본 명세서에 포함된다.
항-콜린제의 예로는 무스카린 수용체 (muscarinic receptor)에 길항제로서 작용하는 화합물, 특히 M1 또는 M3　수용체의 길항제, M1/M3 또는 M2/M3 수용체의 듀얼 길항제, M1/M2/M3　수용체의 판-길항제 (pan-antagonist)인 화합물이다. 흡입을 통해 투여되는 화합물의 예로는 이프라트로퓸 (ipratropium) (예, 브로마이드 화합물임, CAS 22254-24-6, Atrovent로 판매됨), 옥시트로퓸 (oxitropium) (예, 브로마이드 화합물임, CAS 30286-75-0) 및 티오트로퓸 (tiotropium) (예, 브로마이드 화합물임, CAS 136310-93-5, Spiriva로 판매됨)을 포함한다. 또한, 흥미로운 대상은 레바트로페이트 (revatropate) (예, 하이드로브로마이드 형태임, CAS 262586-79-8)과 WO 01/04118에 개시된 LAS- 34273이다. 경구 투여용 화합물의 예로는 피렌제핀 (pirenzepine) (CAS 28797-61-7), 다리페나신 (darifenacin) (CAS 133099-04-4 또는 Enablex로 판매되는 하이드로브로마이드 형태로서 CAS 133099- 07-7), 옥시부티닌 (oxybutynin) (CAS 5633-20-5, Ditropan으로 판매됨), 테로딜린 (terodiline) (CAS 15793-40-5), 톨테로딘 (tolterodine) (CAS 124937-51- 5 또는 Detrol로 판매되는 타르트레이트로서 CAS 124937-52-6), 오틸로늄 (otilonium) (예, 브로마이드 형태로서, CAS 26095-59-0, Spasmomen으로 판매됨), 트로스퓸 클로라이드 (CAS 10405-02-4) 및 솔리페나신 (solifenacin) (CAS 242478-37-1 또는 Vesicare으로 판매되며 YM-905라고도 하는 숙시네이트 형태로서 CAS 242478-38-2)을 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 H1 길항제를 포함하는 조합물을 제공한다. H1 길항제에 대한 일부 비-제한적인 예로는 아멜렉사녹스 (amelexanox), 아스테미졸 (astemizole), 아자타딘 (azatadine), 아젤라스틴 (azelastine), 아크리바스틴 (acrivastine), 브롬페니라민 (brompheniramine), 세티리진 (cetirizine), 레보세티리진 (levocetirizine), 에플레티리진 (efletirizine), 클로르페니라민, 클레마스틴 (clemastine), 사이클리진 (cyclizine), 카레바스틴 (carebastine), 사이프로펩타딘, 카르비녹사민, 데스카르보에톡시로라타딘 (descarboethoxyloratadine), 독실라민, 디메틴덴 (dimethindene), 에바스틴 (ebastine), 에피나스틴 (epinastine), 에플레티리진 (efletirizine), 페소페나딘 (fexofenadine), 하이드록시진 (hydroxyzine), 케토티펜 (ketotifen), 로라타딘 (loratadine), 레보카바스틴 (levocabastine), 미조라스틴 (mizolastine), 메퀴타진 (mequitazine), 미안세린 (mianserin), 노베라스틴 (noberastine), 메클리진 (meclizine), 노라스테미졸 (norastemizole), 올로파타딘 (olopatadine), 피쿠마스트 (picumast), 피릴라민 (pyrilamine), 프로메타진 (promethazine), 터페나딘 (terfenadine), 트리펠렌나민 (tripelennamine), 테멜라스틴 (temelastine), 트리메프라진 (trimeprazine) 및 트리프롤리딘 (triprolidine)을 포함하며, 특히 세티리진, 레보세티리진, 에플레티리진 및 페소페나딘을 포함한다. 다른 구현예에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 H3 길항제 (및/또는 역작동제 (inverse agonist))를 포함하는 조합물을 제공한다. H3 길항제의 예로는, 예를 들어, WO 2004/035556과 WO 2006/045416에 개시된 화합물을 포함한다. 본원에 기술된 화합물과 조합물로 사용될 수 있는 그외 히스타민 수용체 길항제로는 H4 수용체의 길항제 (및/또는 역작동제)를 포함하며, 예를 들어 Jablonowski et al., J. Med. Chem., 2003, 46, 3957-3960에 개시된 화합물을 포함한다.
본 발명은, 따라서, 다른 측면에서, 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 PDE4 저해제와 함께 포함하는 조합물을 제공한다.
따라서, 본 발명은, 다른 측면에서, 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 β2-아드레노수용체 작용제와 함께 포함하는 조합물을 제공한다.
본 발명은, 다른 측면에서, 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 코르티코스테로이드와 함께 포함하는 조합물을 제공한다.
본 발명은, 다른 측면에서, 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 비-스테로이드계 GR 작용제와 함께 포함하는 조합물을 제공한다.
본 발명은, 다른 측면에서, 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 항-콜린제와 함께 포함하는 조합물을 제공한다.
본 발명은, 다른 측면에서, 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 항-히스타민제와 함께 포함하는 조합물을 제공한다.
본 발명은, 다른 측면에서, 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 PDE4 저해제 및 β2-아드레노수용체 작용제 (β2-adrenoreceptor agonist)와 함께 포함하는 조합물을 제공한다.
본 발명은, 다른 측면에서, 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 항-콜린제 및 PDE-4 저해제와 함께 포함하는 조합물을 제공한다.
전술한 조합물은 편리하게는 약학 조성물의 형태로 사용하기 위해 제공될 수 있으며, 따라서 약제학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 전술한 바와 같은 조합물을 포함하는 약학 조성물은 본 발명의 다른 측면이다.
이러한 조합물의 개별 화합물은 분리된 또는 조합된 약학 제형으로 순차적으로 또는 동시에 투여할 수 있다. 일 구현예에서, 개별 화합물은 조합된 약학 제형으로 동시에 투여될 것이다. 공지된 치료제의 적절한 용량은 당해 기술 분야의 당업자라면 쉽게 알 것이다.
본 발명은, 다른 측면에서, 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 다른 치료학적 활성 성분으로 된 조합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은, 다른 측면에서, 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 PDE4 저해제로 된 조합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은, 다른 측면에서, 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 β2-아드레노수용체 작용제로 된 조합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은, 다른 측면에서, 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 코르티코스테로이드로 된 조합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은, 다른 측면에서, 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 비-스테로이드계 GR 작용제로 된 조합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은, 다른 측면에서, 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 항-콜린제로 된 조합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은, 다른 측면에서, 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 항-히스타민제로 된 조합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은, 다른 측면에서, 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 PDE4 저해제 및 β2-아드레노수용체 작용제로 된 조합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은, 다른 측면에서, 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 항-콜린제 및 PDE4 저해제로 된 조합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
식 (I)의 화합물은 또한 서로 조합하거나, 또는 다른 치료제, 특히 다른 항-증식제와 조합하는 것이 유익할 수 있다. 이러한 항-증식제로는, 비-제한적으로, 아로마타제 저해제; 항-에스트로겐; 토포이소머라제 I 저해제; 토포이소머라제 II 저해제; 미소관 활성 물질 (microtubule active agent); 알킬화제; 히스톤 데아세틸라제 저해제; 세포 분화 공정을 유도하는 화합물; 사이클로옥시게나제 저해제; MMP 저해제; mTOR 저해제; 항-신생물성 항-대사산물제; 플라틴 화합물 (platin compound); 단백질 또는 지질 키나제 활성을 타겟팅하는/감소시키는 화합물 및 추가의 항-혈관신생 화합물; 단백질 또는 지질 포스파타제의 활성을 타겟팅, 감소 또는 저해하는 화합물; 고나도렐린 작용제 (gonadorelin agonist); 항-안드로겐; 메티오닌 아미노펩티다제 저해제; 비스포스포네이트; 생물 반응 개변제 (biological response modifier); 항-증식성 항체 (antiproliferative antibody); 헤파라나제 (heparanase) 저해제; Ras 발암성 이소형의 저해제; 텔로머라제 저해제; 프로테아좀 저해제; 혈액암의 치료에 사용되는 물질; Flt-3의 활성을 타겟팅, 저하 또는 저해하는 화합물; Hsp90 저해제; 테모졸로미드 (TEMODAL®); 및 루코보린 (Leucovorin)을 포함한다.
용어 "아로마타제 저해제"는, 본원에서, 에스트로겐 생산을 저해하는 화합물, 즉, 기질 안드로스테네디온 (androstenedione) 및 테스토스테론의 각각 에스트론 및 에스트라디올로의 변환을 저해하는 화합물을 의미한다. 이 용어는, 비-제한적으로, 스테로이드, 특히 아타메스탄 (atamestane), 엑세메스탄 (exemestane) 및 포르메스탄 (formestane)을 포함하며, 특히 비-스테로이드계, 특히 아미노글루테티미드, 로글레티미드 (roglethimide), 피리도글루테티미드 (pyridoglutethimide), 트릴로스탄 (trilostane), 테스토락톤 (testolactone), 케토코나졸, 보로졸 (vorozole), 파드로졸 (fadrozole), 아나스트로졸 (anastrozole) 및 레트로졸 (Letrozole)을 포함한다. 엑세메스탄 (exemestane)은, 예를 들어, 시판되는 형태로, 예컨대 상표 AROMASIN으로 판매되는 형태로 투여할 수 있다. 포르메스탄은, 예를 들어 시판되는 형태로, 예컨대 상표 LENTARON으로 판매되는 형태로 투여할 수 있다. 파드로졸은, 예를 들어 시판되는 형태로, 예컨대 상표 AFEMA로 판매되는 형태로 투여할 수 있다. 아나스트로졸은, 예를 들어 시판되는 형태로, 예컨대 상표 ARIMIDEX로 판매되는 형태로 투여할 수 있다. 레트로졸은, 예를 들어 시판되는 형태로, 예컨대 상표 FEMARA 또는 FEMAR로 판매되는 형태로 투여할 수 있다. 아미노글루테티미드는, 예를 들어 시판되는 형태로, 예컨대 상표 ORIMETEN으로 판매되는 형태로 투여할 수 있다. 아로마타제 저해제인 화학요법제를 포함하는 본 발명의 조합물은 호르몬 수용체 양성 종양, 예를 들어 유방 종양의 치료에 특히 사용가능하다.
용어 "항-에스트로겐"은, 본원에서, 에스트로겐 수용체 수준에서 에스트로겐의 작용을 길항하는 화합물을 지칭한다. 이 용어는 타목시펜 (tamoxifen), 풀베스트란트 (Fulvestrant), 랄록시펜 (raloxifene) 및 랄록시펜 하이드로클로라이드를 포함하나, 이들로 제한되는 것은 아니다. 타목시펜은, 예를 들어 시판되는 형태로, 예컨대 상표 NOLVADEX로 판매되는 형태로 투여할 수 있다. 랄록시펜 하이드로클로라이드는, 예를 들어 시판되는 형태로, 예컨대 상표 EVISTA로 판매되는 형태로 투여할 수 있다. 풀베스트란트은 미국 특허 제 4,659,516에 개시된 바와 같이 제형화하거나, 또는 예를 들어 시판되는 형태로, 예컨대 상표 FASLODEX로 판매되는 형태로 투여할 수 있다. 항-에스트로겐인 화학요법제를 포함하는 본 발명의 조합물은 특히 에스트로겐 수용체 양성 종양, 예를 들어 유방 종양의 치료에 사용가능하다.
용어 "항-안드로겐"은, 본원에서, 안드로겐 호르몬의 생물학적 효과를 저해할 수 있는 모든 물질을 지칭하며, 비-제한적으로 바이칼루타미드 (CASODEX)를 포함하며, 예를 들어, 미국 특허 제 4,636,505에 개시된 바와 같이 제형화될 수 있는 바이칼루타미드를 포함한다.
용어 "고나도렐린 작용제"는, 본원에서, 아바렐릭스 (abarelix), 고세렐린 (goserelin) 및 고세렐린 아세테이트를 포함하나, 이로 한정되는 것은 아니다. 고세렐린은 미국 특허 제 4,100,274에 개시되어 있으며, 예를 들어 시판되는 형태로, 예컨대 상표 ZOLADEX로 판매되는 형태로 투여할 수 있다. 아바렐릭스는, 예를 들어, 미국 특허 제 5,843,901에 개시된 바와 같이 제형화할 수 있다. 용어 "토포이소머라제 I 저해제"는, 본원에서, 토포테칸 (topotecan), 기마테칸 (gimatecan), 이리노테칸 (irinotecan), 캄프토테시안 (camptothecian)과 이의 유사체, 9-니트로캄프토테신 및 마크로분자 캄프토테신 접합체 PNU-166148 (WO 99/17804의 화합물 A1)을 포함하나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 이리노테칸은, 예를 들어 시판되는 형태로, 예컨대 상표 CAMPTOSAR로 판매되는 형태로 투여할 수 있다. 토포테칸은, 예를 들어 시판되는 형태로, 예컨대 상표 HYCAMTIN으로 판매되는 형태로 투여할 수 있다.
용어 "토포이소머라제 II 저해제"는, 본원에서, 비-제한적으로, 안트라사이클린, 예컨대 독소루비신, 예로, 리포솜 제형, 예컨대, CAELYX; 다우노루비신 (daunorubicin); 에피루비신 (epirubicin); 이다루비신 (idarubicin); 네모루비신 (nemorubicin); 안트라퀴논 (anthraquinone) 미톡산트론 (mitoxantrone) 및 로속산트론 (losoxantrone); 및 포도필로톡신 (podophillotoxine) 에토포시드 (etoposide) 및 테니포시드 (teniposide)를 포함한다. 에토포시드 (etoposide)는, 예를 들어 시판되는 형태로, 예컨대 상표 ETOPOPHOS로 판매되는 형태로 투여할 수 있다. 테니포시드는, 예를 들어 시판되는 형태로, 예컨대 상표 VM 26-BRISTOL로 판매되는 형태로 투여할 수 있다. 독소루비신은, 예를 들어 시판되는 형태로, 예컨대 상표 ADRIBLASTIN 또는 ADRIAMYCIN으로 판매되는 형태로 투여할 수 있다.
에피루비신은, 예를 들어 시판되는 형태로, 예컨대 상표 FARMORUBICIN으로 판매되는 형태로 투여할 수 있다. 이다루비신은, 예를 들어 시판되는 형태로, 예컨대 상표 ZAVEDOS로 판매되는 형태로 투여할 수 있다. 미톡산트론은, 예를 들어 시판되는 형태로, 예컨대 상표 NOVANTRON으로 판매되는 형태로 투여할 수 있다.
용어 "미소관 활성 물질"은 미소관을 안정시키는 물질, 미소관을 불안정하게 하는 물질 및 미소관 중합를 저해하는 물질을 지칭하며, 비-제한적인 예로, 탁산, 예컨대, 파클리탁셀 및 도세탁셀 (docetaxel); 빈카 알카로이드, 예컨대, 빈블라스틴 (vinblastine), 특히 빈블라스틴 설페이트; 빈크리스틴 (vincristine), 특히 빈크리스틴 설페이트 및 비노렐빈 (vinorelbine); 디스코더몰라이드 (discodermolide); 코히신; 및 에포틸론 (epothilone)과 이의 유도체, 예로, 에포틸론 (epothilone) B 또는 D와 이의 유도체를 포함한다. 파클리탁셀은, 예를 들어 시판되는 형태로, 예컨대 상표 탁솔 (TAXOL)로 판매되는 형태로 투여할 수 있다. 도세탁셀은, 예를 들어 시판되는 형태로, 예컨대 상표 TAXOTERE로 판매되는 형태로 투여할 수 있다. 빈블라스틴 설페이트는, 예를 들어 시판되는 형태로, 예컨대 상표 VINBLASTIN R.P.로 판매되는 형태로 투여할 수 있다. 빈크리스틴 설페이트는, 예를 들어 시판되는 형태로, 예컨대 상표 FARMISTIN로 판매되는 형태로 투여할 수 있다. 디스코더몰라이드는 예를 들어 미국 특허 제 5,010,099에 개시된 바와 같이 수득할 수 있다. 또한, WO 98/10121, 미국 특허 제 6, 194,181, WO 98/25929, WO 98/08849, WO 99/43653, WO 98/22461 및 WO 00/31247에 개시된 에포틸론 유도체를 포함한다. 특히 에포틸론 A 및/또는 B가 바람직하다.
용어 "알킬화제"는, 본원에서, 사이클로포스파미드 (cyclophosphamide), 이포스파미드 (ifosfamide), 멜팔란 (melphalan) 또는 니트로소우레아 (BCNU 또는 Gliadel)를 포함하나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 사이클로포스파미드는, 예를 들어 시판되는 형태로, 예컨대 상표 CYCLOSTIN으로 판매되는 형태로 투여할 수 있다. 이포스파미드는, 예를 들어 시판되는 형태로, 예컨대 상표 HOLOXAN으로 판매되는 형태로 투여할 수 있다.
용어 "히스톤 데아세틸라제 저해제" 또는 "HDAC 저해제"는 히스톤 데아세틸라제를 저해하며 항-증식성 활성을 가진 화합물을 지칭한다. 이러한 것으는, WO 02/22577에 개시된 화합물, 특히 N-하이드록시-3-[4-[[(2-하이드록시에틸)[2-(1H--인돌-3-일)에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드, N-하이드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 특히, 추가적으로 서베로일아닐리드 하이드록삼산 (suberoylanilide hydroxamic acid, SAHA)을 포함한다.
용어 "항-신생물성 항-대사산물 (antineoplastic antimetabolite)"은 5-플루오로우라실 또는 5-FU; 카페시타빈 (capecitabine); 겜시타빈 (gemcitabine); DNA 탈메틸화제, 예로 5-아자시티딘 및 데시타빈; 메토트렉세이트 (methotrexate) 및 에다트렉세이트 (edatrexate); 및 폴릭산 길항제, 예로 페메트렉세드 (pemetrexed)를 포함하나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 카페시타빈은, 예를 들어 시판되는 형태로, 예컨대 상표 XELODA로 판매되는 형태로 투여할 수 있다. 겜시타빈은, 예를 들어 시판되는 형태로, 예컨대 상표 GEMZAR로 판매되는 형태로 투여할 수 있다. 또한, 예를 들어 시판되는 형태로, 예컨대 상표 헤르셉틴 (HERCEPTIN)로 판매되는 형태로 투여할 수 있는 단일클론 항체 트라스투주맵 (trastuzumab)도 포함된다.
용어 "플라틴 화합물"은, 본원에서, 비-제한적인 예로, 카보플라틴 (carboplatin), cis-플라틴, 시스플라티늄 및 옥살리플라틴 (oxaliplatin)을 포함한다. 카보플라틴은, 예를 들어 시판되는 형태로, 예컨대 상표 CARBOPLAT로 판매되는 형태로 투여할 수 있다. 옥살리플라틴은, 예를 들어 시판되는 형태로, 예컨대 상표 ELOXATIN으로 판매되는 형태로 투여할 수 있다. 용어 "단백질 또는 지질 키나제 활성; 또는 단백질 또는 지질 포스파타제 활성을 타겟팅하는/감소시키는 화합물; 또는 추가로 항-혈관신생 화합물"은, 본원에서, 비-제한적인 예로, 단백질 티로신 키나제 및/또는 세린 및/또는 트레오닌 키나제 저해제 또는지질 키나제 저해제를 포함하며, 예를 들어 하기를 포함한다:
a) 혈소판-유래 성장인자-수용체 (PDGFR)의 활성을 타겟팅, 감소 또는 저해하는 화합물, 예를 들어, PDGFR의 활성을 타겟팅, 감소 또는 저해하는 화합물, 특히 PDGF 수용체를 저해하는 화합물, 예로, N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체, 예컨대, 이마티닙 (imatinib), SU101, SU6668 및 GFB-111;
b) 섬유모세포 성장인자-수용체 (FGFR)의 활성을 타겟팅, 감소 또는 저해하는 화합물;
c) 인슐린-유사 성장인자 수용체 I (IGF-IR)의 활성을 타겟팅, 감소 또는 저해하는 화합물, 예를 들어, IGF-IR의 활성을 타겟팅, 감소 또는 저해하는 화합물, 특히 IGF-IR 수용체를 저해하는 화합물, 예로, WO 02/092599에 개시된 화합물;
d) Trk 수용체 티로신 키나제 패밀리의 활성을 타겟팅, 감소 또는 저해하는 화합물;
e) Axl 수용체 티로신 키나제 패밀리의 활성을 타겟팅, 감소 또는 저해하는 화합물;
f) c-Met 수용체의 활성을 타겟팅, 감소 또는 저해하는 화합물;
g) Kit/SCFR 수용체 티로신 키나제의 활성을 타겟팅, 감소 또는 저해하는 화합물;
h) C-kit 수용체 티로신 키나제 - (PDGFR 패밀리의 일부)의 활성을 타겟팅, 감소 또는 저해하는 화합물, 예를 들어, c-Kit 수용체 티로신 키나제 패밀리의 활성을 타겟팅, 감소 또는 저해하는 화합물, 특히 c-Kit 수용체를 저해하는 화합물, 예컨대, 이마티닙;
i) c-Abl 패밀리의 멤버 및 이들의 유전자 융합 산물, 예컨대, BCR-Abl 키나제의 활성을 타겟팅, 감소 또는 저해하는 화합물, 예를 들어, c-Abl 패밀리의 멤버 및 이들의 유전자 융합 산물의 활성을 감소 또는 저해하는 화합물, 예컨대, N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체, 예컨대, 이마티닙, PD180970, AG957, NSC 680410 또는 PD173955, ParkeDavis; j) 단백질 키나제 C (PKC) 및 세린/트레오닌 키나제의 Raf 패밀리의 멤버들, MEK, SRC, JAK, FAK, PDK 및 Ras/MAPK 패밀리의 멤버들 또는 Pl(3) 키나제 패밀리 또는 Pl(3)-키나제-관련 키나제 패밀리의 멤버, 및/또는 사이클린-의존적인 키나제 패밀리 (CDK)의 멤버의 활성을 타겟팅, 감소 또는 저해하는 화합물, 특히 미국 특허 제 5,093,330에 개시된 사타우로스포린 (staurosporine) 유도체; 추가적인 화합물의 예로, 예컨대, UCN-01; 사핀골 (safingol); BAY 43-9006; 브리오스타틴 (bryostatin) 1; Perifosine; llmofosine; RO 318220 및 RO 320432; GO 6976; Isis 3521; LY333531/LY379196; WO 00/09495에 개시된 화합물과 같은 이소키놀린 (isochinoline) 화합물; FTI; PD184352; 또는 QAN697 (P13K 저해제);
k) 단백질-티로신 키나제 저해제의 활성을 타겟팅, 감소 또는 저해하는 화합물, 예를 들어, 단백질-티로신 키나제 저해제의 활성을 타겟팅, 감소 또는 저해하는 화합물, 예로, 이마티닙 메실레이트 (imatinib mesylate) (글리벡 (GLEEVEC)) 또는 티르포스틴 (tyrphostin). 티르포스틴은 바람직하게는 저분자량 (Mr < 1500) 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 특히 벤질리덴말로니트릴 클래스 또는 S-아릴벤젠말로니릴 (S-arylbenzenemalonirile) 또는 말로니릴 (malonirile) 또는 2기질성 (bisubstrate) 퀴놀린 클래스 화합물, 보다 구체적으로, Tyrphostin A23/RG-50810, AG 99, Tyrphostin AG 213, Tyrphostin AG 1748, Tyrphostin AG 490, Tyrphostin B44, Tyrphostin B44 (+) 거울상 이성질체, Tyrphostin AG 555, AG 494, Tyrphostin AG 556, AG 957 및 아다포스틴 (adaphostin) (4-{[(2,5-다이하이드록시페닐)메틸]아미노}-벤조산 아다만틸 에스테르, NSC 680410, 아다포스틴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 임의의 화합물임; 및
I) 수용체 티로신 키나제 (동형이량체 또는 이형이량체로서 EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4) 상피 성장 인자 패밀리의 활성을 타겟팅, 감소 또는 저해하는 화합물, 예를 들어, 상피 성장 인자 수용체 패밀리의 활성을 타겟팅, 감소 또는 저해하는 화합물, 특히, EGF 수용체 티로신 키나제 패밀리의 멤버, 예컨대, EGF 수용체, ErbB2, ErbB3 및 ErbB4를 저해하거나, 또는 EGF 또는 EGF 관련 리간드에 결합하는 화합물, 단백질 또는 향체, 특히, WO 97/02266, 예를 들어, EP 0 564 409의 실시예 39의 화합물; WO 99/03854; EP 0520722; EP 0 566 226; EP 0 787 722; EP 0 837 063; 미국 특허 제 5,747,498; WO 98/10767; WO 97/30034; WO 97/49688; WO 97/38983 및 특히, WO 96/30347에 일반적으로 구체적으로 개시된 화합물, 단백질 또는 단일클론 항체, 예를 들어, CP 358774로 공지된 화합물; WO 96/33980, 예컨대, 화합물 ZD 1839; 및 WO 95/03283, 예컨대, 화합물 ZM105180, 예컨대, 트라스투주맵 (trastuzumab) (헤르셉틴 (HERCEPTIN)), 세투시맵 (cetuximab), 이레사 (iressa), 타르세바 (tarceva), OSI-774, CI-1033, EKB-569, GW-2016, E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 또는 E7.6.3; 및 WO 03/013541에 개시된 7H-피롤로-[2,3-d]피리미딘 유도체. 추가의 항-혈관신생 화합물은 그 활성과 다른 기전을 가진 화합물, 예를 들어 단백질 또는 지질 키나제 저해와 관련없는 기전을 가진 화합물, 예컨대, 탈리도미드 (THALOMID) 및 TNP-470을 포함한다. 단백질 또는 지질 포스파타제의 활성을 타겟팅, 감소 또는 저해하는 화합물은, 예컨대, 포스파타제 1, 포스파타제 2A, PTEN 또는 CDC25의 저해제, 예컨대, 오카다익 산 (okadaic acid) 또는 이의 유도체이다.
세포 분화 과정을 유도하는 화합물은, 예를 들어 레티노익산, α- γ- 또는 δ-토코페롤 또는 α- γ- 또는 δ-토코트리에놀 (tocotrienol)이다.
용어 사이클로옥시게나제 저해제는, 본원에서, 예컨대, Cox-2 저해제, 5-알킬 치환된 2-아릴아미노페닐아세트산 및 유도체, 예로 셀레콕십 (celecoxib) (CELEBREX), 로페콕십 (rofecoxib) (VIOXX), 에토리콕십 (etoricoxib), 발데콕십 (valdecoxib) 또는 5-알킬-2-아릴아미노페닐아세트산, 예컨대, 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐 아세트산 또는 루미라콕십 (lumiracoxib)을 포함하나, 이들로 한정되는 것은 아니다.
용어 "비스포스포네이트"는, 본원에서, 에트리돈산 (etridonic acid), 클로드론산 (clodronic acid), 틸루드론산 (tiludronic acid), 파미드론산 (pamidronic acid), 알렌드론산 (alendronic acid), 이반드론산 (ibandronic acid), 리세드론산 (risedronic acid) 및 졸레드론산 (zoledronic acid)을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. "에트리돈산"은, 예를 들어 시판되는 형태로, 예컨대 상표 DIDRONEL로 판매되는 형태로 투여할 수 있다. "클로드론산"은, 예를 들어 시판되는 형태로, 예컨대 상표 BONEFOS로 판매되는 형태로 투여할 수 있다. "틸루드론산"은, 예를 들어 시판되는 형태로, 예컨대 상표 SKELID로 판매되는 형태로 투여할 수 있다. "파미드론산"은, 예를 들어 시판되는 형태로, 예컨대 상표 AREDIA™로 판매되는 형태로 투여할 수 있다. "알렌드론산"은, 예를 들어 시판되는 형태로, 예컨대 상표 FOSAMAX로 판매되는 형태로 투여할 수 있다. "이반드론산"은, 예를 들어 시판되는 형태로, 예컨대 상표 BONDRANAT로 판매되는 형태로 투여할 수 있다. "리세드론산"은, 예를 들어 시판되는 형태로, 예컨대 상표 ACTONEL로 판매되는 형태로 투여할 수 있다. "졸레드론산"은, 예를 들어 시판되는 형태로, 예컨대 상표 ZOMETA로 판매되는 형태로 투여할 수 있다.
용어 "mTOR 저해제"는, 포유류의 라파마이신 (mTOR: mammalian target of rapamycin)을 저해하며; 항-증식 활성을 가진, 화합물, 예를 들어 시롤리무스 (sirolimus) (RAPAMUNE®), 에베롤리무스 (everolimus) (CERTICAN™), CCI-779 및 ABT578을 지칭한다.
용어 "헤파라나제 (heparanase) 저해제"는, 본원에서, 헤파린 설페이트의 분해를 타겟팅, 감소 또는 저해하는 화합물을 지칭한다. 이 용어는 비-제한적으로 PI-88을 포함한다.
용어 "생물 반응 개변제"는, 본원에서, 림포카인 또는 인터페론, 예컨대, 인터페론 γ를 지칭한다.
용어 "Ras 발암성 이소형의 저해제", 예를 들어, H-Ras, K-Ras 또는 N-Ras는, 본원에서, Ras의 발암 활성을 타겟팅, 감소 또는 저해하는 화합물, 예컨대, "파르네실 트랜스퍼라제 저해제", 예컨대, L-744832, DK8G557 또는 R115777 (Zarnestra)을 지칭한다.
용어 "텔로머라제 저해제"는, 본원에서, 텔로머라제의 활성을 타겟팅, 감소 또는 저해하는 화합물을 지칭한다. 텔로머라제의 활성을 타겟팅, 감소 또는 저해하는 화합물은 특히 텔로머라제 수용체, 예를 들어 텔로메스타틴을 저해하는 화합물이다.
용어 "메티오닌 아미노펩티다제 저해제"는, 본원에서, 메티오닌 아미노펩티다제의 활성을 타겟팅, 감소 또는 저해하는 화합물을 지칭한다. 메티오닌 아미노펩티다제의 활성을 타겟팅, 감소 또는 저해하는 화합물은, 예를 들어 벤가마이드 (bengamide) 또는 이의 유도체이다.
용어 "프로테아좀 저해제"는, 본원에서, 프로테아좀의 활성을 타겟팅, 감소 또는 저해하는 화합물을 지칭한다. 프로테아좀의 활성을 타겟팅, 감소 또는 저해하는 화합물로는 예를 들어 PS-341과 MLN 341을 포함한다.
용어 "매트릭스 메탈로프로테나제 저해제" 또는 "MMP 저해제"는, 본원에서, 콜라겐 펩티도모방성 저해제와 비-펩티도모방성 저해제 (nonpeptidomimetic inhibitor), 테트라사이클린 유도체, 예를 들어, 하이드록사메이트 펩티도모방성 저해제 바티마스타트 (batimastat)와 이의 경구 생체이용가능한 유사체 마리마스타트 (marimastat) (BB-2516), 프리노마스타트 (prinomastat) (AG 3340), 메타스타트 (metastat) (NSC 683551), BMS-279251, BAY 12-9566, TAA211, MMI270B 또는 AAJ996를 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
용어 "혈액암의 치료에 사용되는 제제"는, 본원에서, FMS-유사 티로신 키나제 저해제, 예컨대, FMS-유사 티로신 키나제 수용체 (Flt-3R)의 활성을 타겟팅, 감소 또는 저해하는 화합물; 인터페론, 1-b-D-아라비노푸란실시토신 (ara-c) 및 비설판; 및 ALK 저해제, 예컨대, ALK (anaplastic lymphoma kinase)를 타겟팅, 감소 또는 저해하는 화합물을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
FMS-유사 티로신 키나제 수용체 (Flt-3R)의 활성을 타겟팅, 감소 또는 저해하는 화합물은 특히 Flt-3R 수용체 키나제 패밀리의 멤버, 예를 들어, PKC413, 미도스타우린 (midostaurin), 스타우로스포린 (staurosporine) 유도체, SU1 1248 및 MLN518을 저해하는 화합물, 단백질 또는 항체이다.
용어 "HSP90 저해제"는, 본원에서, 비-제한적으로, HSP90의 고유한 ATPase 활성을 타겟팅, 감소 또는 저해하는 화합물; HSP90 클라이언트 단백질을 유비퀴틴 프로테아좀 경로를 통해 분해, 타겟팅, 감소 또는 저해하는 화합물을 포함한다. HSP90의 고유한 ATPase 활성을 타겟팅, 감소 또는 저해하는 화합물은 특히 HSP90의 ATPase 활성을 저해하는 화합물, 단백질 또는 항체, 예를 들어 17-알릴아미노, 17-데메톡시겔다나마이신 (17-demethoxygeldanamycin) (17AAG), 겔다나마이신 유도체, 그외 겔다나마이신 관련 화합물, 라디시콜 (radicicol) 및 HDAC 저해제이다.
용어 "항-증식성 항체"는, 본원에서, 비-제한적인 예로, 트라스투주맵 (trastuzumab) (Herceptin™), 트라스투주맵-DM1, 에를로티닙 (Erlotinib) (Tarceva™), 베박시주맵 (bevacizumab) (아바스틴 (AVASTIN))™), 리툭시맵 (rituximab) (Rituxan®), PR064553 (anti-CD40) 및 2C4 항체를 포함한다. 항체는, 예를 들어, 무손상 단일클론 항체, 다클론 항체, 2 이상의 무손상 항체로부터 형성되는 다중 특이적인 항체 및 바람직한 생활성을 나타내는 항체 단편을 의미한다. 급성 골수성 백혈병 (AML)을 치료하는 경우, 식 (I)의 화합물은 표준적인 백혈병 요법과, 특히 AML의 치료에 사용되는 요법과 조합하여 사용될 수 있다. 특히, 식 (I)의 화합물은, 예를 들어, 파르네실 트랜스퍼라제 저해제 및/또는 AML의 치료에 사용가능한 기타 약물, 예컨대 다우노루비신 (daunorubicin), 아드리아마이신 (adriamycin), Ara-C, VP-16, 테니포시드 (teniposide), 미톡산트론 (mitoxantrone), 이다루비신 (idarubicin), 카보플라늄 (carboplatinum) 및 PKC412와 조합하여 투여될 수 있다.
또한, 식 (I)의 화합물은, 서로 조합하거나 또는 다른 치료제, 특히 기타 항-말라리아제와 조합하여 유익하게 사용할 수 있다. 이러한 항-말라리아제로는, 비-제한적으로, 프로구아닐 (proguanil), 클로르프로구아닐 (chlorproguanil), 트리메토프림 (trimethoprim), 클로로퀸, 메플로퀸 (mefloquine), 루메판트린 (lumefantrine), 아토바쿠온 (atovaquone), 피리메타민-설파독신 (pyrimethamine-sulfadoxine), 피리메타민-답손 (pyrimethamine-dapsone), 할로판트린 (halofantrine), 퀴닌 (quinine), 퀴니딘 (quinidine), 아모디아퀸 (amodiaquine), 아모피로퀸 (amopyroquine), 설폰아미드, 아르테미시닌 (artemisinin), 아르테플렌 (arteflene), 아르테메테르 (artemether), 아르테수네이트 (artesunate), 프리마퀸 (primaquine), 흡입 NO (inhaled NO), L-아르기닌, 다이프로필렌트리-아민 NONOate (NO 도너 (donor)), Rosiglitzone (PPARy 작용제), 활성탄 (activated charcoal), 에리트로포이에틴, 레바미솔 (levamisole) 및 피로나리딘 (pyronaridine)을 포함한다.
또한, 식 (I)의 화합물은 서로 조합하거나 또는 다른 치료제, 특히 기타 항-말라리아제와, 예를 들어 리슈마니아증 (Leishmaniosis), 파동편모충증 (Trypanosomiasis), 톡소플라스마증 및 신경낭미충증 (Neurocysticercosis)의 치료에 사용되는 제제와 조합하여 유익하게 사용할 수 있다. 이러한 제제로는, 비-제한적으로, 클로로퀸 설페이트, 아토바쿠온-프로구아닐 (atovaquone-proguanil), 아르테메케르-루메판트린, 퀴닌-설페이트, 아르테수네이트, 퀴닌, 독시사이클린 (doxycycline), 클린다마이신 (clindamycin), 메글루민 안티모니에이트 (meglumine antimoniate), 소듐 스티보글루코네이트 (sodium stibogluconate), 밀테포신 (miltefosine), 케토코나졸, 펜타미딘 (pentamidine), 암포테리신 B (AmB), 리포소말-AmB, 파로모마이신 (paromomycine), 에플로르니틴 (eflornithine), 니푸르티목스 (nifurtimox), 수라민 (suramin), 멜라르소프롤 (melarsoprol), 프레드니솔론 (prednisolone), 벤즈니다졸 (benznidazole), 설파디아진, 피리메타민, 클린다마이신 (clindamycin), 트리메트로핌 (trimetropim), 설파메톡사졸 (sulfamethoxazole), 아지트로마이신 (azitromycin), 아토바쿠온 (atovaquone), 덱사메타손, 프라지쿠안텔 (praziquantel), 알벤다졸 (albendazole), 베타-락탐, 플루오로퀴놀론, 마크롤라이드 (macrolide), 아미노글리코시드, 설파디아진 (sulfadiazine) 및 피리메타민을 포함한다.
code no., 일반명 또는 상품명으로 식별되는 활성 물질의 구조는 표준 요약서 "The Merck Index" 또는 데이타베이스, 예를 들어, Patents International, 예컨대, IMS World Publications의 현행판으로부터 입수할 수 있다.
식 (I)의 화합물과 조합 사용할 수 있는 전술한 화합물은, 당해 기술 분야에 기술된 바와 같이, 예를 들어 상기 인용된 문헌에서와 같이, 제조 및 투여할 수 있다.
또한, 식 (I)의 화합물은 공지된 치료학적 과정, 예를 들어 호르몬 투여 또는 특히 방사선과 조합하여 유익하게 사용할 수 있다.
식 (I)의 화합물은 특히 방사선 증감제 (radiosensitizer)로서, 특히 방사선요법에 대한 감수성이 불량한 종양을 치료하는데 사용할 수 있다.
"조합"은, 식 (I)의 화합물과 조합 파트너가 독립적으로 동시에 또는 조합 파트너들이 협력적인, 예를 들어 시너지 효과 또는 이의 임의 조합을 특히 나타낼 수 있는 시간 간격으로 개별적으로 투여될 수 있는, 하나의 투여량 단위 형태 (dosage unit form) 또는 조합 투여용 성분 키트 (kit of parts)를 의미한다. 용어 "공동-투여" 또는 "조합 투여" 또는 본원에 사용되는 바와 같은 유사어들은, 필요한 한명의 개체 (예, 환자)에 대한 선택된 조합 파트너의 투여를 포괄하는 것을 의미하며, 물질들이 반드시 동일한 투여 경로나 또는 동시에 투여되는 것은 아닌 치료 용법을 포함하는 것으로 의도된다. 용어 "약제학적 조합물"은 본원에서 활성 성분 2종 이상을 혼합 또는 조합하여 수득되는 산물을 의미하며, 활성 성분의 고정된 조합과 비-고정된 조합 둘다를 포함한다. 용어 "고정된 조합"은 활성 성분, 예를 들어 식 I의 화합물과 조합 파트너 둘다 단일한 독립체 (entity) 또는 투여량의 형태로 환자에게 동시에 투여되는 것을 의미한다. 용어 "비-고정된 조합"은 활성 성분, 예를 들어 식 I의 화합물과 조합 파트너 둘다 환자에게 개별 독립체로서 동시에, 함께 또는 순차적으로 구체적인 시간 제한 없이 투여되는 것을 의미하며, 여기서 이러한 투여는 환자의 체내에 2종의 화합물을 치료학적으로 유효한 수준으로 제공한다. 후자는 또한 칵테일 요법 (cocktail therapy), 예를 들어 3종 이상의 활성 성분의 투여에도 적용된다.
본원의 화합물 및 조성물의 용도
본원에 기술된 화합물은 키나제 활성의 저해제, 특히 PI3-키나제 활성의 저해제이다. PI3-키나제 저해제인 화합물은, 기저 병인이 천식 및 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD)과 같은 부적절한 PI3-키나제 활성에 (적어도 부분적으로) 기인할 수 있는, 장애의 치료에 유용할 수 있다. "부적절한 PI3-키나제 활성"은 특정 환자에서 예상되는 정상적인 PI3-키나제 활성에서 벗어난 모든 PI3-키나제 활성을 의미한다. 부적절한 PI3-키나제는, 예를 들어, 활성의 비정상적인 증가 또는 타이밍의 일탈 및/또는 PI3-키나제 활성의 제어 형태를 취할 수 있다. 이러한 부적절한 활성은, 예를 들어 단백질 키나제의 과발현 또는 돌연변이로 발생하여, 부적절하거나 또는 통제되지 않은 활성화를 야기함으로써, 발생할 수 있다. 즉, 다른 측면에서, 본 발명은 이러한 장애의 치료 방법에 관한 것이다.
이러한 장애로는, 비-제한적인 예로, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD) 및 특발성 폐 섬유증 (IPF)을 포함한 호흡기 질환; 호흡기의 바이러스 감염 및 천식과 COPD와 같은 호흡기 질환의 바이러스성 악화 등의 바이러스 감염; 아스페리길루스증과 리슈마니아증 등의 비-바이러스성 호흡기 감염; 알레르기성 비염과 아토피성 피부염 등의 알레르기성 질환; 류마티스 관절염과 다발성 경화증 등의 자가면역 질환; 염증성 장 질환 등의 염증성 장애; 혈전증 및 죽상동맥경화증 등의 심혈관 질환; 혈액암; 신경퇴행성 질환; 췌장염; 다발성 장기부전; 신장 질환; 혈소판 응집; 암; 정자 운동성; 이식 거부반응; 이식편 거부반응; 폐 손상; 류마티스 관절염 또는 류마티스 골관절염과 관련된 통증, 요통, 전신 염증성 통증, 대상포진 후 신경통, 당뇨병성 신경병증, 염증성 신경병성 통증 (외상), 3차 신경통 및 중추성 통증 등의 통증을 포함한다.
일 구현예에서, 이러한 장애로는, 천식 및 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD) 등의 호흡기 질환; 알레르기성 비염과 아토피성 피부염 등의 알레르기성 질환; 류마티스 관절염과 다발성 경화증 등의 자가면역 질환; 염증성 장 질환 등의 염증성 장애; 혈전증 및 죽상동맥경화증 등의 심혈관 질환; 혈액암; 신경퇴행성 질환; 췌장염; 다발성 장기부전; 신장 질환; 혈소판 응집; 암; 정자 운동성; 이식 거부반응; 이식편 거부반응; 폐 손상; 류마티스 관절염 또는 류마티스 골관절염과 관련된 통증, 요통, 전신 염증성 통증, 대상포진 후 신경통, 당뇨병성 신경병증, 염증성 신경병성 통증 (외상), 3차 신경통 및 중추성 통증 등의 통증을 포함한다.
본 발명의 치료 방법은 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 치료가 필요한 환자에게 안전하고 효과적인 양으로 투여하는 단계를 포함한다. 본 발명의 각각의 구현예들은 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 치료가 필요한 환자에게 안전하고 효과적인 양으로 투여함으로써 전술한 장애들 중 임의의 한가지를 치료하는 방법에 관한 것이다.
식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 전신 투여 및 국소 투여 등의 임의의 적절한 투여 경로에 의해 투여할 수 있다. 전신 투여는 경구 투여, 비경구 투여, 경피 투여 및 직장 투여를 포함한다. 비경구 투여는 장 또는 경피 이외의 다른 투여 경로를 지칭하며, 전형적으로 주사 또는 주입에 의한 것이다. 비경구 투여는 정맥내, 근육내 및 피하 주사 또는 주입을 포함한다. 국소 투여는 피부 뿐만 아니라 눈, 귀, 질, 흡입 및 비강내 투여로의 적용을 포함한다. 흡입은, 입 또는 코 경로를 통한 환자의 폐로의 투여를 의미한다. 일 구현예에서, 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 경구로 투여할 수 있다. 다른 구현예에서, 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 흡입에 의해 투여할 수 있다. 다른 구현예에서, 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 비강내로 투여할 수 있다.
식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 1회로 또는 투약 용법 (dosing regimen)에 따라 투여할 수 있으며, 여러번의 투여가 소정의 시간 동안 다양한 간격으로 이루어진다. 예를 들어, 투여는 1일 1회로 이루어진다. 다른 구현예에서, 투여는 1일 2회로 이루어진다. 투여는 바람직한 치료학적 효과가 달성되거나 또는 바람직한 치료학적 효과를 무기한 유지할 때까지 투여할 수 있다. 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 적합한 투여 용법은 화합물의 약동성, 예를 들어, 흡수, 분포 및 반감기에 따라 달라지며, 이는 당해 기술 분야의 당업자에 의해 결정될 수 있다. 또한, 이러한 용법이 투여되는 지속 기간 등의 적합한 투여 용법은, 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 경우, 치료 중인 장애, 치료 중인 장애의 중증도, 치료 중인 환자의 연령과 신체 상태, 치료할 환자의 병력, 병용 치료법의 특성, 원하는 치료 효과 및 유사 인자에 따라 결정되며, 당해 기술 분야의 당업자의 지식과 경험 내에서 정해진다. 이러한 당해 기술 분야의 당업자라면, 적절한 투여 용법은 개개 환자의 투여 용법에 따른 반응을 감안하거나 또는 개개 환자의 요구 변화에 따라 경시적으로 조정이 필요할 수 있음을 더욱 이해할 것이다.
본원에 기술된 화합물은 하나 이상의 다른 치료제와 동시에, 또는 투여 전 또는 투여 후에 투여할 수 있다. 본원에 기술된 화합물은 별도로, 또는 동일하거나 다른 투여 경로로, 또는 다른 물질과 동일한 약학 조성물로 함께 투여할 수 있다.
본원에 개시된 약학 조성물 또는 조합물은 약 50-70 kg의 개체에 대해, 활성 성분(들) 약 1-1000 mg으로 된 단위 용량 (unit dosage), 또는 활성 성분 약 1-500 mg 또는 약 1-250 mg 또는 약 1-150 mg 또는 약 0.5-100 mg 또는 약 1-50 mg으로 된 단위 용량일 수 있다. 화합물, 약학 조성물 또는 이의 조합의 치료학적인 유효량은 개체의 인종, 체중, 연령, 개체 상태, 장애, 질환 또는 치료 중인 질환 또는 장애의 중증도에 따라 결정된다. 통상의 지식을 가진 의사, 임상의 또는 수의학자라는 장애 또는 질환의 진행을 예방, 치료 또는 저해하는데 필요한 활성 성분 각각의 유효량을 쉽게 결정할 수 있다. 전술한 용량 특성은 유익하게는 포유류, 예를 들어 마우스, 랫, 개, 원숭이 또는 이들의 적출된 장기, 조직 또는 조제물을 이용한 시험관내 및 생체내 검사로 입증가능하다. 본원에 기술된 화합물은 용액제, 예컨대, 수성 용액제의 형태로 시험관내로 적용할 수 있으며, 장, 비경구, 유익하게는 정맥내, 예를 들어 현탁제로서 또는 수용액 형태로 생체내로 적용할 수 있다. 생체내 치료학적인 유효량은 투여 경로에 따라 약 0.01-500 mg/kg 또는 약 1 -100 mg/kg의 범위일 수 있다.
아울러, 식 (I)의 화합물은 프로드럭으로서 투여할 수 있다. 본원에서, 식 (I)의 화합물의 "프로드럭"은, 환자에게 투여시 생체내에서 식 (I)의 화합물을 궁극적으로 해리시키는 화합물의 기능적 유도체이다. 식 (I)의 화합물의 프로드럭으로서의 투여는 하기 중 하나 이상을 당업자가 가능하게 할 수 있다: (a) 생체내 화합물의 활성 개시를 변형시킴; (b) 생체내 화합물의 작용 기간을 변형시킴; (c) 생체내 화합물의 수송 또는 분포를 변형시킴; (d) 생체내 화합물의 용해성을 변형시킴; 및 (e) 부작용 또는 화합물이 직면하는 다른 어려움을 해결함. 프로드럭 제조에 사용되는 전형적인 기능적 유도체는 생체내 화학적으로 또는 효소적으로 절단가능한 화합물의 변형들을 포함한다. 이러한 변형은, 포스페이트, 아미드, 에스테르, 티오에스테르, 카보네이트 및 카바메이트의 제조를 포함하는데, 이는 당해 기술 분야의 당업자에게 잘 알려져 있다.
일 측면에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 치료가 필요한 환자에게 안전하고 유효한 양으로 투여하는 단계를 포함하는 부적절한 PI3-키나제 활성에 의해 매개되는 장애의 치료 방법을 제공한다.
일 구현예에서, 부적절한 PI3-키나제 활성에 의해 매개되는 병태, 질환 또는 장애는, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD)과 특발성 폐 섬유증 (IPF); 호흡기의 바이러스 감염 및 천식과 COPD와 같은 호흡기 질환의 바이러스성 악화 등의 바이러스 감염; 아스페리길루스증과 리슈마니아증 등의 비-바이러스성 호흡기 감염; 알레르기성 비염과 아토피성 피부염 등의 알레르기성 질환; 류마티스 관절염과 다발성 경화증 등의 자가면역 질환; 염증성 장 질환 등의 염증성 장애; 혈전증 및 죽상동맥경화증 등의 심혈관 질환; 혈액암; 신경퇴행성 질환; 췌장염; 다발성 장기부전; 신장 질환; 혈소판 응집; 암; 정자 운동성; 이식 거부반응; 이식편 거부반응; 폐 손상; 류마티스 관절염 또는 류마티스 골관절염과 관련된 통증, 요통, 전신 염증성 통증, 대상포진 후 신경통, 당뇨병성 신경병증, 염증성 신경병성 통증 (외상), 3차 신경통 및 중추성 통증 등의 통증으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에 기술된 화합물은, 류마티스 관절염, 심상성 천포창 및 관련 질환, 특발성 혈소판 감소성 자반증, 전신성 홍반성 낭창, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 쇼그렌 증후군, 자가면역 용혈성 빈혈, ANCA-관련 혈관염, 저온글로불린혈증, 혈전성 혈소판 감소성 자반병, 만성 자가면역 두드러기, 알레르기 (아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 알레르기성 비염), 굿파스처 증후군, AMR (항체-매개 이식 거부 반응), B 세포-매개 초급성, 급성 및 만성 이식 거부 반응, 및 비-제한적인 예로, 다발성 골수종; 급성 골수성 백혈병; 만성 골수성 백혈병; 림프구성 백혈병; 골수성 백혈병; 비-호지킨 림프종; 림프종; 진성 적혈구 증가증; 본태성 혈소판 증가증; 골섬유화증 (myelofibrosis with myeloid metaplasia); 발덴 스트로엠 (Walden stroem) 질환 등의, 조혈계 (haematopoietic origin) 암을 비롯하여, 항체 생산, 항원 제시, 사이토카인 생산 또는 림포이드 조직 생성 (lymphoid organogenesis)과 같은 B 세포의 하나 이상의 기능이 비정상적이거나 또는 부적절한, 질환 또는 감염 관련 면역병리학 등의 병태, 질환 또는 장애의 치료에 사용가능할 수 있다.
본 발명은, 류마티스 관절염, 패혈증, 폐 또는 천식과 같은 호흡기 장애, 건선과 같은 염증성 피부병 뿐만 아니라 질환 또는 감염 관련 면역병증 등을 비롯하여, 슈퍼옥사이드 방출, 자극성 세포외 배출 (exocytosis) 또는 주화성 이동 (chemoatractic migration)과 같은 호중구의 하나 이상의 기능이 비정상적이거나 또는 부적절한, 병태, 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 포함한다.
본 발명은, 알레르기성 질환 (아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 알레르기성 비염) 뿐만 아니라 COPD, 천식 또는 폐기종과 같은 기타 장애를 비롯하여, 주화성 이동 또는 알레르겐-IgE-매개 탈과립화 (degranulation)와 같은 호염구 및 비만 세포의 하나 이상의 기능이 비정상이거나 또는 부적절한, 병태, 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 포함한다.
본 발명은, 류마티스 관절염, 세포 조직 또는 장기 그래프트의 다발성 경화증, 급성 또는 만성 거부 반응 또는 조혈계 암 뿐만 아니라 질환 또는 감염 관련 면역병증을 비롯하여, 사이토카인 생산 또는 세포-매개 세포독성과 같은 T 세포의 하나 이상의 기능이 비정상이거나 또는 부적절한, 병태, 질환 또는 장애의 치료 방법을 포함한다.
아울러, 본 발명은 신경퇴행성 질환, 심혈관 질환 및 혈소판 응집의 치료 방법을 포함한다.
또한, 본 발명은 만발성 피부 포르피린증 (porphyria cutanea tarda), 다형태 광 발진 (polymorphous light eruption), 피부근염, 일광 두드러기 (solar urticaria), 구강 편평태선 (oral lichen planus), 지방층염 (panniculitis), 경피증 (scleroderma), 두드러기성 혈관염 (urticarial vasculitis)과 같은 피부 질환의 치료 방법을 포함한다.
또한, 본 발명은 유육종증 (sarcoidosis), 고리 육아종 (granuloma annulare)과 같은 만성 염증성 질환의 치료 방법을 포함한다.
다른 구현예들에서, 병태 또는 장애 (예, PI3K-매개형)는, 진성 적혈구 증가증, 본태성 혈소판 증가증, 골수섬유화증, 천식, COPD, ARDS, 로플러 증후군 (Loffler's syndrome), 호산구성 폐렴, 기생체 (특히 후생동물) 감염 (열대 호산구증 포함), 기관지폐 아스페르길루스증, 결절성 다발동맥염 (척-스트라우스 증후군 포함), 호산구성 육아종, 약물-반응에 의해 기도에 발생하는 호산구-관련 장애, 건선, 접촉성 피부염, 아토피성 피부염, 원형 탈모증, 다형 홍반, 포진성 피부염, 경피증, 백반증, 과민성 맥관염, 두드러기, 수포성 유사천포창, 홍반성 낭창, 심상성, 후천성 수포성 표피박리증, 자가면역 혈액학적 장애 (예, 용혈성 빈혈, 재생불량성 빈혈, 진성 적혈구계 빈혈 및 특발성 혈소판 감소증), 전신성 홍반성 낭창, 다발연골염, 경피증, 베게너 육아종증, 피부근염, 만성 활성 간염, 중증 근무력증, 스티븐-존슨 증후군, 특발성 스프루 (idiopathic sprue), 자가면역 염증성 장 질환 (예, 궤양성 대장염 및 크론 질환), 내분비 안병증 (endocrine opthalmopathy), 그레이브 질환, 유육종증, 폐포염, 만성 과민성 폐렴, 다발성 경화증, 원발성 담즙성 간경변, 포도막염 (전후방 (anterior and posterior)), 간질성 폐 섬유증, 건선성 관절염, 사구체신염, 심혈관 질환, 죽상동맥경화증, 고혈압, 심부 정맥 혈전증, 뇌졸증, 심근경색, 불안전형 협심증, 혈전색전증, 폐색전, 혈전용해성 질환, 급성 동맥 허혈증, 말초 혈전성 폐쇄 및 관상 동맥 질환, 재관류 손상, 망막병증, 예를 들어 당뇨병성 망막증 또는 고압 산소-유발성 망막병증, 및 안압 상승 또는 안방수 분비가 특징적인 병태, 예로 녹내장으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 구현예에서, 부적절한 PI3-키나제 활성에 의해 매개되는 장애는 통증이다.
다른 구현예에서, 본원에 기술된 화합물은, 원발성 피부성 B-세포 림프종 (primary cutaneous B-cell lymphoma), 면역수포성 (immunobullous) 질환, 심상성 천포창, 낙엽성 천포창, 브라질 천포창의 토산종 (포고 셀바겜병), 부종양성 천포창, 수포성 유사천포창, 점막 유사천포창, 후천성 수포성 표피박리증, 만성 이식 편대 숙주 질환, 피부근염, 전신성 홍반성 낭창, 혈관염, 소혈관 혈관염, 저보체혈성 두드러기 혈관염, 항호중구 세포질 항체-혈관염, 저온글로불린혈증, 슈니츨러 증후군, 발덴스트롬의 마크로글로불린혈증, 혈관부종, 백반증, 전신성 홍반성 낭창, 특발성 혈소판 감소성 자반병, 다발성 경화증, 저온 응집병, 자가면역 용혈성 빈혈, 항-호중구 세포질 항체-관련 혈관염, 이식 편대 숙주 질환, 저온글로불린혈증 및 혈전성 혈소판 감소증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 병태 또는 장애의 치료에 사용가능하다.
다른 구현예에서, 본원에 기술된 화합물은, 자가면역 질환 및 염증성 병태, 특히, 골 감소를 수반하는 염증성 병태 및 류마티스 질환 등의, 관절염 (예, 류마티스 관절염, 만성 진행성 관절염 (arthritis chronica progrediente) 및 변형성 관절염) 및 류마티스 질환과 같은 자가면역 컴포넌트 등의 병인으로 인한 염증성 병태, 염증성 통증, 강직성 척추염 등의 척추관절병증, 라이터 증후군, 반응성 관절염, 건선성 관절염 및 장병증성 관절염, 과민증 (기도 과민증 및 피부 과민증을 포함함) 및 알레르기의 치료, 예방 또는 완화에 이용가능하다. 본 발명의 항체가 사용될 수 있는 구체적인 자가-면역질환으로는, 자가면역 혈관 장애 (예, 용혈성 빈혈, 재생불량성 빈혈, 진성 적혈구계 빈혈 및 특발성 혈소판 감소증), 후천성 혈우병 A, 저온 응집병, 저온글로불린혈증, 혈전성 혈소판 감소성 자반병, 쇼그렌 증후군, 전신성 홍반성 낭창, 염증성 근육 장애, 다발연골염, 피부경화증, 항-호중구 세포질 항체-관련 혈관염, IgM-매개 신경병증, 안구간대경련 근간대경련 증후군, 베게너 육아종증, 피부근염, 만성 활성 간염, 중증 근무력증, 건선, 스티븐-존슨 증후군, 심상성 천포창, 낙엽성 천포창, 특발성 스프루, 자가면역 염증성 장 질환 (예, 궤양성 대장염, 크론 질환 및 과민성 장 증후군을 포함함), 내분비 안병증, 그레이브스 질환, 유육종증, 다발성 경화증, 시신경 척수염, 원발성 담즙성 간경변, 소아기 당뇨병 (I형 진성 당뇨병), 포도막염 (전방, 중방 (intermediate) 및 후방 뿐만 아니라 범포도막염), 건성 각결막염 및 봄철 각결막염, 간질성 폐 섬유증, 건선성 관절염 및 사구체신염 (신증후군 동반 및 비-동반, 예를 들어, 특발성 신증후군 또는 최소 변화 신장병증을 포함함), 종양, 피부와 각막의 염증성 질환, 근염, 골 임플란트의 느슨해짐 (loosening), 대사성 장애, 예로, 죽상동맥경화증, 당뇨병 및 이상지질혈증을 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명은 치료법 (therapy)에서의 식 (I)의 화합물의 용도를 제공한다. 다른 구현예에서, 치료법은 PI3K의 저해에 의해 치료될 수 있는 질환으로부터 선택된다. 다른 구현예에서, 질환은, 전술한 리스트로부터, 적절하게는, 자가면역 장애, 염증성 질환, 알레르기성 질환, 기도 질환, 예로 천식과 COPD, 이식 거부 반응으로부터 선택되며; 항체 생산, 항원 제시 (presentation), 사이토카인 생산 또는 림프계 기관 형성 (lymphoid organogenesis)이 비정상적이거나 부적절한 질환, 예를 들어, 류마티스 관절염, 심상성 천포창, 특발성 혈소판 감소성 자반증, 전신성 홍반성 낭창, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 쇼그렌 증후군, 자가면역 용혈성 빈혈, ANCA-관련 혈관염, 저온글로불린혈증, 혈전성 혈소판 감소성 자반병, 만성 자가면역 두드러기, 알레르기 (아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 알레르기성 비염), 굿파스처 증후군, AMR (항체-매개 이식 거부 반응), B 세포-매개 초급성, 급성 및 만성 이식 거부 반응 및 조혈계 암, 비-제한적인 예로, 다발성 골수종; 백혈병; 급성 골수성 백혈병; 만성 골수성 백혈병; 림프구성 백혈병; 골수성 백혈병; 비-호지킨 림프종; 림프종; 진성 적혈구 증가증; 본태성 혈소판 증가증; 골수섬유화증; 및 발덴 스트로엠 질환으로부터; 보다 적절하게는, 류마티스 관절염 (RA), 심상성 천포창 (PV), 특발성 혈소판 감소성 자반증 (ITP), 혈전성 혈소판 감소성 자반병 (TTP), 자가면역 용혈성 빈혈 (AIHA), A형 후천성 혈우병 (AHA), 전신성 홍반성 낭창 (SLE), 다발성 경화증 (MS), 중증 근무력증 (MG), 쇼그렌 증후군 (SS), ANCA-관련 혈관염, 저온글로불린혈증, 만성 자가면역 두드러기 (CAU), 알레르기 (아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 알레르기성 비염), 굿파스처 증후군, 이식 거부 반응 및 조혈계 암 뿐만 아니라 질환 또는 감염성 면역병증, 예를 들어, 중증 및 뇌 말라리아, 파동편모충증, 리슈마니아증, 톡소플라스마증 및 신경낭미충증으로부터 선택된다.
이에, 추가적인 구현예로서, 본 발명은 약제의 제조를 위한 식 (I)의 화합물의 용도를 제공한다. 다른 구현예에서, 약제는 질환의 치료용이며, PI3K의 저해를 치료할 수 있다. 다른 구현예에서, 질환은 전술한 리스트로부터, 적절하게는, 자가면역 장애, 염증성 질환, 알레르기성 질환, 기도 질환, 예로 천식과 COPD, 이식 거부 반응으로부터; 항체 생산, 항원 제시, 사이토카인 생산 또는 림프계 기관 형성이 비정상적이거나 부적절한 질환, 예를 들어, 류마티스 관절염, 심상성 천포창, 특발성 혈소판 감소성 자반증, 전신성 홍반성 낭창, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 쇼그렌 증후군, 자가면역 용혈성 빈혈, ANCA-관련 혈관염, 저온글로불린혈증, 혈전성 혈소판 감소성 자반병, 만성 자가면역 두드러기, 알레르기 (아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 알레르기성 비염), 굿파스처 증후군, AMR (항체-매개 이식 거부 반응), B 세포-매개 초급성, 급성 및 만성 이식 거부 반응과 조혈계 암, 비-제한적인 예로, 다발성 골수종; 백혈병; 급성 골수성 백혈병; 만성 골수성 백혈병; 림프구성 백혈병; 골수성 백혈병; 비-호지킨 림프종; 림프종; 진성 적혈구 증가증; 본태성 혈소판 증가증; 골수섬유화증; 및 발덴 스트로엠 질환으로부터; 보다 적절하게는 류마티스 관절염 (RA), 심상성 천포창 (PV), 특발성 혈소판 감소성 자반증 (ITP), 혈전성 혈소판 감소성 자반병 (TTP), 자가면역 용혈성 빈혈 (AIHA), A형 후천성 혈우병 (AHA), 전신성 홍반성 낭창 (SLE), 다발성 경화증 (MS), 중증 근무력증 (MG), 쇼그렌 증후군 (SS), ANCA-관련 혈관염, 저온글로불린혈증, 만성 자가면역 두드러기 (CAU), 알레르기 (아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 알레르기성 비염) , 굿파스처 증후군, 이식 거부 반응 및 조혈계 암 뿐만 아니라 질환 또는 감염성 면역병증, 예를 들어, 중증 및 뇌 말라리아, 파동편모충증, 리슈마니아증, 톡소플라스마증 및 신경낭미충증으로부터 선택된다.
일반 합성 공정
본 발명을 설명하기 위해, 아래 실시예가 포함된다. 그러나, 이들 실시예들은 본 발명을 제한하는 것이 아니라 단지 본 발명의 실시 방법을 제안하기 위한 것으로 이해하여야 한다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 본원에 기재된 방법으로 제조할 수 있으며, 이때 치환기들은 추가로 언급된 경우를 제외하고는 상기 식 (I)에서 정의된 바와 동일하다. 하기 비-제한적인 반응식과 실시예들은 본 발명을 추가로 예시하기 위해 제공된다. 당해 기술 분야의 당업자는, 본원에 기재된 화학 반응을 본원에 기재된 다수의 다른 화합물을 제조하기 위하여 용이하게 개조할 수 있으며, 본 발명의 화합물에 대한 대안적인 제조 방법도 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 간주됨을 인지할 것이다. 예를 들어, 본 발명에 따른 비-예시된 화합물의 합성은 당해 기술 분야의 당업자에게 자명한 변형에 의하여, 예를 들어, 간섭 기를 적절히 보호함으로써, 기재된 것 이외에 당업계에 공지된 적합한 시약을 사용함으로써, 및/또는 반응 조건에 통상적 변형을 가함으로써 성공적으로 수행할 수 있다. 다른 예로, 본원에 개시되거나 당업계에 공지된 다른 반응들도 본원에 기술된 다른 화합물의 제조에 적용될 수 있는 것으로 인식될 것이다.
이하 기술된 실시예에서, 달리 언급되지 않은 한, 모든 온도는 섭씨로 기재된다. 시약은 Aldrich Chemical Company, Arco Chemical Company 및 Alfa Chemical Company, Shanghai Medpep.Co Ltd, Aladdin-Shanghai Jinchun Reagents, Ltd와 같은 상업적 공급업체로부터 구입하였으며, 달리 언급되지 않은 한 추가로 정제하지 않고 사용하였다. 공통 용매는 Shantou XiLong Chemical Factory, Guangdong Guanghua Reagent Chemical Factory Co. Ltd., Guangzhou Reagent Chemical Factory, Tainjin YuYu Fine Chemical Ltd., Qingdao Tenglong Reagent Chemical Ltd., 및 Qingdao Ocean Chemical Factory와 같은 상업 공급업체로부터 구입하였다.
무수 THF, 다이옥산, 톨루엔 및 에테르는 용매를 나트륨과 함께 환류함으로써 수득하였다. 무수 CH2Cl2 및 CHCl3는 용매를 CaH2. EtOAc, PE, 헥산, DMA 및 DMF와 함께 환류함으로써 수득하였고, DMF는 사용 전에 무수 Na2SO4로 처리하였다.
하기 기술된 반응들은 일반적으로 질소 또는 아르곤의 정압 하에 또는 건조 튜브를 이용하여 (달리 언급되지 않은 한) 무수 용매 내에서 수행하였으며, 반응 플라스크에는 전형적으로 물질과 시약을 시린지를 통해 투입하기 위한 고무 셉터를 장착하였다. 유리 제품은 오븐 건조 및/또는 열 건조하였다.
컬럼 크로마토그래피는 실리카 겔 컬럼을 이용하여 수행하였다. 실리카 겔 (300-400 메쉬)은 Qingdao Ocean Chemical Factory로부터 구입하였다. 1H NMR 스펙트럼은 주위 온도에서 Bruker 400 MHz 분광광도계 또는 Bruker 600 MHz 분광광도계로 기록하였다. 1H NMR 스펙트럼은 기준 표준으로서 TMS (0 ppm) 또는 클로로포름 (7.26 ppm)을 사용하여 CDCl3, d8-DMSO, CD3OD 또는 d6-아세톤 용액으로서 (ppm으로 기록) 구하였다. 피크 다중도가 보고되는 경우, 이하 약어가 사용된다: s (싱글렛), d (더블렛), t (트리플렛), m (멀티플렛), br (광역), dd (더블렛의 더블렛), dt (트리플렛의 더블렛). 커플링 상수 (J)가 주어질 경우 헤르츠 (Hz)로 기록한다.
저해상도 질량 스펙트럼 (MS) 데이터는 일반적으로 210/254 nm에서 UV 검출 및 전기분무 이온화 방식 (ESI)을 이용하여 (H2O 내 0.1% 포름산) 내에서 Agilent 6120 Quadrupole HPLC-MS (Zorbax SB-C18, 2.1 x 30 mm, 3.5 미크론, 6분 운영, 0.6 mL/min 유속, 5 -> 95% (CH3CN 내 0.1% 포름산) 상에서 구하였다.
화합물의 순도는 210 nm/254 nm에서 UV 검출을 이용하여 Agilent 1260 Pre-HPLC 또는 Calesep Pump 250 Pre-HPLC (Column NOVASEP 50/80 mm DAC)에 의하여 평가하였다.
명세서 전반에 걸쳐 하기 용어들이 사용된다:
ATP 아데노신 트리포스페이트
AcOH, HAc, HOAc, CH3COOH 아세트산
AcOK, CH3COOK 포타슘 아세테이트
AIBN 아조다이이소부티로니트릴
BBr3 붕소 트리브로마이드
BINAP 2,2'-비스(다이페닐포스피노)-l,1'-바이나프틸
Bu4NF 테트라부틸암모늄 플루오라이드
Burgess 시약 (카르복시설파모일)트리에틸암모늄 하이드록사이드 이너 염 메틸 에스테르 (inner salt methyl ester)
BSA 소 혈청 알부민
BOC, Boc 부틸옥시카르보닐
n-BuOH 부틸 알코올
n-BuLi n-부틸리튬
(n-Bu)3SnCl 트리-n-부틸주석 클로라이드
Ca(SO3CF3)2 칼슘 트리플루오로메틸 설포네이트
Cs2CO3 세슘 카보네이트
CCl4 탄소 테트라클로라이드
CH2Cl2, DCM 메틸렌 클로라이드
CHCl3 클로로포름
CDCl3 중수소화된 클로로포름
CH3CN 아세토니트릴
CH3CHCN 프로피오니트릴
(CH3)2CHCN 이소부티로니트릴
CH3Cl 메틸 클로라이드
CH3I 메틸 아이오다이드
CsF 세슘 플루오라이드
CH3SO2Cl, MsCl 메탄설포닐 클로라이드
Cu 구리
CuI 요오드화 구리
DCC N,N'-다이사이클로헥실카르보디이미드
DBU 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔
D2 중수소 가스
DIBAL 다이이소부틸알루미늄 하이드라이드
DIAD 다이이소프로필 아조다이카르복실레이트
DIEA, DIPEA, iPr2Net N,N-다이이소프로필에틸아민
DEAD 다이메틸 아조다이카르복실레이트
DMF 다이메틸포름아미드
DMAP 4-다이메틸아미노피리딘
DMSO 다이메틸설폭사이드
DMFDMA N,N-다이메틸포름아미드 다이메틸 아세탈
DPPA 다이페닐포스포릴 아지드
DTT DL-다이타오트레이톨
EDC, EDCI 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드
EDTA 에틸렌다이아민테트라아세트산
Et3N, TEA 트리에틸아민
EtOAc, EA, 에틸 아세테이트
Et2O 다이에틸 에테르
EtOH 에탄올
FBS 소 태아 혈청
Fe 철
g 그람
h 시간
HATU 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HBr 브롬화수소산
HCl 염산
HOAT 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸
HOBt 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물
H2 수소
H2O 물
H2O2 과산화수소
H3PO4 오르토인산
H2SO4 황산
HNO3 질산
HCOOK 포타슘 포르메이트
HCOONH4 암모늄 포르메이트
HMDS 헥사메틸다이실라잔 (hexamethyldisilazane)
HPLC 고 성능 액체 크로마토그래피 또는 고압 액체 크로마토그래피
I2 요오드
LiHMDS 리튬 비스(트리메틸실릴)-아미드
LDA 리튬 다이이소프로필아미드
MBP 마이엘린 염기성 단백질
MCPBA 메타-클로로퍼벤조산
MeCN, CH3CN 아세토니트릴
MgSO4 마그네슘 설페이트
MeOH, CH3OH 메탄올
MeI 메틸 아이오다이드
MOPS 3-(N-모르폴리노)프로판설폰산
2-MeTHF 2-메틸 테트라하이드로푸란
mL, ml 밀리리터
min 분
N2 질소
NMP N-메틸피롤리디논
NaHCO3 소듐 바이카보네이트
NaBH4 소듐 보로하이드라이드
NaBH3CN 소듐 시아노보로하이드라이드
NaOtBu 소듐 tert-부톡사이드
NaOMe, CH3ONa, NaOCH3 소듐 메톡사이드
NaOH 소듐 하이드록사이드
NaClO2 소듐 클로라이트
NaClO 소듐 하이포클로라이트
NaCl 소듐 클로라이드
NaH2PO4 소듐 바이포스페이트
NaH 소듐 하이드라이드
NaI 소듐 아이오다이드
Na2SO4 소듐 설페이트
Na2S2O3 소듐 티오설페이트
NBS N-브로모숙신이미드
NIS N-요오도숙신이미드
NCS N-클로로숙신이미드
NEt3 트리에틸아민
NH3 암모니아
NH4Cl 암모늄 클로라이드
NH2OH·HCl 하이드록실아민 하이드로클로라이드
(NH4)2Ce(NO3)6 세릭 암모늄 나이트레이트
Pd/C 팔라듐/탄소
Pd2(dba)3 비스(다이벤질리덴아세톤) 팔라듐
Pd(OAc)2 팔라듐 아세테이트
Pd(OH)2 팔라듐 하이드록사이드
Pd(PPh3)4 팔라듐 테트라키스 트리페닐포스핀
Pd(PPh3)2Cl2 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드
Pd(dppf)Cl2 l,l-비스(다이페닐포스피노)페로센 팔라듐 클로라이드
P(t-Bu)3 트리(tert-부틸)포스핀
PE 페트롤륨 에테르 (60-90℃)
PBS 포스페이트 완충화된 염수
POCl3 포스포러스 옥시클로라이드
PhI(OAc)2 요오도벤젠 다이아세테이트
K2CO3 포타슘 카보네이트
KOH 포타슘 하이드록사이드
RT rt r.t. 실온
Rt 체류 시간
SOCl2 티오닐 클로라이드
SO2Cl2 설푸릴 클로라이드
t-BuOK 포타슘 tert-부타놀레이트
TBTU O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트
TBS 트리스 완충화된 염수
THF 테트라하이드로푸란
TFA 트리플루오로아세트산
TEAC 비스(테트라-에틸암모늄)카보네이트
Tris 트리하이드록시메틸 아미노메탄
TsCl 4-톨루엔 설포닐 클로라이드
㎕ 마이크로리터
Zn 아연
본원의 화합물을 제조하기 위한 대표적인 합성 공정은 아래 반응식에서 개략적으로 후술된다. 달리 언급되지 않은 한, 각각의 R1, R2, R3, R4 및 X는 식 (I)과 연계하여 전술한 정의를 따른다. "PG"는 적합한 알킨 보호기이다.
반응식 1
Figure pct00025
중간산물 (7)은 반응식 1에 예시된 일반적인 방법으로 제조할 수 있다. 벤조산 (1)을 먼저 환류 온도에서 톨루엔과 같은 비-극성 용매 중에서 SOCl2와 반응시킨 다음, 아미노 화합물 (2)를 처리하여 아미드 (3)을 수득한다. 화합물 (4)를 먼저 SOCl2와 환류 온도에서 톨루엔과 같은 비-극성 용매 중에 반응시킨 다음 화합물 (3)을 처리하여 화합물 (5)를 수득한다. Zn 분말 및 산 (예, 아세트산)의 존재 하에 니트로 화합물 (5)를 환원 및 고리화하여, 화합물 (6)을 제조한다. 화합물 (6)의 아미노 기를, 비-제한적인 예로 산 처리와 같이 당해 기술 분야의 당업자에게 공지된 표준 조건 하에 탈보호하여, 중간산물 (7)을 제조한다.
반응식 2
Figure pct00026
중간산물 (7)은 반응식 2에 예시된 일반적인 방법으로 제조할 수도 있다. 벤조산 (8)을 먼저 SOCl2와 환류 온도에서 톨루엔과 같은 비-극성 용매 중에 반응시킨 다음, 아미노 화합물 (2)를 처리하여, 아미드 (9)를 제조하였다. 화합물 (9)를 Boc-보호된 산 (4)와 EDCI 또는 HATU와 같은 커플링제의 존재하여 커플링하여 화합물 (10)을 제조한다. 화합물 (10)을 촉매 I2의 존재 하에 고리화하여, 중간산물 (7)을 제조한다.
반응식 3
Figure pct00027
반응식 3는 중간산물 (7)을 제조하는 다른 방법을 보여준다. 1-하이드록시피롤리딘-2,5-다이온 (11)을 Boc-보호된 산 (4)과 DIPEA와 같은 염기의 존재 하에 축합하여, 화합물 (12)를 제조한 다음, 화합물 (9)과 추가로 고리화하여 바이사이클릭 헤테로방향족 (6)을 제조한다. 화합물 (6)의 아미노 기를 당해 기술 분야의 당업자에게 공지된 표준 방법 하에 탈보호화하여, 비-제한적인 예로 산 처리하여, 중간산물 (7)을 제조한다.
반응식 4
Figure pct00028
본원에 기술된 화합물은 반응식 4에 예시된 일반적인 합성 방법에 따라 제조할 수 있으며, 실시예들에 상세히 기술된다. 반응식 4에서, 4,6-다이클로로피리미딘-5-카르브알데하이드 (13)에 먼저 NH3/MeOH 용액을 처리하여, 화합물 (14)를 제조한다. 화합물 (14)를 중간산물 (7)과 DIPEA와 같은 염기의 존재 하에 축합하여, 화합물 (15)를 제조한다. 화합물 (15)를 NaClO2와 같은 산화제의 존재 하에 산화하여, 화합물 (16)을 제조한다. 그런 후, 화합물 (16)을 아세토하이드라지드 (17)과 반응시켜 화합물 (18)을 제조하고, 이를 바람직한 키나제 저해제로서 Burgess 시약을 이용해 화합물 (19)로 추가로 변환시킬 수 있다.
반응식 5
Figure pct00029
Figure pct00030
반응식 5는 바람직한 키나제 저해제를 제조하는 다른 방법을 보여준다. (20)를 N-요오도숙신이미드로 승온된 조건에서 요오드화하여, 화합물 (21)을 제조한다. 브로모 화합물 (22)를 n-부틸리튬과 같은 염기의 보조 하에 화합물 (23)과 반응시켜, 화합물 (24)를 제조한다. 그런 후, 화합물 (24)를 Pd(PPh3)2Cl2와 같은 촉매로서 적절한 Pd 착제를 이용해 화합물 (21)과 커플링시켜, 화합물 (25)를 제조한다. 화합물 (25)를 마지막으로 중간산물 (7)과 염기 (예, DIPEA)의 존재 하에 환류 온도에서 반응시켜, 원하는 키나제 저해제 (26)을 제조한다.
반응식 6
Figure pct00031
Figure pct00032
식 (I)로 정의되는 구조를 가진 일부 화합물들은 반응식 6에 예시된 일반적인 방법으로 제조할 수도 있다. 4,6-다이클로로피리미딘-5-카르브알데하이드 (13)을 아실 클로라이드 (27)로 SO2Cl2와 AIBN의 존재 하에 변환한다. 그런 후, 화합물 (27)을 아세토하이드라지드 (17)과 반응시켜, 화합물 (28)을 제조한다. 그런 후, 화합물 (28)에 NH3 기체를 처리하여, 아민으로 치환된 화합물 (29)를 제조한 다음, 환류 온도에서 Burgess 시약을 이용하는 조건 하에 고리화 반응을 수행하여, 화합물 (30)을 제조한다. 화합물 (30)은 DIPEA와 같은 염기의 존재 하에 환류 온도에서 중간산물 (7)과 반응시켜, 원하는 키나제 저해제 (31)을 제조한다.
반응식 7
Figure pct00033
반응식 7은 원하는 키나제 저해제를 제조하는 다른 방법을 보여준다. 아세토니트릴 (32)에 먼저 하이드록실아민 하이드로클로라이드를 처리하여 (Z)-N'-하이드록시아세트이미드아미드 (33)을 제조하고, 이를 추가로 아실 클로라이드 (27)과 반응시켜 화합물 (34)를 수득하였다. 화합물 (34)에 NH3 기체를 처리하여 화합물 (35)를 제조한 다음, 실온에서 Bu4NF를 이용하는 조건 하에 고리화 반응을 수행하여 화합물 (36)을 수득하였다. 원하는 키나제 저해제 (37)은, 화합물 (36)을 중간산물 (7)과 DIPEA와 같은 염기의 존재 하에 반응시켜 수득한다.
반응식 8
Figure pct00034
반응식 8은 원하는 키나제 저해제를 제조하기 위한 다른 방법을 보여준다. 아실 클로라이드 (27)에 먼저 화합물 (38)을 처리하여 화합물 (39)를 수득한 다음, NH3 기체를 더 반응시켜, 화합물 (40)을 수득한다. 화합물 (40)의 하이드록시 기는 가열 조건 하에 POCl3 또는 SOCl2와 같은 염소화제를 이용해 Cl로 변환시킨 다음, NaH와 같은 염기의 존재 하에 실온에서 고리화 반응하여, 화합물 (42)를 수득한다. 원하는 키나제 저해제 (43)은 화합물 (42)와 중간산물 (7)을 DIPEA와 같은 염기의 존재 하에 반응시켜 수득한다.
반응식 9
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
다른 예로, 본원에 기술된 화합물은 반응식 9로 나타낸 합성 경로를 이용해 제조할 수 있다. 아실 클로라이드 (27)에 먼저 NH3 기체를 처리하여 아미드 (44)를 수득한다. 그런 후, 아미드 (44)를 소듐 메틸레이트와 반응시켜 화합물 (45)를 제조하고, DMFDMA와 추가로 반응시켜 화합물 (46)을 제조한다. 화합물 (46)을 메틸하이드라진 (47)과 산 (예, 아세트산)의 보조 하에 고리화 반응하여, 화합물 (48)을 수득한다. 그런 후, 화합물 (48)에 진한 염산과 아세트산을 처리하여 화합물 (49)를 수득하고, 이를 가열 조건 하에 POCl3 또는 SOCl2와 같은 염소화제를 이용해 클로로 화합물 (50)로 변환시킨다. 그런 후, 화합물 (50)에 메탄올 중의 NH3 용액을 처리하여 아민으로 치환된 화합물 (51)을 제조한다. 화합물 (51)에 중간산물 (7)을 DIPEA와 같은 염기의 존재 하에 환류 온도에서 처리하여, 원하는 키나제 저해제 (52)를 수득한다.
반응식 10
Figure pct00038
반응식 10은 중간산물 (7)을 제조하기 위한 다른 방법을 보여준다. 화합물 (8)을 환류 온도에서 트리포스진과 반응시켜, 화합물 (53)을 제조한다. 그런 후, 화합물 (53)에 환류 온도에서 아민 (2)를 처리하여 화합물 (9)를 제조한다. 화합물 (9)를 Boc-보호된 산 (4)와 EDCI 또는 HAYU와 같은 커플링제의 존재하에 커플링하여, 화합물 (10)을 제조한다. N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드, DMAP 및 염기의 존재 하에 화합물 (10)의 고리화를 통해 화합물 (6)을 수득한다. 화합물 (6)의 아미노 기를 당해 기술 분야의 당업자에게 공지된 표준 방법 하에 탈보호화하여, 비-제한적인 예로 산 처리하여, 중간산물 (7)을 제조한다.
