BR112013018534B1

BR112013018534B1 - Agente de contraste, seus métodos de preparação, e produto de combinação

Info

Publication number: BR112013018534B1
Application number: BR112013018534-1A
Authority: BR
Inventors: Steven J. Frank; Karen Martirosyan
Original assignee: Board Of Regents, The University Of Texas System; The University Of Houston System
Priority date: 2011-01-20
Filing date: 2012-01-20
Publication date: 2021-04-06
Also published as: EP2665493B1; US9345790B2; IL227576A0; JP5889337B2; AU2012207142A1; BR112013018534A2; AU2012207142B2; CA2824521A1; CA2824521C; EP2665493A2; JP2014504603A; US8846006B2; US9555135B2; CN103442737B; WO2012100206A2; MX2013008437A; US20160136305A1; WO2012100206A3; MX356514B; US20120189551A1

Abstract

agente de contraste, produto de combi- nação e seu método de preparação. a presente invenção refere-se aos agentes de contraste e imageamento baseados em cobalto, não tóxicos, para uso em modalidades e processos de imageamento médico melhorados, bem como a fabricação de marcadores contendo tais agentes de contraste, e usos para tais marcadores de agentes de imageamento e contraste em uma variedade de aplicações terapêuticas e dispositivos.

Description

AGENTE DE CONTRASTE, SEUS MÉTODOS DE PREPARAÇÃO, E PRODUTO DE COMBINAÇÃO

REFERÊNCIA CRUZADA AOS PEDIDOS DE PATENTE RELACIONADOS

[0001] Este pedido de patente reivindica a prioridade, sob 35 U.S.C. Section 119, para o Pedido de acordo com Patente Provisório N° de Série US 61/434,719, depositado em 20 de janeiro de 2011, o conteúdo do qual é incorporado neste pedido em sua totalidade.

DECLARAÇÃO RELATIVA A PESQUISA OU DESENVOLVIMENTO PATROCINADOS PELO GOVERNO FEDERAL

[0002] Não aplicável.

REFERÊNCIA PARA APÊNDICE

[0003] Não aplicável.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO Campo da Invenção.

[0004] A presente invenção se refere, geralmente, a agentes de contraste e marcadores de agente de contraste para uso em aplicações de imageamento por ressonância magnética. Mais especificamente, as invenções descritas neste pedido são relacionadas a novos agentes de contraste para uso em MRI e aplicações de imageamento terapêuticas relacionadas, bem como sua produção e uso em dispositivos terapêuticos e aplicações.

Descrição da Técnica Relacionada.

[0005] O imageamento por ressonância magnética ("MRI") é uma potente modalidade de imageamento tendo diversas aplicações, variando de diagnóstico molecular, imageamento e terapêutica. Por exemplo, o imageamento por ressonância magnética (MRI) molecular oferece o potencial para visualizar alguns eventos no nível celular e subcelular e muitos avanços significantes foram recentemente testemunhados neste campo. A introdução de agentes de contraste de MR direcionados permitiu o imageamento de alvos biológicos expressos de modo esparso in vivo.

[0006] Embora MRI seja possivelmente melhor conhecido como modalidade ótima de imageamento para a próstata e estruturas do órgão críticas circundantes, é aplicação, e a aplicação dos agentes de contraste necessários a fim de efetivamente rastrear e utilizar esta e técnicas relacionadas, não são limitadas à terapia de câncer. Por exemplo, o imageamento de MRI e suas modalidades de imageamento relacionadas, estão sendo usados em uma variedade de aplicações, incluindo aplicações terapêuticas (tanto tratamento como monitoramento), em aplicações de angiografia, para monitorar o fluxo sanguíneo intravascular do paciente, em seguimento de entrega de medicamentos, e para técnicas de rastreamento de MRI in vivo, como o rastreamento de células-tronco mesenquimais em injúrias de nervos periféricos usando agentes de contraste paramagnéticos.

[0007] Embora o contraste de imageamento por ressonância magnética (MRI) intrínseco seja muito mais flexível do que em outras técnicas de imageamento clínico, o diagnóstico de várias patologias requer o envolvimento de agentes de contraste (CAs) que pode aumentar a diferença entre tecidos normais e doentes modificando seus parâmetros intrínsecos. As modalidades de imageamento que também requerem que o uso de agentes de contraste que sejam os mais eficazes nas suas aplicações terapêuticas incluem imageamento por fluorescência em infravermelho próximo in vivo (NIRF), imageamento por ressonância magnética (MRI), tomografia por emissão de pósitronss (PET), tomografia computadorizada (CT), ultrassom (US) e imageamento fotoacústico (PAI). Em geral, as aplicações clínicas e préclínicas de agentes de contraste, particularmente agentes de contraste indiretos, foram identificadas para um largo espectro de aplicações de imageamento. CAs de MRI e os agentes de contraste relacionados são agentes indiretos porque não ficam visíveis por si mesmos ao contrário de outras modalidades de imageamento.

[0008] Agentes de contraste baseados em nanopartículas também são uma abordagem em desenvolvimento e estão tornando-se rapidamente instrumentos valiosos e potencialmente transformáveis para potencializar diagnósticos médicos de uma ampla variação de modalidades de imageamento in vivo. Comparados com agentes de contraste convencionais em escala molecular, nanopartículas (NPs) prometem capacidades melhoradas de detecção in vivo e potencialmente aumentar as eficiências de direcionamento através de tempos de circulação engendrados mais longos, vias de depuração projetadas e capacidades de ligação multimérica.

[0009] Foi mostrado que a fusão MRI-CT melhora a avaliação de qualidade do pós-implante sobre a CT sozinha, mas esta abordagem de imageamento combinada não foi traduzível ao ambiente da comunidade devido a insuficiências de fusão causadas por imageamento com preenchimento diferente de bexiga e reto, diferenças volumétricas de próstata entre modalidades de imageamento e dificuldades de fusão do contraste negativo das sementes, fitas de sementes e trilhas de agulhas com as sementes visualizadas no exame de CT. Vide, Crook, J., et al., "Interobserver Variation Inpostimplant Computed Tomography Contouring Affects Quality Assessment of Prostate Brachy therapy", Brachytherapy, 2002, Vol. 1 (2), pp. 66-73 (2002).

[00010] A consequência do ultrassom inadequado atual e imageamento por CT é a avaliação dosimétrica subjetiva e a garantia da má qualidade durante e após a braquiterapia. Os implantes de má qualidade têm importância clínica crítica porque levam a taxas de cura reduzidas e aumentaram os efeitos colaterais após o tratamento. Por isso, há uma necessidade crítica da padronização nacional da dosimetria de braquiterapia da próstata. Este esforço pode ser alcançado pelo desenho de implantes de semente do desenho melhorado que incorporam capacidades de imageamento de alto contraste.

[00011] As invenções descritas e ensinadas neste pedido são dirigidas a agentes de contraste e imageamento novos e melhorados para o uso em uma variedade de modalidades de imageamento médico, bem como sementes e fitas contendo tais agentes de contraste, e os métodos da fabricação e uso terapêutico dos mesmos.

BREVE SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[00012] É fornecido um marcador de imageamento que inclui uma cobertura e um novo agente de contraste compreendendo complexos de metais de transição, dispostos dentro da cobertura. Os marcadores de imageamento podem ser colocados em uma fita, com ou sem uma semente de terapia, para produzir uma fita semeada útil para o imageamento e em conexão à braquiterapia. Também é fornecida a nova metodologia para determinar a faixa apropriada de concentração do agente de contraste para modular a intensidade de sinal conforme se relaciona à atividade da semente de terapia.

[00013] Os métodos de fabricação dos novos agente de contraste, marcador de imageamento, uma semente de terapia e a fita semeada, bem como sistemas de entrega e extração, também são fornecidos. Para produzir a fita semeada, pelo menos uma semente de terapia e/ou marcador de contraste é posicionado no furo da fita. Um espaçador opcional pode estar incluído na fita semeada entre marcadores ou sementes de terapia ou entre um marcador e uma semente de terapia. As sementes, fitas e marcadores de imageamento também podem ser usados em conexão com investigadores radioativos.

[00014] Em outros aspectos da descrição, os métodos de uso da fita semeada por administração a um paciente em necessidade da mesma do marcador de imageamento, semente de terapia, e/ou fita semeada e imageando o paciente para determinar que a posição da semente de terapia e facilitação de tratamento de radiação otimizado são fornecidos. Além disso, a metodologia para uso de agentes de imageamento MRI como marcadores de contraste e, mais geralmente, como os agentes/marcadores de contraste dos dispositivos biocompatíveis (tanto terapêuticos como não terapêuticos) é ensinado neste pedido a fim de identificar a posição exata de um dispositivo implantado in vivo para maximizar a proporção terapêutica. Tanto os agentes de contraste conhecidos como novos são ensinados para o uso em tais novas metodologias.

[00015] Métodos de uso do imageamento por ressonância magnética ("MRI") no planejamento, tratamento e avaliação de pós-implante para braquiterapia para doença em vários órgãos dentro de um indivíduo, incluindo próstata, cabeça e pescoço, mama, pulmão, cérebro, malignidades do GI, sarcomas e similares também são fornecidos neste pedido. Estes métodos podem utilizar procedimentos guiados por MRI em tempo real, incluindo braquiterapia da próstata.

[00016] Conforme uma modalidade da presente descrição, um agente de aumento de contraste para imageamento médico substancialmente não tóxico é descrito, o agente de imageamento compreendendo um complexo de um íon metálico tendo pelo menos um elétron não pareado e um ou mais de um ligante selecionado a partir do grupo consistindo de haletos, aminoácidos, derivados de aminoácido, N-acilamino, agentes quelantes, polímeros ou uma combinação dos mesmos. Em acordo adicional com este aspecto, o íon metálico é selecionado a partir do grupo consistindo de cromo, manganês, ferro, cobalto e tecnécio. Conforme um aspecto, o íon metálico é preferencialmente cobalto, ligantes haleto (se presentes) são cloro, bromo, iodo, flúor ou uma combinação dos mesmos, e os aminoácidos (quando presentes) são aminoácidos naturais ou não naturais selecionados a partir do grupo consistindo de alfa-aminoácidos, beta-aminoácidos, gamaaminoácidos, derivados de aminoácidos, aminoácidos N-alquilados e combinações dos mesmos. Em acordo adicional com esta modalidade, a composição da matéria pode compreender tanto um agente quelante como um excipiente para administração a um paciente para imageamento por ressonância magnética.

[00017] Conforme ainda outra modalidade da presente descrição, um agente de imageamento ou contraste adequado para o uso em modalidades de imageamento médico é descrito, o agente de contraste compreendendo um composto de cobalto octaédrico em que o agente de contraste é solúvel em água e reduz um tempo de relaxamento longitudinal (T1) e um tempo de relaxamento transversal (T2) de água suficiente para produzir um agente de contraste detectável no imageamento médico.

[00018] Conforme uma modalidade adicional da presente descrição, um método de aumento do contraste de ressonância magnética em um indivíduo vivo é descrito, o método compreendendo administração interna ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um agente de contraste que compreende uma composição da presente descrição, em que o íon metálico é selecionado a partir do grupo consistindo de cromo, manganês, ferro, cobalto e tecnécio e o ligante é um aminoácido. Em acordo adicional com aspectos desta modalidade, o agente de contraste deste método compreende um composto da Fórmula (I),
(I)
[CoCl2(NAC)n]
em que n é o número inteiro 1 ou 2, e/ou a concentração de cloreto de cobalto em água varia de aproximadamente 0,1% em peso a aproximadamente 10% em peso e a concentração de NAC em água varia de aproximadamente 0,1% em peso a aproximadamente 20% em peso. Em aspectos adicionais da descrição, o agente de contraste ou imageamento é solúvel em água.

[00019] Conforme uma modalidade adicional da presente descrição, métodos para uso das composições de agente de imageamento da presente descrição para o imageamento de um paciente são descritos, o método compreendendo as etapas de administração do composto do agente de aumento de contraste para ressonância magnética a um paciente; e tomar imagens do paciente.

[00020] Ainda em outra modalidade da presente descrição, uma semente de imageamento para implante em um indivíduo é descrita, em que a semente é um produto de combinação que compreende a) uma estrutura externa de encapsulamento biocompatível e/ou biodegradável; b) um ou mais componentes terapêuticos; c) um material de contraste, imageamento, rádio-opaco e/ou outro diagnóstico ou marcador adequado para uso com uma ou mais modalidades de imageamento médico; e d) uma ou mais estruturas para manter a posição ou a orientação da semente selecionada a partir do grupo consistindo de uma ou mais estruturas biodegradáveis eficazes para prevenir a migração após implante da semente no tecido e uma ou mais estruturas biodegradáveis eficazes para manter a orientação no tecido, em que a semente tem um tamanho e forma adequados para passar pelo orifício de uma agulha ou cateter tendo um diâmetro interno variando de menos de aproximadamente 2,7 mm (10 gauge) a aproximadamente 0,16 mm (30 gauge). Em acordo adicional com este aspecto da descrição, um ou mais componentes terapêuticos são selecionados a partir do grupo consistindo de fármacos de terapia hormonal, moduladores imunes, agentes citotóxicos, biotoxinas ativadas por PSA, sensibilizantes de radiação, e agentes anti-inflamatórios ou combinações dos mesmos. Em acordo adicional com esta modalidade, a semente contém um agente de contraste ou imageamento como um agente de imageamento baseado em cobalto (por exemplo, um composto de cobaltoNAC) dentro da estrutura de encapsulamento. Ainda em outro aspecto desta modalidade, a semente compreende ainda agentes de imageamento, ou outros de diagnóstico rádio-opacos ou combinações dos mesmos dentro da estrutura de encapsulamento, em que o agente de imageamento é um radioisótopo que é um radionuclídeo emissor de fótons de baixa energia selecionado a partir do grupo consistindo de 131Cs, 135I, 125I, 103Pd, 99Tc, 133Xe e 169Yt. Ainda em outro aspecto desta modalidade, a semente inclui um material rádio-opaco selecionado a partir do grupo consistindo de óxido de zircônio, óxido de alumínio, sulfato de bário, amidotrizoato de sódio e amidotrizoato de meglumina, diatrizoato de sódio, edetato de cálcio e sódio, Iodixanol e/ou trifenil bismuto, sozinhos ou em combinação, como agentes de CT e/ou fluoroscópicos. Ainda em outro aspecto da presente descrição, a semente fornece dosimetria substancialmente uniforme.

[00021] Conforme modalidades adicionais da presente descrição, um método de fabricação de uma semente de marcador de imageamento para uso em associação com modalidades de imageamento médico após implante em um indivíduo é descrito, o método compreendendo as etapas de obtenção de um tubo oco tendo uma primeira extremidade proximal e uma segunda extremidade distal; selar hermeticamente a primeira extremidade proximal do tubo para formar uma cavidade interna; cortar o tubo perto da segunda extremidade distal do tubo para ajustar o comprimento total da semente do marcador; injetar um agente de contraste, um agente terapêutico, um agente de imageamento, um radioisótopo, material rádio-opaco ou combinação dos mesmos na cavidade interna do tubo; e selar hermeticamente a segunda extremidade distal do tubo. Conforme aspectos desta modalidade, o tubo oco é feito de um material biodegradável, como um material biodegradável selecionado a partir do grupo consistindo de poliacrilato de sódio, poli-lactato, poli(D, L-lactídeo), poli(ácido D/L-lático), polilactídeo (PLA), poliglicolídeo, ácido poliglicólico-polilático e (Llactídeo-co-glicolídeo). Em acordo adicional com aspectos desta modalidade, o tubo tem um diâmetro interno (ID) variando de aproximadamente 0,4 mm a aproximadamente 6 mm, inclusivamente. Ainda em outro aspecto desta modalidade, o método compreende ainda a formação de uma ou mais paredes internas dentro do tubo que são orientadas substancialmente perpendiculares ao eixo longitudinal do tubo, e que separam o agente de contraste do agente terapêutico, radioisótopo e/ou material rádio-opaco. Em aspectos adicionais da modalidade, o processo é um processo automatizado.

[00022] Ainda em outra modalidade da presente descrição, um sistema de imageamento de contraste para uso com uma ou mais modalidades de imageamento médico é descrito, o sistema compreendendo uma bainha de cateter alongada; um imageador fixado ou recebido dentro da bainha de cateter, em que o imageador obtém imagens da modalidade de imageamento médico emitindo e recebendo ondas de imageamento refletidas; um lúmen de contraste tendo uma extremidade proximal e uma extremidade distal, em que o lúmen de contraste se estende ao longo da bainha do cateter, tem uma porta de saída na sua extremidade distal e contém um ou mais agentes de contraste dentro do seu corpo; um sistema de imageamento acoplado ao imageador para direcionar e receber sinais do imageador; e um controlador acoplado ao sistema de imageamento para sincronizar a injeção de um agente de contraste e/ou agente terapêutico da porta de saída, com a obtenção de imagens pelo imageador posteriormente. Em acordo adicional com este aspecto da descrição, o agente de contraste é CoCl2-NAC, [CoCl2(NAC)1]+, [CoCl2(NAC)2] ou CoCl2-glicina. Ainda em outro aspecto desta modalidade, as modalidades de imageamento médico usadas com o sistema são selecionadas a partir do grupo consistindo de imageamento por ressonância magnética (MRI), imageamento nuclear, tomografia computadorizada (CT), tomografia por emissão de pósitrons (PET), tomografia por emissão de fóton único (SPECT), e imageamento por fluorescência, bem como combinações dos mesmos.

[00023] Conforme uma modalidade adicional da presente descrição, um dispositivo para realização de uma biópsia em um paciente em necessidade da mesma é descrito, o dispositivo compreendendo uma capa de proteção da agulha, em que a capa de agulha é adaptada para permitir a uma agulha passar através dela, em que a capa de agulha é visível sob o imageamento por ressonância magnética, em que a capa de agulha é formada para a penetração de um paciente durante a biópsia tal que uma extremidade distal da capa de agulha é capaz de ser guiada; e um fixador da capa de proteção da agulha, em que o fixador da capa de agulha permite a um operador posicionar a capa de agulha em três dimensões. Em acordo adicional com aspectos desta modalidade, a capa de agulha é formatada para a penetração de um paciente durante a biópsia tal que uma extremidade distal da capa de agulha seja capaz de ser guiada pelo períneo do paciente ou reto e na próstata do paciente. Ainda em outro aspecto desta modalidade, a capa de agulha compreende um tubo externo e um tubo interno que penetra através do comprimento inteiro da capa de proteção da agulha, em que o espaço oco entre o tubo externo e o tubo interno contém um agente de contraste, em que o agente de contraste permite à capa de agulha ser localizada sob o imageamento por ressonância magnética ou outras modalidades de imageamento médico, e em que o tubo interno permite à agulha de biópsia ser inserida pela capa de proteção da agulha. Em um aspecto adicional desta modalidade, o dispositivo compreende ainda um dispositivo de posicionamento, em que o dispositivo de posicionamento permite posicionar o paciente com respeito ao fixador da capa de proteção da agulha.

[00024] Em outra modalidade da presente descrição, um cateter que é visível durante o imageamento por ressonância magnética do tecido do corpo de um paciente é descrito, o cateter compreendendo um corpo tendo uma extremidade proximal, uma extremidade distal e pelo menos um lúmen que se estende através dele, o corpo tendo uma circunferência e um eixo longitudinal que corre entre as extremidades distais e proximais, o corpo tendo diversas camadas coaxiais em que pelo menos uma camada é formada de um material biocompatível ou biodegradável e pelo menos uma camada compreende uma quantidade de um agente de imageamento ou contraste da presente descrição para fornecer pelo menos uma porção predeterminada do cateter visível durante o imageamento por ressonância magnética do tecido do corpo do paciente.

[00025] Em uma modalidade adicional da presente descrição, um sistema de agulha de polímero biocompatível para entregar um material terapeuticamente útil ao corpo de um indivíduo e marcar um sítio intracorporal sobre ou dentro do paciente é descrito, o sistema de agulha compreendendo um cabo oco alongado tendo uma circunferência e um eixo longitudinal que corre através dele; uma extremidade proximal; uma extremidade distal oposta; e uma porção de cabo distal detectável por MRI que não interfere no imageamento por ressonância magnética do tecido que é próximo a este, em que a porção de cabo distal contém um agente de imageamento ou contraste para MRI de acordo com a presente descrição. Em aspectos adicionais desta modalidade, o sistema de agulha ainda inclui uma porção de cabo distal tendo uma quantidade eficaz de agente de contraste detectável por MRI para fornecer uma imagem clara, ponderadas em T1, dentro de um traçado da porção de cabo distal após imageamento por ressonância magnética do mesmo. Em aspectos adicionais desta modalidade, o agente de contraste detectável por MRI do sistema de agulha é selecionado a partir do grupo consistindo de agentes de contraste detectáveis por MRI substancialmente não tóxicos contendo cobalto, particularmente um agente de imageamento ou contraste selecionado a partir do grupo consistindo de CoCl2-NAC, CoCl2-glicina, CoCl2-EDTA, CoCl2-DDTA e combinações dos mesmos. Em aspectos adicionais desta modalidade, a porção do cabo distal tem um lúmen interno e uma massa detectável por MRI dentro do lúmen interno contendo o agente detectável por MRI. Em certos aspectos, a massa dentro do lúmen interno do sistema de agulha é uma massa coagulada, já que uma massa coagulada é formada de uma solução aquosa de um agente de contraste de MRI misturado com um hidrogel. Em aspectos adicionais desta modalidade, a solução aquosa tem um agente de imageamento ou contraste selecionado a partir do grupo consistindo de [CoCl2(NAC)1]+, [CoCl2(NAC)2], e CoCl2-glicina, em uma concentração de pelo menos 0,00002 molar.

[00026] Conforme modalidades adicionais da presente descrição, um marcador de imageamento da implante em um indivíduo é descrito, em que o marcador é um produto de combinação compreendendo uma estrutura de encapsulamento externa biocompatível e/ou biodegradável; um material de contraste, imageamento e/ou outro de diagnóstico rádio-opaco ou marcador adequado para uso com uma ou mais modalidades de imageamento médico; e uma ou mais estruturas para manter a posição ou a orientação da semente selecionada a partir do grupo consistindo de uma ou mais estruturas biodegradáveis eficazes para prevenir a migração após implante da semente no tecido e uma ou mais estruturas biodegradáveis eficazes manter a orientação no tecido. Em associação adicional com este aspecto, as modalidades de imageamento médico, após implante em um indivíduo, incluem um agente de contraste de MRI e um marcador de CT ou marcador de modalidade similar dentro de uma cobertura ou cápsula biodegradável ou não biodegradável, biocompatível. Em aspectos adicionais desta modalidade, o marcador de imageamento compreende ainda um material rádio-opaco selecionado a partir do grupo consistindo de óxido de zircônio, óxido de alumínio, sulfato de bário, amidotrizoato de sódio e amidotrizoato de meglumina, diatrizoato de sódio, edetato de cálcio e sódio, lodixanol, e/ou trifenil bismuto, sozinhos ou em combinação, como agentes de CT e/ou fluoroscópicos.

[00027] O precedente delineou antes largamente os atributos da invenção para que a descrição detalhada da invenção que segue possa ser melhor entendida. Os atributos e vantagens adicionais da invenção serão descritos a seguir, que formam o objeto das reivindicações da invenção.

