CN101827631B - 用于成像中的粒子和标记物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种具有外壳和包含金属络合物的新型MRI造影剂的造影标记物，所述新型MRI造影剂设置在外壳周围、外壳之中或者毗邻所述外壳。该造影标记物可被置于具有或不具有治疗粒子的条带中，从而制造可用于成像并与近距离放射疗法相关的粒子条带。
Description
技术领域
本发明一般涉及磁共振成像(MRI)，并更具体地涉及造影剂和标记物及其方法。
相关申请的交叉引用
本申请要求于2007年6月11日递交的美国专利申请60/949,157号的优先权。该申请于此处整体引入作为参考。
政府资助研究或开发的申明
无
联合研究协议的参与者名称
无
序列表
无
背景技术
磁共振成像(“MRI”)是前列腺和周边重要器官结构的最佳成像方式。然而，采用MRI，标准钛放射性粒子、粒子条带(seed strand)和针道呈现为黑色空洞(负造影)，并且不能在前列腺和前列腺周边组织中准确定位。没有放射性粒子的充分定位，基于MRI的剂量测量是不准确的，因此MRI并不用于治疗计划、治疗递送(treatment delivery)或植入后治疗质量评价。例如，近距离放射疗法钛(brachytherapytitanium)封装的粒子呈现为负造影，以及任何间隔物和针道都是如此。由此，由于没有粒子阳性鉴定的近距离放射疗法不可能准确，所述粒子限制了进行前列腺功能性成像的能力。
相比单用CT，MRI-CT融合已显示出改善了植入后质量评价，但由于不同膀胱和直肠充盈的成像导致的融合不足、成像形态间的前列腺体积差异以及将粒子、粒子条带和针道的负造影与在CT扫描中可见的粒子相融合的困难，该结合成像方法尚不能转移至社区(community setting)。Crook，J.等，Interobserver VariationInpostimplant Computed Tomography Contouring Affects QualityAssessment of Prostatebrachytherapy，Brachytherapy，2002，1(2)：66-73。
目前超声和CT成像不足的后果则是在近距离放射疗法之中和之后的主观剂量测定评价和较差的质量保证。低质量的植入具有关键的临床重要性，这是因为它们将导致治疗后降低的治疗率和增多的副作用。因此，迫切需要前列腺近距离放射疗法剂量测定的国家标准。通过引入高对比成像能力的改进设计的粒子植入物设计将可以实现该目的。
此外，新型MRI脉冲序列和协议已不足以辨识所有的植入放射性粒子，并且不能胜任替代CT用于评价剂量。例如，最近由Bloch等发表的文章已提出，在MRI作为植入后剂量评价的单一成像形式中，使用具有直肠内线圈的高解析度造影强化MRI(HR-CEMRI)作为T2-加权MRI数据的补充。然而，遗漏了12％(CEMRI)和29％(T2-加权MRI)的粒子，这能导致较大的剂量不确定性，因此对于准确临床剂量报告来说应当是不被接受的。
发明内容
本发明提供了一种包括外壳和设置在外壳之中的新型造影剂的造影标记物，所述新型造影剂包括过渡金属络合物。所述造影标记物可以设置在具有或不具有治疗粒子的条带中，从而制造了可用于成像以及与近距离放射疗法相关的粒子条带。还提供了新型方法学以确定造影剂浓度的适当范围以便于调整信号强度，这是因为信号强度与治疗粒子的活性相关。
本发明还提供了制造新型造影剂、造影标记物、治疗粒子和粒子条带的方法。为制造粒子条带，将至少一种治疗粒子和/或造影标记物置于条带的孔中。在粒子条带中，在标记物之间或治疗粒子之间或者在标记物和治疗粒子之间可包括任选的间隔物。粒子(seed)、条带(strand)和造影标记物也可与放射性示踪剂一起使用。