반응식 11
Figure pct00039
Figure pct00040
식 (I)로 정의되는 구조를 가진 원하는 키나제 저해제는 반응식 11에 예시된 일반적인 방법으로 제조할 수도 있다. 화합물 (13)에 먼저 환류 온도에서 CH3ONa를 처리하여 화합물 (54)를 수득하였다. 그런 후, 화합물 (54)를 NH2OH·HCl과 반응시켜, 화합물 (55)를 수득하였다. 이후, 화합물 (55)를 화합물 (56)과 (NH4)2Ce(NO3)6를 이용한 조건 하에 고리화하여, 화합물 (57)을 수득하였다. 화합물 (57)을 먼저 POCl3 또는 SOCl2와 같은 염소화제를 이용해 가열 조건 하에 클로로 화합물 (58)로 변환시키고, 화합물 (58)에 NH3 기체로 밤새 버블링하여 아민으로 치환된 화합물 (59)를 제조하였다. 화합물 (59)를 중간산물 (7)과 DIPEA와 같은 염기의 존재 하에 환류 온도에서 반응시켜, 원하는 키나제 저해제 (60)을 수득하였다.
반응식 12
Figure pct00041
식 (I)로 정의되는 구조를 가진 원하는 키나제 저해제는 반응식 12에 예시된 일반적인 방법으로 제조할 수도 있다. 화합물 (13)을 NH2OH·HCl과 염기의 존재 하에 반응시켜, 포름알독심 (61)을 수득하였다. 그런 후, 화합물 (61)에 NCS를 처리하여, 화합물 (62)를 수득하였다. 화합물 (62)와 화합물 (63)을 염기 존재 하에 고리화하여, 알킨 보호기 PG를 가진 화합물 (64)를 수득하였다. 그런 다음, 화합물 (64)에 NH3 기체로 버블링하여 아민으로 치환된 화합물 (65)를 제조하였다. 적합한 알킨 보호기 PG로는, 비-제한적으로, TMS, TES 또는 TIPS를 포함한다. 보호기 PG는 비-제한적인 예로, 염기 수용액, TBAF 또는 CsF 처리 등의 당해 기술 분야의 당업자에게 공지된 표준 조건 하에 제거하여, 화합물 (66)을 제조하였다. 화합물 (66)을 중간산물 (7)과 DIPEA와 같은 염기의 존재 하에 환류 온도에서 반응시켜, 원하는 키나제 저해제 (67)을 수득하였다.
반응식 13
Figure pct00042
식 (I)로 정의되는 구조를 가진 원하는 키나제 저해제는 반응식 13에 예시된 일반적인 방법으로 제조할 수도 있다. 화합물 (44)를 화합물 (68)과 고리화하여, 화합물 (69)를 제조한다. 화합물 (69)는 POCl3 또는 SOCl2와 같은 염소화제를 이용해 가열 조건 하에 클로로 화합물 (70)으로 변환시키고, 여기에 NH3 기체를 버블링하여 아민으로 치환된 화합물 (71)을 수득한다. 화합물 (71)은 마지막으로 화합물 (7)과 반응시켜 원하는 키나제 저해제 (72)를 제조한다.
반응식 14
Figure pct00043
식 (I)로 정의되는 구조를 가진 원하는 키나제 저해제는 반응식 14에 예시된 일반적인 방법으로 제조할 수도 있다. 화합물 (73)을 LiAlH4와 같은 환원제로 환원하여 화합물 (74)를 제조한다. 화합물 (74)에 CH3I와 같은 메틸화제를 처리하여, 화합물 (75)를 수득한다. 화합물 (75)는 POCl3 또는 SOCl2와 같은 염소화제를 이용해 가열 조건 하에 클로로 화합물 (76)으로 변환시키고, 여기에 NH3 기체를 버블링하여 아민으로 치환된 화합물 (77)을 수득한다. 화합물 (77)은 마지막으로 화합물 (7)과 반응시켜 원하는 키나제 저해제 (78)을 제조한다.
반응식 15
Figure pct00044
식 (I)로 정의되는 구조를 가진 원하는 키나제 저해제는 반응식 15에 예시된 일반적인 방법으로 제조할 수도 있다. 화합물 (79)에 메탄올 중의 NH3 용액을 처리하여 아미드 (80)을 수득한다. 그런 후, 화합물 (80)을 화합물 (7)과 반응시켜 원하는 키나제 저해제 (81)을 수득한다.
반응식 16
Figure pct00045
식 (I)로 정의되는 구조를 가진 원하는 키나제 저해제는 반응식 16에 예시된 일반적인 방법으로 제조할 수도 있다. 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 염기를 이용한 조건 하에 화합물 (46)의 고리화 반응을 수행하여 화합물 (82)를 제조한다. 화합물 (82)를 POCl3 또는 SOCl2와 같은 염소화제를 이용해 가열 조건 하에 클로로 화합물 (83)으로 변환한 다음 화합물 (83)에 NH3 기체를 버블링하여 아민으로 치환된 화합물 (84)를 제조한다. 화합물 (84)는 DIPEA와 같은 염기의 존재 하에 중간산물 (7)과 반응시켜, 원하는 키나제 저해제 (85)를 수득한다.
실시예
실시예 1 ( S )-2-(1-((6-아미노-5-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-프로필)-5-클로로-3-페닐퀴나졸린-4(3 H )-온
Figure pct00046
공정 1) 2-아미노-6-클로로- N -페닐벤즈아미드
톨루엔 (250 mL) 중의 2-아미노-6-클로로벤조산 (10.30 g, 60.0 mol) 용액에 SOCl2 (24 mL, 330.4 mmol)를 실온에서 점적 첨가하였다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 120℃에서 밤새 교반하고, 진공 농축하여 갈색 오일을 수득하였으며, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 바로 사용하였다.
상기에서 제조한 산 클로라이드를 용해한 CH3Cl (250 mL) 용액에 아닐린 (12 mL, 131.4 mmol)을 첨가하였다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 80℃에서 5시간 교반하고, 실온으로 냉각한 후 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 10/1), 표제 화합물을 옅은 노란색 고형물로서 수득하였다 (10.66 g, 72.0%).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 247.0 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.71 (br s, 1H), 7.65 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.41 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.21 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.2 Hz, 1H).
공정 2) ( S )-2,5-다이옥소피롤리딘-1-일 2-(( tert -부톡시카르보닐)아미노)부타노에이트
THF (120 mL) 중의 1-하이드록시피롤리딘-2,5-다이온 (5.80 g, 50.4 mmol) 및 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)부탄산 (10.00 g, 49.2 mmol) 용액에, DCC (10.20 g, 49.4 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 0℃에서 밤새 교반하고, 여과하였다. 여과 케이크를 EtOAc (50 mL x 3)로 헹구고, 여과물을 진공 농축하였다. 잔류물을 EtOAc (500 mL)에 용해하고, 수득되는 혼합물을 NaHCO3 포화 수용액 (100 mL)과 브린 (100 mL)으로 헹구었다. 분리된 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 3/1), 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (14.57 g, 98.6%).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 201.2 [M-Boc+H]+, 323.2 [M+Na]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 5.03 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 2.86 (s, 4H), 2.02 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.09 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
공정 3) ( S )- tert -부틸 (1-(5-클로로-4-옥소-3-페닐-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)프로필)- 카바메이트
톨루엔 (100 mL) 중의 2-아미노-6-클로로-N-페닐벤즈아미드 (4.58 g, 18.56 mmol) 및 (S)-2,5-다이옥소피롤리딘-1-일 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)부타노에이트 (8.36 g, 27.85 mmol) 용액에, 다이메틸아미노피리딘 (3.40 g, 27.85 mmol)과 다이이소프로필에틸아민 (3.60 g, 27.85 mmol)을 첨가하였다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 120℃에서 24시간 교반하고, 실온으로 냉각한 후 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 10/1), 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (1.90 g, 24.7%).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 414.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.89 (br s, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.57 (m, 3H), 7.47 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 5.86 (br s, 1H), 4.42 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.24 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 1.18 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 0.80 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
공정 4) ( S )-2-(1-아미노프로필)-5-클로로-3-페닐퀴나졸린-4(3 H )-온
DCM (50 mL) 중의 (S)-tert-부틸 (1-(5-클로로-4-옥소-3-페닐-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)-프로필)카바메이트 (1.90 g, 4.6 mmol) 용액에, HCl/EtOAc 용액 (0.5 M, 40 mL, 20 mmol)을 실온에서 천천히 첨가하였다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 진공 농축하였다. 잔류물을 물 (50 mL)과 DCM (50 mL)에 용해하고, 혼합물을 pH = 10으로 Na2CO3 포화 수용액을 사용해 적정하고, DCM (150 mL x 3)으로 추출하였다. 유기 상을 조합하여 브린 (100 mL x 3)으로 헹구고, 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 1/1), 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (550 mg, 38.2%).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 314.2 [M+H]+;
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.60 (m, 5H), 7.49 (dt, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 3.55 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.56 (td, J = 14.2, 7.1 Hz, 1H), 0.83 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
공정 5) 4-아미노-6-클로로피리미딘-5-카르브알데하이드
톨루엔 (220 mL) 중의 4,6-다이클로로피리미딘-5-카르브알데하이드 (19.50 g, 110 mmol) 용액에 NH3/MeOH 용액 (7 M, 27 mL, 189 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃까지 가열하여 추가로 1시간 교반하였다. 그런 후 NH3/MeOH 용액 (7 M, 18 mL, 126 mmol)을 다시 첨가하고, 수득되는 혼합물을 60℃에서 다시 3시간 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 진공 농축하였다. 잔류물을 EtOAc (50 mL)로 희석하였다. 수득되는 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반 및 여과하여, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (20.50 g, 100%).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 158.0 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 10.25 (s, 1H), 8.73 (br s, 1H), 8.57 (br s, 1H), 8.40 (s, 1H).
공정 6) ( R )-4-아미노-6-((1-(5-클로로-4-옥소-3-페닐-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)프로필) 아미노)피리미딘-5-카르브알데하이드
n-BuOH (20 mL) 중의 (S)-2-(1-아미노프로필)-5-클로로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온 (530 mg, 1.69 mmol) 및 4-아미노-6-클로로피리미딘-5-카르브알데하이드 (320 mg, 2.03 mmol) 용액에 DIPEA (437 mg, 3.38 mmol)를 첨가하였다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 120℃에서 30시간 교반하고, 실온으로 냉각한 후 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 1/1), 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (250 mg, 34.0%).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 435.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 10.25 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.67 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 7.61 (m, 4H), 7.53 (dd, J = 6.5, 2.5 Hz, 1H), 5.18 (td, J = 7.7, 4.1 Hz, 1H), 1.78 (dd, J = 14.6, 7.5 Hz, 2H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
공정 7) ( R )-4-아미노-6-((1-(5-클로로-4-옥소-3-페닐-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)프로필) 아미노) 피리미딘-5-카르복시산
DCM (8 mL) 중의 (R)-4-아미노-6-((1-(5-클로로-4-옥소-3-페닐-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)프로필)아미노)피리미딘-5-카르브알데하이드 (240 mg, 0.55 mmol) 용액에, DMSO (431 mg, 5.52 mmol), H3PO4 (0.75 M, 2 mL, 1.50 mmol) 및 소듐 클로라이트 (100 mg, 1.10 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한 다음 DMSO (500 mg, 6.40 mmol), H3PO4 (0.75 M, 6 mL, 4.50 mmol) 및 소듐 클로라이트 (200 mg, 2.20 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, pH = 5-6으로 NaHCO3 포화 수용액을 사용해 적정한 다음 CH2Cl2 (100 mL x 3)로 추출하였다. 유기 상을 조합하여 브린 (100 mL x 3)으로 헹구고, 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 진공 농축하여, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였으며 (300 mg, 100%), 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 바로 사용하였다.
MS (ESI, pos. ion) m/z: 451.2 [M+H]+.
공정 8) ( S )- N' -아세틸-4-아미노-6-((1-(5-클로로-4-옥소-3-페닐-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)프로필)아미노)피리미딘-5-카르보하이드라지드
DCM (15 mL) 중의 (R)-4-아미노-6-((1-(5-클로로-4-옥소-3-페닐-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)프로필)아미노)피리미딘-5-카르복시산 (373 mg, 0.828 mmol) 및 아세토하이드라지드 (343 mg, 4.637 mmol) 용액에, EDCI (317 mg, 1.656 mmol) 및 HOAT (225 mg, 1.656 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 45℃에서 24시간 교반하였다. 그런 후, DCM (15 mL) 중의 아세토하이드라지드 (343 mg, 4.637 mmol) 용액에 EDCI (317 mg, 1.656 mmol) 및 HOAT (225 mg, 1.656 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 45℃에서 밤새 교반하고, 물 (20 mL)로 퀀칭한 다음, 수득되는 혼합물을 DCM (100 mL x 3)으로 추출하였다. 유기 상을 조합하여 브린 (100 mL x 3)으로 헹구고, 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 진공 농축하였다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (130 mg, 31.0%).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 507.0 [M+H]+.
공정 9) ( S )-2-(1-((6-아미노-5-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-4-일)아미노)프로필)-5-클로로-3-페닐퀴나졸린-4(3 H )-온
THF (2 mL) 중의 (S)-N'-아세틸-4-아미노-6-((1-(5-클로로-4-옥소-3-페닐-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)프로필)아미노)피리미딘-5-카르보하이드라지드 (40 mg, 0.08 mmol) 용액에 Burgess 시약 (40 mg, 0.16 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 실링 (sealing)하고, 100℃에서 1시간 교반한 다음 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 1/3), 표제 화합물을 베이지색 고형물로서 수득하였다 (25 mg, 65.8%).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 489.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.56 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.65 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 7.56 (m, 5H), 7.37 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 5.23 (td, J = 7.7, 4.7 Hz, 1H), 2.77 (s, 3H), 1.85 (dd, J = 14.6, 7.1 Hz, 2H), 1.01 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 2 ( S )-2-(1-((6-아미노-5-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-프로필)-5-클로로-3-사이클로프로필퀴나졸린-4(3 H )-온
Figure pct00047
공정 1) 2-클로로- N -사이클로프로필-6-니트로벤즈아미드
톨루엔 (50 mL) 중의 2-클로로-6-니트로벤조산 (10 g, 49.61 mmol) 현탁액에 SOCl2 (5.28 mL, 74.41 mmol)를 실온에서 점적 첨가하였다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 110℃에서 밤새 교반하고, 진공 농축하였다. 잔류물을 1,4-다이옥산 (30 mL)에 용해하고, 1,4-다이옥산 (30 mL) 중의 사이클로프로판아민 (3.43 mL, 49.61 mmol)과 NaHCO3 (8.34 g, 99.22 mmol) 현탁액을 5℃에서 점적 첨가하였다. 그런 후 수득되는 혼합물을 실온에서 교반 24시간 여과하였다. 여과물을 진공 농축하여, 표제 화합물을 노란색 분말로 수득하고 (11.66 g, 98%), 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
MS (ESI, pos. ion) m/z: 241.0 [M+H]+.
공정 2) ( S )- tert -부틸 (1-(2-클로로- N -사이클로프로필-6-니트로벤즈아미도)-1-옥소부탄-2-일)카바메이트
톨루엔 (20 mL) 중의 2-클로로-N-사이클로프로필-6-니트로벤즈아미드 (1.19 g, 4.9 mmol) 용액에 SOCl2 (3.35 mL, 49.2 mmol)를 점적 첨가하였다. 첨가한 후, 반응물을 120℃에서 밤새 교반하고, 진공 농축하여 갈색 오일을 수득하였고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 바로 사용하였다.
다이클로로메탄 (10 mL) 중의 Boc-L-2-아미노부티르산 (1.50 g, 7.38 mmol)과 DIPEA (1.68 g, 12.98 mmol)의 용액에, 0℃에서, 다이클로로메탄 (30 mL) 중의 상기 갈색 오일 용액을 첨가하였다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 24시간 교반하고, 4% 수성 시트르산 (100 mL), NaHCO3 포화 수용액 (100 mL) 및 브린 (30 mL)으로 헹구었다. 분리된 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 8/1), 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (1.41 g, 67.6%).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 326.2 [M-Boc+H]+.
공정 3) ( S )- tert -부틸(1-(5-클로로-3-사이클로프로필-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)프로필) 카바메이트
아세트산 (25 mL) 중의 (S)-tert-부틸 (1-(2-클로로-N-사이클로프로필-6-니트로벤즈아미도)-1-옥소부탄-2-일)카바메이트 (1.41 g, 3.31 mmol) 용액에 아연 분말 (1.13 g, 17.31 mmol)을 한번에 첨가하였다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, pH = 7-8로 NaHCO3 포화 수용액을 사용해 적정한 다음, 에틸 아세테이트 (200 mL x 3)로 추출하였다. 유기 상을 조합하여 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 50/6), 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (863 mg, 69%).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 378.1 [M+H]+.
공정 4) ( S )-2-(1-아미노프로필)-5-클로로-3-사이클로프로필퀴나졸린-4(3 H )-온
에틸 아세테이트 (11 mL) 중의 (S)-tert-부틸 (1-(5-클로로-3-사이클로프로필-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)프로필)카바메이트 (3.01 g, 7.97 mmol) 용액에 HCl/EtOAc 용액 (3.5 M, 15 mL)을 실온에서 한번에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5.5시간 교반한 다음 물 (150 mL)에 용해하였다. 수득되는 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 추출하였다. 분리된 수 상을 pH = 6으로 NaHCO3 분말을 사용해 적정한 다음, EtOAc와 MeOH (EtOAc/MeOH (v/v) = 100/2, 200 mL x 3)의 혼합물로 추출하였다. 유기 상을 조합하여 브린 (100 mL)으로 헹구고, 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 진공 농축하여, 표제 화합물을 노란색 분말로 수득하였다 (2.11 g, 96%).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 278.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 7.67 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.43-4.30 (m, 1H), 3.06-2.95 (m, 1H), 1.88-1.74 (m, 1H), 1.62-1.49 (m, 1H), 1.27-1.15 (m, 2H), 1.00-0.90 (m, 4H), 0.73 (dd, J = 8.5, 3.6 Hz, 1H).
공정 5) 4,6-다이클로로피리미딘-5-카르보닐 클로라이드
CCl4 (100 mL) 중의 4,6-다이클로로피리미딘-5-카르브알데하이드 (10 g, 56.5 mmol), SO2Cl2 (11.44 g, 84.75 mmol) 및 AIBN (0.464 g, 2.83 mmol) 현탁액을 80℃에서 5시간 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각 후 여과하고, 여과물을 진공 농축하여, 표제 화합물을 노란색 액체로서 수득하였다 (11.9 g, 99.6%).
공정 6) N' -아세틸-4,6-다이클로로피리미딘-5-카르보하이드라지드
CH2Cl2 (40 mL) 중의 아세토하이드라지드 (1.39 g, 18.74 mmol) 용액에 DIPEA (4.84 g, 37.48 mmol)를 0℃에서 첨가한 다음, CH2Cl2 (20 mL) 중의 4,6-다이클로로피리미딘-5-카르보닐 클로라이드 (4 g, 18.74 mmol) 용액을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 30분간 교반하고, EtOAc (400 mL)로 희석한 다음 NH4Cl 포화 수용액 (150 mL)과 브린 (100 mL)으로 헹구었다. 분리된 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 1/2), 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (1.78 g, 38%).
MS (ESI, neg. ion): 246.9 [M-H]-;
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 10.92 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 10.48 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 9.03 (s, 1H), 1.93 (s, 3H).
공정 7) N' -아세틸-4-아미노-6-클로로피리미딘-5-카르보하이드라지드
THF (80 mL) 중의 N'-아세틸-4,6-다이클로로피리미딘-5-카르보하이드라지드 (1.78 g, 7.20 mmol) 용액에 NH3 기체를 버블링하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 교반한 다음 여과하고, 여과물을 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 1/2), 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (1.06 g, 64.2%).
MS (ESI, pos. ion): 230.0 [M+H]+.
공정 8) 6-클로로-5-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-4-아민
톨루엔 (50 mL) 중의 N'-아세틸-4-아미노-6-클로로피리미딘-5-카르보하이드라지드 (1.08 g, 4.7 mmol) 용액에 Burgess 시약 (2.41 g, 10.11 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 환류 가열하고, 다시 1시간 교반한 다음 실온으로 냉각시켜 액체 상층물과 진갈색 시럽 2 파트로 나누었다. 분리된 액체 상층물을 진공 농축하였다. 잔류물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 물 (20 mL)과 브린 (20 mL)으로 헹구었다. 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 진공 농축하였다. 이 시럽을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (PE/EtOAc (v/v) = 2/1). 액체 상층물로부터 수득한 잔류물과 정제한 시럽을 합쳐 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 다시 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 2/1), 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (242 mg, 24.3%).
MS (ESI, pos. ion): 211.9 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 8.44 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.85-7.71 (m, 1H), 2.65 (s, 3H).
공정 9) ( S )-2-(1-((6-아미노-5-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-4-일)아미노)프로필)-5-클로로-3-사이클로프로필퀴나졸린-4(3 H )-온
n-BuOH (4 mL) 중의 6-클로로-5-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-4-아민 (50 mg, 0.24 mmol) 및 (S)-2-(1-아미노프로필)-5-클로로-3-사이클로프로필퀴나졸린-4(3H)-온 (68.9 mg, 0.25 mmol) 용액에 DIPEA (61 mg, 0.470 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 환류 가열하고, 다시 6시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각 후 진공 농축하였다. 잔류물을 EtOAc (20 mL)로 희석하고, NH4Cl 포화 수용액 (5 mL)과 브린 (5 mL)으로 헹구었다. 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) =1/2), 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (48 mg, 44.9%).
MS (ESI, pos. ion): 453.1 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 8.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.68 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54-7.43 (m, 2H), 7.27 (s, 2H), 6.09 (td, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 3.21-3.09 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.17-2.03 (m, 1H), 1.96-1.81 (m, 1H), 1.32-1.26 (m, 2H), 1.16-1.07 (m, 1H), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.89-0.81 (m, 1H).
실시예 3 ( S )-2-(1-((6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)피리미딘-4-일)아미노)-프로필) 5-클로로-3-페닐퀴나졸린-4(3 H )-온
Figure pct00048
공정 1) ( Z )- N' -하이드록시아세트이미드아미드
EtOH (40 mL) 중의 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (10.16 g, 146.16 mmol) 및 무수 포타슘 카보네이트 (20.20 g, 146.16 mmol)의 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그런 후 아세토니트릴 (2.00 g, 48.72 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 가열한 다음 다시 17시간 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 농축하여, 표제 화합물을 옅은 노란색 고형물로서 수득하였다 (2.72 g, 25%).
MS (ESI, pos. ion): 75.2 [M+H]+.
공정 2) ( E )- N' -((4,6-다이클로로피리미딘-5-카르보닐)옥시)아세트이미드아미드
CH2Cl2 (20 mL) 중의 4,6-다이클로로피리미딘-5-카르보닐 클로라이드 (3.62 g, 17.4 mmol) 현탁액에, CH2Cl2 (20 mL) 중의 (Z)-N'-하이드록시아세트이미드아미드 (1.27 g, 17.14 mmol)와 DIPEA (4.43 g, 34. 28 mmol)의 혼합물을 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 물 (40 mL)로 희석하였다. 분리된 유기 상을 NaHCO3 포화 수용액 (40 mL)과 브린 (40 mL)으로 헹구고, 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (CH2Cl2/MeOH (v/v) = 250/1), 표제 화합물을 밝은 노란색 고형물로서 수득하였다 (2.45 g, 57.5%).
MS (ESI, pos. ion): 248.9 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.87 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 2.05 (s, 3H).
공정 3) ( E )- N' -((4-아미노-6-클로로피리미딘-5-카르보닐)옥시)아세트이미드아미드
THF (50 mL) 중의 (E)-N'-((4,6-다이클로로피리미딘-5-카르보닐)옥시)아세트이미드아미드 (3.1 g, 12.45 mmol) 용액에 NH3 기체를 버블링하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 여과하고, 여과 케이크를 EtOH/H2O (1/5 (v/v), 12 mL) 혼합 용액과 함께 6시간 동안 교반하였다. 이를 다시 여과하여, 표제 화합물을 회-백색 고형물로서 수득하였다 (1.9 g, 66.6%).
MS (ESI, pos. ion): 230.2 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 9.07 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.55 (s, 2H), 6.44 (s, 2H), 1.79 (s, 3H).
공정 4) 6-클로로-5-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)피리미딘-4-아민
DMSO (4 mL) 중의 (E)-N'-((4-아미노-6-클로로피리미딘-5-카르보닐)옥시)아세트이미드아미드 (200 mg, 0.87 mmol) 현탁액에 Bu4NF (THF 중의 1M, 2.61 mL, 2.61 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 EtOAc (30 mL)로 희석하고, 물 (15 mL x 2)과 브린 (15 mL)으로 헹구었다. 분리된 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조한 다음 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 4/1), 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (21 mg, 11.4%).
MS (ESI, pos. ion): 212.0 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 8.41 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 2.47 (s, 3H).
공정 5) 2-아미노-6-클로로- N -페닐벤즈아미드
톨루엔 (60 mL) 중의 2-아미노-6-클로로벤조산 (10 g, 58.28 mmol) 현탁액에 SOCl2 (17 mL, 233.1 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 가열하고, 4시간 교반한 다음 실온으로 냉각하고, 진공 농축하였다. 잔류물을 DCM (100 mL)에 용해하고, 그런 후 DCM (50 mL) 중의 아닐린 (4.8 mL, 52.45 mmol)과 Et3N (15.5 mL, 116.56 mmol) 용액에 0℃에서 용해하였다. 수득되는 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 브린 (100 mL)과 NaHCO3 포화 수용액 (100 mL)으로 헹구었다. 유기 상을 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 1/1), 표제 화합물을 노란색이 도는 고형물로서 수득하였다 (2.6 g, 18%).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 247.0 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.71 (br s, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.38 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.18 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H).
공정 6) ( S )- tert -부틸(1-((3-클로로-2-(페닐카바모일)페닐)아미노)-1-옥소부탄-2-일) 카바메이트
DCM (40 mL) 중의 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)부탄산 (2.3 g, 11.19 mmol), 2-아미노-6-클로로-N-페닐벤즈아미드 (2.6 g, 10.66 mmol) 및 DIPEA (5.5 mL, 31.62 mmol) 용액에 HATU (4.81 g, 12.65 mmol)를 -10℃에서 첨가하였다. 혼합물을 -10℃에서 1시간 교반한 다음 rt로 승온시키고, 환류 가열하여 24시간 추가로 교반하였다. 그런 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각 후, H2O (200 mL x 2)와 NaHCO3 포화 수용액 (200 mL)으로 헹구었다. 분리된 유기 상을 진공 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 4/1), 표제 화합물을 노란색이 도는 고형물로서 수득하였다 (3.3 g, 72%).
MS (ESI, neg. ion) m/z: 430.0 [M-H]-;
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.43 (br s, 1H), 8.13-8.11 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.64-7.62 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.39-7.37 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.35-7.32 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.21-7.18 (m, 2H), 4.99 (br s, 1H), 4.15 (br s, 1H), 1.91-1.90 (m, 1H), 1.67-1.63 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 0.94-0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
공정 7) ( S )-2-(1-아미노프로필)-5-클로로-3-페닐퀴나졸린-4(3 H )-온
DCM (50 mL) 중의 (S)-tert-부틸(1-((3-클로로-2-(페닐카바모일)페닐)아미노)-1-옥소부탄-2-일)카바메이트 (2.0 g, 4.63 mmol) 용액에, 요오드 (823 mg, 3.24 mmol)와 HMDS (2.9 mL, 13.89 mmol)를 시린지를 통해 N2 분위기 하에 첨가하였다. 수득되는 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 소듐 티오설페이트 포화 수용액 (200 mL)으로 퀀칭하였다. 분리된 유기 상을 진공 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (DCM/MeOH (v/v) = 50/1), 표제 화합물을 노란색이 도는 고형물로서 수득하였다 (500 mg, 34%).
MS (ESI, pos. ion.) m/z: 314.0 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 10.41 (br s, 1H), 9.11 (br s, 1H), 8.37-8.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.27-8.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62-7.35 (m,4H), 7.28-7.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20-7.18 (d, J = 8.0 Hz, 11H), 3.44-3.41 (m, 1H), 1.96-1.90 (m, 1H), 1.66-1.60 (m, 1H), 0.99-0.96 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
공정 8) ( S )-2-(1-((6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)피리미딘-4-일)아미노)프로필)- 5-클로로-3-페닐퀴나졸린-4(3 H )-온
n-BuOH (2 mL) 중의 6-클로로-5-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일) 피리미딘-4-아민 (30 mg, 0.142 mmol) 및 (S)-2-(1-아미노프로필)-5-클로로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온 (47 mg, 0.149 mmol)의 현탁액에, DIPEA (37 mg, 0.284 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 가열하고, 다시 12시간 교반한 다음 실온으로 냉각시키고 진공 농축하였다. 잔류물을 EtOAc (15 mL)에 용해하고, 수득되는 혼합물을 NH4Cl 포화 수용액 (10 mL)과 브린 (10 mL)으로 헹구었다. 분리된 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조한 다음 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 2/1), 표제 화합물을 옅은 노란색 고형물로서 수득하였다 (47 mg, 67.8%).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 489.1 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 9.04 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.80 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.71-7.43 (m, 7H), 4.96-4.87 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 1.96-1.86 (m, 1H), 1.70-1.59 (m, 1H), 0.76 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 4 ( S )-2-(1-((6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)피리미딘-4-일)아미노)-프로필)-5-클로로-3-사이클로프로필퀴나졸린-4(3 H )-온
Figure pct00049
n-BuOH (5 mL) 중의 (S)-2-(1-아미노프로필)-5-클로로-3-사이클로프로필퀴나졸린-4(3H)-온 (110 mg, 0.396 mmol)과 6-클로로-5-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)피리미딘-4-아민 (92 mg, 0.436 mmol)의 현탁액에, DIPEA (102 mg, 0.792 mmol)를 첨가하였다. 수득되는 혼합물을 2시간 환류하고, 실온으로 냉각시켜 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 2/1), 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (168 mg, 93.7%).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 453.1 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 9.17 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.72 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59-7.47 (m, 2H), 6.16 (td, J = 7.2, 5.3 Hz, 1H), 3.14 (ddd, J = 11.2, 7.2, 4.2 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.12 (ddt, J = 14.7, 12.4, 7.4 Hz, 1H), 1.91 (tt, J = 14.5, 7.3 Hz, 1H), 1.31-1.25 (m, 2H), 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.88-0.76 (m, 2H).
실시예 5 2-(( S )-1-((6-아미노-5-(( S )-4-메틸-4,5-다이하이드로옥사졸-2-일)피리미딘-4-일)아미노) 프로필)-5-클로로-3-사이클로프로필퀴나졸린-4(3 H )-온
Figure pct00050
공정 1) ( S )-4,6-다이클로로- N -(1-하이드록시프로판-2-일)피리미딘-5-카르복스아미드
CH2Cl2 (4 mL) 중의 4,6-다이클로로피리미딘-5-카르보닐 클로라이드 (1.63 g, 7.71 mmol) 현탁액에, CH2Cl2 (6 mL) 중의 (S)-2-아미노프로판-1-올 (0.579 g, 7.71 mmol)과 DIPEA (1.50 g, 11.57 mmol) 용액을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음 진공 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (CH2Cl2/MeOH (v/v) = 50/1), 시럽을 수득하였다. 이 시럽을 EtOAc (15 mL)에 용해하고, HCl 희석 수용액 (1 M, 15 mL)으로 헹구었다. 수 상을 EtOAc (10 mL x 4)로 추출하였다. 유기 상을 조합하여 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 진공 농축하여, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (1.28 g, 66.5%).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 249.9 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.81 (s, 1H), 6.56 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.38-4.22 (m, 1H), 3.82 (dd, J = 11.1, 3.7 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 11.1, 4.7 Hz, 1H), 2.37 (s, 1H), 1.33 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
공정 2) ( S )-4-아미노-6-클로로- N -(1-하이드록시프로판-2-일)피리미딘-5-카르복스아미드
THF (20 mL) 중의 (S)-4,6-다이클로로-N-(1-하이드록시프로판-2-일)피리미딘-5-카르복스아미드 (1.3 g, 5.20 mmol) 용액에 NH3 기체를 버블링하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 교반하고 여과한 다음 여과 케이크를 EtOAc (10 mL)로 헹구었다. 여과물을 진공 농축하여, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (1.125 g, 93.8%).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 231.1 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 8.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.15 (s, 2H), 4.92 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.98 (dt, J = 14.7, 6.6 Hz, 1H), 3.38 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.08 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
공정 3) ( S )-4-아미노-6-클로로- N -(1-클로로프로판-2-일)피리미딘-5-카르복스아미드
CHCl3 (10 mL) 중의 (S)-4-아미노-6-클로로-N-(1-하이드록시프로판-2-일)피리미딘-5-카르복스아미드 (500 mg, 2.17 mmol) 현탁액에 SOCl2 (0.78 mL, 10.84 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 환류 가열하고, 다시 2시간 교반한 다음 실온으로 냉각시켜 진공 농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2와 MeOH (CH2Cl2/MeOH (v/v) = 25/1, 15 mL)의 혼합물에 용해하여, 실리카 겔 패드를 통해 여과한 다음 여과 케이크를 CH2Cl2와 MeOH 혼합물 (CH2Cl2/MeOH (v/v) = 20/1, 200 mL)로 헹구었다. 여과물을 진공 농축하여, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (0.54 g, 100%).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 249.0 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 8.76 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.15 (s, 2H), 4.20 (ddd, J = 19.5, 13.1, 6.7 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 10.7, 4.9 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 10.7, 6.1 Hz, 1H), 1.21 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
공정 4) ( S )-6-클로로-5-(4-메틸-4,5-다이하이드로옥사졸-2-일)피리미딘-4-아민
드라이 THF (20 mL) 중의 (S)-4-아미노-6-클로로-N-(1-클로로프로판-2-일)피리미딘-5-카르복스아미드 (690 mg, 2.77 mmol) 현탁액에, THF (5 mL) 중의 NaH (222 mg, 5.54 mmol, 미네랄 오일에 60%로 분산됨) 혼합물을 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 최대 rt로까지 승온시키고, 다시 30분 교반한 다음 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 물 (20 mL)과 브린 (20 mL)으로 헹구었다. 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (CH2Cl2/MeOH (v/v) = 100/1), 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (438 mg, 74.4%).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 213.0 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.15 (br s, 1H), 8.30 (s, 1H), 6.03 (br s, 1H), 4.55 (dd, J = 9.4, 8.3 Hz, 1H), 4.46-4.36 (m, 1H), 4.00 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 1.38 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
공정 5) 2-(( S )-1-((6-아미노-5-(( S )-4-메틸-4,5-다이하이드로옥사졸-2-일)피리미딘-4-일) 아미노)프로필)-5-클로로-3-사이클로프로필퀴나졸린-4(3 H )-온
n-BuOH (2 mL) 중의 (S)-6-클로로-5-(4-메틸-4,5-다이하이드로옥사졸-2-일)피리미딘-4-아민 (50 mg, 0.235 mmol)과 (S)-2-(1-아미노프로필)-5-클로로-3-사이클로프로필퀴나졸린-4(3H)-온 (72 mg, 0.259 mmol) 현탁액에, DIPEA (61 mg, 0.470 mmol)를 첨가하였다. 수득되는 혼합물을 환류 가열하고, 다시 8시간 교반한 다음 실온으로 냉각하여 진공 농축하였다. 잔류물을 EtOAc (15 mL)에 용해하고, 수득되는 혼합물을 물 (10 mL)과 브린 (10 mL)으로 헹구었다. 분리된 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 1/1), 표제 화합물을 오프-화이트 고형물로서 수득하였다 (85 mg, 79.7%).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 454.2 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.37 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.57-7.49 (m, 2H), 7.42 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.16 (dd, J = 13.0, 7.3 Hz, 1H), 4.58-4.50 (m, 1H), 4.47-4.37 (m, 1H), 3.96 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.14-3.05 (m, 1H), 2.06-2.03 (m, 1H), 1.98-1.91 (m, 1H), 1.44-1.40 (m, 2H), 1.39 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.03 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.93-0.85 (m, 2H).
실시예 6 2-(( S )-1-((6-아미노-5-(( S )-4-메틸-4,5-다이하이드로옥사졸-2-일)피리미딘-4-일)아미노) 프로필)-5-클로로-3-페닐퀴나졸린-4(3 H )-온
Figure pct00051
n-BuOH (2 mL) 중의 (S)-6-클로로-5-(4-메틸-4,5-다이하이드로옥사졸-2-일)피리미딘-4-아민 (30 mg, 0.141 mmol) 및 (S)-2-(1-아미노프로필)-5-클로로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온 (47 mg, 0.148 mmol) 현탁액에, DIPEA (36 mg, 0.282 mmol)를 첨가하였다. 수득되는 혼합물을 환류 가열하고, 다시 8시간 교반한 다음 실온으로 냉각시켜, EtOAc (15 mL)로 희석하고, 물 (10 mL)과 브린 (10 mL)으로 헹구었다. 분리된 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 3/2), 표제 화합물을 오프-화이트 고형물로서 수득하였다 (54 mg, 78.1%).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 490.1 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 9.41 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.76 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62-7.49 (m, 7H), 7.45 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 4.66 (td, J = 7.8, 4.2 Hz, 1H), 4.57-4.52 (m, 1H), 4.38-4.29 (m, 1H), 3.94 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 1.90-1.82 (m, 1H), 1.64-1.57 (m, 1H), 1.27 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.74 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 7 ( S )-2-(1-((6-아미노-5-(5-메틸옥사졸-2-일)피리미딘-4-일)아미노)프로필)-5-클로로-3-사이클로프로필퀴나졸린-4(3 H )-온
Figure pct00052
공정 1) 4,6-다이클로로- N -(2-옥소프로필)피리미딘-5-카르복스아미드
CH2Cl2 (30 mL) 중의 4,6-다이클로로피리미딘-5-카르보닐 클로라이드 (4.0 g, 18.92 mmol) 용액에 DIPEA (7.34 g, 56.76 mmol)를 0℃에서 점적 첨가한 다음, CH2Cl2 (20 mL) 중의 1-아미노프로판-2-온 하이드로겐 클로라이드 (2.28 g, 20.81 mmol) 현탁물을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, NH4Cl 포화 수용액 (40 mL)과 브린 (40 mL)으로 헹구었다. 분리된 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 5/1), 표제 화합물을 옅은 노란색 고형물로서 수득하였다 (2.53 g, 53.9%).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 247.9 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.85 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.43 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 2.33 (s, 2H).
공정 2) 4-아미노-6-클로로- N -(2-옥소프로필)피리미딘-5-카르복스아미드
THF (50 mL) 중의 4,6-다이클로로-N-(2-옥소프로필)피리미딘-5-카르복스아미드 (2.57 g, 10.36 mmol) 용액에 NH3 기체를 버블링하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 교반한 다음 진공 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (CH2Cl2/MeOH (v/v) = 50/1), 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (1.71 g, 72%).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 229.1 [M+H]+.
공정 3) 6-클로로-5-(5-메틸옥사졸-2-일)피리미딘-4-아민
톨루엔 (40 mL) 중의 4-아미노-6-클로로-N-(2-옥소프로필)피리미딘-5-카르복스아미드 (1.44 g, 6.30 mmol) 용액에 Burgess 시약 (3.23 g, 13.55 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응물을 120℃까지 가열하여 다시 2.5시간 교반한 다음 실온으로 냉각시켜 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (CH2Cl2/MeOH (v/v) = 250/1), 표제 화합물을 밝은 노란색 고형물로서 수득하였다 (450 mg, 34.3%).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 211.0 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.11 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 6.95 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 5.96 (s, 1H), 2.47 (d, J = 0.7 Hz, 3H).
공정 4) ( S )-2-(1-((6-아미노-5-(5-메틸옥사졸-2-일)피리미딘-4-일)아미노)프로필)-5-클로로-3-사이클로프로필퀴나졸린-4(3 H )-온
n-BuOH (5 mL) 중의 6-클로로-5-(5-메틸옥사졸-2-일)피리미딘-4-아민 (50 mg, 0.237 mmol)과 (S)-2-(1-아미노프로필)-5-클로로-3-사이클로프로필퀴나졸린-4(3H)-온 (69 mg, 0.249 mmol) 현탁액에, DIPEA (61 mg, 0.475 mmol)를 첨가하였다. 수득되는 혼합물을 18시간 환류하고, 실온으로 냉각시켜 진공 농축하였다. 잔류물을 EtOAc (15 mL)에 용해하고, 수득되는 혼합물을 NH4Cl 포화 수용액 (15 mL)과 브란 (15 mL)으로 헹구었다. 분리된 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 1/1), 표제 화합물을 옅은 노란색 고형물로서 수득하였다 (66 mg, 61.5%).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 452.1 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.97 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.62-7.37 (m, 3H), 6.92 (s, 1H), 6.31 (dd, J = 13.2, 7.5 Hz, 1H), 3.19-3.05 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.10-1.98 (m, 2H), 1.48-1.40 (m, 2H), 1.06 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.95-0.84 (m, 2H).
실시예 8 ( S )-2-(1-((6-아미노-5-(5-메틸옥사졸-2-일)피리미딘-4-일)아미노)프로필)-5-클로로-3-페닐퀴나졸린-4(3 H )-온
Figure pct00053
n-BuOH (2 mL) 중의 6-클로로-5-(5-메틸옥사졸-2-일)피리미딘-4-아민 (40 mg, 0.19 mmol)과 (S)-2-(1-아미노프로필)-5-클로로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온 (62 mg, 0.20 mmol) 현탁액에, DIPEA (49 mg, 0.38 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 120℃로 가열하고, 다시 9시간 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각 후, 진공 농축하고, 잔류물을 EtOAc (20 mL)로 희석하였다. 수득되는 혼합물을 NH4Cl 포화 수용액 (5 mL)과 브린 (5 mL)으로 헹구었다. 분리된 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 1/1), 표제 화합물을 밝은 노란색 고형물로서 수득하였다 (17 mg, 18.5%).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 488.11 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 9.17 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.72 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59-7.47 (m, 2H), 6.16 (td, J = 7.2, 5.3 Hz, 1H), 3.14 (ddd, J = 11.2, 7.2, 4.2 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.12 (ddt, J = 14.7, 12.4, 7.4 Hz, 1H), 1.91 (tt, J = 14.5, 7.3 Hz, 1H), 1.31-1.25 (m, 2H), 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.88-0.76 (m, 2H).
실시예 9 2-((1 S )-1-((6-아미노-5-(1-메틸-1 H -1,2,4-트리아졸-5-일)피리미딘-4-일)아미노)-프로필) -5-클로로-3-사이클로프로필퀴나졸린-4(3 H )-온
Figure pct00054
공정 1) 4,6-다이클로로피리미딘-5-카르복스아미드
THF (20 mL) 중의 4,6-다이클로로피리미딘-5-카르보닐 클로라이드 (2.11 g, 10.0 mmol) 용액에 NH3 기체를 버블링하였다. 반응물을 실온에서 5분 교반한 다음 여과하고, 여과물을 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (pure EtOAc), 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (1.43 g, 74%).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 192.0 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.85 (s, 1H), 6.23 (br s, 1H), 5.96 (br s, 1H).
공정 2) 4,6-다이메톡시피리미딘-5-카르복스아미드
메탄올 (30 mL) 중의 4,6-다이클로로피리미딘-5-카르복스아미드 (1.65 g, 8.6 mmol) 용액에 소듐 메틸레이트 (1.15 g, 21.3 mmol)를 첨가한 다음 혼합물을 40℃로 가열하고, 추가로 12시간 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (pure EtOAc), 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (1.30 g, 83%).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 184.1 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.47 (s, 1H), 6.30 (br s, 1H), 5.98 (br s, 1H), 4.07 (s, 6H).
공정 3) N -((다이메틸아미노)메틸렌)-4,6-다이메톡시피리미딘-5-카르복스아미드
4,6-다이메톡시피리미딘-5-카르복스아미드 (732.6 mg, 4.0 mmol)와 N,N-다이메틸포름아미드 다이메틸 아세탈 (10 mL) 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였으며 (952.0 mg, 100%), 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
MS (ESI, pos. ion) m/z: 239.0 [M+H]+.
공정 4) 4,6-다이메톡시-5-(1-메틸-1 H -1,2,4-트리아졸-5-일)피리미딘
아세트산 (15 mL) 중의 N-((다이메틸아미노)메틸렌)-4,6-다이메톡시피리미딘-5-카르복스아미드 (952 mg, 4.0 mmol) 용액에 메틸하이드라진 (1.84 g, 40 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2분간 교반한 다음 진공 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL)에 용해하였다. 수득되는 혼합물을 NaHCO3 포화 수용액 (20 mL)과 브린 (30 mL)으로 헹구었다. 분리된 유기 상을 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (pure EtOAc), 표제 화합물을 밝은 노란색 고형물로서 수득하였다 (0.65 g, 74%).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 222.0 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.57 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 4.00 (s, 6H), 3.75 (s, 3H);
13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ (ppm): 168.6, 158.8, 151.3, 146.6, 93.3, 54.9, 35.9;
2D-NMR (HMBC): (8.57, 168.6), (8.04, 146.6), (4.00, 168.6), (3.75, 146.6).
공정 5) 5-(1-메틸-1 H -1,2,4-트리아졸-5-일)피리미딘-4,6-다이올
4,6-다이메톡시-5-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)피리미딘 (650 mg, 2.94 mmol), 진한 염산 (6 mL) 및 아세트산 (6 mL)의 혼합물을 100℃로 가열하고, 추가로 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공 농축하여, 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였으며 (568 mg, 100%), 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
MS (ESI, pos. ion) m/z: 194.0 [M+H]+.
공정 6) 4,6-다이클로로-5-(1-메틸-1 H -1,2,4-트리아졸-5-일)피리미딘
톨루엔 (15 mL) 중의 5-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)피리미딘-4,6-다이ol (568 mg, 2.94 mmol) 및 DMF (1.0 mL) 현탁액에 POCl3 (901.6 mg, 5.88 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 100℃로 가열하고, 추가로 3.5시간 교반한 다음 실온으로 냉각시켜 진공 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL)에 용해하였다. 수득되는 혼합물을 NaHCO3 포화 수용액 (20 mL)과 브린 (30 mL)으로 헹구었다. 분리한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (pure EtOAc), 표제 화합물을 밝은 노란색 오일로서 수득하였다 (650 mg, 96%).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 229.9 [M+H]+.
공정 7) 6-클로로-5-(1-메틸-1 H -1,2,4-트리아졸-5-일)피리미딘-4-아민
4,6-다이클로로-5-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)피리미딘 (650 mg, 2.8 mmol)과 메탄올 (7 M, 20 mL) 중의 NH3 용액으로 된 혼합물을 실온에서 24시간 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (DCM/MeOH (v/v) =20/1), 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (180 mg, 31%).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 211.0 [M+H]+.
공정 8) 2-((1 S )-1-((6-아미노-5-(1-메틸-1 H -1,2,4-트리아졸-5-일)피리미딘-4-일)아미노)프로필)-5-클로로-3-사이클로프로필퀴나졸린-4(3 H )-온
n-부탄올 (3 mL) 중의 6-클로로-5-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)피리미딘-4-아민 (80 mg, 0.38 mmol), (S)-2-(1-아미노프로필)-5-클로로-3-사이클로프로필퀴나졸린-4(3H)-온 (116.1 mg, 0.42 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민 (147.3 mg, 1.14 mmol)으로 된 혼합물을, 120℃로 가열하여 24시간 환류하였다. 반응 혼합물을 진공 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL)에 용해하였다. 수득되는 혼합물을 NH4Cl 포화 수용액 (20 mL)과 브린 (20 mL x 2)으로 헹구었다. 분리된 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (EtOAc), 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (30 mg, 17.5%).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 452.1 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.24 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.54 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.13 (s, 2H), 5.98 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.10-2.99 (m, 1H), 2.05-1.97 (m, 1H), 1.84-1.75 (m,2H), 1.23-1.15 (m, 2H), 0.98 (t, J = 7.2 Hz,3H), 0.95-0.90 (m, 2H).
실시예 10 2-((1 S )-1-((6-아미노-5-(1-메틸-1 H -1,2,4-트리아졸-5-일)피리미딘-4-일)아미노) 프로필)-5-클로로-3-페닐퀴나졸린-4(3 H )-온
Figure pct00055
n-부탄올 (2 mL) 중의 6-클로로-5-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)피리미딘-4-아민 (40 mg, 0.19 mmol), (S)-2-(1-아미노프로필)-5-클로로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온 (59.6 mg, 0.19 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민 (73.6 mg, 0.57 mmol)으로 된 혼합물을 120℃까지 가열하고, 추가로 40시간 환류하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과한 케이크를 메탄올 (10 mL)과 에틸 아세테이트 (10 mL)로 헹구었다. 여과물을 진공 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (20 mL)에 용해하였다. 수득되는 혼합물을 NH4Cl 포화 수용액 (10 mL)과 브린 (10 mL x 2)으로 헹구었다. 분리된 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (EtOAc), 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (20 mg, 22%).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 488.2 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.16 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.67-7.54 (m, 5H), 7.54-7.42 (m, 5H), 3.90 (s, 3H), 1.89-1.77 (m, 1H), 1.64-1.51 (m, 2H), 0.77 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 11 ( S )-2-(1-((6-아미노-5-(피리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)프로필)-5-클로로-3-사이클로프로필퀴나졸린-4(3 H )-온
Figure pct00056
공정 1) 6-클로로-5-요오도피리미딘-4-아민
DMF (8 mL) 중의 6-클로로피리미딘-4-아민 (1.29 g, 10 mmol) 용액에 N-요오도숙신이미드 (2.25 g, 10 mmol)를 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 8시간 교반한 다음 실온으로 냉각시키고 진공 농축하였다. 잔류물을 EtOAc (300 mL)에 용해하고, 수득되는 혼합물을 Na2S2O3 포화 수용액과 NaHCO3 포화 수용액으로 된 혼합물 (1/2 (v/v), 100 mL x 3), 물 (150 mL x 3) 및 브린 (100 mL)으로 헹구었다. 그런 후 분리된 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 5/1), 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (1.20 g, 46.97%).
MS (ESI, pos. ion.) m/z: 255.8 [M+H]+.
공정 2) 2-(트리부틸스타닐)피리딘
2-브로모피리딘 (2.09 g, 13.33 mmol)을 무수 THF (10 mL)에 용해하여, 무색 용액을 제조하였다. 이 용액을 탈기시키고, N2를 3회 충진한 다음 -78℃에서 30분간 교반하고, n-부틸리튬 (2.4 M, 6 mL, 14.4 mmol)을 15분간 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 승온시켜 추가로 30분 교반한 다음 다시 -78℃로 냉각시켰다. 이 반응 혼합물에 트리-n-부틸주석 클로라이드 (3.67 g, 13.33 mmol)를 서서히 첨가하였다. 수득되는 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (200 mL)로 희석하여 EtOAc (100 mL x 3)로 추출하였다. 유기 상을 조합하여 물 (100 mL x 2)과 브린 (100 mL)으로 헹군 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 10/1), 표제 화합물을 옅은 노란색 오일로서 수득하였다 (2.92 g, 59.53%).
MS (ESI, pos. ion.) m/z: 370.1 [M+H]+.
공정 3) 6-클로로-5-(피리딘-2-일)피리미딘-4-아민