BREVE DESCRIÇÃO DE VÁRIAS VISTAS DOS DESENHOS

[00028] As seguintes figuras são parte do presente relatório descritivo e estão incluídas para demonstrar certos aspectos da presente invenção. A invenção pode ser melhor entendida por referência a uma ou mais destas figuras em combinação com a descrição detalhada das modalidades específicas apresentadas neste pedido.

[00029] A FIG. 1A ilustra representações estruturais putativas de agentes de contraste exemplares baseados em cobalto, incluindo um complexo de cobalto-NAC, conforme aspectos da presente descrição. A imagem à esquerda é aquela de CoCl2 - NAC (Fórmula molecular: C5H7CoNO3S; M.T. 220,11); a imagem direita é aquele de CoCl2 - NAC2 (Fórmula molecular: C10H16CoN2O6S2; M.T. 383,307).

[00030] A FIG. 1B ilustra um espectro de MS de varredura completa de uma composição de agente de contraste de CoCl2-NAC 1% conforme aspectos da presente descrição.

[00031] A FIG. 1C ilustra varreduras iônicas de espectro de massa de fragmentação de CID filha da solução de CoCl2-NAC 1% da FIG. 1B.

[00032] A FIG. 1D ilustra um cromatograma de LC/MS/MS exemplar de um complexo CoCl2-NAC exemplar conforme a presente descrição.

[00033] A FIG. 1E ilustra imagens exemplares de ressonância magnética de soluções de CoCl2 e CoCl2-NAC com concentrações diferentes (em % em peso).

[00034] A FIG. 2 ilustra uma representação esquemática de um marcador de imageamento exemplar da presente descrição dentro de uma cobertura.

[00035] A FIG. 2A ilustra um diagrama esquemático exemplar de um marcador de imageamento conforme a presente descrição, fabricado usando CoCl2-NAC encapsulado dentro da microesfera.

[00036] A FIG. 3 ilustra uma representação esquemática de um marcador de imageamento exemplar da presente descrição em associação com uma semente de marcador, dentro de uma cobertura.

[00037] A FIG. 4 ilustra uma representação esquemática de uma modalidade adicional da presente descrição de um arranjo exemplar de um agente de contraste da presente descrição em associação com uma semente de marcador, ambos dentro de uma cobertura.

[00038] A FIG. 5 ilustra uma representação esquemática exemplar de um marcador de imageamento da presente descrição em associação com um fármaco, dentro de uma cobertura única.

[00039] A FIG. 6 ilustra uma representação esquemática exemplar adicional de um marcador de imageamento da presente descrição em associação com dois compartimentos de fármaco, circundando o agente de contraste.

[00040] A FIG. 7 ilustra uma representação esquemática exemplar adicional de uma semente de marcador de imageamento exemplar da presente descrição, em associação com um agente de contraste.

[00041] A FIG. 8 ilustra um diagrama de fluxo de um processo exemplar de marcadores de fabricação em associação com a presente descrição.

[00042] A FIG. 9 ilustra uma representação esquemática da primeira etapa do processo da FIG. 8.

[00043] A FIG. 10 ilustra uma representação esquemática da segunda etapa do processo da FIG. 8

[00044] A FIG. 11 ilustra uma representação esquemática da terceira etapa do processo da FIG. 8.

[00045] A FIG. 12 ilustra uma representação esquemática da quarta etapa do processo da FIG. 8.

[00046] A FIG. 13 ilustra um sistema de distribuição automatizado (ADS) exemplar para uso na produção automatizada de marcadores em associação com a presente descrição.

[00047] A FIG. 14 ilustra uma vista de cima do bloco/molde para uso na produção automatizada de marcadores, em associação com o sistema de distribuição automatizado da FIG. 13.

[00048] A FIG. 15 ilustra uma vista transversal secional do bloco/molde da FIG. 14, tomado ao longo da linha A-A.

[00049] A FIG. 16A ilustra um esquemático exemplar de uma cânula de agulha polimérica biocompatível conforme a presente descrição.

[00050] A FIG. 16B ilustra uma vista transversal secional da cânula da FIG. 16A, tomada ao longo da linha B-B.

[00051] A FIG. 17 ilustra um esquemático exemplar de um catéter de agulha polimérica biocompatível com um marcador de MRI, conforme a presente descrição.

[00052] A FIG. 18A ilustra um esquemático exemplar de uma agulha compatível com MRI conforme a presente descrição.

[00053] A FIG. 18B ilustra uma vista transversal secional da agulha compatível com MRI da FIG. 18A, tomado ao longo da linha C-C.

[00054] A FIG. 18C ilustra agulhas de polímero biocompatíveis exemplares, N-1 e N-2, adequadas para sistemas de extração e entrega por MRI/CT/US guiados por imagem conforme a presente descrição.

[00055] A FIG. 19 ilustra uma imagem por MRI de um marcador de imageamento e fita de I-125 que inclui uma pluralidade de marcadores de imageamento dentro de uma próstata canina.

[00056] A FIG. 20 ilustra o agente de contraste-ECAMs conforme a presente descrição, no local dentro da próstata de um canino.

[00057] A FIG. 21A ilustra uma agulha de polímero, como agulha N-1 ou N-2 da FIG. 18C, contendo marcadores de MRI/CT/US conforme a presente descrição que é implantada em uma próstata fantasma que mimetiza o tecido sob orientação com MRI.

[00058] A FIG. 21B ilustra um marcador de MRI/CT/US conforme a presente descrição em uma próstata fantasma que mimetiza o tecido, o marcador que é visível como um ponto branco dentro da agulha de polímero.

[00059] A FIG. 21C ilustra um marcador de MRI/CT/US exemplar com um núcleo de zircônio conforme a presente descrição, visível em um sistema de 3T MRI, usando sequências de imageamento de T1W (varredura ponderada em T1 padrão).

[00060] A FIG. 21D ilustra uma imagem por CT visual de um marcador de MRI/CT/US conforme a presente descrição, tendo um núcleo de zircônio (ZrO2).

[00061] A FIG. 21E ilustra uma imagem por CT visual aumentada do marcador da FIG. 21D tendo um núcleo de zircônio.

[00062] A FIG. 21F ilustra uma imagem por ultrassom (US) de um marcador de MRI/CT/US conforme a presente descrição, tendo um núcleo de zircônio (ZrO2).

[00063] Embora as invenções descritas neste pedido sejam suscetíveis a várias modificações e formas alternativas, somente algumas modalidades específicas foram mostradas por meio de exemplo nos desenhos e são descritas detalhadamente abaixo. As figuras e as descrições detalhadas destas modalidades específicas não são destinadas a limitar a amplitude ou o escopo dos conceitos inventivos ou as reivindicações acrescentadas de qualquer maneira. Ao invés disso, as figuras e descrições escritas detalhadas são fornecidas para ilustrar os conceitos inventivos a um versado de habilidade ordinária na técnica e permitir a tal pessoa criar e usar os conceitos inventivos.

DEFINIÇÕES

[00064] As seguintes definições são fornecidas a fim de auxiliar os versados na técnica no entendimento da descrição detalhada da presente invenção. As unidades, prefixos e símbolos podem ser denotados na sua forma aceita do SI. A menos que de outra maneira indicado, os ácidos nucleicos são escritos da esquerda para a direita em orientação 5' a 3', e as sequências de aminoácidos são escritas da esquerda para a direita em orientação amino para carbóxi, respectivamente. As faixas numéricas são inclusivas dos números que definem a faixa e incluem cada número inteiro dentro da faixa definida. Os aminoácidos podem ser referidos neste pedido por ou seu comumente conhecido símbolo de três letras (por exemplo, Pro para prolina), ou pelos símbolos de uma letra recomendados pela Comissão de Nomenclatura Bioquímica IUPAC-IUB. Os nucleotídeos, do mesmo modo, podem ser referidos pelos seus códigos de letra única comumente aceitos. Os termos definidos abaixo são mais totalmente definidos por referência à especificação como uma totalidade.

[00065] "Aminoácido que não ocorre naturalmente", como usado neste pedido, se refere a qualquer aminoácido que não é encontrado na natureza. Os aminoácidos não naturais incluem qualquer Daminoácido (descritos abaixo), aminoácidos com cadeias laterais que não são encontradas em natureza e peptideomiméticos. Exemplos de peptideomiméticos incluem, mas não são limitados a, β-peptideos, γ-peptideos e δ-peptideo; os oligômeros tendo esqueletos que podem adotar conformações helicoidais ou de folhas, como compostos tendo esqueletos que utilizam segmentos de bipiridina, compostos tendo esqueletos que utilizam interações solvofóbicas, compostos tendo esqueletos que utilizam interações da cadeia lateral, compostos tendo esqueletos que utilizam interações de ligação de hidrogênio e compostos tendo esqueletos que utilizam coordenação metálica. Todos os aminoácidos no corpo humano, exceto glicina, são versões destras ou canhotas da mesma molécula, significando que em alguns aminoácidos as posições do grupo de carboxila e o grupo R estão trocadas. Quase todos os aminoácidos que ocorrem na natureza são as versões canhotas das moléculas ou formas L. As versões destras (formas D) não são encontradas nas proteínas de organismos superiores, mas estão presentes em algumas formas inferiores de vida, tal como nas paredes celulares de bactérias. Também são encontrados em alguns antibióticos, entre eles, estreptomicina, actinomicina, bacitracina e tetraciclina. Estes antibióticos podem matar células bacterianas interferindo na formação de proteínas necessárias para viabilidade e reprodução.

[00066] "Polipeptídeo", "peptídeo" e "oligopeptídeo" se referem geralmente a peptídeos e proteínas tendo mais de aproximadamente dez aminoácidos, preferencialmente mais de 9 e menos de 150, mais preferencialmente menos de 100, ainda mais preferencialmente entre 9 e 51 aminoácidos. Os polipeptídeos podem ser "exógenos", significando que são "heterólogos", isto é, estranhos à célula hospedeira que é utilizada, como polipeptídeo humano produzido por uma célula bacteriana. Exógeno também se refere a substâncias que são adicionadas do exterior das células, não endógenas (produzido pelas células). Um peptídeo engloba compostos orgânicos compostos de aminoácidos, ou naturais ou sintéticos, e ligados em conjunto quimicamente por ligações peptídicas. A ligação peptídica envolve uma ligação covalente única entre a carboxila (carbono que carrega o oxigênio) de um aminoácido e o nitrogênio amino de um segundo aminoácido. Os pequenos peptídeos com menos do que aproximadamente dez aminoácidos constituintes são tipicamente chamados oligopeptídeos, e os peptídeos com mais de dez aminoácidos são denominados polipeptídeos. Os compostos com pesos moleculares de mais de 10.000 Daltons (50-100 aminoácidos) são normalmente denominados proteínas.

[00067] Como usado neste pedido, o termo "CT" ou "varredura de CT" se refere à varredura tomográfica assistida por computador. A varredura de CT típica envolve a injeção de um agente de contraste ou corante em um indivíduo, seguido do uso de raios X para produzir quadros detalhados da anatomia alvo, da qual o diagnóstico e o monitoramento de implantes de terapia podem ser feitos.

[00068] "Ultrassom", "radiação ultrassônica" ou "US", como usado neste pedido, se refere à ondas mecânicas (incluindo acústicas ou outros termos de pressão) em um meio na faixa de frequência geral de aproximadamente 20 kHz a aproximadamente 4 GHz ou mais.

[00069] O termo "marcador", como usado neste pedido, inclui marcadores fiéis e se refere a uma composição, material, atributo, estrutura de imagem ou subobjeto presente em imagens que é visualizável por uma modalidade de imageamento apropriada, incluindo MRI, CT, US e combinações dos mesmos, para o uso em análise de imagem, combinação, interreferência coordenada ou registro das imagens e criação de uma imagem composta.

[00070] O termo "indivíduo", como usado neste pedido, se refere a qualquer animal (isto é, vertebrados e invertebrados) incluindo, mas não limitado a seres humanos e outros primatas, roedores (por exemplo, camundongos, ratos e porquinhos da Índia), lagomorfos (por exemplo, coelhos), bovinos (por exemplo, gado), ovinos (por exemplo, ovelhas), caprinos (por exemplo, cabras), porcinos (por exemplo, porco), equinos (por exemplo, cavalos), caninos (por exemplo, cães), felinos (por exemplo, gatos), aves domésticas (por exemplo, frangos, perus, patos, gansos, outros pássaros galináceos, etc.), bem como animais selvagens ou ferais, incluindo, mas não limitados a tais animais como ungulados (por exemplo, cervos), urso, peixe, lagomorfos, roedores, pássaros, etc. Não é destinado que o termo seja limitado a uma idade ou sexo particulares. Dessa forma, indivíduos adultos e recémnascidos, bem como fetos, ou masculino ou feminino, são englobados pelo termo.

[00071] "Biodegradável", como usado neste pedido, significa, com respeito a um material, que o material é capaz de sofrer e/ou realmente sofre degradação física, química, térmica e/ou biológica dentro de um sistema biológico como medido de acordo com os padrões de teste da taxa de decomposição padrão.

[00072] O termo "biocompatível", como usado neste pedido, se refere a um objeto, material ou composição que é substancialmente não tóxico e não imunogênico. Mais largamente, a biocompatibilidade é a capacidade de um material de desempenhar com uma resposta de hospedeiro apropriada em uma situação específica. Por isso, a biocompatibilidade representa uma afirmação global sobre como os tecidos de corpo interagem com um material e como esta interação satisfaz a expectativa projetada com certo objetivo e sítio de implante [Vide, Von Recum, A.F., et al., "Introduction: Biomaterials and Biocompatibility.", em: Handbook of Biomaterials Evaluation: Scientific, Technical and Clinical Testing of Implant Materials. von Recum, A.F., Ed.; Taylor & Francis, 1999: pp. 1-8]. Por isso, a biocompatibilidade é relativa em vez de um conceito absoluto, que depende em grande escala da expectativa fundamental do material.

[00073] O termo "substancialmente não tóxico", como usado neste pedido, significa uma superfície ou material que é substancialmente não hemolítico e substancialmente, significando que a superfície, o material ou a composição não lixiviam uma quantidade suficiente do agente de imageamento ou outras composições como descrito neste pedido para gerar uma reação tóxica em um hospedeiro a partir do material lançado.

[00074] "Substancialmente não tóxico", como usado neste pedido, significa uma superfície, material ou composição que é substancialmente não hemolítico e substancialmente não citotóxico.

[00075] O termo "quantidade terapeuticamente eficaz", como usado neste pedido, se refere a uma quantidade de um anticorpo, polipeptídeo ou outro fármaco eficaz para "tratar" uma doença ou distúrbio em um indivíduo ou mamífero. Em caso de câncer, a quantidade terapeuticamente eficaz do fármaco pode reduzir o número de células cancerosas; reduzir o tamanho tumoral; inibir (isto é, retardar até certo ponto e preferencialmente parar) a infiltração de células cancerosas em órgãos periféricos; inibir (isto é, retardar até certo ponto e preferencialmente parar) a metástase tumoral; inibir, até certo ponto, o crescimento tumoral; e/ou aliviar até certo ponto um ou mais dos sintomas associados ao câncer. Até o ponto em que o fármaco pode evitar o crescimento e/ou eliminar células cancerosas existentes, pode ser citostático e/ou citotóxico.

[00076] O termo "NAC", como usado neste pedido, se refere a N-acetil-cisteína, na forma D- ou L-, como representada pela estrutura I mostrada abaixo, bem como rotâmeros, confôrmeros, solvatos, hidratos e derivados dos mesmos, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou éster do mesmo,

em que a linha ondulada usada como uma ligação"﹏", denota uma ligação que pode ser o isômero geométrico E ou Z. Quando não usado como uma ligação, a linha ondulada indica o ponto de ligação do substituinte particular, como apropriado.

[00077] O termo "CT", como usado neste pedido, se refere ao imageamento de tomografia computadorizada usando um raio radioativo, tal como o tipo que é tipicamente realizado para investigar o tamanho e a posição de um foco. Em tal imageamento, um marcador é usado para que as modificações na posição do marcador e o foco exibido em imagens de laminograma sejam lidas e reconfiguradas para especificar a posição, tamanho, topografia e similares, de um foco em questão.

[00078] O termo "MRI" é usado neste pedido como uma abreviatura de "imageamento por ressonância magnética". Os termos "MRI" e "imageamento por ressonância magnética" são usados intercambiavelmente na seguinte descrição. Os termos "ambiente magnético de MRI" e "ambiente de MRI" são usados para referir-se ao campo magnético potente criado por magnetos de MRI que são um componente de sistemas de MRI. O ambiente magnético de MRI tipicamente contém todo o corpo ou parte de um paciente quando aquele corpo sofre imageamento MRI. Além disso, espera-se que durante a vida desta patente muitas técnicas relevantes do imageamento por ressonância magnética sejam desenvolvidas, e os escopos dos termos "MRI" e "imageamento por ressonância magnética" são destinados a incluir todas tais novas tecnologias a priori.

[00079] Como usado neste pedido, o termo "aproximadamente" se refere a +/-10%.

[00080] O termo "agente quelante" como usado neste pedido se refere a qualquer composto orgânico ou inorgânico que se ligará a um íon metálico tendo uma valência maior do que um. "Agentes quelantes" incluem, mas não são limitados a agentes quelantes orgânicos como ácido etilenodiamino tetra-acético (EDTA), di-hidrocloreto de trietileno tetramina (TRIEN), ácido etilenoglicol-bis(β-aminoetil)éter-N, N, N', N'-tetra-acético (EGTA), ácido dietilenotriamino penta-acético (DPTA) e ácido trietilenotetramino hexa-acético (TTG), deferoxamina, Dimercaprol, edetato dissódico de cálcio, citrato de zinco, succímero de penicilamina e Editronato ou qualquer outro agente quelante que quelará íons divalentes como Co2+ e que é biologicamente aceitável para mamíferos.

[00081] O termo "grupo ligante pendente", como usado neste pedido, se refere a porções que são ligadas ao grupo quelante, e que têm pelo menos um grupo funcional que é capaz de ligar-se covalentemente para o direcionamento de moléculas. Onde os ligantes pendentes ou agentes quelantes têm uma pluralidade de tais grupos funcionais, podem ser os mesmos ou diferentes. Quando a porção quelante é macrocíclica, a porção pendente pode ser ligada a qualquer átomo anelar. Por exemplo, quando a porção quelante é um poliazamacrociclo, o grupo pendente pode ser ligado a um átomo de carbono anelar ou um átomo de nitrogênio anelar. Quando o grupo pendente é ligado a um átomo de nitrogênio anelar, o composto pode ser referido como poliazamacrociclo N-substituído.

[00082] O termo "sal farmaceuticamente aceitável", como usado neste pedido, se refere àqueles sais que são, dentro do escopo do juízo médico sólido, adequados para o uso em contato com tecidos de seres humanos e animais inferiores sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica e similares e são proporcionais a uma taxa de benefício/risco razoável. Sais farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, P. H. Stahl, et al. descrevem sais farmaceuticamente aceitáveis detalhadamente em "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" (Wiley VCH, Zunch, Suíça: 2002). Os sais podem ser preparados in situ durante o isolamento final e a purificação dos compostos da presente invenção ou separadamente reagindo uma função de base livre com um ácido orgânico adequado. Sais de adição ácida representativos incluem, mas não são limitados a acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, benzenossulfonato, bissulfato, butirato, canforato, canforsufonato, digliconato, glicerofosfato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, flimarato, hidrocloreto, hidrobrometo, hidroiodeto, 2- hidroxietanossulfonato (isetionato), lactato, maleato, metanossulfonato, nicotinato, 2-naftalenossulfonato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartarato, tiocianato, fosfato, glutamato, bicarbonato, p-toluenossulfonato e undecanoato. Além disso, grupos contendo nitrogênio básico podem ser quaternizados com tais agentes haletos de alquila menor como cloretos, brometos e iodetos de metila, etila, propila e butila; dialquilsulfatos como dimetil, dietil, dibutil e diamilsulfatos; haletos de cadeia longa como cloretos, brometos e iodetos de decila, laurila, miristila e estearila; haletos de arialquila como benzil e fenetil brometos e outros. Produtos solúveis ou dispersíveis em água ou óleo são obtidos por meio disso. Exemplos de ácidos que podem ser empregados para formar sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis incluem tais ácidos inorgânicos como ácido hidroclórico, ácido hidrobrômico, ácido sulfúrico e ácido fosfórico e tais ácidos orgânicos como ácido oxálico, ácido maleico, ácido cítrico e ácido succínico.

[00083] A frase "composição farmacêutica" se refere a uma formulação de um composto e um meio geralmente aceito na técnica para a entrega do composto biologicamente ativo a mamíferos, por exemplo, seres humanos. Tal meio inclui todos os veículos, diluentes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis, consequentemente.

[00084] A frase "veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável", como usada neste pedido, inclui sem limitação qualquer adjuvante, veículo, excipiente, antiaderente, agente adoçante, diluente, conservante, corante/colorante, potencializador de sabor, tensoativo, agente umidificante, agente dispersante, agente de suspensão, estabilizante, agente isotônico, solvente ou emulsificante que foi aprovado pela Administração de Alimentos e Medicamentos dos Estados Unidos como aceitável para o uso em seres humanos ou animais domésticos.

[00085] Os termos "tratando" ou "tratamento", como usado neste pedido, cobrem o tratamento da doença ou a condição de interesse, por exemplo, injúria de tecido, em um mamífero, preferencialmente um ser humano, tendo a doença ou a condição de interesse, e incluem: (i) prevenção da doença ou condição de ocorrer em um mamífero, especialmente, quando tal mamífero é predisposto à condição, mas ainda não foi diagnosticado como tendo a mesma; (ii) inibição da doença ou condição, isto é, detendo seu desenvolvimento; (iii) alívio da doença ou condição, isto é, causando regressão da doença ou condição; ou (iv) alívio dos sintomas que resultam da doença ou condição.

[00086] Como usado neste pedido, os termos "doença", "distúrbio" e "condição" podem ser usados intercambiavelmente ou podem ser diferentes em que a enfermidade ou condição particular podem não ter um agente causativo conhecido (de forma que a etiologia ainda não tenha sido realizada) e, por isso, ainda não é reconhecida como uma doença, mas somente como uma condição ou síndrome indesejável, em que um conjunto mais ou menos específico de sintomas foi identificado por clínicos.

[00087] O termo "insolúvel em água" engloba os termos compostos moderadamente solúveis em água, levemente ou muito levemente solúveis em água, bem como praticamente ou totalmente insolúveis em água [vide, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, vol. I, pp. 194-195 (Gennaro, ed., 1995)]. Como usado neste pedido, um composto é insolúvel em água para os fins desta invenção se requerer pelo menos 30 partes de solvente (por exemplo, água ou salina) para dissolver uma parte do soluto (Id.). Conforme a presente descrição, o termo "insolúvel em água" também engloba solúvel em óleo ou lipídio, bem como substancialmente solúvel em óleo ou lipídio.