在其它方面，提供了如下所述的粒子条带的使用方法：即，对有需要的患者施用造影标记物、治疗粒子和/或粒子条带，并对所述患者成像从而确定治疗粒子的位置，以及促进优化放射疗法。此外，本文教导了使用MRI造影剂作为造影标记物的方法学，更一般而言，作为生物相容性装置(治疗性和非治疗性的)的造影剂/标记物，从而甄别体内植入装置的准确位置以使治疗比(therapeutica ratio)最大化。已知的和新型的造影剂均被教导用于这样的新型方法中。
本文还提供了对用于诸如前列腺、头颈部、胸部、肺部、脑部、GI恶性肿瘤、肉瘤等的各种器官中的疾病的近距离放射疗法(brachytherapy)的计划(planning)、治疗和植入后评价(post-implantevalution)之中使用磁共振成像(“MRI”)的方法。这些方法包括实时进行的MRI-导引的前列腺近距离放射疗法。
前述内容粗略概述了本发明的特征以便于后文中本发明的详细描述能更好地被理解。在下文中将描述本发明的其它特征和优点，这将形成本发明的权利要求书的主题。
具体实施方式
当与附图联合阅读时，能够更好地理解以上概述及下面的本发明优选实施方式的详细描述。然而，应理解的是本发明并不局限于本文中所呈现的明确行文方式和手段。
为更完整地了解本发明及其优点，将参考以下描述及与其相关联的附图，其中：
图1a显示了使用超声的植入后前列腺轴向图像。
图1b显示了使用CT的植入后前列腺轴向图像。
图1c显示了使用MRI的植入后前列腺轴向图像。
图2a显示新型造影剂(CoCl2)n(C2H5NO2)1-n，其中n＝0.8～0.95。这些造影剂在本文中有时候也称为“C4”和“C4络合物”。
图2b显示了造影剂L-PG-Bz-DTPA-Gd的结构。
图3a显示了在1.5-T MRI中具有正造影的Co-类造影剂。
图3b显示了在1.5-T MRI中具有正造影的Gd水凝胶造影剂。
图4a显示了利用在钛粒子-玻璃[Co类试剂]-钛粒子条带中的钛粒子得到的仿真模型中的犬类前列腺。
图4b显示了利用造影标记物得到的狗前列腺的1.5-T MRI T1弧面像。
图5显示了造影标记物的横截面视图。
图6显示了具有造影标记物和治疗粒子的治疗条带的图解。
图7显示了前列腺仿真模型，其为容纳有模仿前列腺和其它结构的凝胶的透明丙烯酸盒子。
图8显示了用于MRI-导引的前列腺治疗递送的MR-相容性会阴模板的正投影。
图9a显示了在犬类前列腺MR T2-权重中TVT肿瘤(环绕)的MR定位。
图9b显示了表观弥散系数图。
图9c显示了经灌注加权的动态造影增强成像。
图10a显示了前列腺中犬类TVT的MR图谱。
图10b显示了在肿瘤生长区域中胆碱(Cho)新陈代谢提高和柠檬酸盐/酯代谢降低的区域。
图11a显示了犬类前列腺的肉眼病理学。
图11b显示了确认TVT的存在和程度以及估计的坏死区域的组织结构染色(H&E)。
图12显示了围绕放射性治疗粒子的混合有或涂覆有聚合物的造影剂。
图13显示了在治疗粒子中的造影剂。
图14显示了围绕外壳混合有或涂覆有聚合物的造影剂。
图15a显示了合成的、退火的和前体(CoCl2和甘氨酸)的X-射线衍射图样。
图15b显示了退火样品的SEM图像。
图16a显示了Co/甘氨酸样品的傅立叶转换红外谱图。
图16b显示了钴络合物的拉曼谱图，鉴定了其独特的化学指纹。
图17显示了于300K时退火样品的磁化图。
图18a～18d描绘了退火样品和磁滞回线的温度依赖性。
图19显示了各种Co/甘氨酸水溶液的水溶液pH值。
图20a～20e描绘了Co/甘氨酸化合物的水溶液的磁特性。
图21a描绘了封装造影剂标记物(ECAM)，，有时候也称为“造影标记物”的示意图。
图21b描绘了具有ECAM和钛粒子的组装条带的示意图。
图21c显示具有ECAM和钛粒子的组装近距离放射疗法条带的照片。
图22a～22d描绘了R1、R2、R2*作为C4络合物(本文中也称为“C4”)浓度函数的线性。
图23显示了C4络合物的T1响应的时间稳定性。
图24描绘了模拟信号vs.T1和T2权重临床序列的浓度，显示了C4和前列腺组织间的相对差异。