DMF (10 mL) 중의 6-클로로-5-요오도피리미딘-4-아민 (511 mg, 2.0 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (140 mg, 0.2 mmol) 및 CuI (38 mg, 0.2 mmol) 현탁액에 트리에틸아민 (405 mg, 4.0 mmol)을 첨가한 다음, DMF (5 mL) 중의 2-(트리부틸스타닐)피리딘 (1.47 g, 4.0 mmol) 용액을 첨가하였다. 수득되는 혼합물을 120℃에서 2.5시간 교반한 다음 실온으로 냉각시키고, EtOAc (300 mL)로 희석한 후 물 (200 mL x 3)로 헹구었다. 분리된 유기 상을 진공 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 10/1), 표제 화합물을 옅은 노란색 고형물로서 수득하였다 (58.9 mg, 14.25%).
MS (ESI, pos. ion.) m/z: 207.0 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.72 (dd, J = 4.9, 0.8 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.87 (td, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.79-7.74 (m, 1H), 7.36 (ddd, J = 7.5, 4.9, 1.1 Hz, 1H), 6.12 (s, 2H).
공정 4) ( S )-2-(1-((6-아미노-5-(피리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)프로필)-5-클로로-3-사이클로프로필퀴나졸린-4(3 H )-온
n-BuOH (2 mL) 중의 (S)-2-(1-아미노프로필)-5-클로로-3-사이클로프로필퀴나졸린-4(3H)-온 (93.56 mg, 0.34 mmol) 및 6-클로로-5-(피리딘-2-일)피리미딘-4-아민 (34.8 mg, 0.17 mmol) 혼합물에 다이이소프로필에틸아민 (148 mg, 1.14 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 130℃에서 밤새 환류한 다음 실온으로 냉각시키고 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 2/3), 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (21 mg, 27.6%).
MS (ESI, pos. ion.) m/z: 448.1 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.81 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.95-7.84 (m, 1H), 7.55-7.51 (m, 1H), 7.42 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.34-7.29 (m, 1H), 6.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 4.18-4.06 (m, 1H), 3.13-2.99 (m, 1H), 2.05-1.94 (m, 1H), 1.85-1.74 (m, 1H), 1.50-1.40 (m, 2H), 1.05-0.99 (m, 1H), 1.00 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.94-0.90 (m, 1H).
실시예 12 ( S) -2-(1-((6-아미노-5-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)피리미딘-4-일)아미노)-프로필)-5-클로로-3-사이클로프로필퀴나졸린-4(3 H )-온
Figure pct00057
공정 1) 4,6-다이메톡시피리미딘-5-카르브알데하이드
드라이 MeOH (100 mL) 중의 4,6-다이클로로피리미딘-5-카르브알데하이드 (20 g, 113.0 mmol) 현탁액에, 드라이 MeOH (100 mL) 중의 소듐 메탄올레이트 (27.47 g, 508.5 mmol) 용액을 0℃에서 천천히 첨가하였다. 반응물을 70℃까지 승온시켜, 추가로 2시간 교반한 다음 0℃로 냉각하고, HCl 수용액 (1 M, 300 mL)을 첨가하여 반응을 퀀칭하였으며, 그런 후 수득되는 혼합물을 NaHCO3 포화 수용액으로 pH = 7로 중화하였다. 혼합물을 EtOAc (500 mL x 3)로 추출하였다. 유기 상을 조합하여 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 진공 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (에테르/EtOAc (v/v) = 4/1), 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (8.37 g, 44%).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 169.1 [M+H]+.
공정 2) 4,6-다이메톡시피리미딘-5-카르브알데하이드 옥심
에틸 아세테이트 (50 mL) 중의 4,6-다이메톡시피리미딘-5-카르브알데하이드 (3.0 g, 17.8 mmol) 용액에, NH2OH·HCl (1.24 g, 17.8 mmol) 수용액 (30 mL)을 첨가한 다음, 소듐 아세테이트 (1.46 g, 17.8 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 2시간 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (100 mL x 2)로 헹구었다. 분리된 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 진공 농축하여, 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (3.2 g, 97%).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 184.1 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm):11.47 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 3.96 (s, 6H).
공정 3) 3-(4,6-다이메톡시피리미딘-5-일)-5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸
3구 플라스크에 4,6-다이메톡시피리미딘-5-카르브알데하이드 옥심 (3.0 g, 16.4 mmol) 및 (NH4)2Ce(NO3)6 (18.0 g, 32.8 mmol)을 넣고, CH3CN (100 mL)을 실온에서 N2 보호 하에 첨가하였다. 반응물을 70℃로 가열하여 추가로 4시간 교반한 다음 여과하고, 여과물을 감압하 농축하여 노란색 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 4/1), 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (0.58 g, 16%).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 223.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 8.68 (s, 1H), 3.93 (s, 6H), 2.67 (s, 3H).
공정 4) 3-(4,6-다이클로로피리미딘-5-일)-5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸
톨루엔 (20 mL) 중의 3-(4,6-다이메톡시피리미딘-5-일)-5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸 (391 mg, 1.76 mmol) 및 DMF (3.0 mL) 용액에 POCl3 (2.04 g, 13.3 mmol)를 첨가한 다음 반응물을 환류 가열하고, TLC로 모니터링하였다 (PE/EtOAc, v/v, 4/1). 완료 후, 혼합물을 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 8/1), 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (0.36 mg, 89%).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 231.1 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 9.16 (s, 1H), 2.78 (s, 3H).
공정 5) 6-클로로-5-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)피리미딘-4-아민
드라이 THF (25 mL) 중의 3-(4,6-다이클로로피리미딘-5-일)-5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸 (355 mg, 1.54 mmol) 용액에 NH3 기체를 버블링하였다. 반응물을 실온에서 교반하고, TLC로 모니터링하였다 (PE/EtOAc, v/v, 4/1)). 완료 후, 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 농축하여, 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (325 mg, 100%).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 212.05 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 8.35 (s, 1H), 7.88 (br s, 1H), 7.06 (br s, 1H), 2.67 (s, 3H).
공정 6) ( S )-2-(1-((6-아미노-5-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)피리미딘-4-일)아미노)프로필)-5-클로로-3-사이클로프로필퀴나졸린-4(3 H )-온
n-부탄올 (2.5 mL) 중의 6-클로로-5-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)피리미딘-4-아민 (42.3 mg, 0.2 mmol), (S)-2-(1-아미노프로필)-5-클로로-3-사이클로프로필퀴나졸린-4(3H)-온 (55.5 mg, 0.2 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민 (77.5 mg, 0.6 mmol) 혼합물을 125℃로 가열하여, 추가로 12시간 환류하였다. 혼합물을 진공 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 1/1)), 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (78 mg, 86%).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 453.2 [M+H]+; HPLC: 98%;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.89 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.61-7.48 (m, 2H), 7.46-7.38 (m, 1H), 6.30 (td, J = 7.7, 5.3 Hz, 1H), 3.20-3.04 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.18-2.05 (m, 1H), 2.04-1.95 (m, 1H), 1.49-1.39 (m, 2H), 1.25-1.19 (m, 1H), 1.06 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.96-0.91 (m, 1H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ (ppm): 174.2, 166.0, 161.6, 161.5, 160.3, 159.7, 149.3, 133.8, 133.2, 129.2, 126.4, 118.3, 82.7, 52.7, 28.1, 27.0, 12.4, 10.6, 10.3, 10.2.
실시예 13 ( S )-2-(1-((6-아미노-5-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)피리미딘-4-일)아미노)-프로필)-5-클로로-3-페닐퀴나졸린-4(3 H )-온
Figure pct00058
n-부탄올 (2.5 mL) 중의 6-클로로-5-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)피리미딘-4-아민 (35.0 mg, 0.165 mmol), (S)-2-(1-아미노프로필)-5-클로로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온 (52.0 mg, 0.165 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민 (60.6 mg, 0.47 mmol)으로 된 혼합물을 125℃로 가열하고, 20시간 환류하였다. 백색 석출물이 형성되었다. 반응 혼합물을 여과하였다. 여과 케이크를 n-부탄올 (4 mL)과 에탄올 (4 mL)로 헹구어, 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (50 mg, 62%).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 489.1 [M+H]+; HPLC: 99.7%;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 8.73 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.76 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64-7.54 (m, 7H), 7.51 (s, 2H), 4.85 (td, J = 7.5, 4.3 Hz, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.04-1.82 (m, 1H), 1.72-1.59 (m, 1H), 0.77 (t, J = 7.4 Hz, 3H);
13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 175.8, 165.8, 161.7, 159.8, 159.4, 158.7, 158.6, 149.8, 136.8, 135.0, 133.3, 130.0, 129.8, 129.71, 129.67, 129.5, 127.1, 118.2, 81.6, 53.8, 10.3.
실시예 14 ( S )-2-(1-((6-아미노-5-(이속사졸-3-일)피리미딘-4-일)아미노)프로필)-5-클로로-3-사이클로프로필퀴나졸린-4(3 H )-온
Figure pct00059
공정 1) 4,6-다이클로로피리미딘-5-카르브알데하이드 옥심
에틸 아세테이트 (100 mL) 중의 4,6-다이클로로피리미딘-5-카르브알데하이드 (7.20 g, 40.6 mmol) 용액에 NH2OH·HCl (2.82 g, 40.6 mmol) 수용액 (30 mL)을 첨가한 다음 소듐 아세테이트 (3.34 g, 40.6 mmol) 수용액 (30 mL)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 교반한 후, 물 (100 mL x 2)로 헹구었다. 분리된 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 진공 농축하여, 표제 화합물을 밝은 노란색 고형물로서 수득하였다 (6.0 g, 77%).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 192.1 [M+H]+.
공정 2) 4,6-다이클로로- N -하이드록시피리미딘-5-카르브이미도일 클로라이드
DMF (18 mL) 중의 4,6-다이클로로피리미딘-5-카르브알데하이드 옥심 (4.0 g, 20.8 mmol) 용액에 N-클로로숙신이미드 (3.05 g, 22.9 mmol)를 0℃에서 서서히 첨가한 다음 혼합물을 실온으로 이동시켜 1시간 교반하고, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하였다. 혼합물을 브린 (50 mL x 4)으로 헹구었다. 분리된 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 진공 농축하여, 표제 화합물을 밝은 노란색 오일로서 수득하였다 (4.7 g, 100%).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 225.9 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 13.14 (s, 1H), 9.08 (s, 1H).
공정 3) 3-(4,6-다이클로로피리미딘-5-일)-5-(트리메틸실릴)이속사졸
THF (60 mL) 중의 4,6-다이클로로-N-하이드록시피리미딘-5-카르브이미도일 클로라이드 (4.71 g, 20.8 mmol) 용액에 에티닐트리메틸실란 (6.13 g, 62.4 mmol)을 첨가한 다음 THF (5 mL) 중의 트리에틸아민 (4.2 g, 41.6 mmol) 용액을 실온에서 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 여과하였다. 여과물을 진공 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 4/1), 표제 화합물을 밝은 노란색 오일로서 수득하였다 (4.30 g, 72%).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 288.1 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.86 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 0.43 (s, 9H).
공정 4) 6-클로로-5-(5-(트리메틸실릴)이속사졸-3-일)피리미딘-4-아민
드라이 THF (50 mL) 중의 3-(4,6-다이클로로피리미딘-5-일)-5-(트리메틸실릴)이속사졸 (2.0 g, 6.94 mmol) 용액에 NH3 (기체)를 실온에서 버블링하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반 5시간 동안 여과하였다. 여과물을 진공 농축하여, 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (1.88 g, 100%).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 269.1 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 8.29 (s, 1H), 7.78 (br s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.88 (br s, 1H), 0.37 (s, 9H).
공정 5) 6-클로로-5-(이속사졸-3-일)피리미딘-4-아민
DMF/H2O (5 mL/1mL) 중의 6-클로로-5-(5-(트리메틸실릴)이속사졸-3-일)피리미딘-4-아민 (1.0 g, 3.72 mmol)과 CsF (1.13 g, 7.44 mmol) 혼합물을 실온에서 30분간 교반하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석한 다음 브린 (50 mL x 4)으로 헹구었다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 2/1), 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (210 mg, 29%).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 197.0 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 9.14 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.75 (br s, 1H), 6.94 (br s, 1H), 6.89 (d, J = 1.6 Hz, 1H).
공정 6) ( S )-2-(1-((6-아미노-5-(이속사졸-3-일)피리미딘-4-일)아미노)프로필)-5-클로로-3-사이클로프로필퀴나졸린-4(3 H )-온
n-부탄올 (2.0 mL) 중의 6-클로로-5-(이속사졸-3-일)피리미딘-4-아민 (35.0 mg, 0.178 mmol), (S)-2-(1-아미노프로필)-5-클로로-3-사이클로프로필퀴나졸린-4(3H)-온 (59.3 mg, 0.214 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민 (69.0 mg, 0.534 mmol)의 혼합물을 125℃로 가열하고, 45시간 환류한 다음 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 1/1), 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (28 mg, 36%).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 438.1 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.65 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.55 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.23 (td, J = 8.0, 4.7 Hz, 1H), 5.66 (br s, 2H), 3.11-3.05 (m, 1H), 2.11-2.01 (m, 1H), 1.91-1.80 (m, 1H), 1.50-1.41 (m, 2H), 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.96-0.87 (m, 2H).
13C NMR (150 MHz, CDCl3): δ (ppm): 161.5, 160.4, 160.3, 159.4, 158.8, 158.1, 156.6, 148.8, 133.9, 133.4, 129.4, 126.0, 118.2, 104.2, 86.1, 52.2, 27.9, 26.8, 10.7, 10.2, 10.1.
실시예 15 ( S )-2-(1-((6-아미노-5-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)피리미딘-4-일)아미노)-프로필)-5-메틸-3-( o -톨릴)퀴나졸린-4(3 H )-온
Figure pct00060
공정 1) 2-메틸-6-니트로- N -( o -톨릴)벤즈아미드
톨루엔 (45 mL) 중의 2-메틸-6-니트로벤조산 (5.43 g, 30 mmol) 현탁액에 SOCl2 (4.5 mL, 60 mmol)를 실온에서 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류 교반하고, 진공 농축하였다. 잔류물을 1,4-다이옥산 (30 mL)에 용해하고, 제조되는 용액에 1,4-다이옥산 (30 mL) 중의 o-톨루이딘 (3.22 g, 30 mmol)과 NaHCO3 (6.34 g, 75 mmol) 현탁액을 0℃에서 점적하였다. 수득되는 혼합물을 EtOAc (400 mL)과 물 (200 mL)로 희석하였다. 분리된 유기 상을 물 (200 mL)과 브린 (300 mL)으로 헹구고, 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 3/2), 표제 화합물을 분홍색 분말로서 수득하였다 (7.44 g, 92%).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 271.1 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.08 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 14.1, 6.6 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.31 (s, 3H).
공정 2) ( S )- tert -부틸 (1-(2-메틸-6-니트로- N -( o -톨릴)벤즈아미도)-1-옥소부탄-2-일)카바메이트
톨루엔 (150 mL) 중의 2-메틸-6-니트로-N-(o-톨릴)벤즈아미드 (7.44 g, 27.5 mmol) 현탁액에 DMF (0.5 mL)와 SOCl2 (15.84 mL, 220 mmol)를 점적 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류 교반하고, 진공 농축하였다. 잔류물을 DCM (100 mL)에 용해하여, 옅은 노란색 용액 A를 수득하였다.
무수 DCM (100 mL) 중의 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)부탄산 (5.6 g, 27.5 mmol) 및 DIPEA (10 mL, 60.5 mmol) 용액에, 용액 A를 0℃에서 서서히 첨가하였다. 수득되는 혼합물을 실온에서 24시간 교반한 다음 CH3COOH/H2O (1/100 (v/v), 100 mL x 3), NaHCO3 포화 수용액 (100 mL) 및 브린 (100 mL)으로 헹구었다. 분리된 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 10/1), 표제 화합물을 옅은 노란색 고형물로서 수득하였다 (11.35 g, 91%).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 478.1 [M+Na]+.
공정 3) tert -부틸 (1-(5-메틸-4-옥소-3-( o -톨릴)-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)프로필)- 카바메이트
아세트산 (60 mL) 중의 (S)-tert-부틸(1-(2-메틸-6-니트로-N-(o-톨릴)벤즈아미도)-1-옥소부탄-2-일) 카바메이트 (11.2 g, 24.6 mmol) 용액에 아연 분말 (6.43 g, 98.4 mmol)을 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 35℃에서 24시간 교반하고, 여과하였다. 여과물을 진공 농축하고, 잔류물을 EtOAc (300 mL)에 용해한 다음, 수득되는 혼합물을 NaHCO3 포화 수용액 (100 mL x 2)과 브린 (100 mL)으로 헹구었다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 50/3), 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (5.4 g, 54%).MS (ESI, pos. ion) m/z: 408.2 [M+H]+.
공정 4) 2-(1-아미노프로필)-5-메틸-3-( o -톨릴)퀴나졸린-4(3 H )-온
EtOAc (20 mL) 중의 tert-부틸 (1-(5-메틸-4-옥소-3-(o-톨릴)-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일) 프로필)카바메이트 (5.4 g, 13.3 mmol) 용액에 HCl/EtOAc 용액 (3.5 M, 70 mL)을 실온에서 한번에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3.5시간 교반하였다. 수득되는 현탁액을 물 (400 mL)에 용해하였다. 분리된 수 상을 EtOAc (100 mL x 2)로 추출하고, pH = 7로 NaHCO3 분말을 사용해 중화한 다음, EtOAc/MeOH (6/1 (v/v), 100 mL x 3)로 다시 추출하였다. 유기 상을 조합하여 브린 (100 mL)으로 헹구고, 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 진공 농축하여, 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였으며 (4.09 g, 100%), 이는 2종의 이성질체가 4/7 (이성질체 A/ 이성질체 B)의 비율로 구성되었다.
MS (ESI, pos. ion) m/z: 308.2 [M+H]+;
이성질체 A: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ (ppm): 7.72-7.66 (m, 1H), 7.57-7.52 (m, 1H), 7.48-7.43 (m, 2H), 7.43-7.36 (m, 1H), 7.36-7.26 (m, 2H), 3.13-3.05 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.02 (s, 1H), 1.79-1.63 (m, 1H), 1.50-1.27 (m, 1H), 0.75-0.67 (m, 3H).
이성질체 B: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 7.72-7.66 (m, 1H), 7.57-7.52 (m, 1H), 7.48-7.43 (m, 2H), 7.43-7.36 (m, 1H), 7.36-7.26 (m, 2H), 2.99-2.92 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.08 (s, 2H), 1.79-1.63 (m, 1H), 1.50-1.27 (m, 1H), 0.75-0.67 (m, 3H).
공정 5) ( S )-2-(1-((6-아미노-5-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)피리미딘-4-일)아미노)프로필)-5- 메틸-3-( o -톨릴)퀴나졸린-4(3 H )-온
n-부탄올 (2.0 mL) 중의 6-클로로-5-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)피리미딘-4-아민 (31.0 mg, 0.15 mmol), 2-(1-아미노프로필)-5-메틸-3-(o-톨릴)퀴나졸린-4(3H)-온 (50.0 mg, 0.16 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민 (57.4 mg, 0.44 mmol) 혼합물을 125℃로 가열하고, 12시간 환류하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 1/1), 표제 화합물을 밝은 노란색 고형물로서 수득하였으며 (50.0 mg, 70%), 이는 2종의 이성질체가 10/9의 비율로 구성되었다 (이성질체 A/ 이성질체 B)).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 483.2 [M+H]+; HPLC: 92 % (이성질체 A와 B의 총 순도);
이성질체 A: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ (ppm): 8.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.66-7.58 (m, 2H), 7.48-7.35 (m, 3H), 7.28-7.21 (m, 2H), 5.26-5.14 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.83-1.67 (m, 4H), 0.91-0.83 (m, 3H);
이성질체 B: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ (ppm): 8.76 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.66-7.58 (m, 2H), 7.48-7.35 (m, 3H), 7.28-7.21 (m, 2H), 5.26-5.14 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.83-1.67 (m, 4H), 0.91-0.83 (m, 3H).
실시예 16 ( S )-2-(1-((6-아미노-5-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)피리미딘-4-일)아미노)-프로필)-3-사이클로프로필-5-플루오로퀴나졸린-4(3 H )-온
Figure pct00061
공정 1) 2-플루오로- N -사이클로프로필-6-니트로벤즈아미드
톨루엔 (11 mL) 중의 2-플루오로-6-니트로벤조산 (2.0 g, 10.8 mmol)의 노란색 용액에 SOCl2 (3.0 mL, 32.4 mmol)를 실온에서 점적 첨가하였다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 110℃에서 밤새 교반한 후 진공 농축하여 갈색 오일을 수득하였으며, 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
1,4-다이옥산 (7 mL) 중의 사이클로프로판아민 (1.2 mL, 16.2 mmol) 및 NaHCO3 (1.8 g, 21.6 mmol) 용액에, 1,4-다이옥산 (7 mL) 중의 상기 갈색 오일 용액을 5℃에서 첨가한 다음, 수득되는 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 여과하였다. 여과물을 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 1/1), 표제 화합물을 밝은 갈색 고형물로서 수득하였다 (2.44 g, 100%).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 225.1 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 8.78 (s, 1H), 8.05-7.98 (m, 1H), 7.81-7.68 (m, 2H), 2.79 (m, 1H), 0.76-0.69 (m, 2H), 0.53-0.48 (m, 2H).
공정 2) ( S )- tert -부틸 (1-( N -사이클로프로필-2-플루오로-6-니트로벤즈아미도)-1-옥소부탄-2-일)카바메이트
톨루엔 (15 mL) 중의 2-플루오로-N-사이클로프로필-6-니트로벤즈아미드 (1.0g, 4.46 mmol) 용액에, SOCl2 (3.0 mL, 40.14 mmol)와 DMF (0.5 mL)를 점적 첨가하였다. 첨가한 후, 반응물을 120℃에서 밤새 교반하고, 진공 농축하여, 갈색 오일을 수득하였으며, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
다이클로로메탄 (8 mL) 중의 Boc-L-2-아미노부티르산 (1.20 g, 5.58 mmol) 및 DIPEA (1.73 g, 13.38 mmol) 용액에, 0℃에서, 다이클로로메탄 (23 mL) 중의 상기 갈색 오일 용액을 첨가하였다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 1% 수성 아세트산 (100 mL), NaHCO3 포화 수용액 (100 mL) 및 브린 (100 mL)으로 헹구었다. 분리한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 5/1), 표제 화합물을 노란색 오일로서 수득하였다 (1.72 g, 94%).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 310.1 [M-Boc+H] +.
공정 3) ( S )- tert -부틸 (1-(5-플루오로-3-사이클로프로필-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)프로필) 카바메이트
아세트산 (52 mL) 중의 ((S)-tert-부틸 (1-(N-사이클로프로필-2-플루오로-6-니트로벤즈아미도)-1-옥소부탄-2-일)카바메이트 (3.88 g, 9.48 mmol) 용액에 아연 분말 (2.50 g, 38.23 mmol)을 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 11시간 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 농축하였다. 잔류물을 EtOAc (150 mL)에 용해하고, pH = 7-8로 NaHCO3 포화 수용액을 사용해 중화하였다. 유기 상을 브린 (150 mL x 2)으로 헹구고, 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 5/1), 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다 (2.87 g, 83%).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 362.2 [M+H] +.
공정 4) ( S )-2-(1-아미노프로필)-3-사이클로프로필-5-플루오로퀴나졸린-4(3 H )-온
EtOAc (12 mL) 중의 (S)-tert-부틸 (1-(5-플루오로-3-사이클로프로필-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)-프로필)카바메이트 (2.87 g, 7.94mmol) 용액에, HCl/EtOAc 용액 (3.5 M, 20 mL)을 실온에서 한번에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음 물 (200 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 pH = 7-8로 NaHCO3 포화 수용액을 사용해 중화하고, 분리된 수 상을 EtOAc/MeOH (50/1 (v/v), 100 mL x 3) 혼합물로 추출하였다. 유기 상을 조합하여 브린 (150 mL)으로 헹구고, 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 진공 농축하여, 표제 화합물을 밝은 갈색 오일로서 수득하였다 (1.79 g, 86%).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 262.2 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.62 (td, J = 8.1, 5.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.11-7.03 (m, 1H), 4.62-4.55 (m, 1H), 2.95-2.88 (m, 1H), 1.95-1.84 (m, 1H), 1.73-1.61 (m, 1H), 1.44-1.36 (m, 1H), 1.36-1.29 (m, 1H), 1.03 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.97-0.89 (m, 2H).
공정 5) ( S )-2-(1-((6-아미노-5-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)피리미딘-4-일)아미노)프로필)-3-사이클로프로필-5-플루오로퀴나졸린-4(3 H )-온
n-부탄올 (2.0 mL) 중의 6-클로로-5-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)피리미딘-4-아민 (25.0 mg, 0.118 mmol), (S)-2-(1-아미노프로필)-3-사이클로프로필-5-플루오로퀴나졸린-4(3H)-온 (33.9 mg, 0.130 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민 (45.8 mg, 0.354 mmol) 혼합물을 125℃로 가열하고, 22시간 환류한 다음 반응 혼합물을 진공 농축하고, 잔류물을 분취용 TLC로 정제하여 (DCM/MeOH (v/v) = 50/1), 표제 화합물을 밝은 노란색 고형물로서 수득하였다 (32.0 mg, 62%).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 437.2 [M+H]+; HPLC: 98.7%;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.92 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.61 (td, J = 8.2, 5.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.07 (dd, J = 10.1, 8.6 Hz, 1H), 6.32 (td, J = 7.7, 5.4 Hz, 1H), 3.15-3.07 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.16-2.06 (m, 1H), 2.05-1.96 (m, 1H), 1.26-1.19 (m, 2H), 1.06 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.97-0.86 (m, 2H).
13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ (ppm): 174.2, 165.9, 161.9, 161.4, 160.6, 160.54, 160.52, 160.1, 159.7, 158.4, 148.9, 134.22, 134.15, 123.0, 122.9, 113.1, 113.0, 110.9, 110.8, 82.6, 52.7, 28.2, 26.7, 12.4, 10.6, 10.3, 10.2.
실시예 17 ( S )-2-(1-((6-아미노-5-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)피리미딘-4-일)아미노)-프로필)-3-사이클로프로필-5-플루오로퀴나졸린-4(3 H )-온
Figure pct00062
공정 1) 2-메틸- N -사이클로프로필-6-니트로벤즈아미드
톨루엔 (17 mL) 중에 교반한 2-메틸-6-니트로벤조산 (3.0 g, 16.6 mmol)의 노란색 현탁액에 SOCl2 (3.7 mL, 49.7 mmol)를 실온에서 점적 첨가하였다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 110℃에서 밤새 교반한 후 반응 혼합물을 진공 농축하여 갈색 오일로서 수득하였고, 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
1,4-다이옥산 (10 mL) 중의 사이클로프로필아민 (1.8 mL, 24.8 mmol) 및 NaHCO3 (2.8 g, 33.1 mmol) 현탁액에, 5℃에서, 1,4-다이옥산 (10 mL) 중의 상기 갈색 오일 용액을 첨가하였다. 수득되는 혼합물을 실온에서 10시간 교반 및 여과하고, 여과물을 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 2/1), 표제 화합물을 밝은 갈색 고형물로서 수득하였다 (3.2 g, 88%).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 221.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 8.55 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 2.87-2.64 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 0.75-0.66 (m, 2H), 0.52-0.45 (m, 2H).
공정 2) ( S )- tert -부틸(1-(2-메틸- N -사이클로프로필-6-니트로벤즈아미도)-1-옥소부탄-2-일)카바메이트
톨루엔 (48 mL) 중에 교반한 2-메틸-N-사이클로프로필-6-니트로벤즈아미드 (3.2g, 14.5 mmol) 현탁액에 SOCl2 (10 mL, 130.8 mmol)와 DMF (0.5 mL)를 점적 첨가하였다. 첨가한 후, 수득되는 혼합물을 120℃에서 밤새 교반하고, 혼합물을 진공 농축하여 갈색 오일로서 수득하였고, 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
다이클로로메탄 (26 mL) 중의 Boc-L-2-아미노부티르산 (3.8 g, 18.8 mmol) 및 DIPEA (8 mL, 43.6 mmol) 용액에 0℃에서 다이클로로메탄 (73 mL) 중의 상기 갈색 오일 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 교반한 다음 1% 아세트산 수용액 (150 mL x 2), NaHCO3 포화 수용액 (150 mL x 2) 및 브린 (150 mL x 2)으로 헹구었다. 분리된 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 5/1), 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다 (5.9 g, 99%).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 306.1 [M-Boc+H]+.
공정 3) ( S )- tert -부틸 (1-(5-메틸-3-사이클로프로필-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)프로필) 카바메이트
아세트산 (72 mL) 중에 교반한 (S)-tert-부틸 (1-(2-메틸-N-사이클로프로필-6-니트로벤즈아미도)-1-옥소부탄-2-일)카바메이트 (5.9 g, 14.5 mmol) 용액에 아연 분말 (3.8 g, 58.0 mmol)을 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반 및 여과하고, 여과물을 진공 농축하였다. 잔류물을 EtOAc (150 mL)에 용해하고, 수득되는 혼합물을 pH=7-8로 NaHCO3 포화 수용액을 첨가하여 중화하였다. 분리된 유기 상을 브린 (150 mL x 2)으로 헹구고, 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 5/1), 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다 (3.9 g, 75.8 %).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 358.2 [M+H]+.
공정 4) ( S )-2-(1-아미노프로필)-3-사이클로프로필-5-메틸퀴나졸린-4(3 H )-온
에테르 아세테이트 (15 mL) 중에 교반한 (S)-tert-부틸 (1-(5-메틸-3-사이클로프로필-4-옥소-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일)프로필)카바메이트 (3.9 g, 11.0 mmol) 용액에, 에틸 아세테이트에 용해한 HCl 용액 (3.5 M, 50 mL)을 한번에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 물 (100 mL)과 EtOAc (200 mL)로 희석하였으며, 수득되는 혼합물을 pH = 7-8로 NaHCO3 포화 수용액을 첨가해 중화하였다. 수 상을 EtOAc/MeOH (50/1 (v/v), 100 mL x 3) 혼합물로 추출하였다. 유기 상을 조합하여 브린 (150 mL x 2)으로 헹구고, 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 진공 농축하여, 표제 화합물을 밝은 갈색 오일로서 수득하였다 (2.83 g, 100.0%).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 258.2 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.54-7.49 (m, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.80 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 2.95-2.87 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.00-1.94 (m, 1H), 1.86-1.77 (m, 1H), 1.44-1.36 (m, 1H), 1.33-1.27 (m, 1H), 1.09-1.04 (m, 1H), 1.03 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.94-0.87 (m, 1H).
공정 5) ( S )-2-(1-((6-아미노-5-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)피리미딘-4-일)아미노)프로필)-3-사이클로프로필-5-플루오로퀴나졸린-4(3 H )-온
n-부탄올 (2.0 mL) 중의 6-클로로-5-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)피리미딘-4-아민 (27.7 mg, 0.130 mmol), (S)-2-(1-아미노프로필)-3-사이클로프로필-5-메틸퀴나졸린-4(3H)-온 (37.0 mg, 0.144 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민 (50.0 mg, 0.390 mmol) 혼합물을 125℃로 가열하고, 20시간 환류하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 진공 농축하고, 잔류물을 분취용 TLC로 정제하여 (다이클로로메탄/메탄올 (v/v) = 50/1), 표제 화합물을 밝은 노란색 고형물로서 수득하였다 (36.0 mg, 64%).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 433.3 [M+H]+; HPLC: 96%;
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.03 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.35-6.30 (m, 1H), 3.09 (ddd, J = 11.1, 7.1, 4.2 Hz, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.15-2.07 (m, 1H), 2.05-1.98 (m, 1H), 1.19-1.11 (m, 2H), 1.04 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.94-0.83 (m, 2H);
13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ (ppm): 174.1, 165.9, 164.1, 161.4, 159.6, 158.9, 158.3, 148.3, 140.8, 133.0, 129.2, 125.2, 119.6, 82.5, 52.6, 28.1, 26.6, 23.0, 12.3, 10.6, 10.2, 10.0.
실시예 18 ( S )-2-(1-((6-아미노-5-(1-메틸-1 H -1,2,4-트리아졸-3-일)피리미딘-4-일)아미노)프로필)-3-사이클로프로필-5-메틸퀴나졸린-4(3 H )-온
Figure pct00063
n-BuOH (2 mL) 중의 6-클로로-5-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리미딘-4-아민 (35 mg, 0.165 mmol) 및 (S)-2-(1-아미노프로필)-3-사이클로프로필-5-메틸퀴나졸린-4(3H)-온 (55 mg, 0.214 mmol) 현탁액에, DIPEA (43 mg, 0.331 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 가열하고, 추가로 36시간 교반하였다. 반응을 TLC (PE/EtOAc, v/v, 1/3)로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 농축하여 용매를 제거하였다. 잔류물을 EtOAc (15 mL)로 희석하고, 혼합물을 물 (15 mL)과 브린 (10 mL)으로 헹구었다. 분리된 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 (PE/EtOAc (v/v) = 1/1), 분취용 TLC (DCM/MeOH (v/v) = 20/1)로 정제하여, 표제 화합물을 옅은 노란색 고형물로서 수득하였다 (36 mg, 50.2%).
MS (ESI, pos. ion): 432.3 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.67 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.61-7.39 (m, 2H), 7.18 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 6.40-6.25 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.09 (s, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.13-2.00 (m, 2H), 1.46-1.38 (m, 2H), 1.05 (t, J = 6.3 Hz, 3H), 0.91-0.83 (m, 2H).
실시예 19 ( R )-2-(1-((6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)피리미딘-4-일)아미노) 프로필)-5-클로로-3-사이클로프로필퀴나졸린-4(3 H )-온
Figure pct00064
공정 1) 2-클로로- N -사이클로프로필-6-니트로벤즈아미드
톨루엔 (25 mL) 중의 2-클로로-6-니트로벤조산 (5.0 g, 24.8 mmol)의 노란색 용액에 SOCl2 (5.5 mL, 74.4 mmol)를 점적 첨가한 다음 DMF (1 mL)를 실온에서 첨가하였다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 110℃에서 밤새 교반한 다음 진공 농축하여 갈색 오일을 수득하였으며, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
1,4-다이옥산 (15 mL) 중의 사이클로프로필아민 (2.6 mL, 37.2 mmol) 및 NaHCO3 (4.2 g, 49.6 mmol) 현탁액에, 1,4-다이옥산 (15 mL) 중의 상기 갈색 오일 용액을 5℃에서 첨가하였다. 수득되는 혼합물을 실온에서 밤새 교반 및 여과하였다. 여과물을 진공 농축하여, 표제 화합물을 밝은 갈색 고형물로서 수득하였다. (5.2 g, 87.0%).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 241.1 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 8.78 (s, 1H), 8.05-7.98 (m, 1H), 7.81-7.68 (m, 2H), 2.79 (m, 1H), 0.76-0.69 (m, 2H), 0.53-0.48 (m, 2H).
공정 2) ( R )- tert -부틸 (1-(2-클로로- N -사이클로프로필-6-니트로벤즈아미도)-1-옥소부탄-2-일)카바메이트
톨루엔 (72 mL) 중의 2-클로로-N-사이클로프로필-6-니트로벤즈아미드 (5.2 g, 21.6 mmol) 현탁액에 SOCl2 (14.5 mL, 194.5 mmol)를 점적 첨가하였다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 120℃로 가열하고, 이 온도에서 밤새 교반하였으며, 그런 후 진공 농축하여 갈색 오일로서 수득하였고, 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
다이클로로메탄 (36 mL) 중에 교반한 Boc-D-2-아미노부티르산 (5.7 g, 28.1 mmol) 및 DIPEA (8.4 g, 64.8 mmol) 용액에, 다이클로로메탄 (110 mL) 중의 상기 갈색 오일 용액을 0℃에서 서서히 첨가하였다. 수득되는 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 1% 아세트산 수용액 (150 mL), NaHCO3 포화 수용액 (100 m x 2) 및 브린 (150 mL)으로 헹구었다. 분리한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 진공 농축하여, 표제 화합물을 노란색 오일로서 수득하였다 (7.7 g, 83.4%).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 326.1 [M-Boc+H]+.
공정 3) ( R )- tert -부틸 (1-(5-클로로-3-사이클로프로필-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)프로필)카바메이트
아세트산 (72 mL) 중의 (R)-tert-부틸 (1-(2-클로로-N-사이클로프로필-6-니트로벤즈아미도)-1-옥소부탄-2-일)카바메이트 (7.6 g, 18.0 mmol) 용액에 아연 분말 (4.7 g, 72.1 mmol)을 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 여과하였다. 여과물을 진공 농축하여 옅은 갈색 고형물을 수득하였다. 이 고형물을 에틸 아세테이트 (200 mL)에 용해하고, 제조되는 용액을 pH = 7-8로 NaHCO3 포화 수용액을 첨가하여 중화하였다. 분리된 유기 상을 브린 (150 mL x 2)으로 헹구고, 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 진공 농축하여, 표제 화합물을 옅은 갈색 고형물로서 수득하였다 (5.3 g, 78.0%).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 378.2 [M+H]+.
공정 4) ( R )-2-(1-아미노프로필)-5-클로로-3-사이클로프로필퀴나졸린-4(3 H )-온
에틸 아세테이트 (30 mL) 중의 (R)-tert-부틸 (1-(5-클로로-3-사이클로프로필-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)프로필)카바메이트 (5.2 g, 13.7 mmol) 용액에, 에틸 아세테이트 (3.5 M, 35 mL) 중의 HCl 용액을 한번에 첨가하였다. 수득되는 혼합물을 실온에서 3시간 교반한 다음 에테르 아세테이트 (100 mL)과 물 (80 mL)로 희석하고, 수득되는 혼합물을 pH = 7-8로 NaHCO3 포화 수용액을 이용해 중화하였다. 분리된 수 상을 에틸 아세테이트/메탄올 (50/1 (v/v), 100 mL x 2) 혼합물로 추출하였다. 유기 상을 조합하여 브린 (200 mL x 2)으로 헹구고, 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 진공 농축하여, 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다 (3.2 g, 83.7%).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 278.2 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.58-7.50 (m, 2H), 7.42 (dd, J = 7.2, 1.5 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 7.3, 5.4 Hz, 1H), 3.00-2.88 (m, 1H), 1.95-1.83 (m, 1H), 1.73-1.61 (m, 1H), 1.44-1.37 (m, 1H), 1.37-1.30 (m, 1H), 1.03 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.98-0.87 (m, 2H).
공정 5) ( R )-2-(1-((6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)피리미딘-4-일)아미노)프로필)- 5-클로로-3-사이클로프로필퀴나졸린-4(3 H )-온
n-BuOH (3 mL) 중의 6-클로로-5-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)피리미딘-4-아민 (32 mg, 0.151 mmol) 및 (R)-2-(1-아미노프로필)-5-클로로-3-사이클로프로필퀴나졸린-4(3H)-온 (47 mg, 0.169 mmol) 현탁액에, DIPEA (39 mg, 0.302 mmol)를 첨가하였다. 수득되는 혼합물을 환류 가열하고, 추가로 24시간 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하였다 (PE/EtOAc, v/v, 1/3). 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 농축하였다. 잔류물을 EtOAc (15 mL)로 희석하고, 수득되는 혼합물을 물 (15 mL)과 브린 (10 mL)으로 헹구었다. 분리된 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 3/2), 표제 화합물을 옅은 노란색 고형물로서 수득하였다 (66 mg, 96.4%).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 453.1 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.93 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.69 (br s, 1H), 7.65-7.51 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 6.40-6.24 (m, 1H), 5.92 (s, 1H), 3.10 (s, 1H), 2.60 (d, J = 63.7 Hz, 3H), 2.20-2.06 (m, 1H), 2.06-1.93 (m, 1H), 1.45 (s, 2H), 1.05 (t, J = 6.7 Hz, 3H), 0.96-0.81 (m, 2H).
실시예 20 ( S )-2-(1-((6-아미노-5-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-4-일)아미노) 프로필)-3-사이클로프로필-5-메틸퀴나졸린-4(3 H )-온
Figure pct00065
n-BuOH (2 mL) 중의 6-클로로-5-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-4-아민 (32 mg, 0.151 mmol), (S)-2-(1-아미노프로필)-3-사이클로프로필-5-메틸퀴나졸린-4(3H)-온 (42 mg, 0.163 mmol) 현탁액에, DIPEA (39 mg, 0.302 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 가열하고, 추가로 24시간 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하였다 (PE/EtOAc, v/v, 1/3). 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 진공 농축하였다. 잔류물을 EtOAc (15 mL)로 희석하고, 수득되는 혼합물을 물 (15 mL)과 브린 (10 mL)으로 헹구었다. 분리된 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 1/1), 표제 화합물을 옅은 노란색 고형물로서 수득하였다 (44 mg, 67.3%).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 433.2 [M+H]+; HPLC: 96%;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.56 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.39-6.30 (m, 1H), 3.10-3.01 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.18-2.08 (m, 1H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.49-1.41 (m, 2H), 1.11-1.04 (m, 1H), 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.93-0.89 (m, 1H).
실시예 21 ( S )-2-(1-((6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)피리미딘-4-일)아미노)-프로필)-3-사이클로프로필-5-메틸퀴나졸린-4(3 H )-온
Figure pct00066
n-BuOH (2 mL) 중의 6-클로로-5-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)피리미딘-4-아민 (32 mg, 0.151 mmol) 및 (S)-2-(1-아미노프로필)-3-사이클로프로필-5-메틸퀴나졸린-4(3H)-온 (42 mg, 0.163 mmol) 현탁액에, DIPEA (39 mg, 0.302 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 가열하고, 추가로 22시간 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하였다 (PE/EtOAc, v/v, 1/3). 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 진공 농축하였다. 잔류물을 EtOAc (15 mL)로 희석하고, 수득되는 혼합물을 물 (15 mL)과 브린 (10 mL)으로 헹구었다. 분리된 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 2/1), 표제 화합물을 옅은 노란색 고형물로서 수득하였다 (56 mg, 85.6%).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 433.3 [M+H]+; HPLC: 98%;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.63-7.45 (m, 2H), 7.20 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.33 (td, J = 7.3, 5.5 Hz, 1H), 3.13-3.01 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.19-2.10 (m, 1H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.45-1.40 (m, 2H), 1.15-1.07 (m, 1H), 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.93-0.89 (m, 1H).
실시예 22 ( S )-2-(1-((6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)피리미딘-4-일)아미노) 프로필)-3-(2-플루오로페닐)퀴나졸린-4(3 H )-온
Figure pct00067
n-BuOH (2 mL) 중의 6-클로로-5-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)피리미딘-4-아민 (31 mg, 0.147 mmol), (S)-2-(1-아미노프로필)-3-(2-플루오로페닐)퀴나졸린-4(3H)-온 (48 mg, 0.161 mmol) 현탁액에, DIPEA (38 mg, 0.293 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 가열하고, 추가로 13시간 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하였다 (PE/EtOAc, v/v, 2/3). 반응 혼합물을 실온으로 냉각 후 진공 농축하였다. 잔류물을 EtOAc (15 mL)로 희석하고, 수득되는 혼합물을 물 (15 mL)과 브린 (10 mL)으로 헹구었다. 분리된 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 3/1), 오프-화이트 고형물 (65 mg, 93.9%)을 표제 산물로서 수득하였으며, 이는 2종의 이성질체 (이성질체 A와 이성질체 B)가 5/4 (A/B)의 비율로 구성되었다.
MS (ESI, pos. ion) m/z: 473.3 [M+H]+; HPLC: 98% (이성질체 A와 이성질체 B의 총 순도);
이성질체 A: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.79 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.90-7.69 (m, 2H), 7.66-7.46 (m, 3H), 7.45-7.30 (m, 2H), 5.36-5.16 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.00-1.78 (m, 2H), 0.93-0.86 (m, 3H);
이성질체 B: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 8.79 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.90-7.69 (m, 2H), 7.66-7.46 (m, 3H), 7.45-7.30 (m, 2H), 5.36-5.16 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.00-1.78 (m, 2H), 0.93-0.87 (m, 3H).
실시예 23 ( S )-2-(1-((6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)피리미딘-4-일)아미노)-프로필)-3-사이클로프로필-5-플루오로퀴나졸린-4(3 H )-온
Figure pct00068
n-BuOH (2 mL) 중의 6-클로로-5-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)피리미딘-4-아민 (31 mg, 0.147 mmol), (S)-2-(1-아미노프로필)-5-플루오로-3-사이클로프로필퀴나졸린-4(3H)-온 (40 mg, 0.154 mmol) 현탁액에, DIPEA (38 mg, 0.294 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 가열하고, 추가로 13시간 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하였다 (PE/EtOAc, v/v, 2/3). 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 진공 농축하였다. 잔류물을 EtOAc (15 mL)로 희석하고, 수득되는 혼합물을 물 (15 mL)과 브린 (10 mL)으로 헹구었다. 분리된 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 2/1), 표제 화합물을 옅은 노란색 고형물로서 수득하였다 (49 mg, 76.6%).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 437.2 [M+H]+; HPLC: 99%;
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.50 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 13.1, 7.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.18-7.04 (m, 1H), 6.37 (dd, J = 11.9, 6.6 Hz, 1H), 3.11-3.00 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.21-2.12 (m, 1H), 2.11-1.96 (m, 1H), 1.53-1.40 (m, 2H), 1.14-1.06 (m, 1H), 1.03 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.01-0.95 (m, 1H).
실시예 24 ( S )-2-(1-((6-아미노-5-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-프로필)-3-(2-플루오로페닐)퀴나졸린-4(3 H )-온
Figure pct00069
공정 1) N -(2-플루오로페닐)-2-니트로벤즈아미드
톨루엔 (60 mL) 중의 2-니트로벤조산 (5.01 g, 30 mmol)의 노란색 현탁액에 SOCl2 (4.9 mL, 67.5 mmol)를 실온에서 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 10시간 교반하고, 진공 농축하였다. 잔류물을 1,4-다이옥산 (30 mL)에 용해하고, 1,4-다이옥산 (30 mL) 중의 2-플루오로아닐린 (3.36 g, 30 mmol)과 NaHCO3 (6.34 g, 75.5 mmol) 현탁액을 5℃에서 점적 첨가하였다. 수득되는 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그런 후, 물 200 mL을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였고, 수득되는 혼합물을 여과하였다. 여과 케이크를 물 (100 mL x 2)로 헹구고, 50℃에서 진공 건조하여, 표제 화합물을 옅은 노란색 고형물로서 수득하였다 (7.55 g, 97%).
MS (ESI, pos. ion.) m/z: 261.1 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 10.52 (s, 1H), 8.22-8.10 (m, 1H), 7.94-7.83 (m, 2H), 7.83-7.69 (m, 2H), 7.37-7.17 (m, 3H).
공정 2) ( S )- tert -부틸 (1-( N -(2-플루오로페닐)-2-니트로벤즈아미도)-1-옥소부탄-2-일)카바메이트
톨루엔 (60 mL) 중의 N-(2-플루오로페닐)-2-니트로벤즈아미드 (5.20 g, 20 mmol) 현탁액에, DMF (146 mg)와 SOCl2 (18.88 g, 160 mmol)를 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류 교반하고, 진공 농축하여, 옅은 갈색 오일을 수득하였으며, 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
무수 DCM (100 mL) 중의 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)부탄산 (4.08 g, 20 mmol) 및 DIPEA (7 mL, 42 mmol) 용액에, DCM (100 mL) 중의 상기 옅은 갈색 오일 현탁액을 0℃에서 서서히 첨가하였다. 수득되는 혼합물을 실온에서 24시간 교반한 다음 CH3COOH/H2O (1/100 (v/v), 100 mL x 3), NaHCO3 포화 수용액 (100 mL) 및 브린 (100 mL)으로 헹구었다. 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 5/1), 표제 화합물을 옅은 노란색 고형물로서 수득하였다 (5.1 g, 57%).
MS (ESI, pos. ion.) m/z: 468.1 [M+Na]+.
공정 3) ( S )- tert -부틸 (1-(3-(2-플루오로페닐)-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)프로필)- 카바메이트
아세트산 (58 mL) 중의 (S)-tert-부틸 (1-(N-(2-플루오로페닐)-2-니트로벤즈아미도)-1-옥소부탄-2-일)카바메이트 (5.1 g, 11.4 mmol) 용액에 아연 분말 (3.0 g, 45.8 mmol)을 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 교반하고, 여과하였다. 여과물을 진공 농축하였다. 잔류물을 EtOAc (100 mL)에 용해하고, 수득되는 혼합물을 NaHCO3 포화 수용액 (100 mL x 2)과 브린 (100 mL x 2)으로 헹구었다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 10/1), 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (2.7 g, 59%).
MS (ESI, pos. ion.) m/z: 398.2 [M+H]+.
공정 4) ( S )-2-(1-아미노프로필)-3-(2-플루오로페닐)퀴나졸린-4(3 H )-온
EtOAc (10 mL) 중의 (S)-tert-부틸 (1-(3-(2-플루오로페닐)-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)프로필)카바메이트 (2.7 g, 6.8 mmol) 용액에 HCl/EtOAc 용액 (3.5 M, 50 mL)을 실온에서 한번에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 제조되는 현탁액을 물 (200 mL)에 용해하였다. 분리된 수 상을 EtOAc (100 mL x 2)로 추출하고, pH = 7로 NaHCO3 분말을 사용해 중화한 다음 다시 EtOAc/메탄올 (6/1, v/v, 100 mL x 3)로 추출하였다. 유기 상을 조합하여 브린 (100 mL)으로 헹구고, 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 1/20), 표제 화합물을 노란색 오일로서 수득하였다 (2.02 g, 100%).
MS (ESI, pos. ion.) m/z: 298.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 8.14 (dd, J = 7.9, 1.1 Hz, 1H), 7.90 (ddd, J = 8.6, 7.3, 1.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.67-7.60 (m, 2H), 7.60-7.48 (m, 2H), 7.46-7.40 (m, 1H), 3.16 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 1.85-1.73 (m, 1H), 1.47-1.33 (m, 1H), 0.75 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
공정 5) ( S )-2-(1-((6-아미노-5-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-4-일)아미노)프로필)- 3-(2-플루오로페닐)퀴나졸린-4(3 H )-온
n-BuOH (2 mL) 중의 6-클로로-5-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-4-아민 (30 mg, 0.142 mmol) 및 (S)-2-(1-아미노프로필)-3-(2-플루오로페닐)퀴나졸린-4(3H)-온 (44 mg, 0.149 mmol) 현탁액에, DIPEA (37 mg, 0.284 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 가열하고, 추가로 19시간 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하였다 (PE/EtOAc, v/v, 1/3). 반응 혼합물을 실온으로 냉각 후 진공 농축하였다. 잔류물을 EtOAc (15 mL)로 희석하고, 수득되는 혼합물을 물 (15 mL)과 브린 (10 mL)으로 헹구었다. 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 1/1), 옅은 노란색 고형물 (42 mg, 62.7%)을 7/5 비율의 2종의 이성질체 (A와 B)로 구성된 표제 화합물을 수득하였다 (이성질체 A/ 이성질체 B).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 473.2 [M+H]+; HPLC: 97.1% (이성질체 A와 이성질체 B의 총 순도);
이성질체 A: 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 8.74 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.75-7.68 (m, 2H), 7.68-7.50 (m, 3H), 7.49-7.35 (m, 1H), 7.21 (br s, 2H), 5.08-4.97 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.88-1.78 (m, 1H), 1.72-1.59 (m, 1H), 0.78 (t, J = 6.9 Hz, 3H);
이성질체 B: 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 8.63 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.75-7.68 (m, 2H), 7.68-7.50 (m, 3H), 7.49-7.35 (m, 1H), 7.21 (br s, 2H), 5.08-4.97 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 1.88-1.78 (m, 1H), 1.72-1.59 (m, 1H), 0.84 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
실시예 25 ( S )-2-(1-((6-아미노-5-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-프로필) -3-사이클로프로필-5-플루오로퀴나졸린-4(3 H )-온
Figure pct00070
n-BuOH (2 mL) 중의 6-클로로-5-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-4-아민 (30 mg, 0.142 mmol) 및 (S)-2-(1-아미노프로필)-5-플루오로-3-사이클로프로필퀴나졸린-4(3H)-온 (40 mg, 0.153 mmol) 현탁액에, DIPEA (37 mg, 0.284 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 가열하고, 추가로 23시간 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하였다 (PE/EtOAc, v/v, 1/3). 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 진공 농축하였다. 잔류물을 EtOAc (15 mL)로 희석하고, 수득되는 혼합물을 물 (15 mL)과 브린 (10 mL)으로 헹구었다. 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 3/5), 표제 화합물을 오프-화이트 고형물로서 수득하였다 (45 mg, 72.7%).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 437.1 [M+H]+; HPLC: 98%;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.63 (td, J = 8.2, 5.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 10.1, 8.6 Hz, 1H), 6.35 (td, J = 7.6, 5.3 Hz, 1H), 3.16-3.04 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.18-2.06 (m, 1H), 2.05-1.94 (m, 1H), 1.49-1.39 (m, 2H), 1.22-1.13 (m, 1H), 1.05 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.94-0.81 (m, 1H).