[00088] Como usado neste pedido, o termo "%" quando usado sem qualificação (como com p/v, v/v, ou p/p) significa o % de peso em volume para soluções de sólidos em líquidos (p/v), o % de peso em volume para soluções de gases em líquidos (p/v), % de volume em volume para soluções de líquidos em líquidos (v/v) e peso em peso para misturas de sólidos e semisólidos (p/p), tal como descrito em Remington's Pharmaceutical Sciences [Troy, David B., Ed.; Lippincott, Williams e Wilkins; 21st Edition, (2005)].

[00089] O termo "fármaco" quando usado em conjunto com a presente descrição significa qualquer composto que é biologicamente ativo, por exemplo, exibe ou é capaz de exibir um efeito terapêutico ou profilático in vivo ou efeito biológico in vitro.

[00090] Como usado neste pedido, o termo "atividade de inibição de andrógeno" significa a capacidade de inibir a atividade de um andrógeno, que pode ser alcançado por, por exemplo, atividades dirigidas em direção ao andrógeno, ao receptor de andrógeno ou a uma combinação do receptor de andrógeno e o andrógeno. Tais atividades incluem, por exemplo, redução da síntese ou concentração de andrógeno (por exemplo, redução da transcrição, tradução ou redução da meiavida de um transcrito ou produto pós-tradução), regulação para baixo de AR e/ou modulação de AR, e prevenção da ligação de um andrógeno a um receptor de andrógeno ou competência com um andrógeno e sua ligação a um receptor de andrógeno. As atividades também incluem atividades anticâncer, como influenciadas pelos agentes de regulação para baixo do receptor de andrógeno conhecidos (ARDAs).

[00091] Na discussão das várias figuras descritas adiante, números similares se referem a partes similares.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[00092] As Figuras descritas acima e a descrição escrita de estruturas específicas e funções abaixo não são apresentadas para limitar o escopo do que os Requerentes inventaram ou o escopo das reivindicações acrescentadas. Ao invés disso, as Figuras e a descrição escrita são fornecidas para ensinar qualquer versado na técnica a fazer e usar as invenções em que a proteção de patente é buscada. Os versados na técnica apreciarão que nem todos os atributos de uma modalidade comercial das invenções são descritos ou mostrados por causa de clareza e compreensão. Os versados nesta técnica também apreciarão que o desenvolvimento de uma modalidade comercial real incorporando aspectos das presentes invenções requererá numerosas decisões específicas para implementação alcançar a meta última do desenvolvedor da modalidade comercial. Tais decisões específicas para a implementação podem incluir, e provavelmente não são limitadas à complacência e outras restrições relacionadas ao sistema, relacionadas ao negócio, relacionadas ao governo, que podem variar por implementação específica, posição e de tempos em tempos. Enquanto os esforços de um desenvolvedor poderiam ser complexos e demorados em um sentido absoluto, tais esforços seriam, no entanto, uma empresa regular para aqueles versados nesta técnica tendo o benefício desta descrição. Deve ser entendido que as invenções descritas e ensinadas neste pedido são suscetíveis a numerosas e várias modificações e formas alternativas. Por fim, o uso de um termo singular, tal como, mas não limitado a "um", não é entendido como limitação do número de itens. Além disso, o uso de termos relacionados, tais como, mas não limitado a "topo", "fundo", "esquerdo", "direito", "superior", "inferio", "abaixo", "lado" e similares é usado na descrição escrita para clareza na referência específica às Figuras e não é destinado a limitar o escopo da invenção ou as reivindicações acrescentadas.

[00093] As requerentes criaram novos marcadores de contraste e imageamento e sementes para uso em imageamento MRI, imageamento por CT e modalidades de imageamento biológicas similares, bem como em aplicações de entrega de medicamentos direcionadas e os métodos associados de fabricação e uso terapêutico de tais marcadores.

[00094] Estes novos agentes de imageamento MRI, como descritos neste pedido, exibem várias vantagens quanto aos agentes de imageamento e contraste presentemente usados, muitos dos quais são baseados em gadolínio, um dos mais notáveis do qual é aumentada a segurança do paciente. A segurança é um assunto primário com agentes de contraste usados para MRI. Por exemplo, os agentes de contraste baseados em gadolínio (por exemplo, gadoterato de meglumina (Gd-DOTA) [Magnescope® no Japão, Dotarem® em outros países]) foram ligados à fibrose sistêmica nefrogênica, em que alguns pacientes com doença renal tiveram reações baseadas em gadolínio quando tais agentes de contraste baseados em Gd são usados, as reações que levam a uma condição potencialmente fatal denominada "fibrose sistêmica nefrogênica" (NSF), também conhecido como dermopatia fibrosante nefrogênica (NFD), que pode levar à falência renal por gadolínio (vide, Martin, D.R., Eur. J. Radiol., Vol. 66 (2), pp. 220-224 (2008)). Outros assuntos médicos que foram relatados em associação com o uso de agentes de contraste de MRI padrão incluem nefrotoxicidade induzida por agentes de contraste, cardiotoxicidade, reações de fármaco adversas, e similares. A baixa incidência de reações adversas (<1%) e a ausência de reações adversas sérias associadas ao uso dos novos agentes de contraste descritos neste pedido sugere que estes agentes de contraste de MRI baseados em cobalto são muito bem tolerados nos pacientes, e o uso de meios de contraste de aumento de MRI baseados em cobalto no ambiente de prática clínica parece ser seguro e eficaz.

Agentes de contraste A. Composição.

[00095] MRI é superior às varreduras de ultrassom e CT (Tomografia Axial computadorizada, também referida como "varreduras de CAT") em delineamento de próstata e órgãos críticos circundantes como reto, uretra e estruturas neurovasculares. Entretanto, até agora, as sementes de terapia individuais e outros dispositivos médicos são difíceis de localizar e/ou identificar usando MRI, porque as trilhas de agulha, espaçadores, e sementes (particularmente sementes de titânio) aparecem como imagens de contraste negativo. Vide, por exemplo, Frank, S.J., et al., "A Novel MRI Marker For Prostate Brachytherapy", International Journal of Radiation Oncology Biology Physics, 2008, 71 (1):5 - 8.

[00096] Na presente descrição, e em referência às Figuras 1-7, o marcador de imageamento 10 (ou 10a, etc.) é fornecido para que possa ser simplesmente um agente de contraste 20 (em forma sólida ou hidrogel), ou, com referência às FIGs. 2 e 2A, o marcador de imageamento 10 pode ser um dispositivo médico que tem uma cobertura 15 com o agente de contraste 20 disposto dentro da cobertura 15 em uma variedade de configurações, como mostrado nas Figuras 2-7. O agente de contraste 20, também um tipo de dispositivo médico, é às vezes referido neste pedido como um "agente de contraste de MR" ou "agente de contraste de MRI" e é útil sozinho como o marcador de imageamento 10, por exemplo, em aplicações intravenosas. O agente de contraste 20, de forma importante, origina um marcador de contraste ou marcador similar de MRI-visível. O marcador de imageamento 10 é útil para uma variedade de aplicações multifuncionais, incluindo a identificação exata de uma semente de terapia radioativa implantada e outros dispositivos médicos in vivo, e facilita o estabelecimento de, por exemplo, dosimetria de braquiterapia baseada em MRI da braquiterapia de próstata e outras braquiterapias e métodos terapêuticos relacionados como serão discutidos em mais detalhes neste pedido.

[00097] Conforme a presente descrição, o agente de contraste 20 é um composto baseado em cobalto, preferencialmente um composto baseado em cloreto de cobalto(II), embora o cloreto de cobalto(II) por si mesmo possa ser usado também. Por exemplo, o agente de contraste 20 pode ser cloreto de cobalto(II) ou complexo de cloreto de cobalto(II) e um ou mais aminoácidos ou um complexo de cloreto de cobalto(II) e um ou mais agentes quelantes ou combinação dos mesmos (por exemplo, cloreto de cobalto(II), pelo menos um aminoácido como um aminoácido baseado em cisteína (aa) e pelo menos um agente quelante, como um ligante N,N'-bidentato de etilenodiamina (en)), tendo uma estrutura geral [Co(en)2(aa)]2+). Conforme outros aspectos da presente descrição, o agente de contraste 20 pode ser um complexo de cobalto de cloreto de cobalto(II) e um ou mais polímeros ou um complexo de cobalto de cloreto de cobalto(II), um ou mais polímeros, e agente quelante ou um aminoácido. Os complexos de cloreto de cobalto(II) úteis como agentes de contraste conforme a presente descrição preferencialmente exibem toxicidade reduzida e maximizam a excreção fecal e urinária, como detalhado, por exemplo, por Llobet (Arch. Toxicol. Vol. 58 (2), pp. 278-281 (1986)) e em "Toxicological Profile for Cobalt", de US. Department of Health and Human Services, abril de 2004. Tipicamente, conforme um aspecto da presente descrição, os agentes de contraste da presente invenção compreendem cloreto de cobalto(II) em uma concentração variando de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10% em peso de CoCl2, e de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 20% em peso do agente complexante associado, por exemplo, de aproximadamente 0,1% em peso a aproximadamente 20% em peso de um ou mais aminoácidos (como N-acil cisteína, NAC), agentes quelantes, polímeros, e similares.

[00098] Aminoácidos adequados para o uso em formação de composições de agente de contraste de cloreto de cobalto (II) 20 conforme a presente descrição incluem aminoácidos naturais, aminoácidos não naturais e derivados de aminoácido, em configuração L ou D, bem como misturas de rotâmeros como apropriado. Aminoácidos naturais exemplares adequados para o uso nas composições imediatas incluem alanina, arginina, asparagina, cisteína, glicina, glutamina, leucina, isoleucina, metionina, prolina, fenilalanina, serina, tirosina e valina. Aminoácidos não naturais exemplares adequados para o uso em formação de complexos de cloreto de cobalto(II) incluem betaaminoácidos, gama-aminoácidos, N-metilaminoácidos, N-alquilaminoácidos e outros aminoácidos que não são considerados sendo "naturais", incluindo ornitina, homo-cisteína, norvalina, e similares. Conforme uma modalidade preferencial da presente descrição, o agente de contraste é um complexo de cloreto de cobalto(II) (CoCl2) e N-acetil-(L)- cisteína (NAC) dissolvido em água, como ilustrado em geral nas FIGs. 1A-1E, e referido neste pedido como o agente de contraste CoCl2-NAC. Composições de aminoácido de cobalto exemplares adequadas para o uso neste pedido incluem, mas não são limitadas às composições da Fórmula (1) abaixo,
(1)
[CoClm(NAC)n]
onde m = 0, 1, ou 2, e n = 1 - 2, e a concentração do cloreto de cobalto em NAC em água pode ser variada como CoCl2, de aproximadamente 0,1% em peso a aproximadamente 10% em peso (inclusivamente) e NAC em uma concentração em água de aproximadamente 0,1% em peso a aproximadamente 20% em peso (inclusivamente).

[00099] Agentes quelantes adequados para o uso em formação de composições de agente de contraste de cloreto cobalto(II) 20 conforme a presente descrição incluem macrociclos, lineares, ou porções ramificadas. Exemplos de porções quelantes macrocíclicas incluem mas não são limitados a poliaza- e polioxamacrociclos. Exemplos de porções poliazamacrocíclicas incluem os derivados de compostos tal em ácido 1,4,7,10-tetraazaciclododecano-N,N',N",N'''-tetra-acético (neste pedido abreviado como DOTA); ácido 1,4,7,10-tetra-azaciclotridecanoN,N',N",N'''-tetra-acético (neste pedido abreviado como TRITA); ácido 1,4,8,11-tetra-azaciclotetradecano- N,N',N",N'''-tetra-acético (neste pedido abreviado como TETA); e ácido 1,5,9,13-tetraazaciclohexadecano-N,N',N",N'''-tetra-acético (a seguir abreviado como HETA). Exemplos de porções quelantes lineares ou ramificadas incluem mas não são limitados aos derivados de compostos como ácido etilenodiaminotetracético (neste pedido abreviado como EDTA), ácido etilenoglicol-bis-(beta-aminoetiléter)-N,N-tetra-acético (a seguir abreviado de EGTA), ácido etilenodiamino-N,N'-bis(2-hidróxi-fenila) acético (a seguir abreviado de EDDHA), ácido hidroxietil etilenodiamino triacético (a seguir abreviado de HEDTA), ácido dietilenotriamino penta-acético (neste pedido abreviado como DTPA), 2,3-dimercapto-1- propanol (a seguir abreviado de BAL), ácido 2,3-dimercaptopropano-1- sulfônico (a seguir abreviado de DMPS), ácido 2,3- dimercaptosuccínico (a seguir abreviado de DMSA), meso-DMSA, rac-DMSA (DMSA racêmico), ésteres de DMSA como di-isopropil DMSA, N-acetil-D-penicilamina (a seguir abreviado de NAPA), DFO (deferoxamina), LI (deferiprona, 1,2-dimetil-3-hidrox-prid-4-ona), LINAII (1-alil-2-metil-3-hidroxipirid-4-ona), Trientina (trietileno tetra-amina), mi-ADMS (ácido monoisoamil meso-2,3-dimercaptosuccínico), N-benzil-D-glucamina-N-carboditioato de sódio (a seguir abreviado de BGDTC), N-metil-N-ditiocarboxi-D-glucamina (a seguir abreviada de MGDTC), monohidrato de carboditioato de N-(4-metoxibenzil)-D-glucamina (a seguir abreviado de MeOBGDTC), carboditioatos tal como N,N'- diglucosil-1,9-nonano-diamina-N,N'-biscarboditioato dissódico (a seguir abreviado de C9G2DTC) e dietilcarboditioato de sódio (a seguir abreviado de DDTC), (a seguir abreviado de DPA), CDTA, CP502, e dexrazoxano, estruturas e detalhes da química da qual são descritos por Blanusa, et al. [Current Medicinal Chemistry, Vol. 12 (23), pp. 2771-2794 (2005)].

[000100] Os complexos de cloreto cobalto(II) da presente descrição também podem ser um complexo de cloreto de cobalto(II) e um ou mais polímeros. Polímeros exemplares adequados para o uso na formação de tais complexos incluem, mas não são limitados a um ou mais polímeros solúveis em água e/ou polímeros incham a água. Exemplos do polímero solúvel em água ou que expande em água incluem polímeros vegetais como goma arábica, goma tragacanta, arabinogalactana, goma de alfarroba (goma de alfarrobeira), goma guar, goma karaya, carragena, pectina, ágar, semente de marmelo (isto é, marmelo), amido de arroz, milho, batata ou trigo, coloide de algas, goma trant e goma de alfarroba; polímeros derivados de bactérias como goma de xantano, dextrana, succinoglucana, e pululana; polímeros derivados de animais como colágeno, caseína, albumina e gelatina; polímeros derivados de amido como carboximetil amido e metilhidroxipropil amido; polímeros de celulose como metil celulose, etil celulose, metil-hidroxipropil celulose, carboximetil celulose, hidroximetil celulose, hidroxipropil celulose, nitrocelulose, sulfato de celulose de sódio, carboximetil celulose de sódio, celulose cristalina e pó de celulose; polímeros derivados de ácido algínico como alginato de sódio e alginato de propilenoglicol; polímeros de vinila como polivinil metiléter e polímero de carboxivinila; polímeros de polioxietileno; copolímeros de polioxietileno/polioxipropileno; polímeros acrílicos como poliacrilato de sódio, acrilato de polietila e poliacrilamida; polímeros solúveis em água sintéticos como polietilenoimina e outro tipo de polímeros catiônicos; polímeros solúveis em água semissintéticos tais como pululana modificada por silício de acordo com um aspecto preferencial da presente descrição, o agente de contraste 20 é um complexo de CoCl2 e poliacrilato de sódio ([-CH2-CH(CO2Na)-]n), em uma quantidade variando de aproximadamente 1% em peso a aproximadamente 10% em peso, inclusivo, baseado no peso total do agente de contraste.

[000101] Em acordo adicional com a presente descrição, o agente de contraste 20 pode estar na forma líquida, como descrito acima, ou pode estar opcionalmente e igualmente aceitavelmente em gel (por exemplo, hidrogel) ou forma sólida dentro de uma cobertura de polímero 15. Isto é ilustrado geralmente na FIG. 2, enquanto as FIGs. 2A-7 ilustram várias modalidades alternativas e planos do agente de contraste dentro da cobertura de polímero 15 em combinação com várias porções. Como mostrado na FIG. 2, o marcador 10 pode compreender um revestimento de polímero 15 com um agente de contraste 20, como um agente de contraste de CoCl2-NAC, contido neste. O marcador 10 pode ter dimensões variadas, como controlado principalmente pela aplicação do marcador. Por exemplo, o marcador pode ter um diâmetro externo variando de aproximadamente 0,3 mm a aproximadamente 1 mm, um diâmetro interno variando de aproximadamente 0,1 mm a aproximadamente 0,8 mm e um comprimento total variando de aproximadamente 3 mm a aproximadamente 10 mm. Conforme as dimensões de marcador de exemplo, o diâmetro externo pode ser aproximadamente 0,8 mm, o diâmetro interno pode ser aproximadamente 0,6, o comprimento externo do marcador 10 pode ser aproximadamente 5,5 mm, e o comprimento interno pode ser aproximadamente 4,0 mm. Outras dimensões adequadas dos marcadores e fitas feitas de tais marcadores são descritas, por exemplo, na Publicação Patente Internacional No. WO 2009/009760 A1.

[000102] A cobertura 15 para os marcadores pode ser feita de qualquer número de materiais adequados, incluindo materiais biocompatíveis e não biodegradáveis, particularmente polímeros biocompatíveis ou não biocompatíveis. Materiais não biodegradáveis/biocompatíveis adequados para o uso na formação de cobertura 15 incluem polímeros selecionados a partir do grupo consistindo de poliéter cetona éter (PEEK), poliéter cetona (PEK), poliaril éter cetonas, polimetilmetacrilato (PMMA), polinorborneno, policaprolactona, polienos, náilons, policicloocteno (PCO), misturas de PCO e borracha de estireno-butadieno, polivinil acetato/polivinilidinofluoreto (PVAc/PVDF), misturas de PVAc/PVDF/polimetilmetacrilato (PMMA), poliuretano, copolímeros de estireno-butadieno, polietileno, trans-isopreno, misturas de policaprolactona e n-butilacrilato, POSS (silsesquioxano diol oligomérico poliédrico) polímeros de poliuretano, PVC, PVC plasticizado, e poliestireno, bem como mistura dos mesmos (por exemplo, uma mistura PEK/PEEK).

[000103] Alternativamente, e conforme aspectos da presente descrição, a cobertura 15 para encapsular o marcador de imageamento 10 é tanto biocompatível como biodegradável. Como usado neste pedido, referência para "biologicamente degradável", "biologicamente erodível", "biologicamente reabsorvível" e coberturas "biologicamente absorvíveis" 15 e/ou polímeros que formam tais coberturas de agente de contraste, é entendido que após processo de degradação, corrosão, absorção, ou ressorção for completado, nenhum revestimento permanecerá no estente. Em algumas modalidades, traços ou resíduos podem permanecer. Os termos "degradável", "biodegradável", ou "biologicamente degradável" são destinados a incluir amplamente revestimentos, coberturas e/ou polímeros biologicamente degradáveis, biologicamente erodíveis, biologicamente absorvíveis, e biologicamente reabsorvíveis. Conforme aspectos selecionados a partir da presente descrição, o termo biodegradável pode indicar que a cobertura 15 tem uma meia-vida que é dependente do tempo no isótopo que é usado, por exemplo, a meia-vida de Cs-131 (quando um isótopo é usado). Os compostos adequados para uso como coberturas biodegradáveis, biocompatíveis 15 incluem. mas não são limitados a polímeros sintéticos como policaprolactona, poli-hidroxiácidos como poli(ácido lático), que inclui poli (ácido D,L-lático) (DLPLA), poli(ácido D-lático) (DPLA) e poli(ácido L-lático) (LPLA).; poli(D, L-lactídeo); poli(L-lactídeo); poliglicolídeo; ácido poliglicólico-lático; poli(dioxanona); poli(L-lactídeo-coglicolídeo); poli(D, L-lactídeo-co-glicolídeo); e poli(L-lactídeo-co-D,L-lactídeo).

[000104] Polímeros biodegradáveis adicionais que podem ser usados conforme a presente descrição incluem polímeros sintéticos como policaprolactona, poli(hidróxi-butirato), poliglicolídeo, poli(diaxanona), poli(hidróxi-valerato), poliortoéster; copolímeros como poli(lactídeo-coglicolídeo), poli-hidróxi(butirato-co-valerato), carbonato de poliglicolídeo-co-trimetileno; polianidridos; polifosfoéster; polifosfoéster-uretana; poliaminoácidos; policianoacrilatos; polianidridos tais como anidrido de (poli(bis(p-carboxifenóxi) propano, anidrido de poli(bis(p-carbóxi) metano), copolímero de poli-carboxifenoxipropano e ácido sebácico); poliortoésteres; poli-hidroxialcanoatos (ácido poli-hidroxibutírico); poli(isobutilcianoacrilato); biomoléculas como fibrina, fibrinogênio, celulose, amido, colágeno e ácido hialurônico; e misturas dos precedentes. Materiais bioestáveis que são adequados para o uso nesta invenção incluem polímeros como poliuretano, silicone, poliéster, poliolefinas, poliamida, policaprolactama, poli-imida, cloreto de polivinila, metil polivinil éter, álcool polivinílico, polímeros e copolímeros acrílicos, poliacrilonitrila, copolímeros de poliestireno de monômeros de vinila com olefinas (como copolímeros de estireno acrilonitrila, copolímeros de metil metacrilato de etileno; vinil acetato de etileno), poliéteres, sedas artificiais, celulósicos (como acetato de celulose, nitrato de celulose, propionato de celulose, etc.), parileno e derivados dos mesmos; e misturas e copolímeros dos precedentes.

[000105] Outros exemplos de materiais biodegradáveis adequados para criar a cobertura 15 incluem ácido polilático celular aberto; copolímeros de um ácido graxo e ácido sebácico; poli(carboxifenóxi) hexano; ácido poli-1,4-fenileno dipropiônico; ácido poli-isoftálico; ácido polidodecanodioico; poli(glicol-sebacato) (PGS); ou outros polímeros descritos abaixo. Vide, por exemplo, BIOMATERIALS ENGINEERING AND DEVICES: HUMAN APPLICATIONS: FUNDAMENTALS AND VASCULAR AND CARRIER APPLICATIONS, Donald L. Wise et al. (eds), Humana Press, 2000; e, BIOMATERIALS AND BIOENGINEERING HANDBOOK, Donald L. Wise, Marcel Dekker, 2000.

[000106] Estes polímeros podem ser obtidos de uma variedade de fontes comerciais como Sigma Chemical Co., St. Louis, Mo.; Polisciences, Warrenton, Pa; Aldrich, Milwaukee, Wis; Fluka, Ronkonkoma, N.Y.; e BioRad, Richmond, Calif, ou podem ser sintetizados de monômeros obtidos destes ou outros fornecedores que usam técnicas padrão.