图25显示在仿真模型中直接测量图24中所模拟的更高TE值下T2信号损失的影响，所述仿真模型显示了造影如何作为浓度的函数而变化。
图26a和26b显示了使用高解析度3D T1-权重fGRE和T2-权重FIESTA序列的仿真模型中的造影剂C4的样品。
图27显示了在仿真模型中于1.5T使用3D T1-权重FSPGR成像得到的含有C4的原型条带vs.C4的对照水平(0.5％浓度)的图像。
图28显示了来自具有不同T1-权重的饱和-恢复序列(左上图)、CPMG多自旋回波序列(右上图)和多梯度回波序列(底图)的示意图。
图29描绘了向驰豫模型的数据回归。试剂的驰豫等于直线的斜率。
图30a描绘了在针的制造过程中具有置于其间的标记物的中空聚合物粒子。
图30b显示了具有置于针内部和/或涂覆于外部的造影剂的MRI标记物。
图31a～31f显示尿道括约肌及MRI提供了负责排尿节制的这种关键结构的优异成像。其由泌尿生殖膈内延伸至前列腺内的精阜(a～f)。McLaughlin，P.W.等，Functional Anatomy of the Prostate：Implications For Treatment Planning，International Journal of RadiationOncology Biology Physics，2005，63(2)：479-91。
图32a～32d说明了粒子设置精确度的重要性。当尿道周植入粒子出现平均2mm的错位(misplacement)，200％的处方剂量与前列腺内尿道重叠(图32a和32b)。当在外周加载的植入粒子发生2～3mm的错位时，处方等剂量线受到连累从而导致较差的前列腺覆盖。
图33a和33b显示了具有造影剂C4的ECAM能够明确地辨别来自体内的犬类前列腺中的钛(Ti)植入粒子。Frank，S.J.等，A NovelMRI Marker For Prostate Brachytherapy，International Journal ofRadiation Oncology Biology Physics，2008，71(1)：5-8。
图34显示了使用生物相容性聚(甲基丙烯酸甲酯)、(PMMA)和造影剂C4的MRI可见标记物的MRI图像。
图35a显示了MRI近距离放射疗法条带(在本文中也称为粒子条带)的照片。
图35b显示了得自仿真模型中的MRI近距离放射疗法条带的磁共振图像。
图36显示了通过使用吸收纤维、马根维显(Magnevist)造影剂和PMMA/二氯甲烷溶液制得的ECAM的MRI图像。
具体实施方式
在前列腺轮廓勾画和诸如直肠、尿道和神经血管结构等周围关键器官中，MRI优于超声和CT。然而，时至今日，由于针道(needtrack)、间隔物和粒子(尤其是钛粒子)呈现为负造影，单独的治疗粒子和其它医疗器件难以使用MRI来定位和/或辨别。Frank，S.J.等，ANovel MRI Marker For Prostate Brachytherapy，International Journal ofRadiation Oncology Biology Physics，2008，71(1)：5-8。
因此，提供了造影标记物10，其可简单地为造影剂20，或者所述造影标记物10可以是具有外壳15及设置于所述外壳15之中的造影剂20的医疗器件，如图5和6所示。造影剂20也是一类医疗器件，其在本文中有时称为“MR造影剂”或“MRI造影剂”，并且可单独用作造影标记物10。造影剂20使得造影标记物MRI可见。造影标记物10允许在体内准确地辨别植入的放射疗法粒子35和其它医疗器件，并且有助于建立针对前列腺近距离放射疗法和其它近距离放射疗法的基于MRI的近距离放射疗法剂量测定法(dosimetry)。