실시예 26 ( S )-2-(1-((6-아미노-5-(1-메틸-1 H -1,2,4-트리아졸-3-일)피리미딘-4-일)아미노)프로필)-3-사이클로프로필-5-플루오로퀴나졸린-4(3 H )-온
Figure pct00071
n-BuOH (2 mL) 중의 6-클로로-5-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리미딘-4-아민 (31 mg, 0.147 mmol) 및 (S)-2-(1-아미노프로필)-5-플루오로-3-사이클로프로필퀴나졸린-4(3H)-온 (41 mg, 0.157 mmol) 현탁액에, DIPEA (38 mg, 0.294 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 가열하고, 추가로 29시간 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하였다 (DCM/MeOH, v/v, 25/1). 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 진공 농축하였다. 잔류물을 EtOAc (15 mL)로 희석하고, 수득되는 혼합물을 물 (15 mL)과 브린 (10 mL)으로 헹구었다. 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 1/3), 표제 화합물을 옅은 노란색 고형물로서 수득하였다 (49 mg, 76.5%).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 436.2 [M+H]+; HPLC: 98.5%;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.50 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 13.2, 7.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.10-7.01 (m, 1H), 6.36-6.25 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.14 (s, 1H), 2.13-2.01 (m, 2H), 1.47-1.41 (m, 2H), 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.96-0.89 (m, 2H).
실시예 27 ( S )-2-(1-((6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)피리미딘-4-일)아미노)-프로필)-5-메틸-3-( o -톨릴)퀴나졸린-4(3 H )-온
Figure pct00072
n-BuOH (2 mL) 중의 6-클로로-5-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)피리미딘-4-아민 (30 mg, 0.142 mmol) 및 2-(1-아미노프로필)-5-메틸-3-(o-톨릴)퀴나졸린-4(3H)-온 (44 mg, 0.142 mmol) 현탁액에, DIPEA (37 mg, 0.284 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 가열하고, 추가로 22시간 교반한 다음 실온으로 냉각하고, 진공 농축하였다. 잔류물을 EtOAc (15 mL)로 희석하고, 수득되는 혼합물을 물 (15 mL)과 브린 (10 mL)으로 헹구었다. 분리된 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 5/1), 오프-화이트 고형물 (56 mg, 81.9%)을 3/2 비율의 2종의 이성질체 (A와 B)로 구성된 표제 화합물을 수득하였다 (이성질체 A/ 이성질체 B).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 483.3 [M+H]+; HPLC: 97.0% (이성질체 A와 이성질체 B의 총 순도)
이성질체 A: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 9.13 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.78-7.70 (m, 1H), 7.60-7.54 (m, 1H), 7.50-7.42 (m, 3H), 7.42-7.27 (m, 2H), 4.94 (td, J = 7.5, 4.7 Hz, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.89-1.43 (m, 2H), 0.74 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
이성질체 B: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 9.07 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.78-7.70 (m, 1H), 7.60-7.54 (m, 1H), 7.50-7.42 (m, 3H), 7.42-7.27 (m, 2H), 5.17-5.07 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.89-1.43 (m, 2H), 0.74 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 28 ( S )-2-(1-((6-아미노-5-(5-메틸옥사졸-2-일)피리미딘-4-일)아미노)프로필)-5-메틸-3-(o-톨릴)퀴나졸린-4(3 H )-온
Figure pct00073
n-BuOH (2 mL) 중의 6-클로로-5-(5-메틸옥사졸-2-일)피리미딘-4-아민 (30 mg, 0.142 mmol) 및 2-(1-아미노프로필)-5-메틸-3-(o-톨릴)퀴나졸린-4(3H)-온 (44 mg, 0.142 mmol) 현탁액에, DIPEA (37 mg, 0.284 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 21시간 환류 가열하고, TLC로 모니터링하였다 (PE/EtOAc, v/v, 1/1). 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 진공 농축하였다. 잔류물을 EtOAc (15 mL)로 희석하고, 혼합물을 물 (15 mL)과 브린 (10 mL)으로 헹구었다. 분리된 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 2/1), 오프-화이트 고형물 (48 mg, 70.0%)을 4/5 (이성질체 A/이성질체 B) 비율의 2종의 이성질체 (A와 B)로 구성된 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI, pos. ion) m/z: 482.2 [M+H]+; HPLC: 94.3% (이성질체 A와 이성질체 B의 총 순도);
이성질체 A: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 9.19 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.75-7.67 (m, 1H), 7.59-7.49 (m, 1H), 7.48-7.38 (m, 3H), 7.38-7.27 (m, 2H), 7.25 (br s, 2H), 7.10 (s, 1H), 5.07-4.98 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.81-1.47 (m, 2H), 0.80-0.70 (m, 3H).
이성질체 B: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 9.19 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.75-7.67 (m, 1H), 7.59-7.49 (m, 1H), 7.48-7.38 (m, 3H), 7.38-7.27 (m, 2H), 7.25 (br s, 2H), 7.10 (s, 1H), 4.96-4.87 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.81-1.47 (m, 2H), 0.80-0.70 (m, 3H).
실시예 29 ( S )-2-(1-((6-아미노-5-(4-메틸옥사졸-2-일)피리미딘-4-일)아미노)프로필)-5-메틸-3-( o -톨릴)퀴나졸린-4(3 H )-온
Figure pct00074
공정 1) 4,6-다이클로로피리미딘-5-카르복스아미드
THF (100 mL) 중의 4,6-다이클로로피리미딘-5-카르보닐 클로라이드 (9.9 g, 46.82 mmol) 용액에 NH3 기체를 버블링하였다. 반응물을 실온에서 20분간 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하였다 (PE/EtOAc, v/v, 1/1). 완료 후, 혼합물을 여과하고, THF (20 mL)로 헹구었다. 여과물을 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 1/1), 표제 화합물을 옅은 노란색 고형물로서 수득하였다 (6.2 g, 69.0%).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 192.1 [M+H]+.
공정 2) 4,6-다이메톡시피리미딘-5-카르복스아미드
무수 CH3OH (65 mL) 중의 4,6-다이클로로피리미딘-5-카르복스아미드 (5.5 g, 28.65 mmol) 용액에, CH3OH 중의 소듐 메톡사이드 용액 (30%, 12.9 g, 71.61 mmol)을 첨가하였다. 수득되는 혼합물을 환류 가열하고, 추가로 5시간 교반한 다음 진공 농축하였다. 잔류물을 물 (50 mL)에 현탁하고, 수득되는 혼합물을 pH = 6-7로 4 M HCl 수용액을 사용해 적정하였다. 혼합물을 여과하였다. 여과 케이크를 EtOAc (10 mL)와 EtOH (5 mL)로 헹구고, 진공 건조하여, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (3.9 g, 74.3%).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 184.1 [M+H]+.
공정 3) 2-(4,6-다이메톡시피리미딘-5-일)-4-메틸옥사졸
1-브로모-2,2-다이메톡시프로판 (5 mL) 중의 4,6-다이메톡시피리미딘-5-카르복스아미드 (500 mg, 2.73 mmol) 현탁액을 130℃까지 가열하고, 추가로 1.5시간 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하였다 (PE/EtOAc, v/v, 2/1). 완료 후, 혼합물을 EtOAc (30 mL)로 희석하고, 수득되는 혼합물을 물 (30 mL)과 브린 (30 mL)으로 헹구었다. 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 8/1), 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (229 mg, 37.9%).
MS (ESI, pos. ion): 222.2 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.51 (s, 1H), 7.53 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 4.04 (s, 6H), 2.29 (s, 3H);
13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ (ppm): 168.74 (s), 157.80 (s), 154.00 (s), 137.37 (s), 135.04 (s), 94.71 (s), 54.97 (s), 11.72 (s).
공정 4 ) 2-(4,6-다이클로로피리미딘-5-일)-4-메틸옥사졸
무수 톨루엔 (20 mL) 중의 2-(4,6-다이메톡시피리미딘-5-일)-4-메틸옥사졸 (549 mg, 2.48 mmol) 현탁액에, POCl3 (2.3 mL, 24.8 mmol)와 DMF (0.5 mL, 6.46 mmol)를 첨가하였다. 수득되는 혼합물을 환류 가열하고, 추가로 18시간 교반한 다음 진공 농축하였다. 잔류물을 EtOAc (100 mL)에 용해하고, 수득되는 혼합물을 물 (100 mL)로 헹구었다. 분리된 수 상을 EtOAc (100 mL x 2)로 추출하였다. 유기 상을 조합하여 브린 (100 mL)으로 헹구고, 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 1/4), 표제 화합물을 오프-화이트 고형물로서 수득하였다 (257 mg, 45.1%).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 230.1 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.89 (s, 1H), 7.64 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 2.34 (d, J = 1.2 Hz, 3H).
공정 5) 6-클로로-5-(4-메틸옥사졸-2-일)피리미딘-4-아민
무수 THF (15 mL) 중의 2-(4,6-다이클로로피리미딘-5-일)-4-메틸옥사졸 (550 mg, 2.39 mmol) 용액에 NH3 기체를 버블링하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하였다 (PE/EtOAc, v/v, 2/1). 완료 후, 혼합물을 여과하고, 여과 케이크를 THF (20 mL)로 헹구었다. 여과물을 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 5/1), 표제 화합물을 오프-화이트 고형물로서 수득하였다 (331 mg, 65.7%).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 211.1 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.16 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.56 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.93 (s, 1H), 2.29 (d, J = 1.2 Hz, 3H).
공정 6) ( S )-2-(1-((6-아미노-5-(4-메틸옥사졸-2-일)피리미딘-4-일)아미노)프로필)-5-메틸- 3-(o-톨릴)퀴나졸린-4(3 H )-온
n-BuOH (3 mL) 중의 6-클로로-5-(4-메틸옥사졸-2-일)피리미딘-4-아민 (31 mg, 0.147 mmol) 및 2-(1-아미노프로필)-5-메틸-3-(o-톨릴)퀴나졸린-4(3H)-온 (48 mg, 0.155 mmol) 현탁액에, DIPEA (38 mg, 0.294 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 가열하고, 추가로 22시간 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하였다 (PE/EtOAc, v/v, 1/1). 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 진공 농축하였다. 잔류물을 EtOAc (15 mL)로 희석하고, 수득되는 혼합물을 물 (15 mL)과 브린 (10 mL)으로 헹구었다. 분리된 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 2/1), 옅은 노란색 고형물 (55 mg, 77.6%)을 3/2 비율 (이성질체 A/ 이성질체 B)의 2종의 이성질체 (A와 B)로 구성된 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI, pos. ion) m/z: 482.3 [M+H]+; HPLC: 93.1% (이성질체 A와 이성질체 B의 총 순도);
이성질체 A: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 9.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.76-7.67 (m, 1H), 7.58 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50-7.38 (m, 3H), 7.37-7.27 (m, 2H), 4.96-4.87 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.25 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.83-1.48 (m, 2H), 0.76 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
이성질체 B: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 9.23 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.76-7.67 (m, 1H), 7.58 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50-7.38 (m, 3H), 7.37-7.27 (m, 2H), 5.13-5.02 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.24 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.83-1.48 (m, 2H), 0.76 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 30 ( S )-2-(1-((6-아미노-5-(1-메틸-1 H -1,2,4-트리아졸-3-일)피리미딘-4-일)아미노)-프로필)-5-메틸-3-(o-톨릴)퀴나졸린-4(3 H )-온
Figure pct00075
n-BuOH (2 mL) 중의 6-클로로-5-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리미딘-4-아민 (30 mg, 0.142 mmol) 및 (S)-2-(1-아미노프로필)-5-메틸-3-(o-톨릴)퀴나졸린-4(3H)-온 (46 mg, 0.150 mmol) 현탁액에, DIPEA (37 mg, 0.284 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 가열하고, 추가로 22시간 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하였다 (DCM/MeOH, v/v, 100/3). 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각 후 진공 농축하였다. 잔류물을 EtOAc (15 mL)로 희석하고, 수득되는 혼합물을 물 (15 mL)과 브린 (10 mL)으로 헹구었다. 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 1/1), 백색 고형물 (53 mg, 77%)을 3/2 (이성질체 A/이성질체 B) 비율의 2종의 이성질체 (A와 B)로 구성된 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI, pos. ion) m/z: 482.2 [M+H]+; HPLC: 95.4% (이성질체 A와 이성질체 B의 총 순도);
이성질체 A: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 9.53 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.72-7.65 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.49-7.37 (m, 3H), 7.38-7.24 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 4.96-4.88 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.86-1.51 (m, 2H), 0.81-0.73 (m, 3H).
이성질체 B: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 9.49 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.72-7.65 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.49-7.37 (m, 3H), 7.38-7.24 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 5.06-4.98 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.86-1.51 (m, 2H), 0.81-0.73 (m, 3H).
실시예 31 ( S )-2-(1-((6-아미노-5-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-4-일)아미노)프로필)-5-메틸-3-(o-톨릴)퀴나졸린-4(3 H )-온
Figure pct00076
n-BuOH (2 mL) 중의 6-클로로-5-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-4-아민 (30 mg, 0.142 mmol) 및 (S)-2-(1-아미노프로필)-5-메틸-3-(o-톨릴)퀴나졸린-4(3H)-온 (46 mg, 0.149 mmol) 현탁액에, DIPEA (37 mg, 0.284 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 가열하고, 추가로 15시간 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하였다 (PE/EtOAc, v/v, 1/3). 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 진공 농축하였다. 잔류물을 EtOAc (15 mL)로 희석하고, 수득되는 혼합물을 물 (15 mL)과 브린 (10 mL)으로 헹구었다. 분리된 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 2/1), 백색 고형물 (53 mg, 77.5%)을 4/5 (이성질체 A/이성질체 B) 비율의 2종의 이성질체 (A와 B)로 구성된 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI, pos. ion) m/z: 483.2 [M+H]+; HPLC: 97.3% (이성질체 A와 이성질체 B의 총 순도);
이성질체 A: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 8.75 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.76-7.67 (m, 1H), 7.58-7.49 (m, 1H), 7.49-7.39 (m, 3H), 7.37-7.31 (m, 1H), 7.30-7.21 (m, 1H), 5.05-4.98 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.90-1.48 (m, 2H), 0.79-0.70 (m, 3H).
이성질체 B: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 8.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.76-7.67 (m, 1H), 7.58-7.49 (m, 1H), 7.49-7.39 (m, 3H), 7.37-7.31 (m, 1H), 7.30-7.21 (m, 1H), 4.94-4.87 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.90-1.48 (m, 2H), 0.79-0.70 (m, 3H).
실시예 32 ( S )-2-(1-((6-아미노-5-(1-메틸-1 H -1,2,4-트리아졸-3-일)피리미딘-4-일)아미노)-프로필)-5-클로로-3-페닐퀴나졸린-4(3 H )-온
Figure pct00077
n-BuOH (1.5 mL) 중의 6-클로로-5-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리미딘-4-아민 (30 mg, 0.142 mmol) 및 (S)-2-(1-아미노프로필)-5-클로로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온 (47 mg, 0.150 mmol) 현탁액에, DIPEA (37 mg, 0.285 mmol)를 첨가하였다. 수득되는 혼합물을 24시간 환류 가열하였다. 반응을 TLC로 모니터링하였다 (CH2Cl2/MeOH, v/v, 100/3). 완료 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공 농축하였다. 잔류물을 EtOAc (20 mL)로 희석하고, 수득되는 혼합물을 물 (10 mL)과 브린 (10 mL)으로 헹구었다. 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 1/4), 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (41 mg, 59.0%).
MS (ESI, pos. ion): 488.1 [M+H]+; HPLC: 97.8%;
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.35 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.63-7.48 (m, 6H), 7.48-7.31 (m, 2H), 5.02 (s, 1H), 4.09 (d, J = 59.2 Hz, 3H), 2.01-1.92 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
실시예 33 ( S )-2-(1-((6-아미노-5-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)피리미딘-4-일)아미노)-에틸)-5-클로로-3-사이클로프로필퀴나졸린-4(3 H )-온
Figure pct00078
공정 1) 2-클로로- N -사이클로프로필-6-니트로벤즈아미드
톨루엔 (50 mL) 중의 2-클로로-6-니트로벤조산 (5.0 g, 24.8 mmol) 현탁액에 SOCl2 (5.85 g, 49.6 mmol)를 실온에서 한번에 첨가하였다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 110℃에서 6시간 교반한 다음 진공 농축하여 노란색 오일을 수득하였으며, 이를 1,4-다이옥산 (30 mL)에 용해하여, 옅은 노란색 현탁액을 제조하였다. 옅은 노란색 현탁액을, 1,4-다이옥산 (30 mL) 중의 사이클로프로판아민 (1.42 g, 24.8 mmol)과 NaHCO3 (4.17 g, 49.6 mmol) 현탁액에 0℃에서 점적 첨가하였다. 수득되는 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 서서히 물 (350 mL)을 첨가하여, 현탁액을 수득하였다. 석출물을 여과에 의해 수집하여 물 (100 mL)로 헹군 다음 50℃에서 진공 건조하여, 표제 화합물을 옅은 노란색 고형물로서 수득하였다 (3.9 g, 65.36%).
MS (ESI, pos. ion.) m/z: 241.0 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.09 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 2.95 (m, 1H), 0.92 (m, 2H), 0.76 (m, 2H).
공정 2) ( S )- tert -부틸(1-(2-클로로- N -사이클로프로필-6-니트로벤즈아미도)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트
톨루엔 (50 mL) 중의 2-클로로-N-사이클로프로필-6-니트로벤즈아미드 (5.31 g, 22.1 mmol) 현탁액에 SOCl2 (6.4 mL, 88.4 mmol)를 실온에서 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 밤새 교반하고, 진공 농축하여 옅은 갈색 오일을 수득하였으며, 이를 무수 DCM (50 mL)에 용해하여 옅은 노란색 용액을 수득하였다. 무수 DCM 100 mL 중의 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로판산 (4.18 g, 22.1 mmol) 및 DIPEA (5.71 g, 44.2 mmol) 용액에, 상기 옅은 노란색 용액을 0℃에서 서서히 첨가하였다. 수득되는 혼합물을 실온에서 24시간 교반한 다음 물 (100 mL)과 브린 (100 mL)으로 헹구었다. 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 7/1), 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (6.58 g, 72.4%).
MS (ESI, neg. ion.) m/z: 410.0 [M-H]-.
공정 3) ( S )- tert -부틸 (1-(5-클로로-3-사이클로프로필-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)에틸)- 카바메이트
아세트산 (32 mL) 중의 (S)-tert-부틸 (1-(2-클로로-N-사이클로프로필-6-니트로벤즈아미도)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트 (6.58 g, 16.0 mmol) 용액에 아연 분말 (4.16 g, 63.6 mmol)을 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 35℃에서 24시간 교반하고, 여과하였다. 여과물을 진공 농축하였다. 잔류물을 EtOAc (300 mL)에 용해하고, 수득되는 혼합물을 NaHCO3 포화 수용액 (100 mL x 2)과 브린 (200 mL)으로 헹구었다. 분리한 유기층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조 및 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 8/1), 표제 화합물을 옅은 노란색 고형물로서 수득하였다 (4.74 g, 81.25%).
MS (ESI, pos. ion.) m/z: 364.2 [M+H]+.
공정 4) ( S )-2-(1-아미노에틸)-5-클로로-3-사이클로프로필퀴나졸린-4(3 H )-온
EtOAc (10 mL) 중의 (S)-tert-부틸 (1-(5-클로로-3-사이클로프로필-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)에틸)카바메이트 (4.7 g, 12.9 mmol) 용액에 HCl/EtOAc 용액 (10 mL, 3.5 M)을 실온에서 한번에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 제조되는 현탁액을 물 150 mL에 용해하였다. 수 상을 EtOAc (30 ml x 3)로 추출하고, pH = 8로 Na2CO3 분말을 사용해 중화한 다음 EtOAc (100 ml x 4)로 다시 추출하였다. 유기 상을 조합하여 브린 (200 mL)으로 헹구고, 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 진공 농축하여, 표제 화합물을 옅은 노란색 고형물로서 수득하였다 (2.57 g, 75.6%).
MS (ESI, pos. ion.) m/z: 264.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.54 (m, 2H), 7.43 (m, 1H), 4.87 (dd, J = 13.0, 6.4 Hz, 1H), 2.94 (m, 1H), 1.52 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.38 (m, 2H), 0.95 (m, 2H).
공정 5) ( S )-2-(1-((6-아미노-5-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-클로로-3-사이클로프로필퀴나졸린-4(3 H )-온
n-BuOH (5 mL) 중의 (S)-2-(1-아미노에틸)-5-클로로-3-사이클로프로필퀴나졸린-4(3H)-온 (80 mg, 0.30 mmol) 및 6-클로로-5-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)피리미딘-4-아민 (60 mg, 0.28 mmol) 현탁액에, DIPEA (90 mg, 0.70 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 24시간 환류 가열하였다. 반응을 TLC로 모니터링하였다 (PE/EtOAc, v/v, 1/2). 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 1/2), 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (67 mg, 51%).
MS (ESI, pos. ion): 439.2 [M+H]+; HPLC: 98.1%;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.01 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.55 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 6.39-6.22 (m, 1H), 3.11 (s, 1H), 2.74 (s, 3H), 1.78 (s, 2H), 1.67 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.44 (m, 2H), 0.96 (m, 2H).
실시예 34 ( S )-2-(1-((6-아미노-5-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-프로필)-5-클로로-3-(3-플루오로페닐)퀴나졸린-4(3 H )-온
Figure pct00079
공정 1) 2-클로로- N -(3-플루오로페닐)-6-니트로벤즈아미드
톨루엔 (25 mL) 중의 2-클로로-6-니트로벤조산 (5.0 g, 24.8 mmol) 현탁액에 SOCl2 (5.5 mL, 74.4 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 밤새 교반한 다음 진공 농축하여 갈색 오일을 수득하였다. 1,4-다이옥산 (15 mL) 중의 또 다른 3-플루오로아닐린 (4.1 g, 37.2 mmol) 및 NaHCO3 (4.2 g, 49.6 mmol) 현탁액에, 1,4-다이옥산 (15 mL) 중의 상기 갈색 오일 용액을 5℃에서 서서히 첨가하였다. 수득되는 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 진공 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (200 mL)와 물 (80 mL)로 희석하였다. 분리된 유기 상을 브린 (150 mL x 2)으로 헹구고, 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 진공 농축하여, 표제 화합물을 베이지색 고형물로서 수득하였다 (7.3 g, 100%).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 295.1 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.18 (d, J = 18.6 Hz, 1H), 7.86-7.73 (d, 1H), 7.70-7.46 (m, 3H), 7.36 (dd, J = 14.6, 8.0 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 25.7, 16.2, 1H), 3.70 (s, 1H).
공정 2) 2-아미노-6-클로로- N -(3-플루오로페닐)벤즈아미드
무수 에탄올 (70 mL) 중의 2-클로로-N-(3-플루오로페닐)-6-니트로벤즈아미드 (4.0 g, 13.6 mmol) 현탁액에, Fe 분말 (3.8 g, 67.8 mmol)과 HCOONH4 (8.23 g, 130.57 mmol) 수용액 (14 mL)을 첨가하였다. 수득되는 혼합물을 95℃에서 밤새 교반하고, 여과하였다. 여과물을 진공 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 5/1), 표제 화합물을 베이지색 고형물로서 수득하였다 (1.5 g, 42%).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 265.1 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 10.65 (s, 1H), 7.74 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 15.1, 8.0 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 11.9, 4.9 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 30.2, 7.9 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H).
공정 3) ( S )- tert -부틸 (1-((3-클로로-2-((3-플루오로페닐)카바모일)페닐)아미노)-1-옥소부탄-2-일)카바메이트
DCM (20 mL) 중의 2-아미노-6-클로로-N-(3-플루오로페닐)벤즈아미드 (1.5 g, 5.67 mmol) 및 Boc-L-2-아미노부티르산 (1.21 g, 5.95 mmol) 용액에, -10℃에서, DIPEA (2.20 g, 17.01 mmol)와 HATU (2.59 g, 6.80 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후, 혼합물을 환류 가열하고, 밤새 교반한 다음 물 (150 mL x 2)과 NaHCO3 포화 수용액 (150 mL x 2)으로 헹구었다. 분리된 유기 상을 진공 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 5/1), 표제 화합물을 옅은 노란색 고형물로서 수득하였다 (1.7 g, 66.7%).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 350.2 [M-Boc+H]+.
공정 4) ( S )- tert -부틸 (1-(5-클로로-3-(3-플루오로페닐)-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)프로필)카바메이트
CH3CN (100 mL) 중의 (S)-tert-부틸 (1-((3-클로로-2-((3-플루오로페닐)카바모일)페닐)아미노)-1-옥소부탄-2-일)카바메이트 (1.6 g, 3.60 mmol) 및 트리에틸아민 (15 mL, 108 mmol) 용액에 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드 (13 mL, 36 mmol)를 시린지를 통해 질소 분위기 하에 첨가하였다. 그런 후, 수득되는 혼합물을 85℃까지 가열하고, 추가로 33시간 교반한 다음 실온으로 냉각시키고 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 8/1), 표제 화합물을 옅은 노란색 고형물로서 수득하였다 (1.28 g, 82.3%).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 432.1 [M+H]+.
공정 5) ( S )-2-(1-아미노프로필)-5-클로로-3-(3-플루오로페닐)퀴나졸린-4(3 H )-온
EtOAc 10 mL 중의 (S)-tert-부틸 (1-(5-클로로-3-(3-플루오로페닐)-4-옥소-3,4- 다이하이드로퀴나졸린-2-일)프로필)카바메이트 (1.28 g, 2.96 mmol) 현탁액에 HCl/EtOAc 용액 (3.0 M, 8 mL, 24.00 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 교반한 다음 진공 농축하였다. 잔류물을 EtOAc (50 mL)에 용해하고, 수득되는 혼합물을 pH = 7-8로 NaHCO3 포화 수용액을 이용해 중화하였다. 분리된 유기 상을 브린 (100 mL x 2)으로 헹구고, 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 진공 농축하여, 표제 화합물을 오프-화이트 고형물로서 수득하였다 (982 mg, 100%).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 332.1 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 7.79 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67-7.61 (m, 2H), 7.57 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.46-7.36 (m, 2H), 7.33 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.17-3.15 (s, 1H), 1.40 (m, 2H), 0.72 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
공정 6) ( S )-2-(1-((6-아미노-5-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-4-일)아미노)프로필)-5-클로로-3-(3-플루오로페닐)퀴나졸린-4(3 H )-온
n-BuOH 5 mL 중의 (S)-2-(1-아미노프로필)-5-클로로-3-(3-플루오로페닐)퀴나졸린-4(3H)-온 (98.9 mg, 0.298 mmol) 및 6-클로로-5-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-4-아민 (60 mg, 0.284 mmol) 현탁액에, DIPEA (0.15 mL, 0.568 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 밤새 교반한 다음 여과하고, 여과 케이크를 에탄올 1 mL로 세척하여, 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (40 mg, 27.7%).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 507.1 [M+H]+; HPLC: 99.8%;
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 8.64 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.82-7.73 (m, 1H), 7.72-7.54 (m, 3H), 7.44 (m, 2H), 7.21 (s, 2H)，4.87-4.76 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.03-1.92 (m, 2H), 0.87-0.85 (t, J = 12 Hz, 3H).
실시예 35 ( S )-2-(1-((6-아미노-5-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-4-일)-아미노)프로필)-5-클로로-3-(o-톨릴)퀴나졸린-4(3 H )-온
Figure pct00080
공정 1) 2-클로로-6-니트로- N -( o -톨릴)벤즈아미드
톨루엔 (25 mL) 중의 2-클로로-6-니트로벤조산 (5.0 g, 24.8 mmol) 현탁액에, SOCl2 (5.5 mL, 74.4 mmol)와 DMF (3 mL)를 실온에서 점적 첨가하였다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 110℃에서 밤새 교반하고, 진공 농축하여 밝은 갈색 오일을 수득하였다. 1,4-다이옥산 (15 mL) 중의 o-톨루이딘 (4.0 g, 37.2 mmol) 및 NaHCO3 (4.2 g, 49.6 mmol) 용액에 5℃에서 상기 밝은 갈색 오일을 1,4-다이옥산 (15 mL) 중에 첨가하였다. 수득되는 혼합물을 실온에서 7시간 교반하고, 에틸 아세테이트 (300 mL)와 물 (300 mL)로 희석하였다. 분리된 유기 상을 브린 (200 mL)으로 헹구고, 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 진공 농축하여 베이지색 고형물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (DCM), 표제 화합물을 옅은 백색 고형물로서 수득하였다 (6.3 g, 87.4%)
MS (ESI, pos. ion) m/z: 291.0 [M+H]+.
공정 2) 2-아미노-6-클로로- N -( o -톨릴)벤즈아미드
무수 에탄올 (70 mL) 중의 2-클로로-6-니트로-N-(o-톨릴)벤즈아미드 (4.0 g, 13.7 mmol) 현탁액에, Fe 분말 (3.8 g, 67.9 mmol)과 물 14 mL 중의 HCOONH4 (8.7 g, 137.6 mmol) 용액을 첨가하였다. 수득되는 혼합물을 95℃까지 가열하여 밤새 교반한 다음 에틸 아세테이트 (400 mL)와 물 (20 mL)로 희석하고, 수 상을 에틸 아세테이트 (100 mL x 2)로 추출하였다. 유기 상을 조합하여 브린 (150 mL x 3)으로 헹구고, 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 5/1), 표제 화합물을 옅은 백색 고형물로서 수득하였다 (2.7 g, 75.8%).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 261.1 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 9.89 (s,1H), 7.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36-7.17 (m, 2H), 7.14 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 2.30 (s, 3H).
공정 3) ( S )- tert -부틸(1-((3-클로로-2-( o -톨릴카바모일)페닐)아미노)-1-옥소부탄-2-일)카바메이트
DCM (40 mL) 중의 2-아미노-6-클로로-N-(o-톨릴)벤즈아미드 (2.7 g, 10.4 mmol), Boc-L-2-아미노부티르산 (2.2 g, 10.8 mmol) 및 DIPEA (5.4 mL, 31.1 mmol) 현탁액에 HATU (4.7 g, 12.4 mmol)를 -10℃에서 첨가하였다. 혼합물을 -10℃에서 1시간 교반하고, 환류 가열하여 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 (200 mL x 2)과 NaHCO3 포화 수용액 (200 mL x 2)으로 헹구었다. 분리된 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (EtOAc), 표제 화합물을 옅은 노란색 고형물로서 수득하였다 (3.25 g, 70.3%).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 346.2 [M-Boc+H]+.
공정 4) ( S )- tert -부틸 (1-(5-클로로-4-옥소-3-( o -톨릴)-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)프로필)-카바메이트
CH3CN (120 mL) 중의 (S)-tert-부틸 (1-((3-클로로-2-(o-톨릴카바모일)페닐)아미노)-1-옥소부탄-2-일)카바메이트 (1.7 g, 3.80 mmol) 용액에 트리에틸아민 (27 mL, 190 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 퍼징한 다음 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드 (19 mL, 76.25 mmol)를 시린지를 통해 첨가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 90℃까지 가열하여, 밀폐된 관 안에서 질소 분위기 하에 3일간 교반한 다음 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 10/1), 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (1.26 g, 77%).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 428.1 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 7.85-7.75 (m, 1H), 7.66 (dd, J = 12.9, 8.2 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 11.0, 8.0 Hz, 1H), 7.53-7.29 (m, 4H), 7.19 (dd, J = 40.9, 7.9 Hz, 1H), 3.91-3.74 (m, 1H), 2.09(s, 3H), 1.56-1.46 (m, 2H), 1.35 (s, 9H), 0.66 (m, 3H).
공정 5) ( S )-2-(1-아미노프로필)-5-클로로-3-( o -톨릴)퀴나졸린-4(3 H )-온
EtOAc (10 mL) 중의 (S)-tert-부틸 (1-(5-클로로-4-옥소-3-(o-톨릴)-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)프로필)카바메이트 (1.24 g, 2.90 mmol) 현탁액에 HCl/EtOAc 용액 (3 M, 8 mL, 24.00 mmol)을 첨가하였다. 수득되는 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 진공 농축하였다. 잔류물을 EtOAc (100 mL)에 용해하고 수득되는 혼합물을 pH = 7-8로 NaHCO3 포화 수용액을 첨가하여 중화하였다. 분리된 수 상을 EtOAc (100 mL x 2)로 추출하고, 유기 상을 조합하여 포화 브린 (150 mL x 2)으로 헹군 다음 진공 농축하여 용매의 약 90%를 제거하여 농축 용액을 수득하였으며, 그런 후 PE (50 mL)를 용액에 점적 첨가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 30분간 교반 및 여과하고, 여과물을 진공 농축하여, 표제 화합물을 옅은 갈색 시럽로서 수득하였다 (850 mg, 89%).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 328.1 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 7.81-7.77 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68-7.66 (m, 1H), 7.57-7.55 (m, 1H), 7.50-7.34 (m, 4H), 3.10-3.06 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.49-1.27 (m, 2H), 0.72 (m, 3H).
공정 6) ( S )-2-(1-((6-아미노-5-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-4-일)아미노)프로필)-5-클로로-3-(o-톨릴)퀴나졸린-4(3 H )-온
n-BuOH 5 mL 중의 (S)-2-(1-아미노프로필)-5-클로로-3-(o-톨릴)퀴나졸린-4(3H)-온 (97.6 mg, 0.298 mmol) 및 6-클로로-5-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-4-아민 (60 mg, 0.284 mmol) 현탁액에, DIPEA (0.15 mL, 0.568 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 120℃까지 가열하고, 밤새 교반한 다음 여과하였으며, 여과 케이크를 에탄올 1 mL로 헹구어 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (38.8 mg, 27.2%).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 503.1 [M+H]+; HPLC: 99.0%;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 8.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.84-7.78 (m, 1H), 7.69-7.57 (m, 2H), 7.54-7.38 (m, 5H), 4.93-4.88 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.87-1.54 (m, 2H), 0.75 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 36 ( S )-2-(1-((6-아미노-5-(2-메틸-2 H -테트라졸-5-일)피리미딘-4-일)아미노)프로필)- 5-클로로-3-(3-플루오로페닐)퀴나졸린-4(3 H )-온
Figure pct00081
n-BuOH (1 mL) 중의 (S)-2-(1-아미노프로필)-5-클로로-3-(3-플루오로페닐)퀴나졸린-4(3H)-온 (30 mg, 0.09 mmol), 6-클로로-5-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)피리미딘-4-아민 (19 mg, 0.09 mmol) 및 DIPEA (41 mg, 0.31 mmol) 혼합물을 130℃까지 가열하고, 추가로 24시간 교반한 다음 실온으로 냉각하여, 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (DCM/MeOH (v/v) = 100/1), 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 분취용 TLC로 추가로 정제하여 (DCM/MeOH, v/v, 25/1), 표제 화합물을 오프-화이트 고형물로서 수득하였다 (27 mg, 59%).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 507 [M+H]+; HPLC: 90%;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 8.79-8.77 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.97-7.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.78-7.74 (dd, J = 8.0, 7.8 Hz, 1H), 7.627.43 (m, 6H), 4.88-4.85 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.43 (s,1H), 2.02-1.99 (m, 1H), 1.75-1.66 (m, 1H), 0.82-0.79 (dd, J = 6.8, 6.0 Hz, 3H).
실시예 37 ( S )-2-(1-((6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)피리미딘-4-일)아미노)-프로필)-5-메틸-3-페닐퀴나졸린-4(3 H )-온
Figure pct00082
공정 1) 2-메틸-6-니트로- N -페닐벤즈아미드
톨루엔 (50 mL) 중의 2-메틸-6-니트로벤조산 (5 g, 27.6 mmol)의 노란색 용액에 SOCl2 (6.51 g, 54.7 mmol)를 실온에서 한번에 첨가하였다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 110℃에서 밤새 교반하고, 진공 농축하여 노란색 오일을 수득하였으며, 이를 1,4-다이옥산 (30 mL)에 용해하여 용액을 제조하였다. 이 용액을, 1,4-다이옥산 (30 mL) 중의 아닐린 (2.51 g, 27.6 mmol)과 NaHCO3 (5.85 g, 69.6 mmol) 현탁액에 5℃에서 점적 첨가하였다. 그런 후, 수득되는 혼합물을 실온에서 24시간 교반하고, 이 혼합물에 물 (200 mL)을 첨가하여 반응을 퀀칭하였다. 혼합물을 EtOAc (200 mL x 3)로 추출하였다. 유기 상을 조합하여 브린 (200 mL)으로 헹구고, 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 8/3), 표제 화합물을 옅은 노란색 고형물로서 수득하였다 (6.5 g, 92%).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 257.1 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.56 (d, J = 19.6 Hz, 3H), 7.45 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.20 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H).
공정 2) ( S )- tert -부틸 (1-(2-메틸-6-니트로- N -페닐벤즈아미도)-1-옥소부탄-2-일)카바메이트
톨루엔 (100 mL) 중의 2-메틸-6-니트로-N-페닐벤즈아미드 (6.5 g, 25.4 mmol) 현탁액에 SOCl2 (7.3 mL, 101.6 mmol)를 점적 첨가하였다. 첨가한 후, 반응물을 120℃에서 교반하고, 진공 농축하여 갈색 오일을 수득하였으며, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 바로 사용하였다.
DCM (50 mL) 중의 Boc-L-2-아미노부티르산 (5.17 g, 25.4 mmol) 및 DIPEA (9.85 g, 76.2 mmol) 용액에, DCM (50 mL) 중의 상기 갈색 오일 용액을 0℃에서 첨가하였다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 24시간 교반하고, 4% 시트르산 수용액 (100 mL x 3), NaHCO3 포화 수용액 (100 mL x 2) 및 브린 (100 mL)으로 헹구었다. 분리한 유기층을 소듐 설페이트 상에서 건조 및 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 9/1), 표제 화합물을 노란색 오일로서 수득하였다 (7.47 g, 66.54%).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 464.2 [M+Na]+.
공정 3) ( S )- tert -부틸 (1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)프로필)-카바메이트
아세트산 (30 mL) 중의 (S)-tert-부틸 (1-(2-메틸-6-니트로-N-페닐벤즈아미도)-1-옥소부탄-2-일)카바메이트 (7.37 g, 16.7 mmol) 용액에 아연 분말 (4.37 g, 66.8 mmol)을 한번에 첨가하였다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 35℃에서 밤새 교반하였다. 그런 후 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 농축하였다. 잔류물을 EtOAc (200mL)에 용해하고, 수득되는 혼합물을 NaHCO3 포화 수용액 (200 mL x 2), 물 (200 mL) 및 브린 (100 mL)으로 헹구었다. 유기 상을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 25/2), 표제 화합물을 옅은 노란색 분말로서 수득하였다 (2.82 g, 43%).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 394.2 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 7.68 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.63-7.55 (m, 2H), 7.52 (dd, J = 17.9, 7.8 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.95 (td, J = 9.1, 3.8 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H), 1.71 (m, 1H), 1.54 (m, 1H), 1.34 (s, 9H), 0.63 (t, 3H).
공정 4) ( S )-2-(1-아미노프로필)-5-메틸-3-페닐퀴나졸린-4(3 H )-온
EtOAc (80 mL) 중의 (S)-tert-부틸 (1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)프로필)카바메이트 (2.82 g, 7.2 mmol) 용액에 HCl/EtOAc 용액 (3.5 M, 21 mL)을 실온에서 한번에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 제조된 현탁액을 물 (300 mL)에 용해하였다. 분리된 수 상을 EtOAc (100 mL)로 추출하고, pH = 8로 NaHCO3 분말을 사용해 중화하고, EtOAc (150 mL x 3)로 다시 추출하였다. 유기 상을 조합하여 브린 (100 mL)으로 헹구고, 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 진공 농축하여, 표제 화합물을 노란색 분말로 수득하였다 (2.05 g, 97.2%).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 294.2 [M+``H]+;
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.62 (dd, J = 13.5, 6.0 Hz, 1H), 7.61-7.56 (m, 3H), 7.53 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.33-7.27 (m, 2H), 7.25 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.41 (dt, J = 63.0, 31.5 Hz, 1H), 2.84 (s, 3H), 1.93-1.81 (m, 1H), 1.61-1.44 (m, 1H), 0.82 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
공정 5) ( S )-2-(1-((6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)피리미딘-4-일)아미노)프로필)-5- 메틸-3-페닐퀴나졸린-4(3 H )-온
n-BuOH (2 mL) 중의 (S)-2-(1-아미노프로필)-5-메틸-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온 (59 mg, 0.2 mmol) 및 6-클로로-5-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)피리미딘-4-아민 (42 mg, 0.2 mmol) 현탁액에, DIPEA (52 mg, 0.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하였다 (PE/EtOAc, v/v, 1/3). 반응 혼합물을 실온으로 냉각 후 진공 농축하였다. 잔류물을 EtOAc (10 mL)로 희석하고, 물 (10 mL x 2)과 브린 (10 mL)으로 헹구었다. 분리된 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 진공 농축하였다. 잔류물을 분취용 TLC로 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 2/1), 표제 화합물을 오프-화이트 고형물로서 수득하였다 (79 mg, 84.3%).
MS (ESI, pos. ion): 469.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.37 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.69-7.53 (m, 5H), 7.35 (dd, J = 17.7, 9.4 Hz, 2H), 7.28 (m, 1H), 5.23 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.23 (m, 6.4 Hz, 1H), 1.65 (m, 1H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 38 ( S )-2-(1-((6-아미노-5-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-프로필)-5-메틸-3-페닐퀴나졸린-4(3 H )-온
Figure pct00083
n-BuOH (2 mL) 중의 (S)-2-(1-아미노프로필)-5-메틸-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온 (40 mg, 0.14 mmol) 및 6-클로로-5-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-4-아민 (28.9mg, 0.14 mmol) 현탁액에, DIPEA (36.2 mg, 0.28 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하였다 (PE/EtOAc, v/v, 1/4). 반응 혼합물을 실온으로 냉각 후 진공 농축하였다. 잔류물을 EtOAc (10 mL)로 희석하고, 수득되는 혼합물을 물 (10 mL x 2)과 브린 (10 mL)으로 헹구었다. 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 진공 농축하였다. 잔류물을 분취용 TLC로 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 2/1), 표제 화합물을 오프-화이트 고형물로서 수득하였다 (45 mg, 68.8%).
MS (ESI, pos. ion): 469.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 8.69 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.67 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.63-7.43 (m, 6H), 7.29 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.89-4.76 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 1.97-1.84 (m, 1H), 1.74-1.60 (m, 1H), 0.76 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 39 ( S )-2-(1-((6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)피리미딘-4-일)아미노)-프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3 H )-온
Figure pct00084
공정 1) 2-플루오로-6-니트로- N -페닐벤즈아미드
톨루엔 (50 mL) 중의 2-플루오로-6-니트로벤조산 (5.55 g, 30 mmol) 노란색 현탁액에 SOCl2 (7.08 g, 60 mmol)를 실온에서 한번에 첨가하였다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 110℃에서 8시간 교반하고, 진공 농축하여 노란색 오일을 수득하였으며, 이를 1,4-다이옥산 (40 mL)에 용해하고, 이 용액에 1,4-다이옥산 (40 mL) 중의 아닐린 (2.79 g, 30 mmol)과 NaHCO3 (5.04 g, 60 mmol) 현탁액을 5℃에서 점적 첨가하였다. 그런 후 수득되는 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물 (350 mL)을 첨가하여 반응을 퀀칭하였다. 혼합물을 여과하고, 여과 케이크를 물 (100 mL x 2)로 헹군 다음 50℃에서 진공 건조하여, 표제 화합물을 옅은 갈색 고형물로서 수득하였다 (5.6 g, 71.6%).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 261.1 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 13.8, 8.2 Hz, 4H), 7.52 (dd, J = 17.2, 9.0 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.23 (t, J = 7.4 Hz, 1H).
공정 2) 2-아미노-6-플루오로- N -페닐벤즈아미드
에틸 알코올 (150 mL) 중의 2-플루오로-6-니트로-N-페닐벤즈아미드 (5.6 g, 21.5 mmol) 용액에 Fe 분말 (6.08 g, 107.5 mmol)을 첨가한 다음, HCOONH4 (13.55g, 215 mmol) 수용액 (30 mL)을 한번에 첨가하였다. 제조된 현탁액을 80℃에서 7시간 교반하고, 뜨거울 때 여과하였다. 여과물을 진공 농축하고, 잔류물을 EtOAc (300 mL)에 용해하였다. 수득되는 혼합물을 물 (200 mL x 2)과 브린 (200 mL)으로 헹구었다. 분리된 유기 상을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 40/1), 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (2.7 g, 54.4%).
공정 3) ( S )- tert -부틸 (1-((3-플루오로-2-(페닐카바모일)페닐)아미노)-1-옥소부탄-2-일)카바메이트
DCM (11 mL) 중의 2-아미노-6-플루오로-N-페닐벤즈아미드 (700 mg, 3.0 mmol) 및 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)부탄산 (610 mg, 3.0 mmol) 현탁액에 HATU (1.37 g, 3.6 mmol)와 DIPEA (1.16 g, 9.0 mmol)를 -10℃에서 첨가하였다. 수득되는 혼합물을 -10℃에서 1시간 교반한 다음 환류 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (20 mL x 2)과 NaHCO3 포화 수용액 (20 mL x 2)으로 헹구었다. 분리된 유기 상을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 10/1), 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (1.14 g, 91.46%).
MS (ESI, neg. ion) m/z: 414.2 [M-H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 11.73 (s, 1H), 8.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 16.8, 9.4Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.27(m, 1H), 7.23 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 12.3, 8.4 Hz, 1H), 5.13 (s, 1H), 4.27 (s, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.47 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
공정 3) ( S )- tert -부틸 (1-(5-플루오로-4-옥소-3-페닐-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)프로필)카바메이트
아세토니트릴 (250 mL)과 트리에틸아민 (48.72 g, 481.5 mmol) 중의 (S)-tert-부틸 (1-((3-플루오로-2-(페닐카바모일)페닐)아미노)-1-옥소부탄-2-일)카바메이트 (4.0 g, 9.63 mmol) 용액에 질소를 퍼징하였다. 이 용액에, N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드 (29.38 g, 144.45 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하고, 반응을 LC-MS로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 진공 농축하였다. 잔류물을 EtOAc (100 mL)에 용해하고, 수득되는 혼합물을 물 (100 mL x 2)과 브린 (100 mL)으로 헹구었다. 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 20/1), 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (2.57 g, 67%).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 398.2 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.72 (m, 1H), 7.62 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.55 (m, 3H), 7.39 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 5.47 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.43 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.53 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 0.78 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
공정 4) ( S )-2-(1-아미노프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3 H )-온
EtOAc (2 mL) 중의 (S)-tert-부틸 (1-(5-플루오로-4-옥소-3-페닐-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)프로필)카바메이트 (220 mg, 0.55 mmol) 용액에 HCl/EtOAc 용액 (2.5 mL, 3.5 M)을 실온에서 한번에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 제조된 현탁액을 물 (20 mL)에 용해하였다. 수 상을 EtOAc (20 mL)로 추출하고, pH = 8로 Na2CO3 분말을 사용해 중화한 다음 EtOAc (20 mL x 3)로 다시 추출하였다. 유기 상을 조합하여 브린 (20 mL)으로 헹구고, 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 진공 농축하여, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (163 mg, 100%).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 298.1 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 7.83 (td, J = 8.2, 5.6 Hz, 1H), 7.56 (m, 5H), 7.43 (m, 1H), 7.28 (dd, J = 11.0, 8.2 Hz, 1H), 3.14 (dd, J = 7.5, 5.4 Hz, 1H), 1.72 (m, 1H), 1.36 (m, 1H), 0.69 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
공정 5) ( S )-2-(1-((6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)피리미딘-4-일)아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3 H )-온
n-BuOH (2 mL) 중의 (S)-2-(1-아미노프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온 (42 mg, 0.14 mmol) 및 6-클로로-5-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)피리미딘-4-아민 (30 mg, 0.14 mmol) 현탁액에, DIPEA (36 mg, 0.28 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하였다 (PE/EtOAc, v/v, 1/4). 그런 후 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과 케이크를 EtOH (10 mL x 2)로 헹구고, 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (45.3 mg, 68.5%).
MS (ESI, pos. ion): 473.1 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 9.04 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.86 (dd, J = 13.5, 8.1 Hz, 1H), 7.58 (m, 5H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 10.3, 8.6 Hz, 1H), 4.93 (dd, J = 11.4, 6.9 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H), 1.92 (m, 1H), 1.66 (m, 1H), 0.76 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 40 ( S) -2-(1-((6-아미노-5-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3 H )-온
Figure pct00085
n-BuOH (2 mL) 중의 (S)-2-(1-아미노프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온 (50.5 mg, 0.17 mmol) 및 6-클로로-5-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-4-아민 (35.6 mg, 0.17 mmol) 현탁액에, DIPEA (44 mg, 0.34 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하였다 (PE/EtOAc, v/v, 1/4). 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 백색 현탁액을 수득하였다. 석출물을 여과를 통해 수집한 다음, EtOH (10 mL x 2)로 헹구어, 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (49 mg, 61%).
MS (ESI, pos. ion): 473.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 8.66 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.82 (td, J = 8.2, 5.6 Hz, 1H), 7.58 (m, 5H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 10.7, 8.3 Hz, 1H), 7.19 (s, 2H), 4.81 (td, J = 7.8, 4.2 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H), 1.94 (m, 1H), 1.69 (m, 1H), 0.76 (t, J = 7.3 Hz, 1H).
실시예 41 ( S )-2-(1-((6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)피리미딘-4-일)아미노)-에틸)-5-클로로-3-사이클로프로필퀴나졸린-4(3 H )-온
Figure pct00086
n-BuOH (2 mL) 중의 (S)-2-(1-아미노에틸)-5-클로로-3-사이클로프로필퀴나졸린-4(3H)-온 (37 mg, 0.14 mmol) 및 6-클로로-5-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)피리미딘-4-아민 (30 mg, 0.14 mmol) 현탁액에, DIPEA (36.2 mg, 0.28 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하였다 (PE/EtOAc, v/v, 1/4). 그런 후 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공 농축하였다. 잔류물을 EtOAc (20 mL)에 용해하고, 수득되는 혼합물을 물 (10 mL)과 브린 (10 mL)으로 헹구었다. 분리된 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 1/1), 표제 화합물을 옅은 고형물로서 수득하였다 (45.3 mg, 68.5%).
MS (ESI, pos. ion): 439.1 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 9.32 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.74 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 9.5, 8.1 Hz, 1H), 6.11 (p, J = 6.5 Hz, 1H), 3.14 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 1.59 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 0.85 (d, J = 6.9 Hz, 2H).
실시예 42 ( S )-2-(1-((6-아미노-5-(2-메틸-2 H -테트라졸-5-일)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-클로로-3-사이클로프로필퀴나졸린-4(3 H )-온
Figure pct00087