[000107] Além de polímeros sintéticos, polímeros naturais também podem ser usados na formação da cobertura 15. Em uma modalidade preferencial, os polímeros naturais são biodegradáveis. Por exemplo, o tecido como tecido conectivo das paredes de vasos sanguíneos ou matriz extracelular pode ser usado como um veículo biodegradável para a entrega de agentes de contraste, radiação ou outra substância terapêutica. Tal tecido pode ser autólogo, heterólogo, engendrado, ou de outra maneira modificado contanto que seja biocompatível com o tecido alvo. Um paciente pode doar seu próprio tecido para servir como um veículo da substância terapêutica e/ou radionuclídeo. Outros tecidos ou polímeros naturais podem servir como matrizes de veículo degradáveis, tais como, polissacarídeos como amido e dextrana, proteínas como colágeno, fibrina (vide, por exemplo, Perka, et al., Tissue Eng., Vol. 7, pp. 359-361 (2001) e Senderoff, et al., J. Parenteral Sci., Vol. 45, pp. 2-6 (1991)), e albumina (vide, por exemplo, Pat. U.S. No. 5.707.644), peptídeos similares à elastina, lipídios e combinações dos mesmos. Estes materiais podem ser derivados de qualquer uma das fontes conhecidas pelos versados na técnica, incluindo os próprios tecidos ou sangue do paciente.

[000108] Conforme aspectos adicionais da presente descrição, meios de cobertura ou o encapsulamento 15 podem estar na forma de microesferas. Conforme a presente invenção, uma tentativa foi feita para preparar microesferas poliméricas de CoCl2-NAC em solução aquosa para formação de marcadores de MRI para imageamento. Os polímeros biocompatíveis e bioabsorvíveis diferentes são a escolha preferencial de tal encapsulamento. Por exemplo, poli(D,L-lactídeo-coglicolídeo) (PLGA) é um polímero biocompatível, bioabsorvível e biodegradável que pode ser usado para formular muitos tipos de sistemas de entrega de medicamentos implantáveis e injetáveis de aplicações clínicas e veterinárias. As microesferas de PLGA foram relatadas como veículos para entrega específica ao sítio de vários fármacos como adapaleno e tetraciclina (vide, Rolland A, et al., "Site specific delivery to pilosebaceous structures using polymeric microspheres", Pharm. Res., Vol. 10, pp. 1738-1774 (1993)).

[000109] Os agentes de imageamento e contraste da presente descrição com PLGA podem ser encapsulados em microesferas a fim de prolongar seu tempo de residência dentro de um indivíduo, e por meio disso, sua ação, como ilustrado em geral na FIG. 2A. Como mostrado neste, o marcador de imageamento 10a compreendendo meios de cobertura ou encapsulamento 15, tendo plugues 19 em ambas as extremidades feitas de um material apropriado, como PEEK ou similares. Dentro do marcador 10a estão microesferas 21 que encapsulam uma ou mais composições, como composições baseadas em cobalto-NAC descritas neste pedido, bem como composições similares. Várias tecnologias estão disponíveis para o encapsulamento de fármacos hidrofílicos em microesferas de PLGA por uma técnica de evaporação de solvente de emulsificação água-em-óleo-em-água (a/o/a), tal como descrito por Ogawa, et al. ["A new technique to efficiently entrap leuprolide acetate into microparticles of polylactic acid or copoly(lactic/glycolic) acid", Chem. Pharm. Bull., Vol. 36, pp. 1095-1103 (1988)]; e por Conway, et al. ["Double emulsion microencapsulation of proteins as model antigens using polylactide polymers: effect of emulsifiers on microsphere characteristics and release kinetics", Eur. J. Pharm. Biopharm. Vol. 42, pp. 42-48 (1996)]. As microesferas 21 contendo CoCl2-NAC podem ser usadas para marcar alvos implantáveis para imageamento. As micro- e nanoesferas de PLGA/CoCl2/NAC podem ser preparadas pela técnica de evaporação de emulsão-solvente dupla como anteriormente relatado por Ungaro, et al., ["Cyclodextrins in the production of large porous particles: development of dry powders for the sustained release of insulin to the lungs", Eur. J. Pharm. Sci., Vol. 28, páginas 423-432 (2006)].

[000110] Esta abordagem de encapsulamento de agentes de contraste dentro de microesferas é ilustrada em geral na FIG. 2A, ilustrando um marcador fabricado usando agentes de contraste como CoCl2- NAC encapsulados dentro de microesferas. O marcador pode ser fabricado usando qualquer cobertura de polímero apropriada, como PEEK ou similares como descrito neste pedido, que é preenchida de agente de contraste encapsulados em microesferas. As dimensões do marcador mostrado na ilustração esquemática da FIG. 2A (por exemplo, comprimento de aproximadamente 5,5 mm, diâmetro externo (O.D.) de aproximadamente 0,8 mm e um diâmetro interno (I.D.) de aproximadamente 0,7 mm são para fins ilustrativos somente e não são destinados a limitar de qualquer maneira.

B. DESENHO DE SEMENTE(S) / FITAS

[000111] As FIGs. 3 e 4 ilustram modalidades alternativas da presente descrição, mostrando uma configuração de marcador em que o agente de contraste 20 está disposto dentro da cobertura 15, e em que o marcador 10' inclui ainda uma ou mais sementes terapêuticas individuais ou compostos diagnósticos 30. No arranjo de marcador ilustrado na FIG. 3, o agente de contraste 20 é espaçado à parte em cada extremidade do marcador 10', com uma semente terapêutica individual ou composto diagnóstico 30 localizado intermediariamente entre o agente de contraste 20, com a semente 30 e os agentes de contraste 20 sendo espaçado à parte por espaçadores, preferencialmente feitos do mesmo material que a cobertura marcador 15. Como mostrado ainda na figura, em cada extremidade do marcador 10' é uma tampa de polímero 17, feito do mesmo tipo (por exemplo, biodegradável ou não biodegradável) do material como o restante da cobertura de marcador 15. As tampas de polímero 17 permitem a produção de um marcador com o arranjo descrito, como o marcador pode ser inicialmente formado como será descrito ainda neste pedido, e posteriormente as câmaras do agente de contraste 20 podem ser enchidas do agente de contraste desejado (por exemplo, CoCl2-NAC) e em seguida as extremidades fechadas hermeticamente inserindo a tampa de polímero 17 na abertura da câmara de agente de contraste. Na FIG. 4, um arranjo alternativo é mostrado em que o marcador 10' inclui uma semente terapêutica individual única 30 e um agente de contraste único 20 contidos dentro da cobertura 15 e separados por um espaçador. Nesta modalidade da presente descrição, o marcador 10' usa somente uma tampa de polímero única 17 para conservar o agente de contraste 20 dentro da sua câmara dentro da cobertura de marcador. Tanto na FIG. 3 como na FIG. 4, dimensões de marcador ilustrativas são mostradas, como a semente terapêutica 30 pode ter aproximadamente 4,5 m de comprimento, o diâmetro do marcador pode estar na faixa de aproximadamente 0,3 mm a aproximadamente 1 mm, e o comprimento total do marcador 10' pode estar na faixa de aproximadamente 10 a aproximadamente 15 mm, com uma espessura da parede de cobertura de aproximadamente 0,1 mm. Por exemplo, e sem limitação, o marcador de agente de contraste encapsulado 10' na FIG. 4 pode ser feito de um policarbonato extrusado, PMMA ou microtubulação de PEEK (diâmetro externo (θ) = 0,8 - 1,0 mm, diâmetro interno = 0,6 - 0,8 mm), o último do qual tem uma boa capacidade de prevenir a difusão material, ou similar biodegradável (por exemplo, glicolídeo/L-lactídeo) ou material não biodegradável, como apropriado e como será descrito em mais detalhes abaixo. A microtubulação é cortada em um comprimento desejado (aqui, l = 10 mm), e uma extremidade formada. Uma semente terapêutica 30, com um diâmetro externo aproximadamente 0,6 mm, é passada na tubulação, um espaçador de material de tubulação é inserido, e em seguida o agente de contraste (por exemplo, CoCl2-NAC) é injetado no tubo usando uma seringa de aço inoxidável de alta pressão ou o equivalente. Um pequeno plugue de polímero, a tampa 17, então é fixado à extremidade aberta do tubo 10' e fixada no lugar pelo aquecimento local, para prevenir qualquer vazamento do agente de contraste. O marcador 10' então pode ser usado como um implante temporário ou permanente para o tratamento do câncer de próstata localizado, ou para outras aplicações como descrito neste pedido.

[000112] As sementes terapêuticas 30 são sementes preferencialmente radioativas que incorporam radionuclídeos de emissão de fótons de baixa energia, que são úteis no tratamento, diagnóstico e/ou localização de uma variedade de cânceres, incluindo cânceres oculares, de próstata e cerebrais. Preferencialmente, as sementes 30 têm uma faixa de atividade de aproximadamente 18 MBq (aproximadamente 0,5 mCi) a aproximadamente 111 MBq (3,0 mCi), inclusivamente, como faixas de aproximadamente 18 MBq a aproximadamente 37 MBq (aproximadamente 1,0 mCi), inclusivamente. Radionucleotídeos ou radioisótopos adequados para o uso conforme a presente descrição são preferencialmente aqueles que emitem raios X de baixa energia e que têm meias-vidas relativamente curtas. Uma vez implantados em um sítio de tratamento, estes isótopos preferencialmente fornecerão radioterapia suficiente sem pôr em risco de radiação médico(s), pessoas na proximidade do paciente ou outras partes do corpo do paciente.

[000113] O marcador 10' conforme este aspecto da descrição atua como uma cápsula protetora que contém o isótopo e o impede de migrar ao longo do corpo onde poderia interferir no tecido saudável. Tipicamente, o radioisótopo é recoberto sobre ou contido dentro de uma haste ou similares que é geralmente cilíndrica e feita de materiais biocompatíveis de número atômico baixo como aço inoxidável, prata, ouro ou titânio que substancialmente não absorvem raios X. Conforme um aspecto da presente descrição, o radioisótopo é absorvido em contas de prata recobertas de paládio ou esferas e colocado dentro de uma cápsula de titânio ou de material similar de Z baixo. O radioisótopo também pode ser recoberto em um veículo na forma de haste ou formatado similarmente feito de material transparente a raio X similar (por exemplo, Z baixo) e em seguida colocado dentro do marcador 10', como descrito acima. Em uma modalidade adicional da descrição, o radioisótopo pode ser adsorvido por um fio que então é introduzido dentro da cápsula de marcador 10'. O fio é preferencialmente feito de material de número atômico alto como ouro ou tungstênio que absorvem raios X.

[000114] Radioisótopos exemplares para uso conforme este aspecto da presente descrição (em associação com um agente de contraste baseado em cloreto de cobalto que facilita a identificação positiva das sementes radioativas implantadas sob MRI) incluem, mas não são limitados ao césio-131 (131Cs), iodo-135 (135I), iodo-125 (125I), paládio-103 ( 103Pd), tecnécio-99 (99Tc), xenônio-133 (133Xe), e ítrio-169 (169Yt). Conforme um aspecto da presente descrição, o marcador 10' inclui sementes de titânio marcadas com 125I que são aprovadas pelo FDA para o tratamento intersticial do câncer de próstata.

[000115] Conforme este aspecto da descrição, os agentes de contraste baseados em cloreto de cobalto podem ser usados não somente como agentes terapêuticos, mas como agentes diagnósticos também, e podem ser multimodalidade, o que significa que podem ser magnéticos (detectáveis por MRI), rádio-opacos (detectáveis pelo raio X), fluorescentes (detectáveis por técnicas fluorescentes), detectáveis por ultrassom, detectáveis por tomografia computadorizada, detectáveis por tomografia por emissão de pósitrons (PET) e tomografia por emissão de fóton único (SPECT). Estes materiais estão comercialmente disponíveis, como são os sistemas e medidas de detecção.

[000116] Os marcadores de agente de contraste encapsulados 10' da FIG. 3 e FIG. 4 que incluem uma ou mais sementes terapêuticas radioativas 30 em combinação com o agente de contraste 20, conforme a presente descrição, são preferencialmente projetados para possuir várias qualidades importantes. Em primeiro lugar, são relativamente pequenos, tipicamente aproximadamente 0,635 mm (0,025 polegadas) de diâmetro e aproximadamente 4,064 mm (0,16 polegadas) de longitude para que possam ser implantados usando instrumentos e técnicas minimamente invasivos. Em segundo lugar, o isótopo radioativo deve ser cercado em um pacote protetor biocompatível uma vez que as sementes não são tipicamente removidas e permanecerão no corpo por muitos anos. Em terceiro lugar, cada semente pode incluir um marcador rádio-opaco (por exemplo, material de Z alto) para que possa ser localizado no sítio de tratamento com ajuda da fluoroscopia. Em quarto lugar, o pacote protetor e o marcador rádio-opaco preferencialmente não deixam "sombras" no modelo de irradiação do isótopo. Quinto, o radioisótopo deve ser igualmente distribuído dentro do pacote protetor (cobertura de marcador 15) para evitar qualquer "região de conflito" de radiação.

[000117] Como sugerido acima, mas enquanto não mostrado, os marcadores 10' contendo uma ou mais sementes de terapia 30 tal como ilustradas nas FIGs. 3 e 4 também podem conter outros componentes. Por exemplo, para auxiliar no rastreamento da sua própria colocação usando técnicas de imageamento de raio X padrão, tais sementes podem conter um marcador rádio-opaco. Os marcadores são tipicamente feitos de elementos de número atômico alto (isto é, "Z alto") ou ligas ou misturas contendo tais elementos. Exemplos destes incluem platina, irídio, rênio, ouro, tântalo, chumbo, ligas de bismuto, ligas de índio, solda ou outras ligas com baixos pontos de fusão, tungstênio e prata. Muitos marcadores rádio-opacos estão sendo vendidos atualmente. Exemplos de marcadores rádio-opacos adequados para o uso com a presente descrição incluem, mas não são limitados a marcadores de platina/irídio (International Brachytherapy), hastes de ouro (Bebig GmbH), marcadores de liga de ouro/de cobre (Best Industries), hastes de paládio (Syncor), marcadores de tungstênio (Best Industries), hastes de prata (Nycomed Amersham), esferas de prata (International Isotopes Inc. e Urocor), e fios de prata (Oncura). Outros marcadores rádio-opacos adequados para o uso neste pedido incluem polímeros rádio-opacos impregnados por várias substâncias (vide, por exemplo, Pat. U.S. No. 6.077.880).

[000118] Conforme um aspecto adicional da presente descrição, os marcadores que atuam como agentes de contraste de MRI e CT combinados descritos neste pedido, baseados em cloreto de cobalto e NAC, podem incluir adicionalmente diversos agentes conhecidos de CT, rádio-opacos e/ou fluoroscópicos. Agentes de contraste adequados de CT e/ou fluoroscópicos que podem ser usados conforme a presente descrição incluem, mas não são limitados a sulfato de bário (aceito para o uso clinicamente como um agente de contraste de CT para o imageamento de raio X e outros procedimentos de diagnóstico, e pode resultar em radiopacidade; vide, A. Sabokbar, et al., J. Bone Joint Surg. Br., Vol. 79, pp. 129-134 (1997)); uma mistura de amidotrizoato de sódio e amidotrizoato de meglumina (como uma mistura de amidotrizoato de sódio e amidotrizoato de meglumina em uma proporção de 10:66 ácido amidotrizoico ou ácido diatrizoico : ácido 3,5-bisacetamido-2,4,6-tri-iodobenzoico); diatrizoato de sódio; edetato de cálcio e sódio (também conhecido como cálcio EDTA ou edentato de cálcio dissódico, e que é vantajosamente conhecido ser um quelante de cobalto eficaz), e as combinações dos mesmos.

C. VARIANTE - MARCADOR BIODEGRADÁVEL COM FÁRMACO

[000119] Um aspecto adicional da presente descrição é ilustrado nas FIGs. 5 e 6, que ilustram geralmente o marcador 10" compreendendo um agente de contraste 20 conforme a presente descrição, em combinação com um ou mais agentes terapêuticos / fármacos 40, ambos os quais são contidos dentro de uma cobertura biodegradável ou não biodegradável 15 como descrito acima. Como mostrado na FIG. 5, o marcador 10" pode incluir um agente de contraste 20 e um fármaco terapêutico 40 adjacentes entre si dentro da cobertura 15, e separado por um espaçador. Nesta modalidade da presente descrição, o marcador 10" usa somente uma tampa de polímero única 17 para conservar o agente de contraste 20 dentro da sua câmara dentro da cobertura de marcador 15. Na FIG. 6, um arranjo alternativo é mostrado em que o marcador 10" inclui um agente de contraste individual único 20 e um agente terapêutico 40 contidos dentro da cobertura 15 de ambos os lados do agente de contraste 20, com o agente de contraste 20 e agentes terapêuticos 40 cada um separado por um espaçador. Nesta modalidade da presente descrição, o marcador 10" usa somente uma tampa de polímero 17 em cada extremidade longitudinal do marcador 10" a fim de conservar o agente de contraste 20 dentro da sua câmara dentro da cobertura de marcador.

[000120] Em ambas as FIG. 5 e FIG. 6, as dimensões de marcador ilustrativas são mostradas, como o agente terapêutico 40 pode ter aproximadamente 4,5 m de comprimento, o diâmetro/espessura do marcador pode estar na faixa de aproximadamente 0,3 mm a aproximadamente 1 mm, e o comprimento total do marcador 10" pode estar na faixa de aproximadamente 10 a aproximadamente 15 mm, com uma espessura da parede de cobertura de aproximadamente 0,1 mm, sem limitação.

[000121] Classes de fármacos exemplares que são preferencialmente usadas conforme estes aspectos da presente descrição incluem mas não são limitadas a fármacos de terapia hormonal, moduladores imunes, agentes citotóxicos, biotoxinas ativadas por psa, sensibilizantes de radiação e agentes anti-inflamatórios.

FÁRMACOS 1. Terapia hormonal (bloqueadores de receptor de andrógeno)

[000122] Como sugerido acima, os marcadores 10 da presente descrição podem incluir não somente um agente de contraste 20 dentro de uma cobertura 15, mas também podem incluir um ou mais fármacos. Tais fármacos adequados para o uso com os marcadores e composições como descritos neste pedido incluem agentes terapêuticos hormonais, particularmente bloqueadores de receptor de andrógeno devido ao seu papel importante no tratamento do câncer de próstata.

[000123] O câncer de próstata é uma causa principal de morbidade e mortalidade de câncer em homens, e o receptor de andrógeno (AR) é o alvo terapêutico primário. Nos primeiros estágios do câncer de próstata, a terapia antiandrógeno (AAT) é quase universalmente eficaz. Isto tipicamente consiste de uma ou mais combinações de agonistas de GnRH (para suprimir a sinalização de hipófise), inibidores de aromatase (para reduzir a produção de andrógeno), e antagonistas de AR competitivos (para bloquear AR diretamente) como hidróxi-flutamida (OH-F) ou bicalutamida (BiC). Esta estratégia normalmente trabalha durante vários anos, mas as células tumorais ao longo do tempo desenvolvem mecanismos de crescimento contínuo sob estas condições da depleção de andrógeno. O mais recorrente, ou câncer de próstata refratário ao hormônio (HRPC) é, todavia, dependente da sinalização mediada por AR. Isto pode incluir a regulação para cima de níveis de expressão proteica de AR, a obtenção de mutações dentro de AR que aumentam sua atividade em resposta a hormônios alternativos (incluindo antagonistas), ou a regulação para cima de proteínas coativadoras que aumentam a atividade de AR. Dessa forma, é provável que as novas abordagens de bloquear a atividade de AR possam estender significativamente ou aumentar a eficácia de AAT. Algum trabalho recente nesta área implica que os novos antiandrógenos poderiam ter utilidade considerável no tratamento tanto de PCa primário como recorrente. Tais antiandrógenos não poderiam ser antagonistas competitivos que diretamente se ligam a AR e podem funcionar de forma concebível via inibição de eventos a jusante na sinalização de AR. Consequentemente, tais antiandrógenos focados são adequados para o uso na terapia e as composições de imageamento da presente descrição.

[000124] O receptor de andrógeno (AR) é um receptor de hormônio esteroide que é ativado por andrógenos endógenos, principalmente testosterona e 5α-di-hidrotestosterona (5α-DHT). AR também é um alvo de fármaco importante, e os antagonistas de AR (antiandrógenos) foram largamente usados para a terapia de câncer de próstata. Os antiandrógenos atualmente disponíveis no mercado são todas as pequenas moléculas que antagonizam a função de AR via ligação ao domínio de ligação de ligante (LBD). O antagonista de peptídeo de AR foi proposto como uma abordagem 'baseada em mecanismo' de bloquear diretamente a função de AR interrompendo interações de AR-proteína da superfície do receptor. Sem visar a bolso de ligação ao ligante rígido dentro de LBD, os antagonistas de peptídeo permitem mais flexibilidade no desenho de estrutura e provavelmente fornecerão bloqueio mais eficiente e completo da função de AR comparando com os antagonistas de pequena molécula. AR interage com uma variedade de proteínas, e a interação pode ser mediada por domínios funcionais diferentes do receptor. Embora as variedades de interfaces de ARproteína pudessem servir como alvo do antagonista de peptídeo, a maior parte da pesquisa contínua ainda está se concentrando em peptídeos que visam LBD, que é principalmente devido à abundância da informação estrutural revelada por estruturas cristalinas.

[000125] Os compostos bloqueadores de terapia hormonal/receptor de andrógeno da presente invenção podem ser usados para tratar qualquer doença envolvendo enovelamento do receptor de andrógeno. Os pacientes em necessidade de tal tratamento muitas vezes sofrem de câncer de próstata, incluindo primário e câncer de próstata refratário a hormônio, câncer ovariano, carcinoma hepatocelular, acne vulgaris, endometriose, acantose nigricante, hipertricose, câncer de mama, puberdade precoce, síndrome de ovário policístico, hiperplasia prostática benigna, alopecia (como alopecia dependente de andrógeno), hirsutismo e hipersexualidade/parafilia.

[000126] Agentes de antiandrógeno exemplares (isto é, antagonistas contra o receptor de andrógeno), adequados para o uso como fármaco 40 incluem acetato de ciproterona, acetato de clormadinona, flutamida e bicalutamida. Conhece-se que o acetato de ciproterona inibe o progresso da acne e o desenvolvimento da calvície em pacientes adolescentes. O acetato de ciproterona também é usado para o tratamento de virilização e alopecia em pacientes. Flutamida e bicalutamida são usados como agentes terapêuticos para o câncer de próstata, e foi relatado que hidroxiflutamida, que é uma forma ativa de flutamida, aumenta a atividade transcricional do receptor de andrógeno em uma concentração de 10 μmol/L.

[000127] Por outro lado, o antagonista de receptor de andrógeno e estrogênio é conhecido como um exemplo de um antagonista puro que serve como um antagonista contra receptores nucleares sem ter efeitos agonísticos, isto é, uma substância que inibe completamente a ação dos receptores (vide, por exemplo, WO98/25916, Publicação da Patente Europeia No. 0138504, Pat. U.S. No. 4.659.516 e Cancer Research, Vol. 51, 3867 (1991)). WO97/49709 descreve um modulador de receptor de andrógeno compreendendo um composto tetracíclico não esteroidal. Compostos esteroidais tendo um grupo aminocarbonilalquila na posição 7 ou um grupo aminocarbonilalquinila na posição 17 do esqueleto de carbonos do esteroide, tal como descrito na Publicação Patente Internacional No. WO 91/00732, enquanto os compostos esteroidais tendo um anel aromático ou um grupo alquilóxi na posição 11 são conhecidos, por exemplo, de WO95/17192, que descreve RU486, um modificador de múltipla resistência a medicamentos. Compostos tendo vários substituintes nas posições 7 e/ou 11 são descritos no Pedido de Patente Japonesa Nos. Hei 11-274956 e Hei 11-338334. Todos estes tipos e classes de compostos também podem ser usados como fármaco 40 conforme os aspectos da presente descrição.