或者可选地，造影剂20可被置于并非MRI可穿透的外壳15中，然而在这些标记物中造影剂20将通常被置于外壳15的外表面上。在这种设置中，造影剂20可以是“涂料”的一部分，或者可加入到聚合物基质中。理想的是，外壳15的材料可被选择为使得对造影剂20的MRI信号干扰最小。
还提供了另一种医疗器件，即条带(strand)30。条带30能够包含至少一个造影标记物10和/或至少一个治疗粒子35，或者包含造影标记物10和治疗粒子35的组合，从而得到在本文中有时被称为粒子条带(seeded strand)30的物体。粒子条带30可由具有条带孔(strand bore)40的聚合物条带制成，所述至少一个造影标记物10设置在条带孔40中。粒子条带30也可包含至少一个间隔物元件45，以将造影标记物10与另一个造影标记物和/或治疗粒子35隔开。类似地，间隔物元件45可将治疗粒子35相互隔开。间隔物元件45可以是任何材料，包括但不限于水，固体钛粒子，诸如聚乙烯、聚丙烯、聚酰胺、PTFE、聚酯、聚氨酯、聚氯乙烯、PMMA、聚醚醚酮(PEEK)或其它生物相容性聚合物在内的聚合物，或造影标记物10和/或治疗粒子35。材料的选择仅受以下要求的约束：即，不妨碍造影剂20的MRI信号质量。间隔物元件45可具有在MRI图像中允许准确尺度分配的尺寸。此外，容纳有造影标记物10的条带30的使用可用于在引入任何放射治疗粒子35之前近距离放射疗法策略的MRI评定。这将在下文中更详细地描述。
分别地，粒子条带30也可单独地或者在所述造影标记物10中仅包含造影剂20或仅包含放射剂和/或至少一个治疗粒子35。粒子条带30可包含治疗粒子35和造影标记物10的组合，或者多个标记物和/或多个治疗粒子35的组合。粒子条带35也可仅单独含有放射剂或单独含有造影剂。此外，粒子条带30可包含能置于载体基材50之中的放射剂，诸如本领域中已知的原型钛粒子。放射剂可以包含在由外壳15制成的治疗粒子35之中，所述外壳15是聚合且非金属的。因此，粒子条带30可设计为使得条带孔40仅由造影剂10、仅由治疗粒子35、或由二者共同填充。此外，造影剂20和/或放射剂可置于条带30中。粒子条带30可以以任何被认为适宜的方式进行排列，并且可根据利用预定近距离放射治疗方法对个体患者进行的MRI评价进行优化(见下文)。
粒子条带30也可包括间隔物元件45。间隔物元件45可包括任何实体，所述实体：(i)将治疗粒子35相互隔开，(ii)将治疗粒子与造影标记物10隔开，和(iii)将造影标记物10相互隔开。间隔物可以是任何材料，包括水或生物相容性聚合物粒子。间隔物元件45的材料选择仅仅受以下要求的约束：不妨碍造影剂20的MRI信号质量。
聚羟基乙酸(pga)生物吸收性合成材料适用于外壳15和/或条带30。治疗粒子可包含放射剂如碘-125、钯-103、铯-131或镨-142和/或造影剂20。使用这类型的材料，造影剂20可用MRI来显现。通常使用的放射性同位素包括碘(I-125)和钯(Pd-103)，粒子也可以含有其它成分如X-射线成像器件，参见，例如，美国公开专利申请第2004/0109823号的第[0006]段和第[0007]段，此处引入作为参考。
造影剂20可以是具有超顺磁、顺磁或铁磁性质的溶液。通过标准FDA许可的近距离放射疗法条带的改进方法，可加入MRI可见的溶液，从而在前列腺和前列腺周围组织中定位放射治疗粒子35。pga合成条带可在条带30中以离散间隔来容纳有治疗粒子35、造影标记物10和/或MRI可见的间隔物元件45。通过允许将粒子设置于前列腺周围组织中以覆盖在前列腺包膜之外的微观疾病，从而与单独加载治疗粒子35相比提高了植入物的质量。通过将治疗粒子35设置于条带30中，在治疗中不会发生粒子的迁移。可以使用更少的治疗粒子35和更小的活性以实现与加载单独治疗粒子35相比的近距离放射治疗的最佳剂量测定。
例如，可通过使用植入患者前列腺中的50～120个粒子的永久放射性近距离放射疗法粒子条带30来治疗前列腺癌患者。MRI是显现前列腺尖端、底端和后边缘的理想成像形式。利用MRI也可显现直肠的前端部分和前列腺界面以及精囊和前列腺界面的底端。可进行MRI-导引的前列腺近距离放射疗法，以便对治疗进行优化。治疗后，MRI-可见的粒子条带30将有助于通过证实剂量测定结果与前列腺癌症治疗计划相符从而确定植入的质量。