n-BuOH (2 mL) 중의 (S)-2-(1-아미노에틸)-5-클로로-3-사이클로프로필퀴나졸린-4(3H)-온 (52.7 mg, 0.2 mmol) 및 6-클로로-5-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)피리미딘-4-아민 (42.3 mg, 0.2 mmol) 현탁액에, DIPEA (51.7 mg, 0.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하였다 (PE/EtOAc, v/v, 1/4). 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공 농축하였다. 잔류물을 EtOAc (15 mL)에 용해하고, 수득되는 혼합물을 물 (10 mL x 2)과 브린 (10 mL)으로 헹구었다. 분리된 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 진공 농축하였다. 잔류물을 분취용 TLC로 정제하여 (DCM), 표제 화합물을 옅은 노란색 고형물로서 수득하였다 (23 mg, 26.2%).
MS (ESI, pos. ion): 439.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.78 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.46 (m, 1H), 6.36 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 4.56 (s, 3H), 3.08 (m, 1H), 1.71 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.10 (m, 2H), 0.99 (m, 2H).
실시예 43 ( S )-2-(1-((6-아미노-5-(2-메틸-2 H -테트라졸-5-일)피리미딘-4-일)아미노)-프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3 H )-온
Figure pct00088
n-BuOH (3 mL) 중의 6-클로로-5-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)피리미딘-4-아민 (30 mg, 0.142 mmol) 및 (S)-2-(1-아미노프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온 (44 mg, 0.148 mmol) 현탁액에, DIPEA (37 mg, 0.284 mmol)를 첨가하였다. 수득되는 혼합물을 25시간 환류 가열하였다. 반응을 TLC로 모니터링하였다 (PE/EtOAc, v/v, 1/4). 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공 농축하였다. 잔류물을 EtOH (1.5 mL)에 현탁하여, 여과하였다. 여과 케이크를 EtOH (1 mL)로 헹구고 진공 건조하여, 표제 화합물을 노란색이 도는 고형물로서 수득하였다 (38 mg, 56.7%).
MS (ESI, pos. ion): 473.2 [M+H]+; HPLC: 93.6%;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 8.83 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.86-7.78 (m, 1H), 7.65-7.52 (m, 5H), 7.48 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 10.7, 8.4 Hz, 1H), 4.89 (td, J = 7.6, 4.3 Hz, 1H), 4.54 (s, 3H), 2.04-1.89 (m, 1H), 1.75-1.61 (m, 1H), 0.78 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 44 ( S )-2-(1-((6-아미노-5-(1-메틸-1 H -1,2,4-트리아졸-3-일)피리미딘-4-일)아미노)-에틸)-5-클로로-3-사이클로프로필퀴나졸린-4(3 H )-온
Figure pct00089
n-BuOH (3 mL) 중의 6-클로로-5-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리미딘-4-아민 (30 mg, 0.142 mmol) 및 (S)-2-(1-아미노에틸)-5-클로로-3-사이클로프로필퀴나졸린-4(3H)-온 (40 mg, 0.150 mmol) 현탁액에, DIPEA (37 mg, 0.285 mmol)를 첨가하였다. 수득되는 혼합물을 21시간 환류 가열하였다. 반응을 TLC로 모니터링하였다 (CH2Cl2/MeOH, v/v, 25/1). 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공 농축하였다. 잔류물을 EtOAc (15 mL)로 희석하고, 수득되는 혼합물을 물 (15 mL)과 브린 (10 mL)으로 헹구었다. 분리된 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (DCM/MeOH (v/v) = 200/3), 표제 화합물을 옅은 노란색 고형물로서 수득하였다 (33 mg, 52.9%).
MS (ESI, pos. ion): 438.2 [M+H]+; HPLC: 97.4%;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.76 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.61-7.49 (m, 2H), 7.43 (dd, J = 6.1, 2.8 Hz, 1H), 6.43-6.24 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.18-3.04 (m, 1H), 1.68 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.21-1.11 (m, 1H), 1.02-0.80 (m, 3H).
실시예 45 ( S )-2-(1-((6-아미노-5-(1-메틸-1 H -1,2,4-트리아졸-3-일)피리미딘-4-일)아미노)-프로필) -5-클로로-3-(2-플루오로페닐)퀴나졸린-4(3 H )-온
Figure pct00090
공정 1) 2-클로로- N -(2-플루오로페닐)-6-니트로벤즈아미드
톨루엔 (25 mL) 중의 2-클로로-6-니트로벤조산 (5.0 g, 24.8 mmol) 현탁액에 SOCl2 (5.5 mL, 74.4 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 밤새 교반한 다음, 진공 농축하여 갈색 오일을 수득하였다. 1,4-다이옥산 15 mL 중의 2-플루오로아닐린 (4.1 g, 37.2 mmol)과 NaHCO3 (4.2 g, 49.6 mmol)의 현탁액에, 5℃에서, 1,4-다이옥산 (15 mL) 중의 상기 갈색 오일 용액을 서서히 첨가하였다. 수득되는 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, EtOAc (200 mL)와 물 (80 mL)로 희석하였다. 분리된 유기 상을 브린 (150 mL x 2)으로 헹구고, 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 진공 농축하여, 표제 화합물을 베이지색 고형물로서 수득하였다 (8.0 g, 100%).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 295.1 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 10.65 (s, 1H), 8.26 (dd, J = 8.3, 0.7 Hz, 1H), 8.10-7.97 (m, 2H), 7.77 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.40-7.16 (m, 3H).
공정 2) 2-아미노-6-클로로- N -(2-플루오로페닐)벤즈아미드
무수 에탄올 (70 mL) 중의 2-클로로-N-(2-플루오로페닐)-6-니트로벤즈아미드 (4.0 g, 13.6 mmol) 현탁액에, Fe 분말 (3.8 g, 67.8 mmol)과, HCOONH4 (8.23 g, 130.57 mmol) 수용액 (14 mL)을 첨가하였다. 수득되는 혼합물을 95℃에서 밤새 교반한 다음 여과하였다. 여과물을 진공 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 5/1), 표제 화합물을 베이지색 고형물로서 수득하였다 (1.51 g, 42%).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 265.1 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 10.29 (s, 1H), 7.83 (td, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.33-7.15 (m, 3H), 7.10 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 30.4, 8.0 Hz, 2H), 5.34 (s, 2H).
공정 3) ( S )- tert -부틸 (1-((3-클로로-2-((2-플루오로페닐)카바모일)페닐)아미노)-1-옥소부탄- 2-일)카바메이트
DMF (20 mL) 중의 2-아미노-6-클로로-N-(2-플루오로페닐)벤즈아미드 (1.5 g, 5.67 mmol) 및 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)부탄산 (1.21 g, 5.95 mmol) 용액에, DIPEA (2.20 g, 17.01 mmol) 및 HATU (2.59 g, 6.80 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 물 (150 mL x 2)과 NaHCO3 포화 수용액 (150 mL x 2)으로 헹구었다. 분리된 유기 상을 진공 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 5/1), 표제 화합물을 옅은 노란색 고형물로서 수득하였다 (0.72 g, 28%).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 350.2 [M-Boc+H]+.
공정 4) ( S )- tert -부틸 (1-(5-클로로-3-(2-플루오로페닐)-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)프로필)카바메이트
CH3CN (100 mL) 중의 (S)-tert-부틸 (1-((3-클로로-2-((2-플루오로페닐)카바모일)페닐)아미노)-1-옥소부탄-2-일)카바메이트 (1.6 g, 3.60 mmol) 및 트리에틸아민 (15 mL, 108 mmol) 용액에, 질소 보호 하에, N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드 (13 mL, 36 mmol)를 시린지를 통해 첨가하였다. 수득되는 혼합물을 85℃까지 가열하고, 추가로 33시간 교반한 다음 실온으로 냉각시키고 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 8/1), 표제 화합물을 옅은 노란색 고형물로서 수득하였다 (0.63 g, 41%).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 432.1 [M+H]+.
공정 5) ( S )-2-(1-아미노프로필)-5-클로로-3-(2-플루오로페닐)퀴나졸린-4(3 H )-온
EtOAc (10 mL) 중의 (S)-tert-부틸 (1-(5-클로로-3-(2-플루오로페닐)-4-옥소-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일)프로필)카바메이트 (1.28 g, 2.96 mmol) 현탁액에 HCl/EtOAc 용액 (3.0 M, 8 mL, 23.68 mmol)을 첨가하였다. 수득되는 혼합물을 실온에서 4시간 교반한 다음 진공 농축하였다. 잔류물을 EtOAc (50 mL)에 용해하고, 수득되는 혼합물을 pH = 7-8로 NaHCO3 포화 수용액을 사용해 중화하였다. 분리된 유기 상을 브린 (100 mL x 2)으로 헹구고, 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 진공 농축하여, 표제 화합물을 오프-화이트 고형물로서 수득하였으며 (0.81 g, 81%), 이는 2종의 이성질체가 2/1 (이성질체 A/이성질체 B)의 비율로 포함되어 있었다.
MS (ESI, pos. ion) m/z: 332.1 [M+H]+;
이성질체 A: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 7.85-7.77 (m, 1H), 7.73-7.56 (m, 4H), 7.56-7.48 (m, 1H), 7.48-7.40 (m, 1H), 3.22 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 1.90 (s, 2H), 1.82-1.57 (m, 1H), 1.48-1.29 (m, 1H), 0.69 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
이성질체 B: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 7.85-7.77 (m, 1H), 7.73-7.56 (m, 4H), 7.56-7.48 (m, 1H), 7.47-7.39 (m, 1H), 3.11 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 1.90 (s, 2H), 1.82-1.57 (m, 1H), 1.48 -1.29 (m, 1H), 0.75 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
공정 6) ( S )-2-(1-((6-아미노-5-(1-메틸-1 H -1,2,4-트리아졸-3-일)피리미딘-4-일)아미노)프로필)- 5-클로로-3-(2-플루오로페닐)퀴나졸린-4(3 H )-온
n-BuOH (3 mL) 중의 6-클로로-5-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리미딘-4-아민 (30 mg, 0.142 mmol) 및 (S)-2-(1-아미노프로필)-5-클로로-3-(2-플루오로페닐)퀴나졸린-4(3H)-온 (50 mg, 0.150 mmol) 현탁액에, DIPEA (37 mg, 0.285 mmol)를 첨가하였다. 수득되는 혼합물을 29시간 환류 가열하였다. 반응을 TLC로 모니터링하였다 (DCM/MeOH, v/v, 25/1). 반응 혼합물을 실온으로 냉각 후 진공 농축하였다. 잔류물을 EtOAc (15 mL)로 희석하고, 수득되는 혼합물을 물 (15 mL)과 브린 (10 mL)으로 헹구었다. 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (DCM/MeOH (v/v) = 200/3), 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였으며 (35 mg, 48.6%), 이는 2종의 이성질체가 3/2 (이성질체 A/이성질체 B)의 비율로 포함되어 있었다.
MS (ESI, pos. ion): 506.1 [M+H]+; HPLC: 93.6% (이성질체 A와 이성질체 B의 총 순도);
이성질체 A: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.35 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.70-7.43 (m, 5H), 7.35-7.29 (m, 2H), 5.09 (td, J = 7.9, 5.2 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.11-1.94 (m, 2H), 0.99-0.89 (m, 5H).
이성질체 B: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.35 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.70-7.43 (m, 5H), 7.35-7.29 (m, 2H), 5.28 (td, J = 7.5, 6.6 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 2.11-1.94 (m, 2H), 0.99-0.89 (m, 5H).
실시예 46 ( S )-2-(1-((6-아미노-5-(5-(메톡시메틸)-1-메틸-1 H -1,2,4-트리아졸-3-일)피리미딘-4-일)아미노)프로필)-5-클로로-3-사이클로프로필퀴나졸린-4(3 H )-온
Figure pct00091
공정 1) (3-(4,6-다이메톡시피리미딘-5-일)-1-메틸-1 H -1,2,4-트리아졸-5-일)메탄올
THF (8 mL) 중의 에틸 3-(4,6-다이메톡시피리미딘-5-일)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카르복실레이트 (380 mg, 1.30 mmol) 현탁액에 0℃에서 LiAlH4 (49 mg, 1.30 mmol)를 나누어 첨가하였다. 수득되는 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후 H2O (50 mg)를 서서히 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 15분 교반한 다음, Na2SO4를 소량 첨가하였다. 혼합물을 다시 15분간 교반한 다음 5 M NaOH 수용액 (0.04 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 다시 30분 교반하고, 여과하였다. 여과물을 진공 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (CH2Cl2/MeOH (v/v) = 50/1), 표제 화합물의 일부를 백색 고형물로 수득하였다 (79 mg). 여과 케이크를 EtOAc (20 mL)에 현탁하여 실온에서 30분간 교반하고, 수득되는 혼합물을 여과한 다음 여과물을 진공 농축하여, 표제 화합물의 다른 일부를 백색 고형물로서 수득하였다 (153 mg, 총 수율: 71.3 %).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 252.1 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.51 (s, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.99 (s, 6H).
공정 2) 4,6-다이메톡시-5-(5-(메톡시메틸)-1-메틸-1 H -1,2,4-트리아졸-3-일)피리미딘
THF (15 mL) 중의 (3-(4,6-다이메톡시피리미딘-5-일)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)메탄올 (232 mg, 0.92 mmol) 현탁액에 0℃에서 NaH (미네랄 오일 중의 60% 분산액, 55 mg, 1.39 mmol)를 첨가하였다. 수득되는 혼합물을 0℃에서 40분 교반한 후, THF (1 mL) 중의 CH3I (157 mg, 1.11 mmol) 용액을 첨가하였다. 수득되는 혼합물을 실온까지 승온시키고, 추가로 4시간 교반한 다음, NH4Cl 포화 수용액 (15 mL)으로 퀀칭하고 EtOAc (10 mL x 3)로 추출하였다. 수 상을 pH = 2-3으로 4 M HCl 수용액을 사용해 산성화하고, EtOAc (10 mL x 3)로 추출하였다. 유기 상을 조합하여 진공 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 1/10), 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (49 mg, 19.9%).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 266.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.51 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.98 (s, 6H), 3.46 (s, 3H).
공정 3) 4,6-다이클로로-5-(5-(메톡시메틸)-1-메틸-1 H -1,2,4-트리아졸-3-일)피리미딘
무수 톨루엔 (5 mL) 중의 4,6-다이메톡시-5-(5-(메톡시메틸)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리미딘 (56 mg, 0.21 mmol) 현탁액에, POCl3 (0.2 mL, 2.11 mmol)와 DMF (0.2 mL)를 첨가하였다. 수득되는 혼합물을 환류 가열하고, 추가로 22시간 교반하였다. 상층물을 분리하여 진공 농축함으로써 노란색 잔류물을 수득하였다. 진갈색 잔류물을 H2O (10 mL)에 현탁하여, EtOAc (10 mL x 3)로 추출하였다. 조합한 유기 상을 브린 (10 mL)으로 헹구고, 진공 농축하여 다른 노란색 잔류물을 수득하였다. 이 노란색 잔류물은 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
MS (ESI, pos. ion) m/z: 274.0 [M+H]+.
공정 4) 6-클로로-5-(5-(메톡시메틸)-1-메틸-1 H -1,2,4-트리아졸-3-일)피리미딘-4-아민
THF (5 mL) 중의 상기 단계에서 수득한 노란색 잔류물의 용액을 30℃에서 NH3 기체 분위기 하에 18시간 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하였다 (PE/EtOAc, v/v, 1/4). 혼합물을 여과하고, 여과 케이크를 EtOAc (15 mL)로 헹구었다. 여과물을 진공 농축하여, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (52 mg, 2 단계의 수율 95.6%).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 255.1 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.33 (s, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.47 (s, 3H).
공정 5) ( S )-2-(1-((6-아미노-5-(5-(메톡시메틸)-1-메틸-1 H -1,2,4-트리아졸-3-일)피리미딘- 4-일)아미노)프로필)-5-클로로-3-사이클로프로필퀴나졸린-4(3 H )-온
n-BuOH (2 mL) 중의 6-클로로-5-(5-(메톡시메틸)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리미딘-4-아민 (26 mg, 0.102 mmol) 및 (S)-2-(1-아미노프로필)-5-클로로-3-사이클로프로필퀴나졸린-4(3H)-온 (31 mg, 0.112 mmol) 현탁액에, DIPEA (26 mg, 0.204 mmol)를 첨가하였다. 수득되는 혼합물을 22시간 환류 가열하였다. 반응을 TLC로 모니터링하였다 (CH2Cl2/MeOH, v/v, 25/1). 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공 농축하였다. 잔류물을 EtOAc (15 mL)로 희석하고, 수득되는 혼합물을 물 (15 mL)과 브린 (10 mL)으로 헹구었다. 분리된 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 진공 농축하였다. 잔류물을 분취용 TLC로 정제하여 (CH2Cl2/MeOH (v/v) = 25/1), 표제 화합물을 옅은 노란색 고형물로서 수득하였다 (31 mg, 61.2%).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 496.2 [M+H]+; HPLC: 96.1%;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.58-7.46 (m, 2H), 7.42 (dd, J = 6.9, 2.0 Hz, 1H), 6.37-6.24 (m, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 3.18-3.05 (m, 1H), 2.12-1.99 (m, 2H), 1.45-1.41 (m, 2H), 1.07 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.90-0.86 (m, 2H).
실시예 47 ( S )-2-(1-((6-아미노-5-(이속사졸-3-일)피리미딘-4-일)아미노)프로필)-3-사이클로프로필-5-메틸퀴나졸린-4(3 H )-온
Figure pct00092
n-부탄올 (3.0 mL) 중의 6-클로로-5-(이속사졸-3-일)피리미딘-4-아민 (50 mg, 0.25 mmol), (S)-2-(1-아미노프로필)-3-사이클로프로필-5-메틸퀴나졸린-4(3H)-온 (78.5 mg, 0.31 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민 (98.5 mg, 0.76 mmol) 혼합물을 150℃까지 밀폐된 관 안에서 36시간 가열하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 진공 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 1/2), 표제 화합물을 밝은 노란색 고형물로 수득하였다 (45 mg, 42%).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 418.2 [M+H]+; HPLC: 99.5%;
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.66 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.54 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.24 (td, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 5.71 (br s, 2H), 3.05 (ddd, J = 11.1, 7.2, 4.2 Hz, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.10-2.01 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 1H), 1.50-1.39 (m, 2H), 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.94-0.85 (m, 2H);
13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ (ppm): 164.0, 160.2, 159.4, 159.0, 158.7, 158.1, 156.6, 147.7, 140.8, 133.2, 129.3, 124.9, 119.4, 104.2, 86.1, 51.9, 27.9, 26.4, 23.0, 10.6, 10.1, 9.9.
실시예 48 ( S )-2-(1-((6-아미노-5-(이속사졸-3-일)피리미딘-4-일)아미노)프로필)-3-사이클로프로필-5-플루오로퀴나졸린-4(3 H )-온
Figure pct00093
n-부탄올 (2.5 mL) 중의 6-클로로-5-(이속사졸-3-일)피리미딘-4-아민 (39.3 mg, 0.20 mmol), (S)-2-(1-아미노프로필)-5-플루오로-3-사이클로프로필퀴나졸린-4(3H)-온 (62.7 mg, 0.24 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민 (77.5 mg, 0.6 mmol) 혼합물을 밀폐된 관 안에서 36시간 동안 150℃로 가열하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 진공 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 1/2), 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (30 mg, 36%).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 422.2 [M+H]+; HPLC: 94.1%;
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.65 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.62 (td, J = 8.1, 5.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 10.0, 8.5 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.24 (td, J = 8.1, 4.7 Hz, 1H), 5.67 (br s, 2H), 3.07 (ddd, J = 11.1, 7.2, 4.2 Hz, 1H), 2.09-2.00 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 1H), 1.51-1.40 (m, 2H), 1.03 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.98 -0.85 (m, 2H);
13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ (ppm): 161.9, 160.7, 160.41, 160.36, 160.3, 160.1, 159.4, 158.8, 158.0, 156.6, 148.5, 134.4, 134.3, 122.7, 122.6, 113.3, 113.2, 110.8, 110.7, 104.1, 86.4, 52.2, 28.0, 26.5, 10.6, 10.2, 10.1.
실시예 49 ( R )-2-(1-((6-아미노-5-(이속사졸-3-일)피리미딘-4-일)아미노)프로필)-5-클로로-3-사이클로프로필퀴나졸린-4(3 H )-온
Figure pct00094
n-부탄올 (2.0 mL) 중의 6-클로로-5-(이속사졸-3-일)피리미딘-4-아민 (39.3 mg, 0.2 mmol), (R)-2-(1-아미노프로필)-5-클로로-3-사이클로프로필퀴나졸린-4(3H)-온 (66.7 mg, 0.24 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민 (77.5 mg, 0.60 mmol) 혼합물을 밀폐된 튜브에서 30시간 동안 150℃로 가열하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 진공 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 1/2), 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (47 mg, 54%).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 438.2 [M+H]+; HPLC: 99.51%;
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.65 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.54 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46-7.40 (m, 2H), 7.04 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.23 (td, J = 8.1, 4.7 Hz, 1H), 5.63 (br s, 2H), 3.08 (ddd, J = 11.1, 7.1, 4.2 Hz, 1H), 2.11-2.00 (m, 1H), 1.89-1.80 (m, 1H), 1.50-1.41 (m, 2H), 1.03 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.95-0.88 (m, 2H);
13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ (ppm): 161.5, 160.38, 160.35, 159.4, 158.8, 158.1, 156.6, 148.8, 133.9, 133.4, 129.3, 125.9, 118.1, 104.1, 86.3, 52.1, 27.8, 26.8, 10.7, 10.2, 10.1.
실시예 50 ( S )-2-(1-((6-아미노-5-(1-메틸-1 H -1,2,4-트리아졸-3-일)피리미딘-4-일)아미노)프로필)-5-클로로-3-(4-플루오로페닐)퀴나졸린-4(3 H )-온
Figure pct00095
공정 1) 2-클로로- N -(4-플루오로페닐)-6-니트로벤즈아미드
톨루엔 (50 mL) 중의 2-클로로-6-니트로벤조산 (5 g, 24.8 mmol)의 노란색 현탁액에 SOCl2 (5.85 g, 49.6 mmol)를 실온에서 한번에 첨가하였다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 120℃에서 밤새 교반하고, 진공 농축하였다. 잔류물을 1,4-다이옥산 (30 mL)에 용해한 다음 수득되는 혼합물을 1,4-다이옥산 (30 mL) 중의 4-플루오로아닐린 (2.76 g, 24.8 mmol) 및 NaHCO3 (4.17 g, 49.6 mmol) 현탁액에 5℃에서 점적 첨가하였다. 그런 후 수득되는 혼합물을 실온에서 7시간 교반하고, 물 250 mL로 퀀칭하여 노란색 현탁액을 수득하였다. 여과하여 석출물을 수집하고, 물 (100 mL x 2)로 헹군 다음 50℃에서 진공 건조하여, 표제 화합물을 옅은 갈색 고형물로서 수득하였다 (6.37 g, 87.1%).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 295.0 [M+H]+.
공정 2) 2-아미노-6-클로로- N -(4-플루오로페닐)벤즈아미드
에틸 알코올 (145 mL) 중의 2-클로로-N-(4-플루오로페닐)-6-니트로벤즈아미드 (5.78 g, 19.6 mmol) 용액에 Fe 분말 (5.47 g, 98 mmol)을 교반하면서 첨가하였다. HCOONH4 (12.3 g, 196 mmol) 수용액 30 mL을 상기 현탁액에 한번에 첨가하였다. 수득되는 혼합물을 80℃에서 7시간 교반하고, 뜨거울 때 여과하였다. 여과물을 진공 농축하였다. 잔류물을 EtOAc 300 mL에 용해하고, 수득되는 혼합물을 물 (200 mL)과 브린 (200 mL)으로 헹구었다. 분리된 유기 상을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조하고 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 10/1), 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (2.85 g, 55.1%).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 265.1 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 10.49 (s, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.18 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 7.09 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.64 (m, 1H), 5.36 (s, 2H).
공정 3) ( S )- tert -부틸 (1-((3-클로로-2-((4-플루오로페닐)카바모일)페닐)아미노)-1-옥소부탄- 2-일)카바메이트
DCM (50 mL) 중의 2-아미노-6-클로로-N-(4-플루오로페닐)벤즈아미드 (3.57 g, 13.5 mmol) 및 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)부탄산 (3.03g, 14.9 mmol) 현탁액에, HATU (5.67 g, 14.9 mmol)와 DIPEA (5.23 g, 40.5 mmol)를 -10℃에서 첨가하였다. 수득되는 혼합물을 -10℃에서 1시간 교반한 다음 45℃에서 밤새 환류하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, NaHCO3 포화 수용액 (200 mL x 2), 물 (150 mL) 및 브린 (200 mL)으로 헹구었다. 분리된 유기 상을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조하고 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 4/1), 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (2.78 g, 45.9%).
MS (ESI, neg. ion) m/z: 448.1 [M-H]+;
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 10.65 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.47 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 12.8, 7.5 Hz, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.51 (m, 1H), 1.33 (s, 9H), 0.81 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
공정 4) ( S )- tert -부틸 (1-(5-클로로-3-(4-플루오로페닐)-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)프로필)카바메이트
무수 아세토니트릴 (250 mL)과 트리에틸아민 (18.92 g, 186 mmol) 혼합물 중의 (S)-tert-부틸 (1-((3-클로로-2-((4-플루오로페닐)카바모일)페닐)아미노)-1-옥소부탄-2-일)카바메이트 (2.779 g, 6.2 mmol) 용액을 N2로 퍼징하였다. 이 용액에 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드 (18.92 g, 93 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 밤새 환류하였다. 반응이 완료될 때까지, 반응을 TLC로 모니터링하였다. 수득되는 혼합물을 진공 농축하였다. 잔류물을 EtOAc (300 mL)에 용해하고, 수득되는 혼합물을 물 (100 mL x 2)과 브린 (100 mL)으로 헹구었다. 분리된 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 10/1), 표제 화합물을 옅은 노란색 고형물로서 수득하였다 (2.51 g, 93.5%).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 432.2 [M+H]+.
공정 5) ( S )-2-(1-아미노프로필)-5-클로로-3-(4-플루오로페닐)퀴나졸린-4(3 H )-온
DCM (10 mL) 중의 (S)-tert-부틸 (1-(5-클로로-3-(4-플루오로페닐)-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)프로필)카바메이트 (2.51 g, 5.8 mmol) 용액에 HCl/EtOAc 용액 (3.88 M, 8.3 mL)을 실온에서 한번에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 제조된 현탁액을 물 200 mL에 용해하였다. 수 상을 EtOAc (100 mL)로 추출하고, pH = 8로 Na2CO3 분말을 사용해 중화한 다음 EtOAc (100 mL)로 다시 추출하였다. 유기 상을 조합하여 브린 (50 mL)으로 헹구고, 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 진공 농축하여, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (1.7 g, 87.9%).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 332.0 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.65 (m, 2H), 7.50 (m, 1H), 7.28 (m, 4H), 3.42 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.54 (tt, J = 14.7, 7.4 Hz, 1H), 0.84 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
공정 6) ( S )-2-(1-((6-아미노-5-(1-메틸-1 H -1,2,4-트리아졸-3-일)피리미딘-4-일)아미노)프로필)-5-클로로-3-(4-플루오로페닐)퀴나졸린-4(3 H )-온
n-BuOH (2 mL) 중의 (S)-2-(1-아미노프로필)-5-클로로-3-(4-플루오로페닐)퀴나졸린-4(3H)-온 (66 mg, 0.2 mmol) 및 6-클로로-5-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리미딘-4-아민 (42 mg, 0.2 mmol) 현탁액에, DIPEA (51.7 mg, 0.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하였다 (DCM/MeOH, v/v, 10/1). 반응을 완료한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공 농축하였다. 잔류물을 EtOAc (20 mL)에 용해하고, 수득되는 혼합물을 물 (20 mL x 2)과 브린 (10 mL)으로 헹구었다. 분리된 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (CH2Cl2/MeOH (v/v) = 100/1), 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (35 mg, 34.6%).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 506.1 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 9.25 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.50 (dd, J = 11.2, 7.2 Hz, 3H), 7.36 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.17 (dd, J = 15.0, 7.5 Hz, 2H), 4.84 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 1.84 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 0.85 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 51 ( S )-2-(1-((6-아미노-5-(1-메틸-1 H -피라졸-3-일)피리미딘-4-일)아미노)프로필)-5-클로로-3-사이클로프로필퀴나졸린-4(3 H )-온
Figure pct00096
n-BuOH (1.5 mL) 중의 6-클로로-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민 (30 mg, 0.143 mmol) 및 (S)-2-(1-아미노프로필)-5-클로로-3-사이클로프로필퀴나졸린-4(3H)-온 (42 mg, 0.150 mmol) 현탁액에, DIPEA (74 mg, 0.572 mmol)를 첨가하였다. 수득되는 혼합물을 48시간 환류 가열하였다. 반응을 TLC로 모니터링하였다 (CH2Cl2/MeOH, v/v, 125/3). 반응을 완료한 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 1/3), 표제 화합물을 옅은 노란색 고형물로서 수득하였다 (24 mg, 37.2%).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 451.1 [M+H]+; HPLC: 99.5%;
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 7.92 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.76-7.62 (m, 1H), 7.64-7.38 (m, 3H), 6.67 (s, 1H), 6.35 (s, 2H), 6.00 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.12 (s, 1H), 2.05-1.96 (m, 1H), 1.80 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 1.35-1.27 (m, 2H), 1.09 (s, 1H), 0.93 (s, 3H), 0.87-0.81 (m, 1H).
실시예 52 ( S )-2-(1-((6-아미노-5-(4-메틸옥사졸-2-일)피리미딘-4-일)아미노)프로필)-5-클로로-3-사이클로프로필퀴나졸린-4(3 H )-온
Figure pct00097
n-BuOH (3 mL) 중의 6-클로로-5-(4-메틸옥사졸-2-일)피리미딘-4-아민 (31 mg, 0.147 mmol) 및 (S)-2-(1-아미노프로필)-5-클로로-3-사이클로프로필퀴나졸린-4(3H)-온 (50 mg, 0.180 mmol) 현탁액에, DIPEA (38 mg, 0.294 mmol)를 첨가하였다. 수득되는 혼합물을 16시간 환류 가열하였다. 반응을 TLC로 모니터링하였다 (PE/EtOAc, v/v 1/1). 반응을 완료한 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공 농축하였다. 잔류물을 EtOAc (15 mL)로 희석하고, 수득되는 혼합물을 물 (15 mL)과 브린 (10 mL)으로 헹구었다. 분리된 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 2/1), 표제 화합물을 옅은 노란색 고형물로서 수득하였다 (64 mg, 96.2%).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 452.1 [M+H]+; HPLC: 96.2%;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 9.32 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.97 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.73-7.64 (m, 1H), 7.51 (td, J = 8.4, 1.0 Hz, 2H), 7.37 (s, 2H), 6.12 (td, J = 7.2, 5.0 Hz, 1H), 3.18-3.08 (m, 1H), 2.25 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 2.16-2.02 (m, 1H), 1.93-1.83 (m, 1H), 1.31-1.26 (m, 2H), 1.11-1.03 (m, 1H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.85-0.82 (m, 1H).
실시예 53 ( S )-2-(1-((6-아미노-5-(1-메틸-1 H -1,2,4-트리아졸-3-일)피리미딘-4-일)아미노)-프로필)-5-클로로-3-사이클로프로필퀴나졸린-4(3 H )-온
Figure pct00098
n-BuOH (1.5 mL) 중의 6-클로로-5-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리미딘-4-아민 (30 mg, 0.142 mmol) 및 (S)-2-(1-아미노프로필)-5-클로로-3-사이클로프로필퀴나졸린-4(3H)-온 (42 mg, 0.150 mmol) 현탁액에, DIPEA (37 mg, 0.285 mmol)를 첨가하였다. 수득되는 혼합물을 24시간 환류 가열하였다. 반응을 TLC로 모니터링하였다 (CH2Cl2/MeOH, v/v, 125/3). 반응을 완료한 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 1/3), 표제 화합물을 옅은 노란색 고형물로서 수득하였다 (35 mg, 54.4%).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 452.1 [M+H]+; HPLC: 93.4%;
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 9.56 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.65 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 2H), 7.10 (s, 1H), 6.13-5.96 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.21-3.11 (m, 1H), 2.15-2.02 (m, 1H), 1.96-1.82 (m, 1H), 1.32-1.24 (m, 2H), 1.17-1.07 (m, 1H), 1.01 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.88-0.81 (m, 1H).
실시예 54 ( S )-2-(1-((6-아미노-5-(2-메틸-2 H -테트라졸-5-일)피리미딘-4-일)아미노)-프로필)-5-클로로-3-사이클로프로필퀴나졸린-4(3 H )-온
Figure pct00099
n-BuOH (3 mL) 중의 6-클로로-5-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)피리미딘-4-아민 (31 mg, 0.147 mmol) 및 (S)-2-(1-아미노프로필)-5-클로로-3-사이클로프로필퀴나졸린-4(3H)-온 (43 mg, 0.154 mmol) 현탁액에, DIPEA (38 mg, 0.293 mmol)를 첨가하였다. 수득되는 혼합물을 29시간 환류 가열하였다. 반응을 TLC로 모니터링하였다 (PE/EtOAc, v/v, 1/4). 반응을 완료한 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공 농축하였다. 잔류물을 EtOAc (15 mL)로 희석하고, 수득되는 혼합물을 물 (15 mL)과 브린 (10 mL)으로 헹구었다. 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 2/1), 표제 화합물을 오프-화이트 고형물로서 수득하였다 (39 mg, 58.8%).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 453.2 [M+H]+; HPLC: 98.3%;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.57-7.48 (m, 2H), 7.42 (dd, J = 6.4, 2.6 Hz, 1H), 6.34 (td, J = 7.7, 5.3 Hz, 1H), 4.52 (s, 3H), 3.17-3.05 (m, 1H), 2.20-2.08 (m, 1H), 2.06-1.97 (m, 1H), 1.48-1.40 (m, 2H), 1.27-1.21 (m, 1H), 1.08 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.91-0.86 (m, 1H).
실시예 55 ( S )-2-(1-((6-아미노-5-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)피리미딘-4-일)아미노)-프로필)-3-사이클로프로필-5-플루오로퀴나졸린-4(3 H )-온
Figure pct00100
n-부탄올 (2.0 mL) 중의 6-클로로-5-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)피리미딘-4-아민 (23.0 mg, 0.11 mmol), (S)-2-(1-아미노프로필)-3-(2-플루오로페닐)퀴나졸린-4(3H)-온 (38.8 mg, 0.13 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민 (42.3 mg, 0.33 mmol) 혼합물을 125℃로 가열하여 추가로 24시간 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 진공 농축하고, 잔류물을 분취용 TLC로 정제하여 (DCM/MeOH, v/v, 50/1), 표제 화합물을 밝은 노란색 고형물로서 수득하였으며 (20 mg, 39%), 이는 3/4 (이성질체 A/이성질체 B) 비율의 2종의 이성질체로 구성되어 있었다.
MS (ESI, pos. ion) m/z: 473.2 [M+H]+; HPLC: 99.1% (이성질체 A와 이성질체 B의 총 순도);
이성질체 A: 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ(ppm): 8.76 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.84-7.69 (m, 2H), 7.60-7.44 (m, 3H), 7.41-7.30 (m, 2H), 7.20 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.80 (br s, 1H), 5.32-5.26 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.16-2.08 (m, 1H), 2.02-1.88 (m, 1H), 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
이성질체 B: 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ(ppm): 8.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.84-7.69 (m, 3H), 7.60-7.44 (m, 3H), 7.41-7.30 (m, 2H), 5.18 (td, J = 7.7, 5.0 Hz, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.45 (br s, 1H), 2.02-1.88 (m, 1H), 1.81 (tt, J = 14.9, 7.4 Hz, 1H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 56 ( S )-2-(1-((6-아미노-5-(3-에틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)피리미딘-4-일)아미노)-프로필)-5-클로로-3-사이클로프로필퀴나졸린-4(3 H )-온
Figure pct00101
공정 1) N' -하이드록시프로피온이미드아미드
하이드록실아민 하이드로클로라이드 (18.9 g, 272.7 mmol)와 무수 포타슘 카보네이트 (37.6 g, 272.7 mmol)를 EtOH/H2O (200 mL/50 mL)에 현탁하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 프로피오노니트릴 (10.0 g, 181.8 mmol)을 첨가하였으며, 수득되는 혼합물을 환류 가열한 후 추가로 20시간 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하였다 (CH2Cl2/MeOH, v/v, 50/1). 반응을 완료한 후, 무기 염을 여과하고, 여과물을 진공 농축하여 표제 화합물을 옅은 노란색 고형물로서 수득하였다 (13.5g, 81%).
공정 2) N' -((4,6-다이클로로피리미딘-5-카르보닐)옥시)프로피온이미드아미드
CH2Cl2 (100 mL) 중의 4,6-다이클로로피리미딘-5-카르보닐 클로라이드 (20.0 g, 94.8 mmol) 현탁액에, 0℃에서, CH2Cl2 (100 mL) 중의 N'-하이드록시프로피온이미드아미드 (8.3 g, 94.8 mmol)와 DIPEA (25.1 g, 190. 6 mmol) 혼합물을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하였다 (CH2Cl2/MeOH, v/v, 100/1). 반응을 완료한 후, 반응물을 물 (100 mL)로 희석하였다. 분리된 유기 상을 NaHCO3 포화 수용액 (100 mL)과 브린 (100 mL)으로 헹구고, 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (CH2Cl2/MeOH (v/v) = 500/1), 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (13.7 g, 55%).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 263.1 [M+H]+.
공정 3) N' -((4-아미노-6-클로로피리미딘-5-카르보닐)옥시)프로피온이미드아미드
THF (30 mL) 중의 N'-((4,6-다이클로로피리미딘-5-카르보닐)옥시)프로피온이미드아미드 (3.1 g, 11.8 mmol) 용액에 NH3 기체를 버블링하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하였다 (CH2Cl2/MeOH, v/v, 100/1). 반응을 완료한 후, 반응 혼합물을 진공 농축하였다. 잔류물을 EtOH (2 mL)와 물 (10 mL) 혼합물에 희석하였다. 수득되는 혼합물을 1시간 교반 및 여과하여, 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (2.5 g, 88%).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 244.1 [M+H]+.
공정 4) 6-클로로-5-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)피리미딘-4-아민
DMSO (50 mL) 중의 N'-((4-아미노-6-클로로피리미딘-5-카르보닐)옥시)프로피온이미드아미드 (7.5 g, 30.8 mmol) 현탁액에 Bu4NF (THF 중의 1M, 60 mL, 60.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하였다 (PE/EtOAc, v/v, 1/1). 반응을 완료한 후, 반응물을 EtOAc (100 mL)로 희석하고, 수득되는 혼합물을 물 (50 mL x 2)과 브린 (100 mL)으로 헹구었다. 분리된 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 6/1), 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (1.1 g, 16 %).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 226.1 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 8.41 (s, 1H), 2.84 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.30 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
공정 5) ( S )-2-(1-((6-아미노-5-(3-에틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)피리미딘-4-일)아미노)프로필)-5-클로로-3-사이클로프로필퀴나졸린-4(3 H )-온
n-BuOH (4 mL) 중의 (S)-2-(1-아미노프로필)-5-클로로-3-사이클로프로필퀴나졸린-4(3H)-온 (70 mg, 0.252 mmol)과 6-클로로-5-(3-에틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)피리미딘-4-아민 (55 mg, 0.243 mmol)의 현탁액에, DIPEA (75 mg, 0.580 mmol)를 첨가하였다. 수득되는 혼합물을 12시간 환류 가열하였다. 반응을 TLC로 모니터링하였다 (PE/EtOAc, v/v, 1/1). 반응을 완료한 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 2/1), 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (74 mg, 65%).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 467.1 [M+H]+; HPLC: 98.9%;
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.96 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.54 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 7.47-7.38 (m, 1H), 6.33 (m 1H), 3.10 (m, 1H), 2.90 (q, J = 15.0, 7.5 Hz, 2H), 2.16 (m, 1H), 1.99 (m 1H), 1.44 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.27 (m, 2H), 1.05 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.96-0.86 (m, 2H).
실시예 57 ( S )-2-(1-((6-아미노-5-(3-이소프로필-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)피리미딘-4-일)아미노)-에틸)-5-클로로-3-사이클로프로필퀴나졸린-4(3 H )-온
Figure pct00102
공정 1) N' -하이드록시이소부티리미드아미드
EtOH/H2O (150 mL/50 mL) 중의 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (11.1 g, 159.7 mmol)와 무수 포타슘 카보네이트 (23.9 g, 173.7 mmol)의 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음 이소부티로니트릴 (10.0 g, 144.7 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 가열한 후 추가로 20시간 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하였다 (CH2Cl2/MeOH, v/v, 50/1). 완료한 후, 무기 염을 여과하였다. 여과물을 진공 농축하여, 표제 화합물을 옅은 노란색 고형물로서 수득하였다 (11.8g, 80%).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 103.2 [M+H]+.
공정 2) N' -((4,6-다이클로로피리미딘-5-카르보닐)옥시)이소부티리미드아미드
CH2Cl2 (100 mL) 중의 4,6-다이클로로피리미딘-5-카르보닐 클로라이드 (21.1 g, 100.1 mmol) 현탁액에, 0℃에서, CH2Cl2 (100 mL) 중의 N'-하이드록시이소부티리미드아미드 (10.3 g, 100.1 mmol)와 DIPEA (25.8 g, 200.2 mmol) 혼합물을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 2시간 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하였다 (CH2Cl2/MeOH, v/v, 100/1). 완료한 후, 반응물을 물 (100 mL)로 희석하였다. 분리된 유기 상을 NaHCO3 포화 수용액 (100 mL)과 브린 (100 mL)으로 헹구고, 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (CH2Cl2/MeOH (v/v) = 500/1), 표제 화합물을 노란색 오일로서 수득하였다 (12.4 g, 45%).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 277.1 [M+H]+.
공정 3) N' -((4-아미노-6-클로로피리미딘-5-카르보닐)옥시)이소부티리미드아미드
THF (100 mL) 중의 N'-((4,6-다이클로로피리미딘-5-카르보닐)옥시)이소부티리미드아미드 (12.4 g, 44.7 mmol) 용액에 NH3 기체를 버블링하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하였다 (DCM). 완료한 후, 반응 혼합물을 진공 농축하였다. 잔류물을 THF (2 mL)과 물 (50 mL) 혼합물로 희석하였다. 수득되는 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반 및 여과하여, 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (9.8 g, 85%).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 258.1 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ(ppm): 8.27 (s, 1H), 7.55 (s, 2H), 6.32 (s, 2H), 2.40 (m, 1H), 1.13 (d, J = 7.0 Hz, 6H).
공정 4) 6-클로로-5-(3-이소프로필-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)피리미딘-4-아민
DMSO (20 mL) 중의 N'-((4-아미노-6-클로로피리미딘-5-카르보닐)옥시)이소부티리미드 아미드 (7.5g, 29.1 mmol) 현탁액에 Bu4NF (THF 중의 1M, 60 mL, 60.0 mmol)를 첨가하고, 수득되는 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하였다 (PE/EtOAc, v/v, 1/1). 완료한 후, 반응물을 EtOAc (100 mL)로 희석하고, 물 (100 mL)과 브린 (100 mL)으로 헹구었다. 분리된 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) =7/1), 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (0.9 g, 14 %).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 240.1 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ(ppm): 8.47 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 3.18 (m, 1H), 1.34 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
공정 5) ( S )-2-(1-((6-아미노-5-(3-이소프로필-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)피리미딘-4-일)아미노)에틸)- 5-클로로-3-사이클로프로필퀴나졸린-4(3 H )-온
n-BuOH (4 mL) 중의 (S)-2-(1-아미노에틸)-5-클로로-3-사이클로프로필퀴나졸린-4(3H)-온 (70 mg, 0.27mmol) 및 6-클로로-5-(3-이소프로필-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)피리미딘-4-아민 (65 mg, 0.28 mmol) 현탁액에, DIPEA (75 mg, 0.58 mmol)를 첨가하였다. 수득되는 혼합물을 20시간 환류 가열하였다. 반응을 TLC로 모니터링하였다 (PE/EtOAc, v/v, 1/1). 완료한 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (DCM/MeOH (v/v) = 100/1), 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (82 mg, 65%).
MS (ESI, pos. ion) m/v: 467.1 [M+H]+; HPLC: 99.2%;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 9.24 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.72 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 (m, 4H), 6.19 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.13 (m, 1H), 1.59 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.36 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.26 (m, 1H), 1.03 (m, 1H), 0.91-0.78 (m, 2H).
실시예 58 ( S )-3-(4-아미노-6-((1-(5-클로로-3-사이클로프로필-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)프로필)아미노)피리미딘-5-일)-1-메틸-1 H -1,2,4-트리아졸-5-카르복스아미드
Figure pct00103
공정 1) 3-(4-아미노-6-클로로피리미딘-5-일)-1-메틸-1 H -1,2,4-트리아졸-5-카르복스아미드
에틸 3-(4-아미노-6-클로로피리미딘-5-일)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카르복실레이트 (100 mg, 0.354 mmol)와 메탄올 (10 mL) 중의 NH3 용액으로 된 혼합물을 관 안에 넣어 밀봉하고, 65℃에서 5시간 교반하였다. 그런 후, 혼합물을 여과하고, 여과 케이크를 진공 건조하여, 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (85 mg, 94%).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 254.1 [M+H]+.
공정 2) ( S )-3-(4-아미노-6-((1-(5-클로로-3-사이클로프로필-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)프로필)아미노)피리미딘-5-일)-1-메틸-1 H -1,2,4-트리아졸-5-카르복스아미드
n-BuOH 5 mL 중의 (S)-2-(1-아미노프로필)-5-클로로-3-사이클로프로필퀴나졸린-4(3H)-온 (97.7 mg, 0.352 mmol)과 3-(4-아미노-6-클로로피리미딘-5-일)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카르복스아미드 (85 mg, 0.335 mmol)의 혼합물에 DIPEA (86.6 mg, 0.670 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 125℃로 가열하여 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켜 여과한 다음 여과 케이크를 에탄올 2 mL를 헹구어, 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (30 mg, 18%).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 495.2 [M+H]+; HPLC: 95%;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 9.17 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.67 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.15 (m, 1H), 4.29 (s, 3H), 3.21-3.13 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.28 (m, 2H), 1.07 (m, 1H), 0.99 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.90-0.78 (m, 1H).
실시예 59 ( S )-2-(1-((6-아미노-5-(5-이소프로필-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)피리미딘-4-일)아미노) 에틸)-5-클로로-3-사이클로프로필퀴나졸린-4(3 H )-온
Figure pct00104
공정 1) 4,6-다이메톡시피리미딘-5-카르브알데하이드
드라이 MeOH (100 mL) 중의 4,6-다이클로로피리미딘-5-카르브알데하이드 (5 g, 28.25 mmol) 현탁액에 K2CO3 (7.8 g, 56.5 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 90℃로 가열하여 다시 1시간 교반하였다. 그런 후, 혼합물을 진공 농축하고, 잔류물을 물 (100 mL)과 DCM (100 mL)으로 된 혼합 용매에 용해하였다. 분리된 수 상을 DCM (50 mL x 3)으로 추출하고, 유기 상을 조합하여 진공 농축하였다. 잔류물을 PE (20 mL)와 DCM (1 mL)으로 된 혼합 용매로 희석하고, 수득되는 혼합물을 실온에서 3시간 교반한 다음 여과하여 노란색 고형물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 5/1), 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (2.2 g, 46.3%).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 169.1 [M+H]+.
공정 2) 4,6-다이메톡시피리미딘-5-카르브알데하이드 옥심
에틸 아세테이트 (45 mL) 중의 4,6-다이메톡시피리미딘-5-카르브알데하이드 (2.2 g, 13.08 mmol) 용액에, NH2OH·HCl (910 g, 13.08 mmol) 수용액 (18 mL)을 첨가한 다음, 소듐 아세테이트 (1.07 g, 13.08 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응물을 28℃에서 3시간 교반한 다음 여과하고, 여과 케이크를 물 30 mL로 헹군 다음 진공 건조기에서 60℃에서 건조하여, 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (2.2 g, 91.8%).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 184.1 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.47 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 3.96 (s, 6H).
공정 3) 3-(4,6-다이메톡시피리미딘-5-일)-5-이소프로필-1,2,4-옥사다이아졸
4,6-다이메톡시피리미딘-5-카르브알데하이드 옥심 (50 mg, 0.273 mmol)과 (NH4)2Ce(NO3)6 (300 mg, 0.546 mmol)가 담긴 3구 플라스크에, 실온에서 N2 보호 하에 (CH3)2CHCN (3 mL)을 첨가하였다. 그런 후, 반응 혼합물을 70℃로 가열하여, 추가로 4시간 교반한 다음 여과하고, 여과물을 진공 농축하였다. 잔류물을 EtOAc (10 mL)에 용해하고, 그런 후 수득되는 혼합물을 Na2CO3 포화 수용액 (10 mL)과 브린 (10 mL)으로 헹구었다. 분리된 유기 상을 진공 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 3/1), 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (24 mg, 35.1%).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 251.1 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.54 (s, 1H), 4.01 (s, 6H), 3.33 (m, 1H), 1.50 (d, J = 7.0 Hz, 6H).
공정 4) 3-(4,6-다이클로로피리미딘-5-일)-5-이소프로필-1,2,4-옥사다이아졸
톨루엔 (50 mL) 중의 3-(4,6-다이메톡시피리미딘-5-일)-5-이소프로필-1,2,4-옥사다이아졸 (573 mg, 2.29 mmol)과 DMF (6.0 mL) 현탁액에 POCl3 (6 mL, 62.64 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 환류 가열하고, 추가로 24시간 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 10/1), 표제 화합물을 노란색 오일로서 수득하였다 (350 mg, 58.9%).
공정 5) 6-클로로-5-(5-이소프로필-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)피리미딘-4-아민
드라이 THF (10 mL) 중의 3-(4,6-다이클로로피리미딘-5-일)-5-이소프로필-1,2,4-옥사다이아졸 (350 mg, 1.35 mmol) 용액에 NH3 기체를 실온에서 버블링하였다. 반응을 TLC로 모니터링하였다 (PE/EtOAc, v/v, 3/1). 완료한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 농축하여, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (325 mg, 100%).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 240.1 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 8.35 (s, 1H), 7.11 (s, 2H), 3.37 (m, 1H), 1.38 (d, J = 7.0 Hz, 6H).
공정 6) ( S )-2-(1-((6-아미노-5-(5-이소프로필-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)피리미딘-4-일)아미노)에틸)- 5-클로로-3-사이클로프로필퀴나졸린-4(3 H )-온
n-BuOH 5 mL 중의 (S)-2-(1-아미노에틸)-5-클로로-3-사이클로프로필퀴나졸린-4(3H)-온 (50 mg, 0.19 mmol)과 6-클로로-5-(5-이소프로필-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)피리미딘-4-아민 (45.5 mg, 0.19 mmol) 혼합물에, DIPEA (49.2 mg, 0.38 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 120℃까지 가열하고, 밤새 교반한 다음 진공 농축하였다. 잔류물을 EtOAc (10 mL)에 용해하고, 수득되는 혼합물을 물 (10 mL)로 헹구었다. 분리된 유기 상을 진공 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 1/3), 표제 화합물을 오프-화이트 고형물로서 수득하였다 (35 mg, 39.5%).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 467.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 8.95-8.93 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.72-7.68 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (s, 2H), 7.50 (m, 2H), 6.21-6.15 (m, 1H), 3.43-3.40 (m, 1H), 3.16-3.13 (m, 1H), 2.03-1.97 (m, 1H), 1.59-1.57 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.43-1.42 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.06-1.04 (m, 1H), 0.88-0.84 (m, 2H).
실시예 60 ( S )-2-(1-((6-아미노-5-(1-메틸-1 H -1,2,4-트리아졸-3-일)피리미딘-4-일) 아미노)프로필)-3-(2-플루오로페닐)퀴나졸린-4(3 H )-온
Figure pct00105
n-BuOH (1 mL) 중의 6-클로로-5-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리미딘-4-아민 (30 mg, 0.142 mmol) 및 (S)-2-(1-아미노프로필)-3-(2-플루오로페닐)퀴나졸린-4(3H)-온 (44 mg, 0.150 mmol) 현탁액에, DIPEA (37 mg, 0.284 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 가열하고, 추가로 22시간 교반한 다음 TLC로 모니터링하였으며 (DCM/MeOH, v/v, 100/3), 실온으로 냉각한 후 진공 농축하였다. 잔류물을 EtOAc (15 mL)로 희석하고, 수득되는 혼합물을 물 (15 mL)과 브린 (10 mL)으로 헹구었다. 분리된 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 1/1), 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였으며 (15 mg, 수율 22.3%), 이는 3/2 (이성질체 A/ 이성질체 B) 비율로 된 2종의 이성질체 (A와 B)로 구성되어 있었다.
MS (ESI, pos. ion): 472.2 [M+H]+; HPLC: 95.4% (이성질체 A와 이성질체 B의 총 순도);
이성질체 A: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.31 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.82-7.68 (m, 2H), 7.58-7.44 (m, 3H), 7.39-7.30 (m, 2H), 5.21-5.12 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.68 (t, J = 2.5 Hz, 2H), 0.99-0.93 (m, 3H).
이성질체 B: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.31 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.82-7.68 (m, 2H), 7.58-7.44 (m, 3H), 7.39-7.30 (m, 2H), 5.35-5.26 (m, 1H), 4.02 (s, 1H), 3.68 (t, J = 2.5 Hz, 2H), 0.99-0.93 (m, 3H).
실시예 61 ( S )-2-(1-((6-아미노-5-(5-에틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-클로로-3-사이클로프로필퀴나졸린-4(3 H )-온
Figure pct00106
공정 1) 4,6-다이메톡시피리미딘-5-카르브알데하이드