2. Moduladores imunes

[000128] Os agentes de contraste da presente descrição também podem estar incluídos com reguladores imunes, que são aqueles agentes que inibem anticorpos de neutralização contra um ou mais vírus.

[000129] O modulador imune selecionado é definido neste pedido como um agente capaz de inibir a formação por células B ativadas de neutralização de anticorpos direcionados contra o vetor viral recombinante e/ou capazes de inibir a eliminação de linfócito T citolítico (CTL) do vetor. O modulador imune pode ser selecionado para interferir nas interações entre os subconjuntos de células T auxiliares (TH1 ou TH2) e B para inibir a formação de anticorpo de neutralização. Alternativamente, o modulador imune pode ser selecionado para inibir a interação entre células TH1 e CTLs para reduzir a ocorrência da eliminação CTL do vetor. Mais especificamente, o modulador imune desejavelmente interfere ou bloqueia a função das células T CD4.

[000130] Moduladores imunes para uso na inibição de formação de anticorpo de neutralização de acordo com esta invenção podem ser selecionados baseados na determinação do subtipo de imunoglobulina de qualquer anticorpo de neutralização produzido em resposta ao vetor viral. O anticorpo de neutralização que se desenvolve em resposta à administração de um vetor viral de terapia gênica é frequentemente baseado na identidade do vírus, a identidade do transgene, veículo o qual está sendo usado para entregar o vetor e/ou a posição alvo ou tipo de tecido para a entrega de vetor viral.

[000131] Por exemplo, células Th2 são geralmente responsáveis por interferir na transferência eficiente de genes administrados durante a terapia genética. Isto particularmente é verdade quando o vetor viral, por exemplo, é baseado nos adenovírus. Mais particularmente, os inventores determinaram que anticorpos de neutralização dos subtipos, IgG1 e IgA, que dependem da interação entre células Th2 e células B, parecem ser a causa primária de anticorpos de neutralização principais contra vetores adenovirais.

[000132] A identidade do anticorpo de neutralização induzido por administração de um vetor viral de terapia gênica específica recombinante é prontamente determinada por meio de testes animais. Por exemplo, a administração de vetores adenovirais via pulmões geralmente induz a produção de anticorpo de neutralização IgA, enquanto a administração de vetores adenovirais através do sangue geralmente induz o anticorpo de neutralização IgG1. Nestes casos, uma resposta imune dependente de Th2 interfere na transferência do vetor viral baseado nos adenovírus que transportam um transgene terapêutico.

[000133] Onde o anticorpo de neutralização induzido pela administração de vetor viral é um anticorpo mediado por Th2, como IgA ou IgG1, o modulador imune selecionado para o uso neste método desejavelmente suprime ou previne a interação de células Th2 com células B. Alternativamente, se for encontrado que o anticorpo de neutralização induzido é um anticorpo mediado por Th1, como IgG2A, o modulador imune desejavelmente suprime ou previne a interação de células Th1 com células B. Onde a redução da eliminação de CTL dos vetores virais é desejada bem como o bloqueio da a formação do anticorpo de neutralização, o modulador imune é selecionado por sua capacidade de suprimir ou bloquear células Th1 CD4+ para permitir residência prolongada do vetor viral in vitro.

[000134] Moduladores imunes adequados para o uso nas composições da presente descrição podem compreender proteínas solúveis ou de ocorrência natural, incluindo citocinas e anticorpos monoclonais. Os moduladores imunes podem compreender outros produtos farmacêuticos. Além disso, os moduladores imunes de acordo com a invenção podem ser usados sozinhos ou em combinação uns com outros. Por exemplo, ciclofosfamida e o anticorpo monoclonal anti-CD4 modulador imune mais específico podem ser coadministrados. Em tal caso, ciclofosfamida serve como um agente para bloquear a ativação de Th1 e estabilizar a expressão de transgene além do período do bloqueio imune transiente induzido por tratamento com MAb anti-CD4.

[000135] Uma quantidade ou dosagem adequada do modulador imune selecionado conforme a presente descrição dependerão principalmente da identidade do modulador, da quantidade do vetor recombinante que carrega o transgene que é inicialmente administrado ao paciente, e do método e/ou sítio da entrega do vetor. Estes fatores podem ser avaliados empiricamente por um versado na técnica usando procedimentos conhecidos. Outros fatores secundários como a condição que é tratada, e idade, peso, saúde geral, e status imune do paciente, também podem ser considerados na determinação da dosagem do modulador imune a ser entregue ao paciente em conjunto com um agente de contraste e sistema de terapia de marcador de acordo com esta descrição.

[000136] A quantidade do modulador imune que pode ser usado nas composições da faixa de presente descrição de aproximadamente 0,1 μg a aproximadamente 50 mg por aproximadamente 1 x 107 pfu/mL de vetor de vírus, como apropriado. Geralmente, por exemplo, uma dosagem humana terapeuticamente eficaz de um modulador imune proteico, por exemplo, IL-12 ou IFN-γ é administrada na faixa de aproximadamente 0,5 μg a aproximadamente 5 mg por aproximadamente 1 x 107 pfu/mL de vetor de vírus. Várias dosagens podem ser determinadas por um versado na técnica para equilibrar o benefício terapêutico contra qualquer efeito colateral adverso.

3. Citotóxicos

[000137] Como indicado neste pedido, os agentes de contraste 20 da presente invenção podem ser empregados sozinhas ou em combinação entre si e/ou outros agentes terapêuticos adequados 40 úteis no tratamento de uma variedade de distúrbios. Conforme um aspecto da presente descrição, o agente terapêutico 40 inclui agentes quimioterápicos, agentes anticâncer e agentes citotóxicos.

[000138] Agentes terapêuticos adequados 40 que são classificados como agentes citotóxicos são citotóxicos e/ou citolíticos. Exemplos não limitantes incluem interferon, metotrexato, doxorrubicina, daunorrubicina, vincristina, vinblastina, mitomicina C, bleomicina, taxol, taxotere, navelbina, adriamicina, aminas anfifáticas e similares.

[000139] Classes exemplares de agentes anticâncer e agentes citotóxicos adequados para o uso neste pedido incluem, mas não são limitadas a: agentes alquilantes, como mostardas de nitrogênio, sulfonatos de alquila, nitrosoureias, etileniminas, e triazenos; antimetabólitos, como antagonistas de folato, análogos de purina e análogos de pirimidina; antibióticos, como antraciclinas, bleomicinas, mitomicina, dactinomicina e plicamicina; enzimas, como L-asparaginase; inibidores de farnesil-proteína transferase; agentes hormonais, como glicorticoides, estrogênios/antiestrogênios, andrógenos/antiandrógenos, progestinas, e hormônio luteinizante que libera antagonistas hormonais, acetato de octreotida; agentes disruptores de microtúbulos, como ecteinascidinas ou seus análogos e derivados; agentes estabilizantes de microtúbulos como paclitaxel (Taxol®), docetaxel (Taxotere®), combrestatinas A, B, C e D e seus derivados, hidratos e pró-fármacos (como combrestatina A-4 fosfato), e epotilonas A-F, bem como seus análogos, prófármacos, hidratos, solvatos ou derivados; produtos derivados da planta, como alcaloides de vinca, epipodofilotoxinas, taxanos; e inibidores de topoisomerase; inibidores de prenil-proteína transferase; e diversos agentes tais como, hidroxiureia, procarbazina, mitotano, hexametilmelamina, complexos de coordenação de platina como cisplatina e carboplatina; e outros agentes usados como agentes anticâncer e citotóxicos como modificadores de resposta biológica, fatores de crescimento; moduladores imunes e anticorpos monoclonais. Os compostos da invenção também podem ser usados em conjunto com a terapia de radiação, como apropriados.

[000140] Exemplos representativos adicionais destas classes de agentes anticâncer e citotóxicos incluem, mas não são limitados a hidrocloreto de mecloretamina, ciclofosfamida, clorambucil, melfalano, ifosfamida, bussulfano, carmustina, lomustina, semustina, estreptozocina, tiotepa, dacarbazina, metotrexato, tioguanina, mercaptopurina, fludarabina, pentastatina, cladribina, citarabina, fluorouracil, hidrocloreto de doxorrubicina, daunorrubicina, idarrubicina, sulfato de bleomicina, mitomicina C, actinomicina D, safracinas, saframicinas, quinocarcinas, discodermolidas, vincristina, vinblastina, tartarato de vinorrelbina, etoposídeo, teniposídeo, paclitaxel, tamoxifeno, estramustina, fosfato de estramustina de sódio, flutamida, buserelina, leuprolida, pteridinas, dineses, levamisol, aflacon, interferon, interleucinas, aldesleucina, filgrastim, sargramostim, rituximabe, BCG, tretinoína, hidrocloreto de irinotecano, betametosona, hidrocloreto de gencitabina, altretamina, e topoteca e qualquer análogo ou derivados dos mesmos.

[000141] Os membros preferenciais destas classes incluem, mas não são limitados a paclitaxel, cisplatina, carboplatina, doxorrubicina, carminomicina, daunorrubicina, aminopterina, metotrexato, metopterina, mitomicina C, ecteinascidina 743, porfiromicina, 5-fluorouracil (5-FU), 6-mercaptopurina, gencitabina, citosina-arabinosida, podofilotoxina ou derivados de podofilotoxina como etoposídeo, fosfato de etoposídeo ou teniposídeo, melfalano, vinblastina, vincristina, leurosidina, vindesina e leurosina.

[000142] Exemplos adicionais de agentes anticâncer e outros citotóxicos adequados para o uso nas composições da presente descrição também incluem os derivados de epotilona como encontrado e descrito em WO 97/19086, WO 98/22461, WO 98/25929, WO 98/38192, WO 99/01124, WO 99/02224, WO 99/02514, WO 99/03848, WO 99/07692, WO 99/27890, WO 99/28324, WO 99/43653, WO 99/54330, WO 99/54318, WO 99/54319, WO 99/65913, WO 99/67252, WO 99/67253 e WO 00/00485; inibidores de quinase dependentes de ciclina como encontrado em WO 99/24416; e inibidores de prenil-proteína transferase como encontrado em WO 97/30992 e WO 98/54966.

[000143] Em modalidades adicionais, o fármaco é um anticorpo monoclonal humanizado anti-HER2, RITUXAN® (rituximabe; Genentech; um anticorpo monoclonal quimérico anti-CD20); OVAREX® (AltaRex Corporation, MA); PANOREX® (Glaxo Wellcome, NC; um anticorpo IgG2a murino); Cetuximabe Erbitux (hnclone Systems Inc., NY; anticorpo IgG quimérico anti-EGFR); Vitaxina (MedImmune, Inc., MD; Campath I/H (Leukosite, MA; um anticorpo IgG1 humanizado); Smart MI95 (Protein Design Labs, Inc., CA; um anticorpo IgG anti-CD33 humanizado); LymphoCide (Immunomedics, Inc., NJ; um anticorpo IgG anti-CD22 humanizado); Smart ID10 (Protein Design Labs, Inc., CA; um anticorpo anti-HLA-DR humanizado); Oncolym (Techniclone, Inc., CA; um anticorpo anti-HLA-Dr10 murino radiomarcado); Allomune (BioTransplant, CA; mAb Anti-CD2 humanizado); Avastina (Genentech, Inc., CA; um anticorpo anti-VEGF humanizado); Epratuzamabe (Immunomedics, Inc., NJ e Amgen, CA; um anticorpo anti-CD22); e CEAcide (Imnunomedics, NJ; um anticorpo anti-CEA humanizado).

[000144] Outros anticorpos adequados incluem, mas não são limitados a anticorpos contra os seguintes antígenos: CA125, CA 15-3, CA19-9, L6, Lewis Y, Lewis X, alfa-fetoproteína, CA 242, fosfatase alcalina placentária, antígeno específico para próstata, fosfatase ácida prostática, fator de crescimento epidérmico, MAGE-1, MAGE-2, MAGE-3, MAGE-4, receptor de anti-transferrina, p97, MUC1-KLH, CEA, gp100, MART1, Antígeno Específico para Próstata, receptor de IL-2, CD20, CD52, CD33, CD22, gonadotropina coriônica humana, CD38, CD40, mucina, P21, MPG e produto do oncogene Neu.

[000145] Em certas modalidades, o agente terapêutico é um agente imunossupressor. O agente imunossupressor pode ser, por exemplo, ganciclovir, etanercept, tacrolimus, ciclosporina, rapamicina, ciclofosfamida, azatioprina, mofetil micofenolato ou metotrexato. Alternativamente, o agente imunossupressor pode ser, por exemplo, um glicorticoide (por exemplo, cortisol ou aldosterona) ou um análogo de glicorticoide (por exemplo, prednisona ou dexametasona).

[000146] Em certas modalidades típicas, o agente imunossupressor é um agente anti-inflamatório, como derivado arilcarboxílico, derivados contendo pirazol, derivados de oxicam e derivados de ácido nicotínico. Classes de agentes anti-inflamatórios incluem, por exemplo, inibidores de ciclo-oxigenase, inibidores de 5-lipoxigenase e antagonistas de receptor de leucotrieno.

[000147] Inibidores de ciclo-oxigenase adequados incluem ácido meclofenâmico, ácido mefenâmico, carprofeno, diclofenaco, diflunisal, fenbufeno, fenoprofeno, ibuprofeno, indometacina, cetoprofeno, nabumetona, naproxeno, sulindac, tenoxicam, tolmetina e ácido acetilsalicílico.

[000148] Inibidores de lipoxigenase adequados incluem inibidores redox (por exemplo, derivados de catecol butano, ácido nordihidroguaiarético (NDGA), masoprocol, fenidona, Ianopaleno, indazolinonas, nafazatrom, benzofuranol, alquil-hidroxilamina), e inibidores não redox (por exemplo, hidroxitiazóis, metoxialquiltiazóis, benzopiranos e derivados dos mesmos, metoxitetra-hidropirano, ácidos boswellicos e derivados acetilados de ácidos boswellicos e ácidos quinolinometoxifenilacético substituídos com radicais cicloalquila), e os precursores dos inibidores redox.

[000149] Outros inibidores lipoxigenase adequados incluem antioxidantes (por exemplo, fenóis, propil galato, flavonoides e/ou substratos que ocorrem naturalmente contendo flavonoides, derivados hidroxilados das flavonas, flavonol, di-hidroquercetina, luteolina, galangina, orobol, derivados de chalcona, 4,2',4'-tri-hidroxichalcona, ortoaminofenois, N-hidroxiureias, benzofuranóis, ebseleno e espécies que aumentam a atividade da redução de selenoenzimas), agentes quelantes de ferro (por exemplo, ácidos hidroxâmicos e derivados dos mesmos, N-hidroxiureias, 2-benzil-1-naftol, catecóis, hidroxilaminas, carnosol trolox C, catecol, naftol, sulfasalazina, zileuton, ácido 5- hidroxiantranílico e ácidos 4-(ômega-arilalquil)fenilalcanoicos), compostos contendo imidazol (por exemplo, cetoconazol e itraconazol), fenotiazinas, e derivados de benzopirano.

[000150] Ainda outros inibidores de lipoxigenase adequados incluem inibidores de eicosanoides (por exemplo, octadecatetraenoico, ácidos eicosatetraenoico, docosapentaenoico, eicosa-hexaenoico e docoexaenoico e ésteres dos mesmos, PGE1 (prostaglandina E1), PGA2 (prostaglandina A2), viprostol, ácidos 15-mono-hidroxieicosatetraenoico, 15-monohidróxi-eicosatrienoico e 15-mono-hidroxieicosapentaenoico e leucotrienos B5, C5 e D5), compostos que interferem em fluxos de cálcio, fenotiazinas, difenilbutilaminas, verapamil, fuscosida, curcumina, ácido clorogênico, ácido cafeico, ácido 5,8,11,14-eicosatetrainoico (ETYA), hidroxifenilretinamida, Ionapaleno, esculina, dietilcarbamazina, fenantrolina, baicaleína, proxicromil, tioéteres, dialil sulfito e di-(1-propenil) sulfito.

[000151] Antagonistas de receptor de leucotrieno adequados para o uso incluem, mas não são limitados a, calcitriol, ontazolast, Bayer Bayx-1005, Ciba-Geigy CGS-25019C, ebselen, Leo Denmark ETH-615, Lilly LY-293111, Ono ONO-4057, Terumo TMK-688, Boehringer Ingleheim BI-RM-270, Lilly LY 213024, Lilly LY 264086, Lilly LY 292728, Ono ONO LB457, Pfizer 105696, Perdue Frederick PF 10042, Rhone-Poulenc Rorer RP 66153, SmithKline Beecham SB-201146, SmithKline Beecham SB-201993, SmithKline Beecham SB-209247, Searle SC 53228, Sumitamo SM 15178, American Home Products WAY 121006, Bayer Bay-o-8276, Warner-Lambert CI-987, Warner-Lambert CI-987BPC-15LY 223982, Lilly LY 233569, Lilly LY-255283, MacroNex MNX-160, Merck and Co. MK-591, Merck and Co. MK-886, Ono ONO-LB-448, Purdue Frederick PF-5901, Rhone-Poulenc Rorer RG 14893, Rhone-Poulenc Rorer RP 66364, Rhone-Poulenc Rorer RP 69698, Shionoogi S-2474, Searle SC 41930, Searle SC 50505, Searle SC 51146, Searle SC 52798, SmithKline Beecham SK&F-104493, Leo Denmark SR-2566, Tanabe T-757 e Teijin TEI-1338.

[000152] Os outros agentes terapêuticos acima, quando empregados em combinação com os compostos da presente invenção, podem ser usado, por exemplo, naquelas quantidades indicadas em Physicians' Desk Reference (PDR) ou como de outra maneira determinado por um versado ordinário na técnica.

BIOTOXINAS ATIVADAS POR PSA

[000153] Outra classe de fármacos que podem ser usados em combinação com os agentes de contraste como descrito neste pedido inclui biotoxinas ativadas pelo antígeno específico para a próstata (PSA). Biotoxinas ativadas por PSA exemplares adequadas para o uso com os agentes de contraste e os marcadores da presente descrição incluem, mas não são limitadas à proaerolisina (PA) e pró-fármacos dos agentes citotóxicos, como o pró-fármaco de doxorrubicina ativado por PSA (por exemplo, um pró-fármaco consistindo de doxorrubicina (Dox) conjugado a um veículo de peptídeo específico para PSA) ou pró-fármaco vinblastina ativado por PSA.

SENSIBILIZANTES DE RADIAÇÃO

[000154] O tratamento tumoral via uso da radiação ionizante pode ser potencializado aumentando a radiossensibilidade das células tumorais. Um método sugerido para aumentar a radiossensibilidade foi a administração externa de um composto tendo uma alta afinidade por elétrons, que de maneira ideal se localiza no tumor. Sensibilizantes de radiação propostos adequados para o uso neste pedido inclui compostos como pirimidinas halogenadas, nitroimidazóis e complexos de gadolínio (III) de pentadentato de macrociclo texafrina; motexafon gadolínio (MGd, um complexo de gadolínio (III) texafrina) que está atualmente em pesquisas clínicas de Fase III para o tratamento de metástases cerebrais; (motexafin gadolínio é referido às vezes como PCI-0120, Xcytrin®, MGd ou GdTex); e, congênere relacionado lutécio (III) (PCI-0123, Lutrin®, LuTex)

[000155] Sensibilizantes de radiação particularmente úteis adequados para o uso como agentes terapêuticos 40 conforme a presente descrição são compostos que preferencialmente se localizam nos tumores. Por exemplo, é bem conhecido que compostos de texafrina e porfirina se localizarão preferencialmente em tumores de mamíferos e terão atividade potencial de sensibilização de radiação. Similarmente outros compostos determinados a ter atividade de sensibilização de radiação e estes também podem se localizar preferencialmente em tumores de mamíferos ou tais compostos podem ser derivados para transmitir a localização preferencial em tumores de mamíferos. Por exemplo, tais compostos podem ser derivados por técnicas químicas sintéticas convencionais para serem acrescentados a uma molécula que é conhecida por se localizar em tumores mamíferos. Tais moléculas incluem anticorpos monoclonais dirigidos a antígenos tumorais, texafrinas, porfirinas, peptídeos tais como descritos na Pat. U.S. No. 5.762.909. Técnicas específicas para acoplamento de tais compostos são descritas na patente U.S. No. 7.579.338, intitulada "Methods and Compositions for Treating Atheroma, Tumors and other Neoplastic Tissues".

[000156] Um composto preferencial para uso como um sensibilizante de radiação é derivado de porfirina e, especialmente, porfirina de ferro (III). É conhecido que tais derivados se acumulam em tecido tumoral e porfirina de ferro (III) foi descrita como geradora de peróxido de hidrogênio a partir de ascorbato e oxigênio.

[000157] Alternativamente, a geração de uma ou mais espécies de oxigênio reativas pelos sensibilizantes de radiação adequados para o uso em associação com os agentes de contraste da presente descrição pode ser usada por si mesmo (ou em conjunto com a administração de um metabólito redutor) para tratar terapeuticamente um tumor ou ateroma. Quando usado em conjunto com a administração de tais metabólitos redutores, sensibilizantes de radiação englobados pela presente invenção exclui os complexos de ferro e cobalto de ftalocianina e naftalocianina. Em um aspecto da presente descrição, isto pode ser particularmente útil quando o paciente foi exposto à quantidade máxima da radiação ionizante que pode ser tolerada pelo paciente.

[000158] Os compostos que podem ser usados neste pedido como sensibilizantes de radiação para o tratamento de câncer podem ser usados isoladamente ou em combinação com terapias anti-hormonais, ou para a inibição do crescimento tumoral em seres humanos em um regime com o tratamento de radiação.

[000159] Sensibilizantes de radiação podem ser administrados antes, ou ao mesmo tempo, ou após administração da radiação ionizante, preferencialmente antes. Sensibilizante de radiação pode ser administrado como uma dose única, como uma infusão, ou pode ser administrado como duas ou mais doses separadas por um intervalo do tempo. Onde o sensibilizante de radiação é administrado como duas ou mais doses, o intervalo de tempo entre administrações pode ser de aproximadamente um minuto a diversos dias, preferencialmente de aproximadamente 5 min a aproximadamente 1 dia, mais preferencialmente aproximadamente 4 a 5 horas. O protocolo de dosagem pode ser repetido, de uma a dez ou mais vezes, por exemplo, níveis de dose da sensibilização de radiação usando motexafina gadolínio (como um exemplo não limitante) podem variar de aproximadamente 0,05 μmol/kg a aproximadamente 20 μmol/kg administrados em doses únicas ou múltiplas (por exemplo, antes de cada fração da radiação). Uma faixa de dosagem mais baixa é presentemente preferencial para a injeção intra-arterial ou para estentes impregnados. Em caso da incorporação de texafrinas ou conjugado a um radioisótopo, a administração adicional de radiação como um agente coterapêutico é opcional.