有利的是，MRI可见的粒子优化了采用近距离放射疗法的图像指导放射疗法，并且将通常与近距离放射疗法相关的不合意的副作用减至最少。本文提供的某些新型造影剂具有一般组成(CoCl2)n(C2H5NO2)1-n(其中n＝0.8～0.95)，并也被称为“C4”或“C4络合物”。通过氯化钴络合物造影剂(“C4”)，我们已经开发出封装的造影剂标记物(“ECAM”)，使用MRI显示了体内植入放射粒子的位置。MRI造影标记物将为临床医生提供用于更准确的放射治疗递送的工具，并且是能用于其它治疗的装置，例如用于高-、低-或脉冲剂量率的妇科、胸部、颅内、眼睛、肉瘤、头颈部和胃肠道治疗。
MRI
在临床MRI中，来自于活体组织中水质子的核磁共振信号用于3D成像器官和疾病位置诸如肿瘤。该MR信号的强度取决于三个重要的固有组织因素：质子密度、纵向驰豫时间T1和横向驰豫时间T2。因此，已开发各种数学技术以突出T1或T2之间的差异从而得到良好的造影，即在MR图像中不同组织外观上的差异。否则，由于身体各器官中水的含量并不明显变化，MR图像将相当没有特点。(Balaji Sitharaman and Lon J Wilson Int J Nanomedicine.2006September；1(3)：291～295.)
MRI造影剂通过提高灵敏度和诊断把握从而主要用于改善疾病检测。几乎所有当前可供使用的CA都是胞外分布并专门通过肾脏排泄的ECF试剂。有多种类型的MRI CA，包括胞外流体空间(ECF)试剂、延长血管内驻留试剂(血池)和组织(器官)-特异性试剂。
通过改变在其附近的水分子的质子核自旋驰豫时间从而使用在临床MRI方法中使用的造影剂，增强了组织中检测到的MR信号(Lauffer 1987；Caravan等，1999；Merbach et al 2001；Krause and Editors2002)。因此，最常使用的临床造影剂降低了顺磁造影剂附近的活体组织中水质子的驰豫时间T1(也称为自旋-晶格驰豫)。因为顺磁造影剂在该造影剂的紧邻区域中产生非常大的晶格场(T1驰豫中质子与其相互作用的磁和核环境)，这显著缩短了接近顺磁中心的任何水分子的T1，所以所有造影剂都是顺磁的。
术语“驰豫率”(对T1驰豫来说，为r1)是评价任何MRI造影剂功效的决定因素。水驰豫时间的减少通常与浓度成线性关系，斜率被称为驰豫率，是揭示由1mM造影剂溶液造成的水的纵向(1/T1，r1)或横向(1/T2，r2)驰豫率的净增加的量度。其定义为每摩尔浓度的顺磁造影剂的水质子驰豫率变化，并以单位mM-1sec-1进行表示。目前临床使用中采用的钆造影剂的“驰豫率”r1约为4mM-1s-1。
高自旋顺磁钆(Gd3+)金属离子是最有效的T1驰豫剂。其具有七个未配对f-电子(任何原子或离子所能出现的最大未配对电子数目)，较大的磁矩(μ2＝63μB 2，其中μB是玻尔磁子)和高对称、慢驰豫的基态(8S-态)，这造成接近1H拉莫尔频率的强振荡，从而造成强T1效果。
已知Gd-类MRI造影剂的结构包括：
水合Gd3+离子是有毒的，因此对于医疗用途，通常通过用多齿(线性和大环)配体螯合作用将其毒性螯合隔离(Lauffer 1987；Caravan etal 1999；Merbach et al 2001)。对Solomon、Bloembergen和Morgan提出的顺磁驰豫理论的更深刻理解能有助于重要的驰豫率提高。一般而言，理论提出，为提高驰豫率，必须增加金属离子第一配位层中的水分子数(q，水合数)、缩短其旋转相关时间(τc)、促进配合体上更快的水交换(kex)、或者以上这些情形的组合。尽管在用于高级CA用途的Gd3+螯合物的设计和合成中的显著进展，但所得到的Gd3+络合物仍存在局限。