드라이 MeOH (100 mL) 중의 4,6-다이클로로피리미딘-5-카르브알데하이드 (5 g, 28.25 mmol) 현탁액에 K2CO3 (7.8 g, 56.5 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 90℃로 가열하여 다시 1시간 교반한 다음, 진공 농축하였다. 잔류물을 물 (100 mL)과 DCM (100 mL)으로 된 혼합 용매에 용해하고, 혼합물을 DCM (50 mL x 3)으로 추출하였다. 유기 상을 조합하여 진공 농축하였다. 잔류물을 DCM/PE (10 mL, v/v, 1/20)와 함께 실온에서 3시간 교반 및 여과하여, 노란색 고형물로서 화합물 조산물을 수득하였다. 화합물 조산물을 플래시 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 5/1), 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (2.2 g, 46.3%).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 169.1 [M+H]+.
공정 2) 4,6-다이메톡시피리미딘-5-카르브알데하이드 옥심
에틸 아세테이트 (45 mL) 중의 4,6-다이메톡시피리미딘-5-카르브알데하이드 (2.2 g, 13.08 mmol) 용액에, NH2OH·HCl (910 g, 13.08 mmol) 수용액 (18 mL)을 첨가한 다음 소듐 아세테이트 (1.07 g, 13.08 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 28℃에서 3시간 교반한 후 반응 혼합물을 여과하고, 여과 케이크를 물 30 mL로 헹군 다음 진공 건조기에서 60℃에서 건조하여, 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (2.2 g, 수율 91.8%).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 184.1 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 11.47 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 3.96 (s, 6H).
공정 3) 3-(4,6-다이메톡시피리미딘-5-일)-5-에틸-1,2,4-옥사다이아졸
4,6-다이메톡시피리미딘-5-카르브알데하이드 옥심 (2.0 g, 10.93 mmol)과 (NH4)2Ce(NO3)6 (12.0 g, 21.86 mmol)가 담긴 3구 플라스크에, CH3CHCN (37 mL)을 실온에서 N2 보호 하에 첨가하였다. 그런 후, 반응 혼합물을 70℃로 가열하고, 추가로 6시간 교반한 다음 여과하고, 여과물을 진공 건조하였다. 잔류물을 EtOAc (50 mL)에 용해하고, 수득되는 혼합물을 Na2CO3 포화 수용액 (50 mL x 2)과 브린 (50 mL x 2)으로 헹구었다. 분리된 유기 상을 진공 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) =10/1), 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (805 mg, 31.0%).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 237.2 [M+H]+.
공정 4) 3-(4,6-다이클로로피리미딘-5-일)-5-에틸-1,2,4-옥사다이아졸
톨루엔 (14 mL) 중의 3-(4,6-다이메톡시피리미딘-5-일)-5-에틸-1,2,4-옥사다이아졸 (650 mg, 2.75 mmol) 및 DMF (6.0 mL) 현탁액에 POCl3 (6 mL, 62.75 mmol)를 첨가하였다. 그런 후 반응물을 120℃까지 가열하고, 추가로 10시간 교반한 다음 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 10/1), 표제 화합물을 노란색 시럽으로서 수득하였다 (320 mg, 수율 51.4%).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 245.1 [M+H]+.
공정 5) 6-클로로-5-(5-에틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)피리미딘-4-아민
THF (10 mL) 중의 3-(4,6-다이클로로피리미딘-5-일)-5-에틸-1,2,4-옥사다이아졸 (320 mg, 1.31 mmol) 용액에 NH3 기체를 실온에서 1시간 버블링하고, 반응 혼합물을 여과한 다음 여과물을 진공 농축하여, 표제 화합물을 옅은 노란색 고형물로서 수득하였다 (330 mg, 수율 100%).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 226.1 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ(ppm): 8.35 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 3.05-2.99 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.36-1.32 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
공정 6) ( S )-2-(1-((6-아미노-5-(5-에틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)피리미딘-4-일)아미노)-에틸)-5-클로로-3-사이클로프로필퀴나졸린-4(3 H )-온
n-BuOH 4 mL 중의 (S)-2-(1-아미노에틸)-5-클로로-3-사이클로프로필퀴나졸린-4(3H)-온 (50 mg, 0.19 mmol)과 6-클로로-5-(5-에틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)피리미딘-4-아민 (43 mg, 0.19 mmol) 혼합물에, DIPEA (49.1 mg, 0.38 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 120℃까지 가열하고, 밤새 교반한 다음 진공 농축하였다. 잔류물을 EtOAc (15 mL)에 용해하고, 수득되는 혼합물을 물 (10 mL x 2)로 헹구었다. 분리된 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 진공 농축하였다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 1/3), 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (31 mg, 수율 36%).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 453.3 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.01 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.46-7.39 (m, 1H), 6.33 (m, 1H), 6.01-5.39 (s, 2H), 3.12 (m,1H), 3.04 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.65 (d, J = 9.6 Hz, 3H), 1.50 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.46-1.39 (m, 2H), 0.90 (m, 2H).
실시예 62 2-(( S )-1-((6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)피리미딘-4-일)아미노)프로필)-5-클로로-3-((1 R ,2 S )-2-플루오로사이클로프로필)퀴나졸린-4(3 H )-온
Figure pct00107
공정 1) 2-클로로- N -((1 R ,2 S )-2-플루오로사이클로프로필)-6-니트로벤즈아미드
톨루엔 (10 mL) 중의 2-클로로-6-니트로벤조산 (806 mg, 4.0 mmol) 현탁액에 SOCl2 (952 mg, 8.0 mmol)를 실온에서 한번에 첨가하였다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 110℃에서 9시간 교반하고, 진공 농축하여 노란색 오일을 수득하였으며, 이를 1,4-다이옥산 (10 mL)에 용해하여, 옅은 노란색 현탁액을 수득하였다. 옅은 노란색 현탁액을, 1,4-다이옥산 (10 mL) 중의 (1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필아민 토실레이트 (1.0 g, 4.0 mmol)와 NaHCO3 (1.34 g, 16.0 mmol)의 현탁액에 5℃에서 점적 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물 100 mL로 희석하였다. 수득되는 혼합물을 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 유기 상을 조합하여 브린 (100 mL)으로 헹구고, 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 진공 농축하여, 표제 화합물을 옅은 노란색 고형물로서 수득하였다 (940 mg, 수율 90.86%).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 259.0 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.12 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.80 (ddd, J = 63.6, 8.8, 5.7 Hz, 1H), 3.08 (td, J = 9.4, 5.3 Hz, 1H), 1.32 (dt, J = 14.9, 8.3 Hz, 1H), 1.24 (m, 1H).
공정 2) tert -부틸 (( S )-1-(2-클로로- N -((1 R ,2 S )-2-플루오로사이클로프로필)-6-니트로벤즈아미도)-1-옥소부탄-2-일)카바메이트
톨루엔 (20 mL) 중의 2-클로로-N-((1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필)-6-니트로벤즈아미드 (940 mg, 3.63 mmol) 현탁액에 SOCl2 (2 mL, 27.57 mmol)를 실온에서 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 10시간 교반하고, 진공 농축하여 옅은 갈색 오일을 수득하였으며, 이를 무수 DCM 10 mL에 용해하여 옅은 노란색 용액을 수득하였다.
무수 DCM 10 mL 중의 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)부탄산 (734 mg, 3.63 mmol)과 DIPEA (1.41 g, 10.89 mmol) 용액을, 상기 옅은 노란색 용액에 0℃에서 천천히 첨가하였다. 제조된 반응 혼합물을 실온에서 24시간 교반하고, 물 (30 mL x 3)과 브린 (10 mL)으로 헹구었다. 분리된 유기 상을 무수 Na2SO4 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 10/1), 표제 화합물을 노란색 오일로서 수득하였다 (0.83 g, 수율 52.34%).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 466.1 [M+Na]+.
공정 3) tert -부틸 (( S )-1-(5-클로로-3-((1 R ,2 S )-2-플루오로사이클로프로필)-4-옥소-3,4- 다이하이드로퀴나졸린-2-일)프로필)카바메이트
아세트산 (5 mL) 중의 tert-부틸 ((S)-1-(2-클로로-N-((1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필)-6-니트로벤즈아미도)-1-옥소부탄-2-일)카바메이트 (730 mg, 1.64 mmol) 용액에 아연 더스트 (420 mg, 6.58 mmol)를 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 35℃에서 24시간 교반한 다음 여과하고, 여과물을 진공 농축하였다. 잔류물을 EtOAc (30 mL)에 용해하고, 수득되는 혼합물을 NaHCO3 포화 수용액 (10 mL)과 브린 (10 mL)으로 헹구었다. 분리된 유기 상을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조하고 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 10/1), 표제 화합물을 옅은 노란색 고형물로서 수득하였다 (226 mg, 수율 34.81%).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 396.2 [M+H]+.
공정 4) 2-(( S )-1-아미노프로필)-5-클로로-3-((1 R ,2 S )-2-플루오로사이클로프로필)퀴나졸린-4(3 H )-온
EtOAc (6 mL) 중의 tert-부틸 ((S)-1-(5-클로로-3-((1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필)-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)프로필)카바메이트 (233 mg, 0.59 mmol) 용액에 HCl/EtOAc 용액 (3.5 M, 6 mL)을 실온에서 한번에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 6시간 교반하였다. 제조된 현탁액을 물 50 mL에 용해하였다. 수 상을 EtOAc (20 mL x 3)로 추출하고, pH = 8로 Na2CO3 분말을 사용해 중화한 다음 EtOAc (30 mL x 4)로 추출하였다. 유기 상을 조합하여 브린 (50 mL)으로 헹구고, 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 진공 농축하여, 표제 화합물을 옅은 노란색 고형물로서 수득하였다 (151 mg, 86.54%).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 296.1 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.61-7.53 (m, 2H), 7.45 (dd, J = 6.7, 2.3 Hz, 1H), 4.97 (ddd, J = 62.8, 8.7, 5.4 Hz, 1H), 4.28 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 13.9, 5.4 Hz, 1H), 2.04-1.94 (m, 1H), 1.75 (dt, J = 18.0, 5.4 Hz, 2H), 1.55-1.42 (m, 1H), 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
공정 5) 2-(( S )-1-((6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)피리미딘-4-일)아미노)프로필)-5-클로로-3-((1 S ,2 S )-2-플루오로사이클로프로필)퀴나졸린-4(3 H )-온
n-BuOH (10 mL) 중의 2-((S)-1-아미노프로필)-5-클로로-3-((1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필)퀴나졸린-4(3H)-온 (59 mg, 0.2 mmol) 및 6-클로로-5-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)피리미딘-4-아민 (42 mg, 0.2 mmol) 현탁액에, DIPEA (52 mg, 0.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 가열하고, 추가로 6시간 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하였다 (PE/EtOAc, v/v, 2/1). 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 1/4), 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (58 mg, 수율 61.58%).
MS (ESI, pos. ion): 471.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.70 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.58 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 7.45 (m, 1H), 6.10 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.07 (ddd, J = 63.2, 8.7, 5.5 Hz, 1H), 3.17 (dd, J = 13.4, 6.3 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.16 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.69 (m, 1H), 1.07 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 63 ( S )-2-(1-((6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)피리미딘-4-일) 아미노)에틸)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3 H )-온
Figure pct00108
공정 1) ( S )- tert -부틸 (1-((3-플루오로-2-(페닐카바모일)페닐)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트
DCM (40 mL) 중의 2-아미노-6-플루오로-N-페닐벤즈아미드 (2.31 g, 10 mmol) 및 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로판산 (2.08 g, 11 mmol) 현탁액에 HATU (4.56 g, 12 mmol)와 DIPEA (3.88 g, 30 mmol)를 -10℃에서 첨가하였다. 제조된 반응 혼합물을 -10℃에서 1시간 교반한 다음 밤새 환류하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 물 (200 mL x 2)과 NaHCO3 포화 수용액 (200 mL x 2)으로 헹구었다. 분리된 유기 상을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조하고 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) =8/1), 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (1.14 g, 수율 67.8%).
MS (ESI, neg. ion) m/z: 400.1 [M-H]-.
공정 2) ( S )- tert -부틸(1-(5-플루오로-4-옥소-3-페닐-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)에틸) 카바메이트
아세토니트릴 (180 mL)과 트리에틸아민 (21.55 g, 481.5 mmol) 혼합물 중의 (S)-tert-부틸(1-((3-플루오로-2-(페닐카바모일)페닐)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트 (2.85 g, 7.1 mmol) 용액을 탈기하고, N2를 충진한 다음 이 용액에 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드 (29.38 g, 213 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 밤새 환류하고, 반응이 완료될 때까지 LC-MS로 모니터링하였다. 반응이 완류된 후, 혼합물을 진공 농축하였다. 잔류물을 EtOAc (70 mL)에 용해하고, 수득되는 혼합물을 물 (70 ml x 2)과 브린 (50 mL)으로 헹구었다. 분리된 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 10/1), 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (1.0 g, 수율 36.6%).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 384.2 [M+H]+.
공정 3) ( S )-2-(1-아미노에틸)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3 H )-온
EtOAc (8 mL) 중의 (S)-tert-부틸 (1-(5-플루오로-4-옥소-3-페닐-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)에틸)카바메이트 (1.0 g, 2.61 mmol) 용액에, HCl/EtOAc 용액 (11 mL, 3.88 M)을 실온에서 한번에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 제조된 현탁액을 물 20 mL에 용해하였다. 수 상을 EtOAc (20 mL)로 추출고, pH = 8로 Na2CO3 분말을 사용해 주화한 다음 EtOAc (20 mL x 3)로 다시 추출하였다. 유기 상을 조합하여 브린 (20 mL)으로 헹구고, 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 진공 농축하여, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (440 mg, 59.4%).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 284.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ (ppm): 7.89 (td, J = 8.2, 5.6 Hz, 1H), 7.66-7.46 (m, 6H), 7.34 (dd, J = 10.8, 8.3 Hz, 1H), 5.92 (s, 2H), 3.63 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 1.23 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
공정 4) ( S )-2-(1-((6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3 H )-온
n-BuOH (1 ml) 중의 (S)-2-(1-아미노에틸)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온 (30 mg, 0.105 mmol), 6-클로로-5-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)피리미딘-4-아민 (22 mg, 0.105 mmol) 및 DIPEA (27 mg, 0.211 mmol) 혼합물을 125℃로 가열하고, 추가로 1시간 교반한 다음, 실온으로 냉각시켜 여과하였다. 여과 케이크를 EtOAc (2 mL)로 헹구고, 진공 건조하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (32.7 mg, 67%).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 459.0 [M+H]+; HPLC: 99%;
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ (ppm): 9.23-9.21 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.92-7.86 (ddd, J = 8.4, 8.4, 6.4 Hz, 1H), 7.60-7.54 (m, 8H), 7.35-7.30 (dd, J = 10.4, 8.4 Hz, 1H), 4.93 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 1.36 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 64 ( S )-2-(1-((6-아미노-5-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-클로로-3-페닐퀴나졸린-4(3 H )-온
Figure pct00109
공정 1) 5-클로로-1 H -벤조[d][1,3]옥사진-2,4-다이온
1,4-다이옥산 (20 mL) 중의 2-아미노-6-클로로벤조산 (1.00 g, 5.83 mmol) 현탁액에 트리포스젠 (triphosgene) (605 mg, 2.04 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 3시간 환류하고 실온으로 냉각시켜 여과하였다. 여과 케이크를 PE 50 mL로 헹구고, 진공 건조하여, 표제 화합물을 밝은 갈색 고형물로서 수득하였다 (954 mg, 83%).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 198.0 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, DMSO) δ (ppm): 11.85 (s, 1H), 7.67-7.64 (dd, J = 7.8, 8.4 Hz, 1H), 7.31-7.30 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.11-7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
공정 2) 2-아미노-6-클로로- N -페닐벤즈아미드
1,4-다이옥산 (20 mL) 중의 5-클로로-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4-다이온 (1.00 g, 5.06 mmol) 현탁액에 아닐린 (471 mg, 5.06 mmol)을 첨가하였다. 수득되는 혼합물을 12시간 환류하고, 실온으로 냉각시켜, 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 1/2), 표제 화합물을 밝은 노란색이 도는 고형물로서 수득하였다 (1.12 g, 90%).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 247.0 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.71 (br s, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.38 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.18 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H).
공정 3) ( S )- tert -부틸 (1-((3-클로로-2-(페닐카바모일)페닐)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트
DCM (10 mL) 중의 2-아미노-6-클로로-N-페닐벤즈아미드 (600 mg, 2.43 mmol) 및 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로판산 (552 mg, 2.92 mmol) 혼합물에, DIPEA (1.27 mL, 7.30 mmol)와 HATU (1.11 g, 2.92 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 유지한 다음 환류 가열하고, 밤새 교반한 후 실온으로 냉각시키고, 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 40/7), 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (934 mg, 92%).
MS (ESI, neg. ion) m/z: 416.0 [M-H]-;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.49 (s, 1H), 8.15 (br s, 1H), 8.13-8.11 (d, J = 8.4 Hz,1H), 7.68-7.66 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.41-7.37 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.37-7.33(t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23-7.19 (m, 2H), 5.03-5.02 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.29 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.40-1.39 (d, J = 5.6 Hz, 3H).
공정 4) ( S )- tert -부틸(1-(5-클로로-4-옥소-3-페닐-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)에틸)카바메이트
CH3CN (3 mL) 중의 (S)-tert-부틸 (1-((3-클로로-2-(페닐카바모일)페닐)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트 (400 mg, 0.96 mmol), DMAP (117 mg, 0.96 mmol) 및 DIPEA (0.33 mL, 1.91 mmol) 용액에, N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드 (2.34 mL, 9.6 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 가열하고, 추가로 4시간 교반한 다음 실온으로 냉각시켜, NaHCO3 포화 수용액 10 mL로 퀀칭하였다. 수득되는 혼합물을 진공 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 10/1), 표제 화합물을 노란색이 도는 고형물로서 수득하였다 (253 mg, 66%).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 400.0 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.63-7.61 (m, 2H), 7.59-7.57 (m,1H), 7.55-7.51 (m, 2H), 7.48-7.46 (dd, J = 6.4, 3.6 Hz, 1H), 7.39-7.37 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.29-7.27 (m, 1H), 5.59-5.57 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.52-4.49 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.26-1.26 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
공정 5) ( S )-2-(1-아미노에틸)-5-클로로-3-페닐퀴나졸린-4(3 H )-온
EtOAc (10 mL) 중의 (S)-tert-부틸 (1-(5-클로로-4-옥소-3-페닐-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)에틸)카바메이트 (367 mg, 0.92 mmol) 용액에, HCl/EtOAc 용액 (8 mL, 24 mmol, 3 M)을 실온에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 40시간 교반하고, 진공 농축하였다. 잔류물을 물 26 mL에 용해하고, 수득되는 혼합물을 EtOAc/PE (10 mL/5 mL)로 추출하였다. 수 상을 NaHCO3 분말을 첨가하여 pH = 8.5로 염기성화하고, DCM (75 mL x 2)으로 추출하였다. 조합한 유기 상을 포화 브린 50 mL로 헹구고, 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 진공 농축하여, 표제 화합물을 노란색이 도는 고형물로서 수득하였다 (253 mg, 92%).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 300.0 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.63-7.61 (m, 2H), 7.59-7.51 (m, 3H), 7.47-7.45 (dd, J = 6.6, 2.5 Hz, 1H), 7.28-7.26 (m, 2H), 3.68 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 1.28-1.26 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
공정 6) ( S )-2-(1-((6-아미노-5-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-클로로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온
n-BuOH (1 mL) 중의 (S)-2-(1-아미노에틸)-5-클로로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온 ( 35 mg, 0.116 mmol), 6-클로로-5-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-4-아민 (24.7 mg, 0.116 mmol) 및 DIPEA (30 mg, 0.233 mmol) 혼합물을 125℃로 가열하고, 추가로 4시간 교반한 다음 실온으로 냉각시켜, 진공 농축하였다. 잔류물을 EtOAc (2 mL)와 H2O (2 mL)에 현탁하고, 표제 화합물을 여과를 통해 백색 고형물로서 수집하였다 (42 mg, 76%).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 475.0 [M+H]+; HPLC: 99%;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.54 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.59-7.45 (m, 6H), 7.33-7.26 (m, 1H), 6.40 (br s, 2H), 5.13 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 1.46 (m, 3H).
실시예 65 ( S )-2-(1-((6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-클로로-3-페닐퀴나졸린-4(3 H )-온
Figure pct00110
n-BuOH (1 mL) 중의 (S)-2-(1-아미노에틸)-5-클로로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온 ( 35 mg, 0.116 mmol), 6-클로로-5-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)피리미딘-4-아민 (24.7 mg, 0.116 mmol) 및 DIPEA (30 mg, 0.233 mmol) 혼합물을 125℃로 가열하고, 추가로 4시간 교반한 다음 실온으로 냉각시켜, 진공 농축하였다. 잔류물을 EtOAc (2 mL)와 H2O (2 mL)에 현탁하고, 표제 화합물을 여과를 통해 백색 고형물로서 수집하였다 (25 mg, 45%).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 475.0 [M+H]+; HPLC: 98%;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.80-8.78 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.66-7.51 (m, 5H), 7.48-7.43 (m, 2H), 7.35-7.33 (m, 1H), 5.14 (dddd, J = 6.4, 6.4, 6.4, 6.4 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H), 1.46 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 66 ( S )-2-(1-((6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-3-사이클로프로필-5-(1-메틸-1 H -피라졸-4-일)퀴나졸린-4(3 H )-온
Figure pct00111
공정 1) ( S )- tert- 부틸 (1-(3-사이클로프로필-5-(1-메틸-1 H -피라졸-4-일)-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)에틸)카바메이트
DMAC (10 mL) 중의 (S)-tert-부틸 (1-(5-클로로-3-사이클로프로필-4-옥소-3,4- 다이하이드로퀴나졸린-2-일)에틸)카바메이트 (500 mg, 1.37 mmol) 및 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (429 mg, 2.06 mmol) 혼합물에, Pd(dppf)Cl2 ·CH2Cl2 (113 mg, 0.14 mmol)와 Na2CO3 (437 mg, 4.12 mmol) 수용액 (4.0 mL)을 첨가한 다음, 혼합물을 2분간 질소로 퍼징하여 4시간 120℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물 10 mL로 퀀칭한 다음 CELITE® 패드로 여과하고, 여과물을 EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 유기 상을 조합하여 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (DCM/MeOH (v/v) = 50/1), 표제 화합물을 옅은 노란색 오일로서 수득하였다 (507 mg, 90.0%).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 410.3 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 7.85 (s, 1 H), 7.69-7.65 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.46-7.44 (dd, J = 8.0, 0.9 Hz, 1 H), 7.34-7.29 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 2.98-2.91 (m, 1 H), 1.99-1.96 (m, 1 H), 1.49-1.30 (m, 12 H), 0.99-0.91 (m, 2H), 0.86-0.84 (m, 2 H).
공정 2) ( S )-2-(1-아미노에틸)-3-사이클로프로필-5-(1-메틸-1 H -피라졸-4-일)퀴나졸린-4(3 H )-온
EtOAc (6 mL) 중의 (S)-tert-부틸(1-(5-클로로-3-사이클로프로필-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)에틸)카바메이트 (507 mg, 1.24 mmol) 용액에 HCl/EtOAc 용액 (3.0 M, 4.0 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5시간 교반한 다음 진공 농축하였다. 잔류물을 DCM (20 mL)에 현탁하고, 제조된 현탁액을 NaHCO3 포화 수용액으로 중화하였다. 수상은 DCM (10 mL x 2)으로 추출하였다. 유기 상을 조합하여 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 진공 농축함으로써, 표제 화합물을 옅은 갈색 오일로서 수득하였다 (322 mg, 84.0%).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 310.2 [M+H]+.
공정 3) ( S )-2-(1-((6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-3-사이클로프로필-5-(1-메틸-1 H -피라졸-4-일)퀴나졸린-4(3H)-온
n-BuOH (1.5 mL) 중의 (S)-2-(1-아미노에틸)-3-사이클로프로필-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴나졸린-4(3H)-온 (113 mg, 0.36 mmol) 및 6-클로로-5-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)피리미딘-4-아민 (81.1 mg, 0.38 mmol) 혼합물에, N,N-다이이소프로필에틸아민 (0.15 mL, 0.85 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 이후 120℃로 3시간 가열하였으며, 실온으로 냉각한 후 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (DCM/MeOH (v/v) = 50/1), 표제 화합물을 옅은 노란색 고형물로서 수득하였다 (150 mg, 84.7%).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 485.8 [M+H]+; HPLC: 98.2 %;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 9.37-9.36 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.75-7.72 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.63 (s, 2H), 7.55 (s, -1 H), 7.53-7.51 (m, 1 H) 7.36-7.31 (m, 1 H), 6.15-6.08 (m, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 3.11-3.06 (m, 1 H), 1.61-1.59 (d, J = 6.5 Hz, 3 H), 1.04-1.01 (m, 2H), 0.87-0.84 (m, 2H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.21 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 7.71-7.60 (m, 4 H), 7.34 (dd, J = 6.7, 1.9 Hz, 1 H), 6.30 (m, 1 H), 3.99 (s, 3 H), 3.05 (m, 1 H), 2.56 (s, 3 H), 1.68 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 1.09-1.01 (m, 2 H), 0.88 (m, 2H).
실시예 67 ( S )-2-(1-((6-아미노-5-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-3-사이클로프로필-5-(1-메틸-1 H -피라졸-4-일)퀴나졸린-4(3 H )-온
Figure pct00112
n-BuOH (1.5 mL) 중의 (S)-2-(1-아미노에틸)-3-사이클로프로필-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴나졸린-4(3H)-온 (113 mg, 0.36 mmol) 및 6-클로로-5-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-4-아민 (81.1 mg, 0.38 mmol) 혼합물에, N,N-다이이소프로필에틸아민 (0.15 mL, 0.85 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 4시간 가열한 다음 실온으로 냉각시켜, 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (DCM/MeOH (v/v) = 50/1), 표제 화합물을 옅은 노란색 고형물로서 수득하였다 (154 mg, 87.0%).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 485.3 [M+H]+; HPLC: 98.0%;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 8.97 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.70 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.55 (s, 1H), 7.46 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.32 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 6.12 (m, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 3.64-3.57 (m , 1 H), 2.63 (s, 3 H), 1.60 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 1.10-1.00 (m, 2 H), 0.92-0.80 (m, 2 H).
실시예 68 ( S )-2-(1-((6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-(1-메틸-1 H -피라졸-4-일)-3-페닐퀴나졸린-4(3 H )-온
Figure pct00113
공정 1) ( S )- tert- 부틸 (1-(5-(1-메틸-1 H -피라졸-4-일)-4-옥소-3-페닐-3,4- 다이하이드로퀴나졸린-2-일)에틸)카바메이트
DMAC (1.2 mL)과 물 (0.7 mL) 중의 (S)-tert-부틸 (1-(5-클로로-4-옥소-3-페닐-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)에틸)카바메이트 (100 mg, 0.25 mmol) 용액에, 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (80 mg, 0.375 mmol), Na2CO3 (81 mg, 0.755 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 ·CH2Cl2 (23 mg, 0.025 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 120℃에서 3시간 교반한 다음 실온으로 냉각시켜, DCM (20 mL)을 첨가하였다. 수득되는 혼합물을 CELITE® 패드를 통해 여과하고, 여과물을 진공 농축하여, 조산물을 수득하였다. 조산물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (CH2Cl2/MeOH (v/v) = 30/1), 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (97.8 mg, 87%).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 446.1 [M+H]+.
공정 2) ( S )-2-(1-아미노에틸)-5-(1-메틸-1 H -피라졸-4-일)-3-페닐퀴나졸린-4(3 H )-온
HCl/EtOAc 용액 (3 M, 2 mL)에 (S)-tert-부틸 (1-(5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-옥소-3-페닐-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)에틸)카바메이트 (100 mg, 0.225 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 12시간 교반한 다음 NaHCO3 포화 수용액 (15 mL)을 첨가하여 퀀칭하고, 수득되는 혼합물을 CH2Cl2 (20 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 조합하여 포화 브린으로 헹구고, 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 진공 농축하여 조산물을 수득하였으며, 조산물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (CH2Cl2/MeOH (v/v) = 20/1), 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (71 mg, 91%).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 346.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 7.84-7.72 (m, 2H), 7.62 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.60-7.46 (m, 4H), 7.44 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.42 (dd, J = 13.2, 6.6 Hz, 1H), 1.16 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
공정 3) ( S )-2-(1-((6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-(1-메틸-1 H -피라졸-4-일)-3-페닐퀴나졸린-4(3 H )-온
부탄-1-올 (0.5 mL) 중의 (S)-2-(1-아미노에틸)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온 (50 mg, 0.145 mmol) 용액에, N-에틸-N-이소프로필-프로판-2-아민 (51 ㎕, 0.29 mmol)과 6-클로로-5-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)피리미딘-4-아민 (38 mg, 0.180 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 5시간 교반한 다음, NaHCO3 포화 수용액 (15 mL)을 첨가하여 퀀칭하고, 수득되는 혼합물을 DCM (20 mL x 3)으로 추출하였다. 유기층을 조합하여 포화 브린으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 진공 농축하여 조산물을 수득하였다. 조산물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (CH2Cl2/ MeOH (v/v) = 30/1), 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (67.8 mg, 90%).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 521.80 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 9.28 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 9.28 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.87-7.77 (m, 2H), 7.94-7.62 (m, 5H), 7.78-7.43 (m, 9H), 7.59-7.30 (m, 7H), 7.40 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.33-4.67 (m, 3H), 4.98-4.89 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.52 (s, 18H), 2.52 (s,3H), 1.37 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.37 (d, J = 6.5 Hz, 10H).
실시예 69 ( S )-2-(1-((6-아미노-5-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-(1-메틸-1 H -피라졸-4-일)-3-페닐퀴나졸린-4(3 H )-온
Figure pct00114
DMAC (0.5 mL)과 물 (0.3 mL) 중의 (S)-2-(1-((6-아미노-5-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-클로로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온 (50 mg, 0.105 mmol) 용액에, 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (33 mg, 0.157 mmol), Na2CO3 (34 mg, 0.306 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 ·CH2Cl2 (9mg, 0.011 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 120℃에서 3시간 교반한 다음 실온으로 냉각시키고, 이 혼합물에 DCM (15 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 CELITE® 패드를 통해 여과하고, 여과물을 진공 농축하여 조산물을 수득하였다. 조산물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (CH2Cl2/MeOH (v/v) = 30/1), 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (47 mg, 85%).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 521.8 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 8.81 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 10.2, 5.3 Hz, 2H), 7.62-7.46 (m, 7H), 7.37 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.25 (s, 2H), 4.92-4.87 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 1.37 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 70 ( S )-2-(1-((6-아미노-5-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-클로로-3-사이클로프로필퀴나졸린-4(3 H )-온
Figure pct00115
n-BuOH (4 mL) 중의 (S)-2-(1-아미노에틸)-5-클로로-3-사이클로프로필퀴나졸린-4(3H)-온 (100.3 mg, 0.379 mmol), 6-클로로-5-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-4-아민 (89.6 mg, 0.417 mmol) 및 DIPEA (99.8 mg, 0.379 mmol) 혼합물을 125℃로 가열하여, 추가로 6시간 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켜 진공 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (EtOAc/PE (v/v) = 1/10), 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (160 mg, 95%).
MS (ESI, Pos. ion.), m/z: 439.2 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 8.88 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.70 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.29 (s, 2H), 6.13-6.05 (m, 1H), 3.16 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.59 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.26 (m, J = 5.6 Hz, 2H), 1.07 (m, J = 6.8 Hz, 1H), 0.87 (m, J = 10.1 Hz, 1H).
생물학적 검사
본 분석에 사용되는 LC/MS/MS 시스템은 Agilent 1200 시리즈 진공 탈기 장치, 바이너리 펌프, 웰-플레이트 자동샘플러, 온도 조절되는 컬럼 구획, 전자분무 이온화 (ESI) 소스를 구비한 Agilent G6430 Triple Quadrupole 질량 분광측정기로 구성된다. 정량 분석은 MRM 모드를 이용하여 수행하였다. MRM 트랜지션에 대한 파라미터들을 표 A에 나타낸다.
표 A
MRM 490.2 → 383.1
프래그멘터 (Fragmentor) 230 V
CE 55 V
건조 기체 온도 350℃
분무 40 psi
건조 건조 유속 10 L/분
분석을 위해 Agilent XDB-C18, 2.1 x 30 mm, 3.5 ㎛ 컬럼을 사용하였다. 샘플 5 ㎕를 주입하였다. 분석 조건: 이동상은 0.1% 포름산 수용액 (A)과 0.1% 포름산/메탄올 (B)이다. 유속은 0.4 mL/min이었다. 이동상의 농도 구배는 표 B에 나타내었다.
표 B
시간 이동상 B의 농도 구배
0.5분 5%
1.0분 95%
2.2분 95%
2.3분 5%
5.0분 정지
다른 예로, G1312A 바이너리 펌프, G1367A 자동샘플러 및 G1314C UV 검출기가 장착된 Agilent 6330 series LC/MS/MS 분광측정기를 본 분석에 사용하였다. LC/MS/MS 분광측정기에는 ESI 소스를 사용하였다. 분석은 적절한 경우 파지티브 이온 모드로 행하였으며, 각 분석물에 대한 MRM 트랜지션을 표준 용액을 이용하여 최적화하였다. 분석시 Capcell MP-C18 100 x 4.6 mm I.D., 5 ㎛ 컬럼 (Phenomenex, Torrance, California, USA)을 사용하였다. 이동상은 수 중의 5 mM 암모니아 아세테이트, 0.1% MeOH (A): 아세토니트릴 중의 5 mM 암모니아 아세테이트, 0.1% MeOH (B) (70/30, v/v)이었다. 유속은 0.6 mL/min이었다. 컬럼은 주위 온도로 유지시켰다. 샘플 20 ㎕를 주입하였다.
실시예 A: 인간 및 랫의 간 미소좀에서의 화합물의 안정성
인간 또는 랫의 간 미소좀을 폴리프로필렌 튜브에서 2세트로 배양하였다. 전형적인 배양 혼합물은, 포타슘 포스페이트 완충제 (PBS, 100 mM, pH 7.4) 총 부피 200 ㎕ 중의 인간 또는 랫 간 미소좀 (0.5 mg 단백질/mL), 대상 화합물 (5 μM) 및 NADPH (1.0 mM)로 구성되었다. 화합물을 DMSO에 용해하고, DMSO 최종 농도 0.05%가 되도록 PBS로 희석하였다. 효소 반응은 3분 예비-인큐베이션한 후 단백질을 첨가하여 개시하였고, 공기 중에 개방된 수조에서 37℃에서 인큐베이션하였다. 빙랭한 아세토니트릴을 동일 부피로 첨가하여, 다양한 시간 대 (0, 5, 10, 15, 30, 60분)에 반응을 종결시켰다. LC/MS/MS로 분석할 때까지 샘플을 -80℃에 보관하였다.
인간 또는 랫 간 미소좀의 배양 혼합물의 화합물의 농도를 LC/MS/MS 방법으로 측정하였다. 농도 범위에서의 선형 범위를 각 테스트한 화합물에 대해 결정하였다.
음성 대조군으로서 변성된 미소좀을 이용하여 병렬 인큐베이션을 수행하였으며, 37℃에서 인큐베이션한 후 다양한 시간대 (0, 15, 60분)에 반응을 종결시켰다.
덱스트로메토르판 (70 μM)을 양성 대조군으로서 선택하였으며, 37℃에서 인큐베이션한 후 다양한 시간대 (0, 5, 10, 15, 30, 60분)에 반응을 종결시켰다. 양성 대조군 샘플과 음성 대조군 샘플 둘다 각 분석에 포함시켜, 미소좀 인큐베이션 시스템의 완전성을 확보하였다.
데이타 분석
인간 또는 랫 간 미소좀 배양물내 화합물의 농도를 각 반응의 0시간대에 대한 퍼센트로서 그래프를 작성하였다. 생체내 CLint을 외삽하였다 (참조 문헌: Naritomi, Y.; Terashita, S.; Kimura, S.; Suzuki, A.; Kagayama, A.; and Sugiyama, Y.; Prediction of human hepatic clearance from in vivo animal experiments and in vitro metabolic studies with liver microsomes from animals and humans. Drug Metabolism and Disposition 2001, 29: 1316-1324).
표 2 인간 및 랫 간 미소좀의 안정성
실시예 # 인간 랫
T 1/2
(min)		 CLint
(mL/min/kg)		 T 1/2
(min)		 CLint
(mL/min/kg)
실시예 1 53.51 32.49 17.47 142.17
실시예 2 32.15 54.07 31.39 79.12
실시예 3 36.66 47.42 30.96 80.22
실시예 4 45.55 38.16 81.10 30.63
실시예 5 5.52 315.08 5.98 415.68
실시예 6 3.11 559.85 3.44 721.80
실시예 7 19.39 89.65 10.48 237.00
실시예 9 159.9 10.87 56.75 43.77
실시예 10 92.01 18.89 70.12 35.42
실시예 11 78.18 22.23 62.25 39.90
실시예 12 20.55 84.59 30.99 80.15
실시예 13 44.69 38.90 6.55 379.42
실시예 15 12.62 137.74 4.84 513.16
실시예 16 22.95 108.22 19.73 125.89
실시예 17 19.65 126.40 19.99 124.25
실시예 18 16.48 105.48 9.24 268.74
실시예 19 52.44 47.36 19.69 126.14
실시예 20 9.96 249.34 9.27 268.02
실시예 21 25.43 97.67 25.02 99.27
실시예 22 15.28 162.55 7.95 312.46
실시예 23 44.32 56.04 56.86 43.68
실시예 24 17.07 145.50 5.42 458.50
실시예 25 149.6 16.60 49.87 49.80
실시예 26 74.46 33.36 66.34 37.44
실시예 27 14.90 166.69 16.32 152.19
실시예 28 8.69 285.85 5.12 484.82
실시예 29 1.92 1290.9 1.92 1295.6
실시예 30 17.80 139.53 8.46 293.76
실시예 31 7.56 328.36 7.27 341.69
실시예 32 17.36 100.13 19.97 124.37
실시예 33 11.92 145.83 8.68 286.14
실시예 34 29.80 58.33 8.94 277.98
실시예 35 37.91 45.85 8.87 279.89
실시예 36 14.30 121.56 14.62 169.88
실시예 37 5.30 328.05 7.20 345.01
실시예 38 15.99 108.71 8.57 289.81
실시예 39 69.35 25.07 15.61 159.11
실시예 40 27.97 62.15 12.55 197.91
실시예 41 41.05 42.35 22.38 110.98
실시예 42 42.39 41.01 25.30 98.17
실시예 43 7.12 244.15 7.15 347.37
실시예 44 13.59 127.91 13.03 190.61
실시예 45 10.71 162.31 9.00 276.03
실시예 46 6.10 285.20 3.86 644.12
실시예 47 27.11 91.62 7.63 325.48
실시예 48 135.8 12.80 27.04 91.85
실시예 49 43.80 39.69 2.43 1022.1
실시예 50 11.40 152.48 13.32 186.46
실시예 51 22.61 76.88 18.25 136.09
실시예 52 7.72 321.85 6.71 370.21
실시예 53 27.98 62.13 34.06 72.92
실시예 54 42.76 40.65 99.13 25.06
실시예 55 10.96 226.62 2.69 922.97
실시예 56 19.98 87.00 20.35 122.05
실시예 57 18.25 95.25 10.41 238.59
실시예 58 61.84 28.11 121.5 20.44
실시예 59 6.66 261.01 3.36 739.20
실시예 61 6.07 286.47 3.29 755.39
실시예 62 50.38 34.50 46.24 53.71
실시예 63 47.88 36.31 17.92 138.60
실시예 64 55.81 31.15 49.60 50.07
실시예 65 33.14 52.45 32.64 76.09
실시예 B: 본원의 화합물을 정맥내 투여 및 경구 투여하였을 때 마우스, 랫, 개 및 원숭이에서의 약물동태 평가
마우스, 랫, 개 또는 원숭이에서의 약물동태 실험으로 본원에 기술된 화합물을 평가한다. 화합물은 수용액, 2% HPMC + 1% TWEEN®80 수용액, 식염수 중의 5% DMSO + 5% solutol 용액, 4% MC 현탁액 또는 캡슐제 (capsule) 로서 투여한다. 정맥내 투여의 경우, 일반적으로 동물에게 1 또는 2 mg/kg 용량으로 제공한다. 경구 (p.o.) 투여의 경우, 마우스와 랫에는 일반적으로 5 또는 10 mg/kg 용량으로 공급하고, 개와 원숭이에는 일반적으로 10 mg/kg 용량으로 공급한다. 혈액 샘플 (0.3 mL)은 0.25, 0.5, 1.0, 2.0, 3.0, 4.0, 6.0, 8.0, 12 및 24 h 시간대, 또는 0.083, 0.25, 0.5, 1.0, 2.0, 4.0, 6.0, 8.0 및 24 h 시간대에 채혈하고, 2-10분간 3,000 또는 4000 rpm으로 원심분리한다. 혈장 용액을 수집하고, 전술한 바와 같이 LC/MS/MS로 분석할 때까지 -20℃ 또는 -70℃에 보관한다.
표 3 랫에서의 약물동태 프로파일
실시예 # 정맥내 투여 F
(%)
용량
(mg/kg)		 T 1/2
(h)		 AUC last
(ng.h/mL)		 CL/F
(L/h/kg)		 Vss
(L/kg)
실시예 1 0.5 0.78 355 2.84 3.68 32.28
실시예 2 1 1.26 405 2.47 3.93 63.9
실시예 3 1 1.19 237 4.25 6.23 64.49
실시예 4 1 5.98 726 1.29 10.72 76.1
실시예 5 1 1.52 276 3.57 11.89 30.4
실시예 6 1 1.15 151 6.61 6.75 5.56
실시예 7 1 1.33 300 3.29 5.82 45.7
실시예 9 1 1.30 608 1.64 2.12 157.6
실시예 10 0.5 1.20 2421 0.21 0.30 40.24
실시예 11 0.5 2.62 1688 0.29 0.59 38.5
실시예 12 1 1.28 518 1.91 3.14 48.91
실시예 13 1 1.14 232 4.35 6.92 11.38
실시예 14 1 0.76 362 2.80 2.18 23.15
실시예 15 1 1.16 223 4.45 7.41 36.35
실시예 16 1 0.76 249 4.12 4.30 18.27
실시예 17 1 2.63 393 2.42 6.07 40.49
실시예 18 1 0.89 307 3.25 2.94 60.57
실시예 19 1 0.86 132 7.62 6.98 5.49
실시예 20 1 1.05 215 4.64 6.35 79.04
실시예 21 1 1.61 292 3.35 6.24 57.46
실시예 22 1 0.85 104 9.56 9.46 29.8
실시예 23 1 0.94 237 4.28 5.02 34.14
실시예 24 0.48 0.51 121 4.23 2.31 69.12
실시예 25 1 0.81 223 4.54 3.77 62.26
실시예 26 1 2.13 443 2.22 2.50 45.82
실시예 27 1 1.85 263 3.70 6.11 49.79
실시예 28 1 4.41 265 3.67 8.92 7.67
실시예 29 1 2.03 247 7.80 13.24 4.56
실시예 30 1 0.86 238 4.23 3.84 22.38
실시예 31 1 0.70 260 3.89 3.42 16.23
실시예 32 1 0.63 390 2.60 1.51 60.96
실시예 33 1 7.20 241 3.93 14.3 5.59
실시예 35 0.5 1.13 157 3.18 3.46 41.84
실시예 37 1 1.34 246 4.05 4.90 24.58
실시예 38 1 0.655 236 4.28 3.05 36.65
실시예 39 1 0.95 323 3.11 4.09 75.53
실시예 40 1 0.67 292 3.44 2.99 111.6
실시예 41 1 1.09 200 5.06 6.68 46.47
실시예 42 1 0.91 203 4.92 5.15 32.98
실시예 43 1 1.52 452 2.21 3.41 90.04
실시예 44 1 0.57 231 4.42 2.51 13.97
실시예 45 1 0.97 278 3.71 4.61 70.25
실시예 46 1 0.71 300 3.35 3.65 20.20
실시예 47 1 0.94 271 366 3.16 23.58
실시예 48 1 0.68 254 4.04 2.42 32.74
실시예 49 1 0.66 196 5.12 4.10 4.37
실시예 50 1 1.14 192 5.20 3.96 28.29
실시예 51 1 1.91 609 1.64 1.64 59.81
실시예 52 1 1.22 194 5.14 6.07 21.29
실시예 53 1 1.62 429 2.29 3.88 97.32
실시예 55 1 1.05 143 7.07 7.21 8.88
실시예 56 1 1.73 217 4.48 8.12 60.92
실시예 57 1 0.99 199 4.98 5.84 12.14
실시예 58 1 2.38 580 1.57 5.03 106.15
실시예 59 1 1.92 229 4.42 7.32 3.27
실시예 61 1 1.00 169 5.85 7.07 NA
실시예 62 1 1.35 238 4.31 6.11 27.69
실시예 64 1 0.777 596 1.70 1.69 111.3
실시예 65 1 0.904 260 7.74 9.09 88.73
표 4 마우스, 개 및 원숭이에서의 약물동태 프로파일
실시예 # 정맥내 투여 F
(%)
종 용량
(mg/kg)		 T 1/2
(h)		 AUC last
(ng.h/mL)		 CL/F
(L/h/kg)		 Vss
(L/kg)
실시예 4 마우스 1 1.48 651 15.3 3.80 11.0
개 1 11.4 1580 0.58 6.01 34.1
원숭이 1 3.09 1520 0.696 1.92 55.35
실시예 64 마우스 1 0.56 883 1.13 0.41 78.7
개 1 3.63 10000 0.11 0.48 76.3
원숭이 1 3.49 2340 0.43 1.40 133.9
실시예 65 마우스 1 0.79 527 1.90 0.84 33.3
개 1 10.6 2690 0.37 4.25 24.84
원숭이 1 6.71 1060 0.92 4.20 10.0
실시예 C: 키나제 활성 분석
본원에 기술된 화합물의 PI3 키나제 및 mTOR 키나제의 저해제로서의 효능은 다음과 같이 분석할 수 있다.
키나제 분석에 대한 일반적인 설명
고정된 마이엘린 염기성 단백질 (MBP) 내 γ-33P ATP의 혼입을 측정함으로써 키나제 분석을 수행할 수 있다. 4℃에서 24시간 동안 Tris-완충화된 염수 (TBS; 50 mM Tris pH 8.0, 138 mM NaCl, 2.7 mM KCl) 중에 20 ㎍/ml MBP를 60 ㎕/웰로 인큐베이션함으로써, 고 결합성 백색 384 웰 플레이트 (Greiner)를 MBP (Sigma #M-1891)로 코팅한다. 플레이트를 TBS 100 ㎕로 3번 세척한다. 키나제 반응은 키나제 완충액 (5 mM Hepes pH 7.6, 15 mM NaCl, 0.01% 소 감마 글루불린 (Sigma #I-5506), 10 mM MgCl2, 1 mM DTT, 0.02% Triton X-100) 중에서 총 34 ㎕로 수행한다. 화합물은 DMSO에 희석하여, 최종 DMSO 농도 1%로 분석 웰에 첨가한다. 각각의 데이터 포인트는 2세트로 측정하고, 각각의 개별 화합물 측정시 적어도 2세트 이상의 배수 분석을 수행한다. 효소는 예를 들어 10 nM 또는 20 nM의 최종 농도로 첨가한다. 비표지된 ATP와 γ-33P ATP의 혼합물을 첨가하여, 반응을 개시시킨다 (전형적으로, 웰 당 γ-33P ATP 2 x 106 cpm (3000 Ci/mmole) 및 10 μM 비표지된 ATP). 반응은 교반하면서 실온에서 1시간 동안 수행한다. 플레이트를 TBS로 7회 세척한 다음, 신틸레이션 액체 (Wallac)를 50 ㎕/웰로 첨가한다. 플레이트를 Wallac Trilux 카운터를 이용하여 판독한다. 이는 이러한 분석의 단지 하나의 포맷일 뿐이며; 당업자에게 공지된 바와 같이 다양한 다른 포맷도 가능하다.
상기 분석 절차를 이용하여 저해 IC50 및/또는 저해 상수 Ki를 결정할 수 있다. IC50은 분석 조건에서 효소 활성을 50%까지 감소시키는데에 필요한 화합물의 농도로서 정의된다. IC50 값은 ½ 로그 연속 희석을 이용하여 10 포인트 곡선을 그래프로 작성함으로써 추정한다 (예를 들어, 전형적인 곡선은 다음과 같은 화합물 농도를 사용하여 수득할 수 있다: 10 μM, 3 μM, 1 μM, 0.3 μM, 0.1 μM, 0.03 μM, 0.01 μM, 0.003 μM, 0.001 μM 및 0 μM).
PI3 키나제에 대한 일반적인 분석 프로토콜
PI3K (p110α/p85α) (h) [비-방사성 분석]
10 μM 포스파티딜이노시톨 4,5-비스포스페이트 및 MgATP (필요한 농도로 사용함)가 함유된 분석 완충액에서 PI3K (p110α/p85α) (h)를 인큐베이션한다. 반응은, ATP 용액의 첨가에 의해 개시된다. 실온에서 30분 인큐베이션한 후, EDTA와 바이오틴화된 포스파티딜이노시톨-3,4,5-트리스포스페이트가 함유된 정지 용액을 첨가하여 반응을 정지시킨다. 마지막으로, 유로퓸-표지된 항-GST 단일클론 항체, GST-테깅된 GRP1 PH 도메인 및 스트렙타비딘 알로피코시아닌 (allophycocyanin)이 함유된 검출 완충액을 첨가한다. 그런 후, 시간 분해 형광 모드에서 플레이트를 판독하고, HTRF (homogenous time-resolved fluorescence) 신호를 식 HTRF = 10000 x (Em665nm/Em620nm)에 따라 구한다.
PI3K (p110β/p85α) (h) [비-방사성 분석]
10 μM 포스파티딜이노시톨 4,5-비스포스페이트 및 MgATP (필요한 농도로 사용함)가 함유된 분석 완충액에서 PI3K (p110β/p85α) (h)를 인큐베이션한다. 반응은, MgATP 믹스의 첨가에 의해 개시된다. 실온에서 30분 인큐베이션한 후, EDTA와 바이오틴화된 포스파티딜이노시톨-3,4,5-트리스포스페이트가 함유된 정지 용액을 첨가하여 반응을 정지시킨다. 마지막으로, 유로퓸-표지된 항-GST 단일클론 항체, GST-테깅된 GRP1 PH 도메인 및 스트렙타비딘-알로피코시아닌이 함유된 검출 완충액을 첨가한다. 그런 후, 시간 분해 형광 모드에서 플레이트를 판독하고, HTRF (homogenous time-resolved fluorescence) 신호를 식 HTRF = 10000 x (Em665nm/Em620nm)에 따라 구한다.
PI3K (p110δ/85α) (h) [비-방사성 분석]
10 μM 포스파티딜이노시톨 4,5-비스포스페이트 및 MgATP (필요한 농도로 사용함)가 함유된 분석 완충액에서 PI3K (p110δ/85α) (h)를 인큐베이션한다. 반응은, MgATP 믹스의 첨가에 의해 개시된다. 실온에서 30분 인큐베이션한 후, EDTA와 바이오틴화된 포스파티딜이노시톨-3,4,5-트리스포스페이트가 함유된 정지 용액을 첨가하여 반응을 정지시킨다. 마지막으로, 유로퓸-표지된 항-GST 단일클론 항체, GST-테깅된 GRP1 PH 도메인 및 스트렙타비딘-알로피코시아닌이 함유된 검출 완충액을 첨가한다. 그런 후, 시간 분해 형광 모드에서 플레이트를 판독하고, HTRF (homogenous time-resolved fluorescence) 신호를 식 HTRF = 10000 x (Em665nm/Em620nm)에 따라 구한다.
PI3K (p120γ) (h) [비-방사성 분석]
10 μM 포스파티딜이노시톨 4,5-비스포스페이트 및 MgATP (필요한 농도로 사용함)가 함유된 분석 완충액에서 PI3K (p120γ) (h)를 인큐베이션한다. 반응은, MgATP 믹스의 첨가에 의해 개시된다. 실온에서 30분 인큐베이션한 후, EDTA와 바이오틴화된 포스파티딜이노시톨-3,4,5-트리스포스페이트가 함유된 정지 용액을 첨가하여 반응을 정지시킨다. 마지막으로, 유로퓸-표지된 항-GST 단일클론 항체, GST-테깅된 GRP1 PH 도메인 및 스트렙타비딘-알로피코시아닌이 함유된 검출 완충액을 첨가한다. 그런 후, 시간 분해 형광 모드에서 플레이트를 판독하고, HTRF (homogenous time-resolved fluorescence) 신호를 식 HTRF = 10000 x (Em665nm/Em620nm)에 따라 구한다.
mTOR (h)
mTOR (h)을 50 mM HEPES pH 7.5, 1 mM EDTA, 0.01% Tween® 20, 2 mg/mL 기질, 3 mM 망간 클로라이드 및 [γ-33P-ATP] (비활성 약 500 cpm/pmol, 필요한 농도)와 인큐베이션한다. 반응은 MnATP 믹스의 첨가에 의해 개시된다. 실온에서 40분간 인큐베이션한 다음, 3% 인산 용액을 첨가하여 반응을 중지시킨다. 그런 후, 반응물 10 ㎕를 P30 필터매트에 스팟팅하고, 75 mM 인산에서 5분간 3번 헹군 다음 메탄올로 1번 헹군 후 건조 및 신틸레이션 카운팅을 수행한다.
본원에 기술된 키나제 분석은 영국 던디 DD2 1SW 던디 테크놀로지 파크 밀리포어 UK Ltd에서 수행하였다.
본원에 기술된 화합물들은 PI3Kα(h) 분석과 mTOR (h) 분석에서 강력한 활성을 나타내었다. 표 5는 PI3Kα(h) 분석과 mTOR (h) 분석에서 본원에 기술된 일부 예들의 IC50 값을 열거한다.
표 5 키나제 저해 데이타
실시예 # IC 50 (nM)
PI3K (h)
p110α/p85α p110β/p85α p110δ/p85α p120γ
실시예 1 NT NT 3 384
실시예 2 >3000 168 33 1926
실시예 3 442 142 2 66
실시예 4 1482 113 8 258
실시예 6 NT >3000 99 NT
실시예 7 NT 2781 246 NT
실시예 10 NT >3000 2512 NT
실시예 11 NT >3000 1468 NT
실시예 12 NT NT 48 NT
실시예 14 NT NT 20 NT
실시예 19 NT NT >3000 NT
실시예 20 NT NT 49 NT
실시예 21 NT NT 19 NT
실시예 22 NT NT 26 NT
실시예 23 NT NT 52 NT
실시예 25 NT NT 298 NT
실시예 26 NT NT 2290 NT
실시예 27 NT NT 13 NT
실시예 31 NT NT 18 NT
실시예 32 NT NT 70 NT
실시예 33 NT NT 67 NT
실시예 34 >3000 1362 12 >3000
실시예 37 NT NT 6 NT
실시예 38 NT NT 12 NT
실시예 39 2754 502 11 893
실시예 40 NT NT 93 NT
실시예 41 1200 35 5 261
실시예 44 NT NT 358 NT
실시예 51 NT NT 135 NT
실시예 52 NT NT 15 NT
실시예 53 NT NT 239 NT
실시예 56 NT NT 9 NT
실시예 57 NT NT 6 NT
실시예 59 NT NT 20 NT
실시예 61 NT NT 44 NT
실시예 62 NT NT 37 NT
실시예 63 >3000 1316 18 269
실시예 64 >3000 674 8 112
실시예 65 1014 154 2 37
NT: 검사 안함.
다른 예로, 화합물들의 키나제 활성은 KINOMEscan™을 이용하여 측정할 수 있으며, 이는 고정된 활성-부위 특이적인 리간드와 화합물의 경쟁을 정량적으로 측정하는 경쟁 결합 분석을 기초로 한다. 이 분석은 성분 3종을 조합하여 수행하였다: DNA-테깅된 키나제; 고정된 리간드; 및 시험 화합물. 시험 화합물이 고정된 리간드와 경쟁하는 경쟁력은 DNA 테그의 정량적인 PCR을 통해 측정하였다.
대부분의 분석에서, 키나제-테깅된 T7 파지 균주는 BL21 균주로부터 유래된 E. coli 숙주에서 준비하였다. E. coli를 지수기로 배양한 다음, T7 파지를 감염시켜, 세포용해될 때까지 32℃에서 교반하면서 인큐베이션하였다. 세포용해물을 원심분리 및 여과하여, 세포 파편을 제거하였다. 나머지 키나제는 HEK-293 세포에서 생산한 다음, qPCR 검출을 위해 DNA로 테깅하였다. 스트렙타비딘으로 코팅된 자기 비드에 실온에서 30분간 바이오틴화된 소분자 리간드를 처리하여, 키나제 분석을 위한 친화성 수지를 준비하였다. 리간드가 결합된 비드를 과량의 바이오틴으로 블롯킹하고, 블롯킹 완충액 (SEABLOCKTM (Pierce), 1% BSA, 0.05% TWEEN®20, 1 mM DTT)으로 세척하여, 결합되지 않은 리간드는 제거하고, 비특이 결합을 감소시켰다. 결합 반응물은, 키나제, 리간드 결합된 친화성 비드 및 시험 화합물을 1x 결합 완충제 (20% SEABLOCKTM, 0.17x PBS, 0.05% TWEEN®20, 6 mM DTT) 중에서 조합함으로써, 준비하였다. 모든 반응은 폴리스티렌 96웰 플레이트에서 최종 부피 0.135 mL로 수행하였다. 분석 플레이트는 실온에서 1시간 동안 교반하면서 인큐베이션하고, 친화성 비드를 세척 완충액 (1x PBS, 0.05% TWEEN®20)으로 세척하였다. 그런 후, 비드를 다시 용출 완충액 (1x PBS, 0.05% TWEEN®20, 0.5 μM 바이오틴화되지 않은 친화성 리간드)에 재현탁한 다음, 실온에서 30분간 교반하면서 인큐베이션하였다. 용출물내 키나제 농도를 qPCR로 측정하였다.
본원에 기술된 키나제 분석은 미국 CA 94538 42501 Albrae St. Fremont DiscoveRx Corporation에 소재한 KINOMEscan™ Profiling Service를 이용하여 수행하였다.
마지막으로, 본 발명을 구현하는 대안적인 방식이 있음에 유념하여야 한다. 따라서, 본 발명의 구현예들은 예로서 간주되며 한정되지 않으며, 본 발명은 본원에 제공되는 상세한 설명으로 제한되지 않으며, 첨부된 청구항의 범위 및 균등물 내에서 변경될 수 있다. 본원에 인용되는 모든 간행물과 특허들은 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.