[000160] Ainda em outro aspecto da presente descrição, um ou mais agentes anti-inflamatórios podem ser usados em associação com composições terapêuticas, métodos e sistemas da presente descrição a fim de reduzir as ocorrências inflamatórias nos pacientes e aumentar as citocinas anti-inflamatórias e auxiliar no tratamento terapêutico de pacientes com câncer reduzindo a cascata de inflamação. Em geral, qualquer terapia anti-inflamatória adequada (por exemplo, um agente terapêutico anti-inflamatório) bem conhecido por um versado na técnica podem ser usados nas composições, métodos e sistemas da presente descrição. Exemplos não limitantes dos agentes antiinflamatórios adequados para o uso neste pedido incluem, mas não é limitado a fármacos anti-inflamatórios não esteroidais (NSAIDs), fármacos anti-inflamatórios esteroidais, beta-agonistas, agentes anticolinérgicos, anti-histamínicos (por exemplo, etanolaminas, etilenodiaminas, piperazinas e fenotiazine), e metil xantinas. Exemplos não limitantes de NSAIDs incluem, mas não são limitados à aspirina, ibuprofeno, salicilatos, acetominofeno, cuelecoxibe (CELEBREX®), diclofenaco (VOLTAREN®), etodolaco (LODINE®), fenoprofeno (NALFON®), indometacina (INDOCIN®), cetoralac (TORADOL®), oxaprozina (DAYPRO®), nabumentona (RELAFEN®), sulindac (CLINORIL®), tolmentina (TOLECTIN®), rofecoxibe (VIOXX®), naproxeno (ALEVE®, NAPROSYN®), cetoprofeno (ACTRON®) e nabumetona (RELAFEN®), bem como derivados farmaceuticamente aceitáveis e análogos dos mesmos. Tais NSAIDs funcionam inibindo uma enzima ciclooxigenase (por exemplo, COX-1 e/ou COX-2). Exemplos não limitantes de fármacos anti-inflamatórios esteroidais incluem, mas não são limitados a glicorticoides, dexametasona (DECADRON®), cortisona, hidrocortisona, prednisona (DELTASONE®), prednisolona, triamcinolona, azulfidina, e eicosanoides como prostaglandina, tromboxanos, e leucotrienos.

D. Marcador multifuncional (para uso em CT e MRI)

[000161] Conforme aspectos adicionais da presente descrição, os marcadores de MRI conforme a presente descrição também podem incluir marcadores multifuncionais de outras modalidades de imageamento. Como pode ser visto esquematicamente na FIG. 7, o marcador 10''' pode incluir um agente de contraste de MRI 20 e o marcador de CT 60 ou marcador de modalidade similar dentro de uma cobertura biodegradável ou não biodegradável ou cápsula 15. Nesta modalidade da presente descrição, o marcador 10''' usa somente uma tampa de polímero única 17 para conservar o marcador de CT 60 dentro da sua câmara dentro da cobertura de marcador 15. Conforme este aspecto da presente descrição, marcador de CT 60, é um marcador que é visualizável por um CT (scanner de tomografia computadorizada (axial)), e o marcador de agente de contraste 20 é visualizável por um sistema apropriado de ressonância magnética ou imageamento nuclear. O componente de marcador de CT também pode substituir como um veículo sob o agente de MRI, em que pode ser usado um material identificável de CT sólido, poroso, tal como cerâmica ou óxido de zircônio (ZrO2). Conforme este aspecto, uma solução do agente de MRI pode ser absorvida nas cavidades porosas com o material identificável de CT/marcador de CT poroso, que pode ser posteriormente contido dentro de uma cobertura ou alojamento biocompatível. Embora não mostrado nesta figura, é idealizado que o marcador 10''' também possa incluir um ou mais agentes adicionais dentro da cobertura 15 e separado por espaçadores poliméricos como apropriado, em que os agentes também são visualizáveis por uma variedade de modalidade inteira de tecnologias de imageamento, incluindo a tomografia por emissão de pósitrons (PET), tomografia por emissão de fóton único (SPECT) e imageamento por fluorescência. As técnicas mais velhas de imageamento padrão, como fluoroscopia e ultrassom, podem ser consideradas para o uso com o marcador de CT 60 também. As abordagens de imageamento híbridas, como MRI/CT, MRI/PET, MRI/SPECT, e similares são denominadas "imageamento multimodalidade" conforme a presente descrição, e esta abordagem híbrida é útil em que permite o estudo do mesmo alvo, com o mesmo agente de imageamento (ou marcador, no presente caso), em plataformas de imageamento diferentes e em escalas diferentes. Por meio do exemplo não limitante, em um sistema de marcador de imageamento PET/MRI 10''', a alta sensibilidade de PET pode ser usada para determinar áreas da entrada focal de um agente de PET/MRI direcionado dentro do corpo de um indivíduo, que então pode ser seguido por imageamento com MR de alta resolução daquele mesmo agente, concentrando-se nos agentes de contraste da presente descrição, mas com as imagens de MR que somente são obtidas nas regiões localizadas onde um sinal de PET foi visto.

[000162] Na FIG. 7, as dimensões ilustrativas do marcador 10''' são mostradas, como a área contendo o agente de contraste 20 pode ter aproximadamente 4,5 mm de comprimento, a área contendo o marcador de CT (ou o marcador de modalidade de tomografia equivalente) pode ter aproximadamente 2,5 mm de comprimento, o diâmetro/espessura do marcador pode estar na faixa de aproximadamente 0,3 mm a aproximadamente 1 mm, e o comprimento total do marcador 10" pode estar na faixa de aproximadamente 10 a aproximadamente 15 mm, com uma espessura da parede de cobertura de aproximadamente 0,1 mm, sem limitação.

[000163] Os marcadores de CT 60 que podem ser usados conforme este aspecto da presente descrição incluem mas não são limitados aos metais ouro, prata ou similares ou óxidos simples como ZrO2 e Al2O3, incluindo suas nanopartículas; 111In-DTPA-Octreotídeo (OctreoScan®, OCT); 68Ga-DOTA-NOC; análogos de somatostatina marcados com 68Ga; DOTA-Tyr3 octreotídeo; 123I-MIBG; nanopartículas de ouro (GNPs) ou prata; nanopartículas de ouro marcadas com 2-desóxid-glicose (2-DG) (AuNP-2-DG) (como descrito por Li, J., et al., Phys. Med. Biol., Vol. 55 (15), pp. 4389-4397 (2010)); nanopartículas de sulfito de bismuto (Bi2S3) recobertas com polímero (ver, Rabin, O., et al., Nat. Mater., Vol. 5, pp. 118-122 (2006)); complexos metálicos usando EOB-DTPA como um ligante sintetizado com íons metálicos de lantanídeos (lantânio (La), cério (Ce)], praseodímio (Pr), gadolínio (Gd), disprósio (Dy), itérbio (Yb) e lutécio (Lu)) e com não lantanídeos (por exemplo, chumbo (Pb) e bismuto (Bi)), como descrito por Krause, et al. (Invest. Radiol., Vol. 31 (8), pp. 502-511 (1996)); elementos de Z médio a alto; e as nanopartículas de ouro/sílica fluorescentes, paramagnéticas que são úteis para imageamento de MRI, de CT e por fluorescência. Também adequados para o uso neste pedido são iotalamato de maglumina (CONRAY® 30) e outros agentes de contraste rádioopacos relacionados, iônicos.

PRODUÇÃO/FABRICAÇÃO DE MARCADOR

[000164] Os marcadores 10-10''' descritos neste pedido, particularmente os que contêm pelo menos um agente de contraste 20 conforme a presente descrição contido dentro de um encapsulamento de polímero 15, como um microtubo capilar de polímero biodegradável, pode ser manufaturados usando processos manuais ou automatizados, bem como processos de produção que incluem tanto processos manuais como automatizados.

A. Processo de produção manual

[000165] Conforme um aspecto da presente descrição, os marcadores da presente invenção, quando contidos dentro de um membro de encapsulamento de polímero, como um membro de polímero biodegradável, podem ser manufaturados usando um processo de produção manual. As etapas deste processo são delineadas no diagrama de fluxo da FIG. 8, e ilustrado em geral nas FIGS. 9-12. Estas figuras serão descritas em combinação entre si.

[000166] Como ilustrado na FIG. 8, as etapas de marcadores de fabricação manual da presente descrição incluem uma primeira etapa de selagem 60 em que uma primeira extremidade do tubo de marcador é hermeticamente selada, uma etapa de corte 70 em que o tubo é cortado no comprimento do tubo de marcador desejado, uma etapa de injeção 80 em que uma composição, como o agente de contraste CoCl2- NAC (C4) descrito neste pedido, é injetada na quantidade desejada no tubo, e finalmente uma segunda etapa de selagem 90, em que a segunda extremidade do tubo é selada hermeticamente, completando o processo de produção. Estas etapas de fabricação geral são ilustradas em mais detalhes nas FIGs. 9-12.

[000167] Retornando a FIG. 9, a primeira etapa 60 do processo de produção manual é ilustrada em geral e ilustram um sistema de suporte primário geral 100 para o uso na selagem de uma primeira extremidade do tubo de polímero associado 120. Como discutido acima, o tubo de polímero pode ser feito de materiais não biodegradáveis ou materiais biodegradáveis, como um microtubo capilar de glicolídeo/Llactídeo, e é preferencialmente feito de um material biodegradável. Tal tubo de polímero 120 que é usado neste pedido pode ser cilíndrico na forma como mostrada, embora outras formas, como tubos quadrados, tubos hexagonais, e similares sejam aceitáveis, e tem uma extremidade proximal 122 e uma extremidade distal 124 espaçadas lateralmente uma à parte da outra. O sistema de suporte primário 100 inclui um membro de suporte baseado 102 e um membro de suporte vertical 104 montados em uma orientação perpendicular em relação ao membro de suporte baseado 102. O membro de suporte vertical 104 inclui uma entrada ou abertura 106 formado neste e formatado para receber o tubo 120 para selagem, e que pode ser ajustável verticalmente de acordo com a necessidade. O sistema de suporte 100 também inclui uma montagem de selagem 110, que inclui um membro de suporte de base 112, um membro de suporte vertical 114 montados perpendicularmente à base 112, e um braço de suporte 116. O braço de suporte 116 é montado perpendicular para suportar 114 e substancialmente em paralelo à base 112, e é rotacionável sobre o eixo horizontal α. Em uma extremidade do braço de suporte 116 é ligado meios de selagem 118, que preferencialmente inclui uma cavidade de selagem formada 119 que atua para formar o formato da extremidade selada no tubo 120. Enquanto a cavidade de selagem 119 é geralmente ilustrada sendo angular no formato na FIG. 9, deve ser realizado que pode ser qualquer número de formas, incluindo círculo, poligonal (tal como para criação de tubos ligáveis), ou similares, sem limitação. Meios de selagem 118 podem ser qualquer meio apropriado necessário para selar apropriadamente as extremidades do tubo de polímero 120, incluindo mas não limitado a um aquecedor elétrico, uma cabeça de ultrassom, um raio laser, um injetor de cola, e similares.

[000168] Com referência contínua à FIG. 9, na realização da primeira etapa do processo de produção manual, selando uma primeira extremidade de um tubo de polímero 120, o tubo 120 é colocado dentro da abertura de 106 do membro de suporte vertical 104, tal que uma das extremidades proximal ou distal, 122 ou 124), se estende externamente na direção, e em linha, do meio de selagem 118. Nesta orientação, a extremidade distal 122 deve estar preferencialmente no mesmo plano horizontal que o meio de selagem 118. O meio de selagem 118 então está ocupado, e o tubo 120 é avançado manualmente em direção aos meios de selagem na direção da flecha 99 até que a extremidade distal 122 entre o meio de selagem 118, sobre o qual a primeira extremidade do tubo 120 seja selada.

[000169] Retornando agora à FIG. 10, a segunda etapa do processo de produção manual, etapa de corte 70, é ilustrada em geral. Mostrado dentro da FIG. 10, é o tubo 120 tendo uma extremidade selada 122 (neste pedido, na extremidade distal 120), ainda conservado com a entrada 106. O tubo 120 então é avançado para a frente na direção da flecha 99, e um cortador 130, que pode ser permanentemente ou removivelmente montado ao suporte vertical 104, é colocado para baixo para cortar o tubo 120 no seu comprimento desejado, formando o tubo de marcador de polímero encurtado 120'. Os comprimentos exemplares destes marcadores são de aproximadamente 1 mm a aproximadamente 20 mm, de aproximadamente 3 mm a aproximadamente 15 mm, e/ou de aproximadamente 5 mm a aproximadamente 7 mm, bem como comprimentos que estão incluído nestas faixas. Os marcadores também podem ter um diâmetro interno (ID) variando de aproximadamente 0,4 mm a aproximadamente 0,6 mm e um diâmetro externo variando de aproximadamente 0,5 mm a aproximadamente 1 mm, tal como de aproximadamente 0,6 mm a aproximadamente 0,8 mm, inclusivamente.

[000170] Na FIG. 11, a etapa de injeção 80 do processo de produção manual é esquematicamente ilustrada. Após selagem de uma extremidade 122 do tubo 120 e em seguida redução do tubo ao seu comprimento desejado, o tubo de polímero encurtado 120' é transferido para uma placa de suporte horizontal 140 com a extremidade aberta, não selada 125 voltada para cima. A placa horizontal 140 inclui uma pluralidade de aberturas 142 se estendendo pelo membro formado neste. As aberturas 142 são preferencialmente formadas para conservar tubos 120' dentro da placa 140, e pode ou não permitir a extremidade selada 122 de estender-se pela placa. Uma vez que os tubos encurtados 120' foram colocados na placa 140, o agente de contraste na quantidade desejada (por exemplo, aproximadamente 9 μl), sozinho ou em combinação com outros agentes como descrito neste pedido, é injetado no interior do tubo 120' via uma agulha 152 ligada a uma seringa de alta pressão 150. Uma vez que a composição de agente de contraste foi injetada no tubo 120', o tubo está pronto para a da etapa final do processo de produção - selagem da segunda extremidade.

[000171] Com referência à FIG. 12, após injeção do agente de contraste (por exemplo, CoCl2-NAC (C4)) no tubo encurtado 120', os detalhes da segunda e final etapa de selagem 90 são mostrados geralmente. O tubo 120' é ajustado na entrada 106 no suporte vertical 104 do sistema de selagem 100 com a extremidade não selada 125 orientada substancialmente no mesmo plano horizontal que o meio de selagem 118, e o meio de selagem 118 é avançado em direção à extremidade não selada. Para acoplar com a extremidade não selada 125 do tubo 120', o meio de selagem 118 sela a segunda extremidade do tubo de polímero, formando o marcador 120'' final, selado, contendo o agente de contraste.

B. Processo de produção automatizado

[000172] Os marcadores descritos neste pedido, particularmente aqueles dentro de um encapsulamento de polímero 20, tais como um microtubo capilar de polímero biodegradável, também podem ser manufaturados usando processos ou sistemas automatizados. A FIG. 13 ilustra uma vista perspectiva de um sistema automatizado de fabricação e de dispensa de alto rendimento exemplar do agente de contraste 200. A FIG. 14 ilustra uma vista de cima de um molde exemplar para uso no processo de produção e distribuição automatizado. A FIG. 15 ilustra uma vista transversal secional do molde da FIG. 14, tomado ao longo da linha A-A. Estas figuras serão discutidas em conexão uma com a outra.

[000173] A FIG. 13 ilustra uma vista perspectiva de um sistema de fabricação automatizado exemplar conforme a presente descrição. Um sistema de fabricação de marcador de alto rendimento 200 compreende um computador 210, um controlador controlado por computador 220 para o controle programável do processo automatizado, uma placa multipoço 250 ajustada ao topo do controlador para conservar as cápsulas de marcador durante a produção e um dispositivo dispensador robótico 230 (como um Sistema Robô de Distribuição Automatizado EFD-325 TT) com braços de suporte e um caminho de transporte acoplado aos braços de suporte, em que o dispositivo dispensador robótico tem cabeças de aspiração/dispensa acopladas operacionalmente ao robô.

[000174] A FIG. 14 é uma vista de cima da placa multipoço 252 que está assentada acima do controlador 220, e que inclui uma pluralidade de buracos 254 formados nesta. Os buracos 254 podem ser de qualquer tamanho apropriado para ajustar os marcadores a serem automaticamente produzidos, tal como, por exemplo, (e sem limitação), um diâmetro de aproximadamente 0,8 mm e um diâmetro inferior menor de aproximadamente 0,3 mm. A FIG. 15 é uma vista transversal secional da placa 252 tomada ao longo da linha A-A, e mostrando como o sistema se ajusta em conjunto. Como visto neste, o molde 252 assenta-se acima da placa de montagem 260, que é montada através da abertura central D à base sob o controlador de computador 220. A ligação pode ser através de parafusos rosqueados, pinos ou outros meios de ligação alongados similares que permitirão o molde 252 ser montado acima da placa 260 e alinhado com o sistema robótico para formar um selo. O selo entre o molde 252, a placa de montagem 260, e controlador 220 porque conforme os processos deste aspecto da descrição, um selo de vácuo é preferencialmente formado no fundo da placa 260 para impedir os tubos de saírem dos buracos durante a produção. No processo de produção automatizado de um exemplo, os microtubos de polímero são locais no molde 252, e uma extremidade é selada; o agente de contraste e/ou qualquer outro agente como descrito neste pedido são dispensados no tubo de polímero em uma quantidade apropriada usando uma seringa de alta velocidade; uma tampa de microfilamento do mesmo material que a cobertura de polímero é inserida no final aberto do tubo; e, a segunda extremidade é selada usando um método de selagem apropriado, como aquecimento, soldagem ultrassônica ou similares. Importante dentro desta etapa de fabricação automatizada são prevenção da contaminação dos marcadores, prevenção da perda da solução devido à evaporação (que por sua vez pode criar bolhas indesejáveis dentro dos marcadores), e monitoramento para escoamento do agente de contraste baseado em cobalto com ICP, assegurar que nenhum cobalto foi liberado do marcador antes do uso em um indivíduo. O molde de plataforma de alumínio exemplar (bloco 252 na FIG. 14) tem um tamanho de aproximadamente 150 mm x 150 mm (sem limitação) e pode ser usado para a colocação e distribuição exatas da solução de agente de contraste no tubo de polímero selado com os robôs de distribuição do tambor da seringa de EFD multieixo e os sistemas de valvulagem associados.

[000175] O molde de bloco 252 é preferencialmente elaborado de um material adequado compatível com o ambiente de MRI, não metálico, tais como uma variedade de materiais poliméricos, vidro, fibras de carbono ou similares. Conforme um aspecto preferencial da presente descrição, o molde de bloco 252 pode ser feito de polietileno, polipropileno ou fluoropolímeros como politetrafluoroetileno (TEFLON®). Conforme aspectos adicionais da presente descrição, marcadores de agente de contraste de cobalto (ou outro metal de transição) conforme a presente descrição podem ser colocados sobre ou dentro dos cantos superiores do próprio bloco a fim de fornecer a orientação estereotática da agulha da seringa, e para a localização de tratamento subsequente.

EMBALAGEM DO PRODUTO

[000176] Conforme aspectos adicionais da presente descrição, uma embalagem dos marcadores manufaturados de acordo com as etapas descritas acima pode ser preparada, em que a embalagem pode ser esterilizada. A esterilização da embalagem pode ser uma etapa adicionada aos processos de produção descritos acima, em que a esterilização pode ser pelo uso de óxido de etileno, radiação gama, feixes de elétrons, peróxido de hidrogênio, vapor, ou outros métodos de esterilização conhecidos, bem como combinações dos mesmos.

[000177] Um objeto adicional desta descrição é fornecer um material de embalagem dos marcadores que, após esterilização, cumpre a maioria ou todas as seguintes exigências físicas: 1) o material é preferencialmente (mas não necessariamente) transparente, 2) o material deve fornecer uma boa barreira contra a água; 3) o material deve fornecer uma boa barreira contra gases (por exemplo, oxigênio e dióxido de carbono); 4) o material deve fornecer uma boa barreira contra conservantes (por exemplo, fenol e meta-cresol); 5) o material deve fornecer uma boa barreira contra odores (por exemplo, conservantes); 6) o material deve ser resistente contra craqueamento por estresse ambiental (por exemplo, óleos, perfumes); 7) o material deve ser resistente contra craqueamento por dobragem; 8) o material deve ter boas propriedades de selagem (por exemplo, por soldagem); e 9) o material não deve relaxar significativamente durante o armazenamento e o uso.

[000178] Um objeto adicional desta descrição é fornecer um material de embalagem dos marcadores detalhados neste pedido que, após esterilização, cumpra a maioria ou todas as seguintes exigências químicas: 1) o material não deve emitir substâncias para o agente de contraste, isótopo e/ou fármaco que pode afetar a saúde e a segurança do paciente (referidos geralmente como "infiltráveis"); 2) o material deve ter um nível muito baixo de extraíveis; e 3) o material deve ser compatível com o agente de contraste, agente/isótopo de contraste ou formulação de agente/fármaco de contraste.

AGULHAS/CATETERES

[000179] Em acordo adicional com aspectos da presente descrição, os agentes de contraste descritos neste pedido podem ser usados em agulhas, cânulas e cateteres para uso em aplicações de entrega de tratamento, como a colocação de fontes de braquiterapia, marcadores de MRI, e similares. Estes conceitos são ilustrados em geral nas FIGs. 16-18.

[000180] As FIGs. 16 e 17 ilustram um diagrama esquemático de uma cânula de agulha biocompatível polimérica exemplar e sistema de cateter 300 conforme a presente descrição. As FIGs. 16 e 17 serão descritas em combinação. O sistema de cânula de agulha 300 inclui uma agulha oca 302 e um estilete de agulha polimérica biocompatível 310, como mostrado na FIG. 17. O sistema de cânula de agulha 300 inclui uma agulha oca 302 tendo extremidades proximais e distais 301 e 303, respectivamente, e um furo central 308 se estendendo através dela. Conforme certos aspectos da presente descrição, a agulha 302 pode ser marcada em incrementos selecionados de comprimento, por exemplo, incrementos de 1 cm ou 1 mm, para o uso na ajuda na colocação do sistema de cânula de agulha 300 dentro de um indivíduo, usando técnicas de visualização de MRI. Um ajuste tipo trava Luer ou equivalente, 304 é ligado à extremidade proximal 301 da agulha, espaçada à parte da extremidade distal 303. O ajuste 304 permite o sistema de agulha 300 ser juntado a um ajuste compatível em um tambor de seringa. A extremidade distal 303 da agulha é preferencialmente afunilada tal que pode entrar mais prontamente no corpo biológico visado pelo sistema. A FIG. 16B é uma seção transversal do sistema de agulha 350 tomada ao longo da linha A-A e mostra atributos exemplares adicionais deste aspecto da descrição. Por exemplo, a agulha pode ser de uma variedade de tamanhos, incluindo mas não limitada a 12 gauge, 16 gauge, 18 gauge, 20 gauge e similares, como apropriado. No exemplo ilustrado na FIG. 16B, a agulha pode ter um diâmetro externo (O.D). de aproximadamente 1,27 mm e um diâmetro interno (I.D). de aproximadamente 0,84 mm. A agulha 302 é preferencialmente feita de um material biocompatível, polimérico, como PEEK (poliéter éter cetona), como descrito conforme a cobertura 15 para os marcadores de MRI da presente descrição discutida acima. Como mostrado na FIG. 17, o sistema 300 também inclui um estilete de agulha polimérica biocompatível 310, que inclui a agulha 312, uma extremidade proximal classificada 314, e o marcador 316 contendo um marcador de imageamento conforme a presente descrição como o contrário, extremidade distal 318. A agulha 312 é dimensionada para se ajustar dentro do furo 308 da agulha 302 quando o estilete 310 é inserido na cânula da agulha.

[000181] A cânula de agulha polimérica / sistema de estilete 300 pode ser usada para a entrega de tratamento (isto é, colocação de fontes de braquiterapia, marcadores de MRI, e similares), ou para processos de extração (tal como para realizar biópsias, remover fontes radioativas de um indivíduo, e similares), e para métodos terapêuticos associados ao tratamento do câncer. O sistema 300, compreendendo a cânula de agulha de cateter biocompatível, polimérica e estilete 310 fornece uma visualização aumentada da ponta (303) da agulha quando é usado com o equipamento de MRI.

[000182] A FIG. 18A ilustra um diagrama esquemático de um sistema de agulha MRI-compatível exemplar 350 conforme a presente descrição. O sistema de agulha 350 inclui uma agulha oca 352 tendo extremidades proximais e distais 351 e 353, respectivamente, e um furo central 358 se estende através dele. Um ajuste do tipo trava Luer ou equivalente, 356 é ligada à extremidade proximal 351 da agulha, espaçada à parte da extremidade distal 353. O ajuste 356 permite ao sistema de agulha 350 ser juntado a um ajuste compatível em um tambor de seringa. A extremidade distal 353 da agulha é preferencialmente afunilada tais que pode entrar mais prontamente no corpo biológico visado pelo sistema. O marcador 354 de contraste de MRI conforme a presente descrição está incluído dentro do furo da agulha 352, na extremidade distal. Desta maneira, o marcador pode ser injetado no tecido para marcar a posição do tratamento (como semente de braquiterapia ou colocação de agente terapêutica dentro de um indivíduo), ou permitir a biópsia após imageamento. A FIG. 18B é uma seção transversal do sistema de agulha 350 tomados ao longo da linha A-A e mostra atributos exemplares adicionais deste aspecto da descrição. Por exemplo, a agulha pode ser de uma variedade de tamanhos, incluindo, mas não limitada a 12 gauge, 16 gauge, 18 gauge, 20 gauge e similares, como apropriado. No exemplo ilustrado na FIG. 18B, a agulha pode ter um diâmetro externo (O.D) de aproximadamente 1,27 mm e um diâmetro interno (I.D) de aproximadamente 0,84 mm. Preferencialmente, o tamanho da agulha 352 usada dentro deste sistema serão apropriados tal que o tamanho do diâmetro interno é aproximadamente o mesmo conforme o diâmetro externo do marcador 354 de imageamento a ser carregado na extremidade distal da agulha.

USO TERAPÊUTICO

[000183] Os agentes de contraste, os marcadores de imageamento e as sementes descritos neste pedido podem ser usados no tratamento de uma variedade de cânceres, e em particular podem ser usados em conjunto com o tratamento, monitoramento e/ou terapia associada ao câncer de próstata, tal como no uso do agente de contraste C4 em combinação com um marcador e um fármaco em procedimentos de braquiterapia.

[000184] Adicionalmente, a presente descrição também idealiza o uso do marcador de imageamento descrito neste pedido em associação com sistemas de entrega guiados por MRI em tempo real, incluindo agulhas de polímero que são compatíveis com MRI, agulhas de polímero que têm um agente de contraste, como o agente de contraste CoCl2-NAC ou agentes de contraste similares como descrito neste pedido introduzidos na ponta e/ou em posições específicas dentro de uma agulha de polímero de tais aplicações de entrega guiadas por MRI. Similarmente, a presente descrição também idealiza o desenho e o uso de sistemas de extração e entrega de braquiterapia compatíveis com MRI, incluindo semente de polímero e/ou meios ávidos de fita, em associação com uma agulha de polímero que tem um agente de contraste da presente descrição contida neste. Em parceria com este aspecto da presente descrição, tal dispositivo de entrega de semente ou sistema de braquiterapia podem incluir um dispositivo em que a ponta do agarrador é introduzida com um agente de contraste baseado em cobalto como descrito neste pedido, para a visualização por MRI em tempo real durante a colocação da semente em um paciente durante o tratamento.

[000185] A capacidade de corregistrar precisamente imagens PET e TRUS pode ser validada pela construção e imageamento de uma próstata fantasma de PET-TRUS adaptada. Os métodos na construção de fantasma de ultrassom são descritos na literatura [Vide W. D. D'Souza, E. L. Madsen, O. Unal, K. V. Vigen, G. R. Frank, et al., "Tissue mimicking materials for a multi-imaging modality prostate phantom", Med. Phys., vol 28, pp. 688-700, 2001; K. J. M. Surry, H. J. B. Austin, A. Fenster e T. M. Peters, "Poly(vinyl alcohol) cryogel phantoms for use in ultrasound and MR imaging", Phys Med Biol, vol. 49, pp. 5529-5546, 2004; e E. L. Madsen, M. A. Hobson, S. Hairong, T. Varghese e G. R. Frank, "Tissue-mimicking agar/gelatin material for use in heterogeneous elastography phantoms", Phys. Med. Biol., vol. 50, pp. 5597-5618, 2005] com a exceção de qualquer discussão da fabricação de fantasmas de PET-ultrassom. A próstata fantasma de PET-TRUS adaptada tem estruturas que simulam as propriedades acústicas para o imageamento TRUS e concentrações de atividade 511 keV para imageamento por PET. Em uma modalidade, o fantasma de PET-TRUS pode ser feito de materiais que mimetizam tecidos baseados em gelatina ágar (TMMs) que são misturados com soluções de água radioativa. Os TMMs podem ser feito compatíveis com o imageamento de MR por meio da escolha correta de materiais. Uma vez que a maioria dos scanners PET comerciais agora têm a capacidade de CT, o fantasma também pode ser feito compatível com CT (por exemplo, por adição de concentrações de sulfato de bário ou agente de contraste de iodo às soluções de água radioativa).

[000186] Um PET-TRUS (TRUS se referindo ao ultrassom trans-retal (US)), ou fantasma de PET-US pode ser construído usando a radioatividade de vida curta, tal como 18F (meia-vida de 110 minutos). A radioatividade de vida curta está prontamente disponível de cíclotrons internos ou companhias comerciais que entregam 18F-fluorodesoxiglicose. Se o uso repetido de longo prazo do fantasma é desejado, então o fantasma tem que ser construído com uma radioatividade duradoura, tal como radioatividade de 68Ge (meia-vida de 271 dias).

[000187] Em uma modalidade da presente descrição, uma próstata fantasma de PET-TRUS com uma geometria simples é usada para a validação, como mostrado nas FIGs. 21A-21F. Em uma modalidade, uma próstata fantasma multimodalidade compreendendo um recipiente rígido que compreende uma estrutura que simula uma região de próstata cilíndrica interna dentro de uma região pélvica retangular externa é preparada. O fantasma está compreendido de um cilindro ou próstata esférica com aproximadamente radioatividade de 511 keV concentrada uniformemente, e uma pelve de fundo externo com uma concentração uniforme diferente de radioatividade de 511 keV. Por exemplo, densidade de atividade de 511 keV pode ser três vezes mais alta na próstata em comparação com a pelve.

[000188] O fantasma pode ser construído com materiais que mimetizam tecido baseados em gelatina ágar (TMMs) com ultrassom com propriedades de dispersão de ultrassom diferentes da próstata e pelve, usando uma mistura que mimetiza o tecido. Mostrou-se que as misturas de gelatina ágar similares têm estabilidade de longo prazo à temperatura ambiente durante pelo menos um ano por Madsen, et al. [E. L. Madsen, M. A. Hobson, S. Hairong, T. Varghese e G. R. Frank, "Tissue-mimicking agar/gelatin material for use in heterogeneous elastography phantoms", Phys. Med. Biol., vol. 50, pp. 5597-5618 (2005)]. Em uma modalidade, a estrutura que simula uma região de próstata cilíndrica ou esférica interna dentro de uma região pélvica retangular externa é compreendida de misturas que mimetizam tecido de ágar, gelatina, CuCl2-2H2O, hidrato de EDTA-tetra Na, NaCl, HCHO, conservante antibacteriano e/ou antifúngico, contas, BaSO4, e a água radioativa deionizada [Ver, J. S. Huber, Q. Peng e W. W. Moses, "MultiModality Phantom Development", IEEE Nuclear Science Symposium Conference Record 2007, vol. 4, pp. 2944-2948, (Editado por B. Yu), Honolulu, HI (2007)].

[000189] O fantasma simples pode ser produzido em dois estágios.
Em primeiro lugar, a pelve externa é cheia, criando uma inclusão com uma haste recoberta de petrolato no centro. Esta haste então é removida, e a próstata interna é cheia de um TMM com propriedades acústicas diferentes e concentração de atividade. Similarmente uma segunda haste pode ser usada para criar uma inclusão da sonda ou agulha conforme esta descrição para permitir ao imageamento TRUS. Em uma modalidade preferencial, um buraco selado pela membrana é criado no gel de pelve radioativo da sonda ou agulha.

[000190] Em uma modalidade preferencial, uma próstata fantasma com a anatomia realista pode ser usada para a validação. Por exemplo, o fantasma tendo estruturas que simulam a próstata, parede retal e uretra em um gel de fundo com uma abertura da sonda ou agulha contendo o agente de imageamento, como mostrado na FIG. 21A pode ser preparado. Se esta próstata fantasma somente for usado para validar o corregistro de imagem, o fantasma não tem que mimetizar precisamente o tecido ou a anatomia da região da pelve. Pode ser construído usando uma variedade de materiais que mimetizam tecido, como aquele descrito acima e mostrado nas Figuras.

[000191] Em outra modalidade, materiais que mimetizam tecido (TMMs) podem ser usados misturas de gelatina do ágar excetos. TMMs típicos incluem ágar, ZERDINE®, uretanas, epóxis, líquidos e materiais naturais. Há três TMMs comercialmente disponíveis - ZERDINE® de CIRS Inc., gel baseado em leite condensado de Gammax RMI e material baseado em borracha de uretana de ATS Labs, todos os quais são adequados para o uso na preparação de fantasmas de próstata para uso na verificação dos conceitos da presente descrição. A construção do fantasma alternativa usando água radioativa em misturas baseadas em ágar-leite condensado também foi descrita na literatura [W. D. D'Souza, E. L. Madsen, O. Unal, K. V. Vigen, G. R. Frank, et al., "Tissue Mimicking Materials For a Multi-imaging Modality Prostate Phantom", Med. Phys., vol. 28, pp. 688-700 (2001)], bem como o uso de criogéis de PVA (álcool polivinílico) [K. J. M. Surry, H. J. B. Austin, A. Fenster e T. M. Peters, "Poly(vinyl alcohol) Cryogel Phantoms For Use in Ultrasound and MR Imaging", Phys Med Biol, vol. 49, pp. 5529-5546 (2004)] podem ser usados. A uretra também pode ser simulada enchendo um tubo com o gel de ultrassom com algumas bolhas de ar.

[000192] Os seguintes exemplos estão incluídos para demonstrar modalidades preferenciais da invenção. Deve ser apreciado por aqueles versados na técnica que as técnicas descritas nos exemplos que seguem representam técnicas constatadas pelo(s) inventor(es) para funcionar bem na prática da invenção, e dessa forma podem ser consideradas constituir modos preferenciais da sua prática. Entretanto, aqueles versados na técnica, à luz da presente descrição, devem apreciar que muitas modificações podem ser feitas nas modalidades específicas que são descritas e ainda obter um resultado parecido ou similar sem se afastar do escopo da invenção.

EXEMPLOS Exemplo 1: Preparação do Agente de Contraste C4.

[000193] Cloreto de cobalto hexa-hidratado (CoCl2 - 6H2O (pm = 237,9 g/mol, disponível de Acros)) e NAC (N-Acetil-L-Cisteína, HSCH2CH (NHCOCH3) CO2H (mw=163,19 g/mol, disponível de Sigma)) foram dissolvidos em água, resultando na formação de dicloreto de cobalto N-acetil-cisteína (CoCl2-NAC), referido neste pedido como o agente de contraste Co-NAC. Todos os produtos químicos foram comprados de fontes comerciais e foram usados sem purificação adicional. Para teste de toxicidade, duas soluções diferentes de Co-NAC com baixa concentração (1% em peso) de cloreto de cobalto e com alta concentração (10%) foi preparada. Em ambos os casos, a concentração de NAC na solução foi 2% em peso. A solução de Co-NAC com baixa concentração de cloreto de cobalto foi preparada dissolvendo 100 mg (0,42 mmol) de CoCl2 - 6H2O e 200 mg (1,22 mmol) de NAC em 9,7 mL de água destilada. A solução com alta concentração de cloreto de cobalto foi preparada dissolvendo 1.000 mg (4,2 mmoles) de CoCl2 - 6H2O e 200 mg (1,22 mmol) de NAC em 8,8 mL de água destilada. Em ambos os casos, as soluções foram sonicadas à temperatura ambiente por 15 minutos para dissolver completamente os componentes. Para evitar qualquer contaminação e crescimento de bactérias, soluções frescas de Co-NAC foram preparadas a cada manhã por 6 dias e imediatamente entregues para o teste de toxicidade (vide, Exemplo 2 abaixo).

[000194] A síntese dos complexos Co-NAC foram verificados por MS e LC/MS, que indicou (FIG. 1B, FIG. 1C) que o cobalto formou um complexo com ou uma ou duas moléculas de NAC. Para verificar a estrutura, uma solução de 50 μL de CoCl2 (2% em peso) foi misturada com 50 μL da solução de NAC 0,462 M , resultando em uma solução de CoCl2 1% em peso com mais 3 mols de N-acetil-cisteína em comparação com cloreto de cobalto(II). Um espectro de MS de varredura completo desta mistura é mostrado na FIG. 1B em H2O 90%/ACN 10% em uma concentração de 1 mg/mL. O pico em 220,0 na FIG. 1B corresponde a um complexo de cobalto com uma molécula NAC, [Co(NAC)1]+; o pico em 384 corresponde a um complexo de cobalto com duas moléculas NAC, [Co(NAC)2]+. A FIG. 1C ilustra os espectros de confirmação de MS do complexo Co-NAC por fragmentação CID e varredura iônica filha. A varredura superior representa a varredura de MS filha de [Co(NAC)2]+, enquanto a varredura inferior mostra a varredura de MS filha de [Co(NAC)1]+. O espectro de filha de [Co(NAC)2]+ produziu um pico de 220,8 m/z, que corresponde a [Co(NAC)1]+. Também, ambos [Co(NAC)1]+ e [Co(NAC)2]+ produziram picos de filha comuns em 142,8 e 176,7 m/z.

[000195] A FIG. 1D ilustra um cromatograma LC/MS/MS da solução de Co-NAC, indicando que ambos complexos [Co(NAC)1]+ e [Co(NAC)2]+ estão presentes na solução, in situ.

Exemplo 2: Estudos de Toxicidade do Agente de Contraste de Cobalto.

[000196] Um estudo de toxicidade e farmacocinético de dicloreto de cobalto N-acetil cisteína administrado intraprostaticamente (CoCl2-NAC) foram conduzidos em um modelo de rato pelo Pharmaceutical Development Center nas instalações do Department of Veterinary Medicine and Surgery (DVMS), U.T.M.D. Anderson Cancer Center, (Houston, TX). CoCl2-NAC é um novo marcador de MRI para braquiterapia de próstata sob desenvolvimento para uso na localização de sementes radioativas implantadas sob MRI. O marcador de imageamento encapsulado (também referido como Co-NAC-ECAM) demonstrou recentemente a eficácia em um modelo canino in vivo. O objetivo deste estudo foi avaliar a distribuição e a toxicidade potencial da exposição de Co-NAC sistêmica secundária ao vazamento potencial da ruptura de Co-NAC-ECAMs in situ em um modelo de rato macho.

MÉTODOS:

[000197] O volume de CoCl2-NAC injetado (9 μl) foi predeterminado na suposição de 80-120 sementes que escoam na próstata humana após implante e escalam para um modelo de rato masculino de 150 gramas. A disposição de cobalto no plasma e tecidos e toxicidade de órgão foi avaliada. Para o braço farmacocinético, 60 ratos machos (20/grupo) foram destinados a dois grupos de dose e um grupo de controle de veículo e administraram 1% (baixa concentração) e 10% (alta concentração) de CoCl2-NAC ou controle de veículo como uma injeção na próstata. Seguinte à dosagem, uma coorte de 5 animais de cada nível de dose foi sacrificada em 5, 30 e 60 minutos e 6 horas após o fim da administração de medicamentos. Tecidos específicos (baço, coração, cérebro, próstata, pulmão, rim, fígado, intestino) de todos os animais foram coletados, marcados e pesados. 3 animais adicionais foram administrados com alta concentração e foram mantidos individualmente em gaiolas metabólicas. A urina e as fezes foram coletadas no fim de intervalos de 60 min, 6 e 24 horas no dia antes de dosagem e pós-dosagem no dia seguinte. Todas as amostras foram analisadas para o conteúdo de cobalto total pela análise de plasma por indução acoplada (ICP). Para o braço de toxicidade, 30 ratos machos (10/grupo) foram destinados a dois grupos de dose e um grupo controle de veículo e administrados com CoCl2-NAC 1% e 10% ou controle de veículo injetado na próstata. Os grupos de animais foram sacrificados e necropsiados nos Dias de Estudo 1 (24 horas) e 14 e o sangue e os tecidos coletados para a avaliação de patologia clínica e toxicidade de órgão.

RESULTADOS:

[000198] Nenhum teste morbidade ou mortalidade relacionada ao artigo foi observado no estudo. Farmacocinética: No grupo de alta dose, as concentrações periprostáticas de pico médias (10%) de tecido 163 ug/g ocorreram em 5 min mas não foram quantificáveis por 60 minutos em 4 de 5 animais. O cobalto foi mensurável no tecido prostático somente em 2 de 5 animais no ponto de tempo de 5 min no grupo de dose baixa (1%). As amostras plasmáticas não descreveram nenhum cobalto mensurável no controle ou grupo de baixa dose e somente transientemente no grupo de grande dose de 5 a 60 minutos com uma concentração de pico média de 1,40 μg/mL. Nenhum cobalto foi mensurável no tecido renal no controle e grupos de baixa dose, mas foi mensurável por 6 horas no grupo de alta dose onde as concentrações de cocho médias foram 1,37 μg/g. No grupo controle, as concentrações médias de cobalto do fígado foram baixas (0,03 a 0,06 μg/g de tecido de 5 min a 6 horas) em comparação com os observados no grupo de grande dose (Grupo III) onde as concentrações médias variaram de 2,14 μg/g de tecido em 5 minutos, chegaram ao ponto máximo em 30 minutos (3,42 μg/g de tecido) e diminuíram de uma maneira cinética a 1,54 μg/g de tecido a 6 horas. A urina e as fezes amostradas no dia antes da administração de cobalto não revelou nenhum nível detectável significante de cobalto, somente um animal tinha um nível detectável nas fezes coletadas de 6 - 24 horas (0,46 μg/g). Seguinte à injeção de CoCl2-NAC 10% no dia seguinte, o cobalto foi detectado na urina dentro de 60 min com concentrações de pico médias na urina de 11,6 μg/mL em 6 horas. As fezes não estiveram disponíveis para a coleta em 60 min e 6 horas após injeção (provavelmente devido à cirurgia ou anestesia) mas a concentração média em fezes coletadas de 6- 24 horas foram 3,28 μg/g indicando uma eliminação fecal maior pósdose de 8 vezes em comparação com a renovação normal.

[000199] Estes dados demonstram a via dual da eliminação deste conjugado (renal e hepática que foi esperado dado os dados publicados acerca desta molécula.

[000200] Toxicidade: No braço de toxicologia um total de 5 animais morreram no estudo. Três destes estavam no grupo controle, um dos grupos tratados de baixa dose e um de alta dose. Todos estavam associados à cirurgia ou anestesia. Todos outros animais sobreviveram às suas terminações marcadas. Nenhum sinal clínico adverso teste relacionados ao artigo foi observado.

[000201] Nenhuma alteração relacionada à dose toxicologicamente importante em meios de grupo dos parâmetros químicos hematológicos ou clínicos foi observada. As únicas modificações observadas na química do soro dos animais tratados eram uma elevação em ALT e AST associada com a hemólise de amostras de sangue ou injúria de músculo em consequência da injúria/ferida de músculo durante a cirurgia. A patologia macroscópica somente revelou reações inflamatórias devido à injúria em consequência das injeções intraprostáticas, cirurgia ou cura de ferida inadequada. O exame microscópico não revelou nenhuma lesão histopatológica relacionada à administração de CoCl2-NAC a nenhum dos níveis de dose testados usados neste estudo que por meio disso estabelece o NOAEL na dose mais alta testada.

CONCLUSÃO:

[000202] Sob as condições deste estudo e baseado em patologia clínica, pesos de órgão e investigações de patologia macroscópicas e microscópicas, nenhum nível de efeito adverso observado (NOAEL) deste composto é a solução de CoCl2-NAC 10%, usando uma direção intraprostática única, a dose mais alta testada. Mesmo a este nível de exposição, calculado para ser 10 a 100 vezes maior do que pode ser experimentado em estudos clínicos humanos, as concentrações plasmáticas do fármaco foram baixas e de duração curta, e os tecidos periprostáticos foram clarificados de CoCl2-NAC rapidamente. As concentrações 2 vezes mais altas no rim e fígado contra o sangue foram observadas no grupo de exposição alta indicando, como suposto, as vias renais e hepáticas de eliminação deste composto. Estes dados acoplados com os dados de MRI prévios indicam que CoCl2-NAC será seguro e eficaz quando usado em níveis de exposição muito mais baixos em pesquisas clínicas humanas.

Exemplo 3: Uso de um Marcador em uma Próstata Canina para Fins de Imageamento MARCADOR

[000203] Para identificar marcadores de imageamento potenciais, numerosos agentes foram investigados - tanto comercialmente disponíveis como sintetizados no laboratório - com propriedades paramagnéticas e superparamagnéticas. Agentes de contraste paramagnéticos incluíram Omniscan (Gadodiamide), L-PG-Bz-DPTA-Gd, e compostos de cloreto de cobalto(II)-NAC com concentrações diferentes. Os agentes de contraste superparamagnéticos incluíram Feridex IV, soluções de nanopartícula coloidais de Fe3O4, CoFe2O4, Mn-Zn e Ni-Zn-ferritas. O agente de contraste de MRI baseado em íons Co2+ foi preparado usando os reagentes cloreto de cobalto anidro (II) e N-acetil-cisteína, como delineado acima. Os reagentes foram adquiridos de Sigma Aldrich, Acros Organics ou uma fonte equivalente e usados como recebido sem purificação adicional. A proporção entre os reagentes foi estabelecida na seguinte estequiometria: (CoCl2)1(NAC)3. Os reagentes foram dissolvidos em água deionizada e misturados a 60°C. Os cristais do composto sintetizado foram desenvolvidos da solução aquosa misturada de CoCl2-NAC pela evaporação lenta da água. A síntese produziu cristais do composto mostrados na FIG. 1A. Então, os cristais foram dissolvidos na água deionizada com a quantidade de 0,3-10% em peso e misturados a 60°C.