Claims (21)

  1. 하기 식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 대사산물, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭:
    Figure pct00116

    상기 식에서,
    X는 (C3-C7)헤테로사이클릴, -(C1-C4)알킬렌-(C3-C7)헤테로사이클릴, (C6-C10)아릴, -(C1-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, 5-10원성 헤테로아릴 또는 -(C1-C4)알킬렌-(5-10원성 헤테로아릴)이고, 여기서 X는 선택적으로 R1 기 1, 2, 3, 4 또는 5개로 치환되며;
    Y는
    Figure pct00117
    이되, Y는 선택적으로 R2 기 1, 2, 3, 또는 4개로 치환되며;
    각각의 R1과 R2는 독립적으로 H, F, Cl, Br, CN, NO2, 옥소 (=O), -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRb, -OC(=O)NRaRb, -OC(=O)ORa, -N(Rc)C(=O)NRaRb, -N(Rc)C(=O)ORa, -N(Rc)C(=O)Ra, -S(=O)2NRaRb, -S(=O)2Ra, -N(Rc)S(=O)2Ra, -N(Rc)-(C1-C4)알킬렌-S(=O)2Ra, -(C1-C4)알킬렌-C(=O)NRaRb, -(C1-C4)알킬렌-N(Rc)C(=O)NRaRb, -(C1-C4)알킬렌-N(Rc)C(=O)ORa, -(C1-C4)알킬렌-OC(=O)NRaRb, -(C1-C4)알킬렌-S(=O)2NRaRb, -(C1-C4)알킬렌-N(Rc)S(=O)2Ra, ORa, NRaRb, -(C1-C4)알킬렌-ORa, -(C1-C4)알킬렌-NRaRb, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C8)사이클로알킬, -(C1-C4)알킬렌-(C3-C8)사이클로알킬, (C3-C7)헤테로사이클릴, -(C1-C4)알킬렌-(C3-C7)헤테로사이클릴, (C6-C10)아릴, -(C1-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, 5-10원성 헤테로아릴 또는 -(C1-C4)알킬렌-(5-10원성 헤테로아릴)이고, 여기서 각각의 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C8)사이클로알킬, -(C1-C4)알킬렌-(C3-C8)사이클로알킬, (C3-C7)헤테로사이클릴, -(C1-C4)알킬렌-(C3-C7)헤테로사이클릴, (C6-C10)아릴, -(C1-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, 5-10원성 헤테로아릴 및 -(C1-C4)알킬렌-(5-10원성 헤테로아릴)은 F, Cl, Br, CN, ORa, NRaRb, (C1-C6)알킬, -(C1-C4)알킬렌-ORa 및 -(C1-C4)알킬렌-NRaRb로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1, 2, 3 또는 4개로 선택적으로 치환되며;
    각각의 R3와 R4는 독립적으로 H, F, CN, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRb, -(C1-C4)알킬렌-C(=O)NRaRb, -(C1-C4)알킬렌-N(Rc)C(=O)NRaRb, -(C1-C4)알킬렌-N(Rc)C(=O)ORa, -(C1-C4)알킬렌-OC(=O)NRaRb, -(C1-C4)알킬렌-S(=O)2NRaRb, -(C1-C4)알킬렌-N(Rc)S(=O)2Rb, -(C1-C4)알킬렌-ORa, -(C1-C4)알킬렌-NRaRb, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C8)사이클로알킬, -(C1-C4)알킬렌-(C3-C8)사이클로알킬, (C3-C7)헤테로사이클릴, -(C1-C4)알킬렌-(C3-C7)헤테로사이클릴, (C6-C10)아릴, -(C1-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, 5-10원성 헤테로아릴 또는 -(C1-C4)알킬렌-(5-10원성 헤테로아릴)이고, 여기서 각각의 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C8)사이클로알킬, -(C1-C4)알킬렌-(C3-C8)사이클로알킬, (C3-C7)헤테로사이클릴, -(C1-C4)알킬렌-(C3-C7)헤테로사이클릴, (C6-C10)아릴, -(C1-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, 5-10원성 헤테로아릴 및 -(C1-C4)알킬렌-(5-10원성 헤테로아릴)은 F, Cl, Br, CN, ORa, NRaRb, (C1-C6)알킬, -(C1-C4)알킬렌-ORa 및 -(C1-C4)알킬렌-NRaRb로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1, 2, 3 또는 4개로 선택적으로 치환되거나; 또는 R3와 R4는 이들에 결합되는 탄소 원자와 함께 선택적으로 치환되는 3-8원 카르보사이클릭 고리 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성하며; 및
    각각의 Ra, Rb 및 Rc는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C6)사이클로알킬, -(C1-C4)알킬렌-(C3-C6)사이클로알킬, (C3-C6)헤테로사이클릴, -(C1-C4)알킬렌-(C3-C6)헤테로사이클릴, (C6-C10)아릴, -(C1-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, 5-10원성 헤테로아릴 또는 -(C1-C4)알킬렌-(5-10원성 헤테로아릴)이고, 여기서 각각의 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C6)사이클로알킬, -(C1-C4)알킬렌-(C3-C6)사이클로알킬, (C3-C6)헤테로사이클릴, -(C1-C4)알킬렌-(C3-C6)헤테로사이클릴, (C6-C10)아릴, -(C1-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, 5-10원성 헤테로아릴 및 -(C1-C4)알킬렌-(5-10원성 헤테로아릴)은 F, Cl, CN, N3, OH, NH2, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알콕시 및 (C1-C6)알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1, 2, 3 또는 4개로 선택적으로 치환되거나; 또는 Ra와 Rb는 이들에 결합되는 질소 원자와 함께 선택적으로 치환되는 3-8원 헤테로사이클릭 고리를 형성함.
  2. 제1항에 있어서,
    X가 (C3-C7)헤테로사이클릴 또는 5-10원성 헤테로아릴이며, X는 선택적으로 R1 기 1, 2, 3 또는 4개로 치환되는, 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    각각의 R1과 R2가 독립적으로 H, F, Cl, CN, 옥소 (=O), -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRb, -N(Rc)C(=O)NRaRb, -N(Rc)C(=O)ORa, -N(Rc)C(=O)Ra, -S(=O)2NRaRb, -N(Rc)S(=O)2Ra, -N(Rc)-(C1-C4)알킬렌-S(=O)2Ra, -(C1-C4)알킬렌-C(=O)NRaRb, -(C1-C4)알킬렌-N(Rc)C(=O)NRaRb, -(C1-C4)알킬렌-S(=O)2NRaRb, -(C1-C4)알킬렌-N(Rc)S(=O)2Ra, ORa, NRaRb, -(C1-C4)알킬렌-ORa, -(C1-C4)알킬렌-NRaRb, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C8)사이클로알킬, -(C1-C4)알킬렌-(C3-C8)사이클로알킬, (C3-C7)헤테로사이클릴, -(C1-C4)알킬렌-(C3-C7)헤테로사이클릴, 페닐, -(C1-C4)알킬렌-페닐 또는 5-6원성 헤테로아릴이고,
    여기서 각각의 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C8)사이클로알킬, -(C1-C4)알킬렌-(C3-C8)사이클로알킬, (C3-C7)헤테로사이클릴, -(C1-C4)알킬렌-(C3-C7)헤테로사이클릴, 페닐, -(C1-C4)알킬렌-페닐 및 5-6원성 헤테로아릴이 F, CN, ORa, NRaRb, (C1-C3)알킬, -(C1-C4)알킬렌-ORa 및 -(C1-C4)알킬렌-NRaRb로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1, 2, 3 또는 4개로 선택적으로 치환되는, 화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    각각의 R3와 R4가 독립적으로 H, F, CN, -C(=O)NRaRb, -(C1-C2)알킬렌-C(=O)NRaRb, -(C1-C2)알킬렌-N(Rc)C(=O)NRaRb, -(C1-C2)알킬렌-N(Rc)C(=O)ORa, -(C1-C2)알킬렌-OC(=O)NRaRb, -(C1-C2)알킬렌-S(=O)2NRaRb, -(C1-C2)알킬렌-N(Rc)S(=O)2Rb, -(C1-C2)알킬렌-ORa, -(C1-C2)알킬렌-NRaRb, (C1-C4)알킬, (C2-C4)알케닐, (C2-C4)알키닐, (C3-C6)사이클로알킬, -(C1-C2)알킬렌-(C3-C6)사이클로알킬, (C3-C5)헤테로사이클릴, -(C1-C2)알킬렌-(C3-C5) 헤테로사이클릴, 페닐, -(C1-C2)알킬렌-페닐, 5-원성 헤테로아릴 또는 -(C1-C2)알킬렌-(5-원성 헤테로아릴)이고, 여기서 각각의 (C1-C4)알킬, (C2-C4)알케닐, (C2-C4)알키닐, (C3-C6)사이클로알킬, -(C1-C2)알킬렌-(C3-C6)사이클로알킬, (C3-C5)헤테로사이클릴, -(C1-C2)알킬렌-(C3-C5)헤테로사이클릴, 페닐, -(C1-C2)알킬렌-페닐, 5-원성 헤테로아릴 및 -(C1-C2)알킬렌-(5-원성 헤테로아릴)이 F, Cl, Br, CN, ORa, NRaRb, (C1-C6)알킬, -(C1-C4)알킬렌-ORa 및 -(C1-C4)알킬렌-NRaRb로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1, 2, 3 또는 4개로 선택적으로 치환되거나; 또는
    R3와 R4가 이들에 결합되는 탄소 원자와 함께 선택적으로 치환되는 3-8원 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성하는, 화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    각각의 Ra, Rb 및 Rc가 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C6)사이클로알킬, -(C1-C4)알킬렌-(C3-C6)사이클로알킬, (C3-C6)헤테로사이클릴, -(C1-C4)알킬렌-(C3-C6)헤테로사이클릴 또는 5-10원성 헤테로아릴이고,
    여기서 각각의 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C6)사이클로알킬, -(C1-C4)알킬렌-(C3-C6)사이클로알킬, (C3-C6)헤테로사이클릴, -(C1-C4)알킬렌-(C3-C6)헤테로사이클릴 및 5-10원성 헤테로아릴이 F, CN, N3, OH, NH2, (C1-C3)알킬, (C1-C3)할로알킬, (C1-C4)알콕시 및 (C1-C4)알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1, 2, 3 또는 4개로 선택적으로 치환되는, 화합물.
  6. 제1항에 있어서,
    X가 하기 구조들 중 하나로부터 유래되는 일가 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 기이고,
    X가 선택적으로 R1 기 1, 2 또는 3개로 치환되는, 화합물:
    Figure pct00118