CONSTRUÇÃO DE FITAS DE SEMENTES DE TITÂNIO-ACRÍLICO E TITÂNIO-VIDRO

[000204] Inicialmente, as sementes de titânio e acrílicas foram projetadas adaptadas para ter um diâmetro externo e interno de 3 mm e 1,5 mm e um comprimento externo e comprimento oco interno de 4,5 mm e 3,5 mm, respectivamente. Após injeção do contraste de complexo de agente de cloreto do cobalto (CoCl2-NAC) nas sementes manufaturadas, MRI foi realizado nas sementes e combinações similares à fita. Para os experimentos de próstata canina, as sementes de titânio não radioativas padrão foram incorporadas em uma fita sintetizada, com o corte de tubos acrílico e de vidro com um diâmetro externo de 0,8 mm e comprimento de 5,5 mm, injetadas com o agente CoCl2-NAC (2 mL) e fechadas nas extremidades com duas tampas de polímero.

FANTASMA E PRÓSTATA EX VIVO

[000205] Todos os estudos que envolvem animais ou tecidos animais foram realizados sob um protocolo aprovado pelo Comitê Institucional de Cuidado e Uso de Animais. Para este experimento, após realização de outro investigador em experimentos in vivo, uma próstata canina foi extirpada na necropsia, colocada em salina normal e fixada em gel de agarose (10% em peso, Tipo-A, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO). Os ECAMs foram posteriormente inseridos na próstata e imageadas usando MRI. Similarmente, os ECAMs foram inseridos em uma agarose fantasma "feita internamente" para visualização direta. As intensidades de sinal de agarose e tecido prostático foram similares em MRI ponderado em T1, permitindo a avaliação preliminar substancial do contraste relativo de ECAMs sem um fantasma baseado no tecido. Sequências de MRI 1,5 T ponderadas em T1 para experimentos de marcador de imageamento.

[000206] Todos os estudos foram realizados em um scanner MRI clínico 1,5 T (Excite HD, GE Healthcare Technologies, Waukesha, WI) equipado de um pacote de hardware de gradiente de alta performance (Módulo de Ressonância Cardíaco) e multicanal, hardware de receptor rápido. A taxa de salto vertical realizável máxima foi 120 mT/m/s, a amplitude máxima foi 23 mT/m, e a largura de banda de receptor foi 500 kHz. Para medidas de relaxamento, as amostras foram colocadas em um banho de água de temperatura ambiente e imageadas usando uma bobina articulada de quadratura. As medidas de ponderadas em T1 usaram uma técnica de eco-spin de recuperação de inversão (tempo de repetição [TR] / tempo de excitação [TE], 5.000 ms/10 ms; tempo de inversão, 50-4.000 ms). As medidas ponderadas em T2 usaram uma sequência de eco-spin (TR, 5.000 ms; TE, 20-1.000 ms). As medidas ponderadas em T2* usaram uma obtenção multieco, rápida, de gradiente de eco (TR, 600 ms; TE, 2-57 ms, com um espaçamento de eco de 3,3 ms). Todos os dados de imageamento foram analisados usando o programa interno escrito em MATLAB (MathWorks, Natick, MA). As sequências de MRI usadas para os experimentos ex vivo foram anteriormente descritas (ver, Shetty, A.M., et al., Journal of Magnetic Resonance Imaging, Vol. 26, pp. 1672-1677 (2007)) e usadas como uma obtenção de eco de gradiente de alta resolução, tridimensional, de cancelamento deteriorado (TR/TE, 15,6 ms/2,5 ms; ângulo inverso, 60°; tamanho de voxel, 0,4 x 0,4 x 0,8 mm, largura de banda de receptor, 488,3 Hz/pixels). O grande ângulo inverso foi usado para acentuar o sinal de ECAMs (com tempos mais baixos de relaxamento ponderados em T1) no fundo. A alta largura de banda e tempo de eco curto foram escolhidos para minimizar suscetibilidade a artefatos na região dos marcadores de titânio.

RESULTADOS

[000207] Dos vários agentes testados, o agente Co-NAC (tendo ambos estequiometria [Co(NAC)1]+ e [Co(NAC)2]+) demonstrou que o sinal mais alto em uma obtenção de gradiente tridimensional convencional de cancelamento deteriorado ponderado em T1 no fantasma. Sementes ocas de acrílico e de vidro contendo 0,5-5 μL da solução aquosa de Co-NAC (0,3-10% em peso) foram bem visualizadas em um fantasma usando MRI 1,5 T. As medidas de relaxividade foram obtidas usando a inclinação da regressão de mínimos quadrados ponderada da taxa de relaxamento contra concentração. A medida da treliça da relaxividade de spin (r1) em 1,5 T resultou 0,093 ± 0,022 mM-1 s-1 (R2 de Pearson = 0,99), e a medida da relaxividade de spin-spin (r2) foi 0,105 ± 0,01 mM-1 s-1 (R2 de Pearson = 0,99). A proporção de relaxividades foi >1 (r2/r1 = 1,21 ± 0,29), que é compatível com agentes de contraste positivos ponderados em T1.

AGENTE CO-NAC DENTRO DE SEMENTES DE TITÂNIO E DE ACRÍLICO

[000208] O agente de contraste Co-NAC foi capaz de gerar o sinal aumentado em MRI ponderado em T1 usando concentrações de 0,5- 10% dentro de sementes de polímero no fantasma. O agente Co-NAC não pode ser visualizado dentro da semente de titânio. O agente CoNAC tinha o contraste positivo ponderado em T1 em concentrações mais baixas em sementes plásticas e foi capaz de identificar positivamente a posição das sementes de titânio não radioativas no fantasma (vide, FIG. 19).

[000209] Identificação de sementes de titânio na próstata canina: Várias combinações de linhas [acrílico/vidro]-titânio-[acrílico/vidro] e titânio-[acrílico/vidro]- titânio de sementes foram visualizadas na próstata canina dentro de um fantasma de agarose, e os cálculos foram verificados da distância do ECAM ao centro das sementes de titânio (FIG. 20).

[000210] De maneira ideal, o agente de contraste 20 composto é biocompatível e não perigoso para o corpo humano. No Perfil Toxicológico do Cobalto publicado pelo U.S. Department of Health and Human Services em 2004, o cobalto é observado ser um elemento essencial do consumo diário e requerido para a Vitamina B12. No caso, a cápsula do marcador de imageamento 10 é comprometida, é um aspecto da presente descrição que não haverá nenhuma toxicidade induzida por cobalto ao paciente.

[000211] A abordagem baseada em MRI mediata para braquiterapia de próstata com o marcador de contraste 10 permite a avaliação dosimétrica MRI pós-operatória imediata da qualidade do implante. A dosimetria baseada em MRI pode ser realizada em qualquer centro no país com o acesso a um MRI. Se a dose entregue ao câncer de próstata for menor do que adequada, o paciente pode ser retornado à sala de cirurgia e sementes de terapia adicionais 40/fita de terapia 30 implantados para tratar o câncer efetivamente. Na braquiterapia de próstata futura, guiada por MRI com o marcador de contraste 10 facilitaria a avaliação dosimétrica intraoperatória ao câncer de próstata e estruturas de órgão críticas circundantes. Otimizando a dose intraoperacionalmente com MRI assegurará que cada paciente recebe o implante de mais alta qualidade e pode resultar em taxas de cura mais altas, efeitos colaterais reduzidos e uma melhora na qualidade de vida de pacientes.

[000212] O marcador de contraste 10 descrito neste pedido também pode permitir que a localização exata da semente de terapia radioativa 30 com MRI tanto durante o implante de braquiterapia de próstata como na continuação subsequente. Adicionalmente os dados obtidos por MRI fornecerão a análise objetiva para estabelecer padrões nacionais da qualidade de implantes de braquiterapia. Uma vez que o marcador de contraste 10 visível com MRI é desenvolvido, a dosimetria de braquiterapia de próstata baseada em MRI será capaz de definir precisamente a dose de radiação entregue à próstata e estruturas de órgão críticas circundantes. Com determinação da dose exata, as taxas de cura de câncer aumentarão e os efeitos colaterais reduzirão a tradução para uma melhora na qualidade de vida. O marcador de contraste 10 visível de MRI permitirá implantes de braquiterapia de próstata de alta qualidade consistentes traduzíveis usando a dosimetria baseada em MRI. Por isso, a dosimetria de braquiterapia de próstata baseada em MRI substituirá imediatamente a dosimetria baseada em CT e permitirá o estabelecimento de padrões nacionais da qualidade da braquiterapia de próstata.

Exemplo de avaliação in vitro.

[000213] Os marcadores de contraste 10 podem ser implantados em uma próstata fantasma para testar o desempenho de imageamento do marcador de contraste 10 e otimizar a avaliação dosimétrica baseada em MRI da próstata e as estruturas de órgão críticas circundantes in vitro. Para testar o desempenho do marcador de contraste 10 com respeito à facilitação da avaliação dosimétrica baseada em MRI de uma próstata canina carregando tumor e estruturas de órgão críticas in vivo, um estudo prévio de perfusão, difusão e espectroscopia de MRI com o marcador de contraste 10 pode ser conduzido. Pode-se determinar, em um modelo de grandes animais in vivo de câncer, se o marcador de contraste 10 permite o uso de MRI funcional para aumentar a entrega e a avaliação dosimétrica da braquiterapia de próstata.

[000214] Para testar o desempenho do marcador de contraste 10 com respeito à facilitação da avaliação dosimétrica baseada em MRI da próstata e estruturas de órgão críticas em uma próstata, a fita 30 contendo sementes de titânio não radioativas (funcionando como elementos espaçadores 45) é pré-carregada junto com marcadores de contraste 10 e a fita 30 implantados na próstata fantasma. A otimização da dosimetria baseada em MRI da próstata e estruturas de órgão críticas circundantes pode ser realizada. A dosimetria pode ser avaliada usando uma atividade fixa arbitrada e prescrição de dose de próstata de cálculos dosimétricos.

[000215] A fim de conduzir o teste preliminar do sistema, pode-se usar uma próstata fantasma disponível (Modelo M53F, Computerized Imaging Reference System, Inc., Norfolk, Va.), mostrada na FIG. 21. O fantasma contém um meio líquido que circunda a próstata de gel de polímero baseado em água ZERDINE® e um "períneo" penetrável para inserção de cateter. Embora destinado para o imageamento de ultrassom, os componentes do fantasma são compatíveis com CT e MR e são facilmente visualizados em imagens de MR e CT. O molde de grade posicional rotineiramente usado na braquiterapia de próstata clínica pode ser afixado à frente do fantasma para medidas posicionais. A fita que contém as sementes de imageamento com marcadores de contraste conforme a presente descrição será posicionada precisamente dentro desta grade em qualquer uma das posições de grade.

[000216] Uma sonda de ultrassom Endo-PII (Modelo G20, Sonoline, Siemens Medical Systems, Mount View, Calif) pode ser inserida na abertura retal no fantasma e imagens de ultrassom podem ser capturadas a cada 5 mm dentro do fantasma. As imagens são tipicamente tomadas da base ao ápice da próstata. A tela de saída tem uma grade eletrônica sobreposta em todas as imagens para simular as posições da agulha, isto é, as inserções da fita 30. Estas imagens capturadas então podem ser transferidas para o sistema de planejamento de tratamento de braquiterapia de próstata Variseed 7.2. (Varian Medical Systems, Charlottesville, Va.). As estruturas de órgãos dentro do fantasma podem ser contornadas. Múltiplos planos de tratamento podem ser gerados baseados em várias geometrias predeterminadas das sementes de terapia 35. Baseado em uma atividade assumida de cada semente de terapia 35 ser 1 mCi, as distribuições de dose e os histogramas de volume de dose (DVH's) podem ser computados.

[000217] Baseado nos planos de tratamento simulados, os marcadores de imageamento com agentes de contraste da presente descrição podem ser fisicamente colocados no fantasma em posições determinadas em um plano de tratamento dado. O fantasma pode ser colocado em uma bobina principal padrão e inserido na cavidade de um scanner de MRI 1,5 T e 3 T supercondutor (Signa, GE Medical Systems, Waukesha, Wis). Uma série de imagens pode ser adquirida usando protocolos clínicos de sequenciamento de MRI. Múltiplos conjuntos de imagem adquiridos podem ser transferidos para um servidor Evercore de armazenamento DICOM de Oncologia de Radiação (TeraMedica, Milwaukee, Wis.) de onde podem ser importados por Variseed 7.2. As estruturas de órgão e próstata dentro do fantasma podem ser contornadas das imagens adquiridas. Após identificação de marcadores de contraste, a posição das sementes de terapia pode ser determinada e a dose computada para cada plano de tratamento.

[000218] Para ilustrar a capacidade de identificar sementes de terapia usando marcadores de contraste 10, as sementes não radioativas sem marcadores de contraste 10 podem ser implantadas em uma próstata fantasma separada. As sementes podem ser implantadas em coordenadas idênticas como o fantasma com marcadores de contraste 10. Os conjuntos de dados de imageamento de MR dos fantasmas com e sem marcadores de contraste 10 então podem ser qualitativamente comparados.

[000219] A fim de ilustrar a superioridade da dosimetria baseada em MR usando marcadores de contraste 10 sobre a dosimetria baseada em CT, as comparações qualitativas entre dosimetria baseada em MR e em CT podem ser realizadas. Usando um scanner multifatia de CT GE (GE Medical Systems, Pewaukee, Wis.), um conjunto de dados CT do fantasma idêntico pode ser obtido. Seguinte à transferência dos conjuntos de dados CT para Variseed 7.2, a próstata e estruturas de órgão críticas podem ser contornadas para gerar a dosimetria baseada em CT. Uma comparação qualitativa da dosimetria baseada em MR à dosimetria baseada em CT pode ser realizada.

[000220] Enquanto as modalidades específicas da invenção foram mostradas e descritas detalhadamente para ilustrar a aplicação dos princípios da invenção, será entendido que a invenção pode ser personificada de outra maneira sem se afastar de tais princípios. Por exemplo, estes marcadores de MRI podem ser usados para aplicações adicionais, incluindo mas não limitados a estentes (incluindo estentes que eluem o fármaco, de forma a saber quando um fármaco foi depletado de tal estente), drenos, filtros, balões de procedimentos minimamente invasivos, como marcadores confiáveis para monitorar o câncer de mama durante o tratamento para mostrar o progresso da terapia, cateteres tanto de taxa de dose baixa (LDR), taxa de dose de pulso (PDR) como de terapia de radiação de taxa de alta dose (HDR), aplicadores do tratamento de malignidades ginecológicas, cateteres do tratamento de malignidades de cabeça e pescoço e mama, marcadores confiáveis da terapia de radiação guiada por imagem, sondas de monitoramento de terapias térmicas guiadas por MR (isto é, procedimentos induzidos por raio laser, induzidos por RF, e criomediados), agulhas de biópsia, agente de contraste intravascular de intervenções vasculares guiadas por MRI, fios-guia, agente de contraste intraprostático.

[000221] Outras e modalidades adicionais que utilizam um ou mais aspectos das invenções descritas acima podem ser inventadas sem se afastar do espírito da invenção do Requerente. Por exemplo, o agente de contraste de cobalto-NAC descrito neste pedido pode incluir uma combinação de NAC e um agente quelante não especificamente listado neste pedido, mas que seria quimicamente viável a um versado na técnica. Além disso, vários métodos e modalidades dos métodos terapêuticos e aplicações descritos neste pedido podem estar incluídos em combinação entre si para produzir variações dos métodos descritos e modalidades. A discussão de elementos singulares pode incluir elementos plurais e vice-versa.

[000222] A ordem das etapas pode ocorrer em uma variedade de sequências a menos que de outra maneira especificamente limitado. Várias etapas descritas neste pedido podem ser combinadas com outras etapas, interlineadas com as etapas determinadas, e/ou divididas em múltiplas etapas. Similarmente, os elementos foram descritos funcionalmente e podem ser personificados como componentes separados ou podem ser combinados em componentes que têm múltiplas funções.

[000223] As invenções foram descritas no contexto de modalidades preferenciais e outras e não cada modalidade da invenção foi descrita. Modificações óbvias e alterações às modalidades descritas estão disponíveis para aqueles versados ordinários na técnica. As modalidades descritas e não descritas não são destinadas a limitar ou restringir o escopo ou a aplicabilidade da invenção concebida pelas Requerentes, mas antes, conforme as leis de patentes, as Requerentes pretendem proteger totalmente todas tais modificações e melhoras que vêm dentro do escopo ou da faixa de equivalentes das seguintes reivindicações.

Claims

Agente de contraste, caracterizado pelo fato de que compreende um complexo de:
um íon metálico compreendendo cobalto; e
um ou mais de um ligante selecionado do grupo que consiste em halogenetos, aminoácidos, derivados de aminoácidos, N-acil-aminoácidos ou uma combinação dos mesmos,
sendo que um ou mais dos ligantes é N-acetil-cisteína.
Agente de contraste, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que os ligantes de halogeneto são cloro, bromo, iodo, flúor ou uma combinação dos mesmos.
Agente de contraste, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que os aminoácidos são aminoácidos naturais ou não naturais selecionados do grupo que consiste em alfaaminoácidos, beta-aminoácidos, gama-aminoácidos, derivados de aminoácidos e combinações dos mesmos.
Agente de contraste, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o aminoácido é selecionado do grupo que consiste em arginina, asparagina, ácido aspártico, citrulina, cisteína, ácido glutâmico, glutamina, lisina, ornitina, serina, treonina, triptofano, tirosina. , ácido alfa-aminosuberic, 3,5- diiodotirosina, homocitrulina, homoserina, hidroxiprolina, penicilamina e estatina, 4-etilamina fenilglicina, 4-aminofenilglicina, 4- sulfofenilalanina, 4-aminofenilalanina, 2-amino-4 [4- (2- ácido amino) - pirimidinil] butanóico e seus derivados.
Agente de contraste, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o aminoácido é Nacetil-L-cisteína (NAC).
Agente de contraste, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o agente de contraste é solúvel em água.
Agente de contraste compreendendo um composto de Fórmula (I)
(I) [Co(Cl)m(NAC)n]
na qual
m é o número inteiro 0, 1 ou 2,
n é o número inteiro 1 ou 2, e
NAC é N-acetil-L-cisteína.
Agente de contraste, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que NAC é N-acetil-cisteína na forma L ou D da estrutura (I)
na qual a linha ondulada é uma ligação ou um ponto de ligação química.
Agente de contraste, de acordo com a reivindicação 7 ou 8, caracterizado pelo fato de que NAC é N-acetil-cisteína na forma de rotômero, conformador, solvato ou hidrato do mesmo.
Agente de contraste, de acordo com a reivindicação 8 ou 9, caracterizado pelo fato de que NAC é N-acetil-cisteína na forma de um sal, solvato ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Agente de contraste, de qualquer uma das reivindicações 7 a 10, caracterizado pelo fato de que o agente de contraste compreende um composto de Fórmula (II)
(II) [CoCl2(NAC)n]
na qual
n é o número inteiro 1 ou 2 e
opcionalmente água,
sendo que, se a água estiver presente, então a concentração de CoCl2 (cloreto de cobalto) em água varia de 0,1% em peso a 10% em peso, e a concentração de NAC (N-acetil-L-cisteína) na água varia de 0,1% em peso a 20% em peso.
Produto de combinação, caracterizado pelo fato de que compreende:
uma estrutura externa de encapsulamento biocompatível ou biodegradável; e
um agente de contraste compreende um composto de Fórmula (II)
(II) [CoCl2(NAC)n]
na qual
n é o número inteiro 1 ou 2, e
opcionalmente, água,
sendo que, se a água estiver presente, então a concentração de CoCl2 (cloreto de cobalto) em água varia de 0,1% em peso a 10% em peso, e a concentração de NAC (N-acetil-L-cisteína) na água varia de 0,1% em peso a 20% em peso.
Produto de combinação, caracterizado pelo fato de que compreende:
uma estrutura externa de encapsulamento biocompatível ou biodegradável;
um agente de contraste compreende um composto de Fórmula (II)
(II) [CoCl2(NAC)n]
na qual
n é o número inteiro 1 ou 2; e
um material radiopaco selecionado do grupo que consiste em óxido de zircônio, óxido de alumínio, sulfato de bário, amidotrizoato de sódio, amidotrizoato de meglumina, diatrizoato de sódio, acetato de cálcio de sódio, lodixanol ou trifenilbismuto, isoladamente ou em combinação dos mesmos.
Produto de combinação, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o material radiopaco é um transportador para o agente de contraste.
Produto de combinação, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que o material radiopaco é um material sólido e poroso identificável por CT, e o agente de contraste é um agente de ressonância magnética em uma forma de solução que absorve nas cavidades porosas do material radiopaco.
Produto de combinação, caracterizado pelo fato de que compreende:
uma estrutura externa de encapsulamento biocompatível ou biodegradável;
um agente de contraste compreende um composto de Fórmula (II)
(II) [CoCl2(NAC)n]
na qual
n é o número inteiro 1 ou 2; e
compreendendo um material radiopaco ido de zircio (ZrO2),
sendo que o agente de contraste está em uma forma de solução e o material radiopaco está em uma forma sólida, poroso,
sendo que o agente de contraste é absorvido nas cavidades porosas do material radio-opaco.
Método para preparação de um marcador de imagem, caracterizado pelo fato de que compreende:
fornecer um revestimento biocompatível e/ou biodegradável; e
encapsular pelo menos um agente de contraste dentro do invólucro, em que o agente de contraste inclui um composto de Fórmula (II)
(II) [CoCl2(NAC)n]
na qual
n é o número inteiro 1 ou 2.
Método, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de compreender ainda:
localizar um material identificável poroso e tomografia computadorizada (CT) sólida e porosa dentro do invólucro biocompatível,
sendo que o material identificável poroso e CT sólido e poroso absorve uma solução do pelo menos um agente de contraste em cavidades porosas dentro do material identificável por CT.
Método, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que o material identificável por CT é cerâmico ou óxido de zircônio.
Método para preparação de um marcador de imagem, caracterizado pelo fato de que compreende:
fornecer um revestimento biocompatível;
localizar um material sólido, poroso CT identificável no interior do invólucro biocompativel, sendo que o, material poroso sólido identificável CT compreende zircónio óxido (ZrO2);
encapsular pelo menos um agente de contraste com o invólucro, sendo que o agente de contraste inclui um composto de Fórmula (II)
(II) [CoCl2(NAC)n]
na qual
n é o número inteiro 1 ou 2;
sendo que o pelo menos um agente de contraste está na forma de solução e é absorvido em cavidades porosas dentro do material identificável por CT.