    Figure pct00119
    또는
    Figure pct00120
    .
  7. 제1항에 있어서, Y가
    Figure pct00121

    Figure pct00122

    Figure pct00123

    Figure pct00124

    Figure pct00125


    Figure pct00126
    또는
    Figure pct00127
    이고;
    Y는 선택적으로 R2기 1 또는 2개로 치환되는, 화합물.
  8. 제1항에 있어서,
    각각의 R1과 R2가 독립적으로 H, F, Cl, CN, 옥소 (=O), -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRb, -N(Rc)C(=O)NRaRb, -N(Rc)C(=O)ORa, -N(Rc)C(=O)Ra, -S(=O)2NRaRb, -N(Rc)S(=O)2Ra, ORa, NRaRb, (C1-C3)알킬, (C2-C4)알케닐, (C2-C4)알키닐, (C3-C6)사이클로알킬, -(C1-C2)알킬렌-(C3-C6)사이클로알킬, (C3-C5)헤테로사이클릴, -(C1-C2)알킬렌-(C3-C5)헤테로사이클릴, 페닐 또는 -(C1-C2)알킬렌-페닐이고,
    여기서 각각의 (C1-C3)알킬, (C2-C4)알케닐, (C2-C4)알키닐, (C3-C6)사이클로알킬, -(C1-C2)알킬렌-(C3-C6)사이클로알킬, (C3-C5)헤테로사이클릴, -(C1-C2)알킬렌-(C3-C5)헤테로사이클릴, 페닐 및 -(C1-C2)알킬렌-페닐이 F, CN, ORa, NRaRb 및 (C1-C3)알킬로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1, 2, 3 또는 4개로 선택적으로 치환되는, 화합물.
  9. 제1항에 있어서,
    각각의 R3와 R4가 독립적으로 H, F, CN, (C1-C3)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, (C3-C5)헤테로사이클릴 또는 -(C1-C2)알킬렌-(C3-C5)헤테로사이클릴이고, 여기서 각각의 (C1-C3)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, (C3-C5)헤테로사이클릴 및 -(C1-C2)알킬렌-(C3-C5)헤테로사이클릴이 F, Cl, Br, CN, ORa, NRaRb, (C1-C6)알킬, -(C1-C4)알킬렌-ORa 및 -(C1-C4)알킬렌-NRaRb로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1, 2, 3 또는 4개로 선택적으로 치환되거나; 또는
    R3와 R4가 이들에 결합된 탄소 원자와 함께 선택적으로 치환되는 3-8원 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성하는, 화합물.
  10. 제1항에 있어서,
    각각의 Ra, Rb 및 Rc가 독립적으로 H, (C1-C3)알킬, (C2-C4)알케닐, (C2-C4)알키닐, (C3-C6)사이클로알킬, (C3-C5)헤테로사이클릴 또는 5-6원성 헤테로아릴이고,
    여기서 각각의 (C1-C3)알킬, (C2-C4)알케닐, (C2-C4)알키닐, (C3-C6)사이클로알킬, (C3-C5)헤테로사이클릴 및 5-6원성 헤테로아릴이 F, CN, OH, NH2, (C1-C3)알킬, (C1-C3)할로알킬, (C1-C3)알콕시 및 (C1-C3)알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1, 2, 3 또는 4개로 선택적으로 치환되는, 화합물.
  11. 제1항에 있어서, 하기 구조들 중 하나인 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure pct00128

    Figure pct00129

    Figure pct00130

    Figure pct00131

    Figure pct00132

    Figure pct00133

    Figure pct00134

    Figure pct00135

    Figure pct00136

    Figure pct00137

    Figure pct00138

    Figure pct00139

    Figure pct00140

    Figure pct00141

    Figure pct00142

    Figure pct00143

    Figure pct00144

    Figure pct00145

    Figure pct00146

    Figure pct00147

    Figure pct00148

    Figure pct00149

    Figure pct00150

    Figure pct00151
    또는
    Figure pct00152
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한항에 따른 화합물과, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 희석제, 보강제, 비히클 또는 이들의 조합을 포함하는, 약학 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 하나 이상의 치료 물질 (therapeutic agent)을 더 포함하는, 약학 조성물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한항에 있어서, 환자에서 부적절한 PI3-키나제 활성에 의해 매개되는 장애를 예방, 관리, 치료하거나 또는 중증성을 완화하는데 사용하기 위한 것인, 화합물 또는 약학 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 상기 장애가 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (chronic obstructive pulmonary disease, COPD), 호흡기의 바이러스 감염, 호흡기 질환의 바이러스성 악화, 아스페리길루스증 (aspergillosis), 리슈마니아증 (leishmaniasis), 알레르기성 비염, 아토피성 피부염, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 염증성 장 질환, 혈전증, 죽상동맥경화증, 혈액암, 신경퇴행성 질환, 췌장염, 다발성 장기부전, 신장 질환, 혈소판 응집, 암, 정자 운동성, 이식 거부반응 (transplantation rejection), 이식편 거부반응 (graft rejection), 폐 손상, 류마티스 관절염 또는 골관절염과 관련된 통증, 요통, 전신 염증성 통증, 대상포진 후 신경통 (post hepatic neuralgia), 당뇨병성 신경병증, 염증성 신경병성 통증 (외상), 3차 신경통 또는 중추성 통증 (central pain)인, 화합물 또는 약학 조성물.
  16. 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 호흡기의 바이러스 감염, 호흡기 질환의 바이러스성 악화, 아스페리길루스증, 리슈마니아증, 알레르기성 비염, 아토피성 피부염, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 염증성 장 질환, 혈전증, 죽상동맥경화증, 혈액암, 신경퇴행성 질환, 췌장염, 다발성 장기부전, 신장 질환, 혈소판 응집, 암, 정자 운동성, 이식 거부반응, 이식편 거부반응, 폐 손상, 류마티스 관절염 또는 골관절염과 관련된 통증, 요통, 전신 염증성 통증, 대상포진 후 신경통, 당뇨병성 신경병증, 염증성 신경병성 통증 (외상), 3차 신경통 또는 중추성 통증으로부터 선택되는 장애 또는 질환의 치료용 약제의 제조에 있어,
    제1항 내지 제11항 중 어느 한항에 따른 화합물 또는 제12항 또는 제13항에 따른 약학 조성물의 용도.
  17. 제1항 내지 제11항 중 어느 한항에 따른 화합물 또는 제12항 또는 제13항에 따른 약학 조성물을 치료학적인 유효량으로 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는,
    부적절한 PI3-키나제 활성에 의해 매개되는 장애의 치료 방법.
  18. 제17항에 있어서,
    상기 장애가 호흡 질환, 바이러스 감염, 비-바이러스성 호흡기 감염, 알레르기성 질환, 자가면역 질환, 염증성 장애, 심혈관 질환, 혈액암, 신경퇴행성 질환, 췌장염, 다발성 장기부전, 신장 질환, 혈소판 응집, 암, 정자 운동성, 이식 거부반응, 이식편 거부반응, 폐 손상 또는 통증인, 치료 방법.
  19. 제17항에 있어서,
    상기 장애가 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 호흡기의 바이러스 감염, 호흡기 질환의 바이러스성 악화, 아스페리길루스증, 리슈마니아증, 알레르기성 비염, 아토피성 피부염, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 염증성 장 질환, 혈전증, 죽상동맥경화증, 혈액암, 신경퇴행성 질환, 췌장염, 다발성 장기부전, 신장 질환, 혈소판 응집, 암, 정자 운동성, 이식 거부반응, 이식편 거부반응, 폐 손상, 류마티스 관절염 또는 골관절염과 관련된 통증, 요통, 전신 염증성 통증, 대상포진 후 신경통, 당뇨병성 신경병증, 염증성 신경병성 통증 (외상), 3차 신경통 또는 중추성 통증인, 치료 방법.
  20. 제1항 내지 제11항 중 어느 한항에 따른 화합물 또는 제12항 또는 제13항에 따른 약학 조성물을 치료학적인 유효량으로 개체에게 투여하는 단계를 포함하는,
    개체에서 PI3-키나제의 활성을 조절하는 방법.
  21. 제20항에 있어서, 상기 PI3-키나제가 PI3Kδ인, 방법.
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