因为钴是维生素B12的天然成分，所以新型钴类MRI造影剂(C4)比Gd类试剂的毒性更小，所述新型钴类MRI造影剂具有高T1信号和约1.2的驰豫率比例(r2/r1)，这使之成为良好的T1造影剂。
因此，MRI造影剂可用作生物相容性植入装置(治疗性和非治疗性)的标记物以鉴定体内植入装置的准确位置从而使治疗率最大(即，在设置放射药剂的地方，明确地鉴定放射性粒子的位置至毫米级)。具体而言，MRI造影剂能鉴定植入的放射性粒子，并且并不限于所述新型C4试剂。正如本文所讨论的，通过使用本文描述的算法，其它常用的造影剂采用对适当的T1驰豫时间来说必需的适当计算浓度以便对植入的放射性粒子或与该粒子相邻的标记物的正造影进行优化。
T1是纵向驰豫时间。T2是横向驰豫时间。R1(1/T1)是驰豫率。R2(1/T2)是驰豫率。为确定正确的浓度，重要的是T1时间(ms)。T1越短，与水(具有更高的T1)之间的正造影越大。此处，每种造影剂同样具有各自不同的T2驰豫时间。如果T1过分缩短，这可随之使得T2过分缩短从而导致失去正造影。因此，在减少T1与不使得T2过分减少之间存在平衡。由此，每个MR成像方案能针对所选择的造影剂进行优化。
概括之，驰豫率是试剂的特征。一旦C4试剂的T1驰豫时间确定，实现相似T1驰豫时间所需的Gad试剂的浓度也确定。随后该浓度经测试并发现在聚合物外壳(PEEK、PMMA)中具有正造影。
尽管已知使用驰豫度(relaxivity)和驰豫率(relaxation rate)(1/驰豫时间)以提出适合的浓度范围从而优化静脉(IV)造影剂，但该做法并未用于优化感兴趣的器官及其周围结构之间的造影差异。以前并未这么做的一个原因在于这种技术及目标都非常难。例如，钆及其衍生物主要用作IV造影剂，但现在利用本文所提供的方法学，则可作为封装标记物用作MRI正造影剂。
无疑，未知的是确定钆及其衍生物的适宜浓度范围从而得到与所述新型C4试剂相似的T1驰豫时间和正造影。尽管这对于诸如锰等遵循Solomon、Bloembergen和Morgan原则的造影剂而言是正确的，但钆纳米管并不遵循Solomon、Bloembergen和Morgan原则，进一步的研究将确定最佳浓度范围和顺序方案。迄今为止，利用在聚合物外壳中的封装标记物的T1驰豫时间实现正造影信号所必需的浓度还并未被充分地界定。相似地，我们能理解，由于气囊伪影(ballooningartifact)以及磁化性伪影导致的信号损失，你不能将造影MRI标记物设置于聚合物外壳中。因此，为开发MRI可见的放射性粒子，必须使用具有MRI标记物与外壳相邻、位于外壳之中或者包围外壳的聚合物放射性粒子，或者具有MRI标记物与粒子相邻的钛放射性粒子。
此外，为优化MR造影剂的浓度，采用C4试剂的T1驰豫时间，并通过逆向作业，确定了产生相似T1驰豫时间的其它正造影剂的适宜浓度。取决于它们的固有特性和T2驰豫时间，其它造影剂可能具有或者可能不具有强正造影信号。
简言之，开发了作为正MR造影剂的C4。由于(我们现在知道)所测试的浓度不适宜，其它试剂最初是不可见的。如Grimm等所示，由于除掉正造影信号的气囊伪影，不可能将MRI造影剂设置在钛粒子中。为了鉴别钛粒子，封装MRI标记物(ECAM-封装造影剂标记物)必须与所述钛粒子相邻。为鉴别聚合物粒子，造影剂必须与聚合物粒子相邻、位于聚合物粒子之中或包围聚合物粒子(作为糊剂、涂料或溶液)。于1.5T、3.0T和7T对C4试剂进行MRI表征之后，我们确定了C4试剂的T1驰豫时间及其固有驰豫率。许多人将认为我们的驰豫率相对于钆(“Gad”)或其它钆衍生物太低，这意味着我们将需要更高的C4试剂浓度以获得相似的T1正造影。然而，提高的浓度并不是问题，因为钴的毒性特征与钆不同，而且钴是维生素B12的天然补充物。参见，Toxicological Profile for Cobalt，U.S.Department of Healthand Human Sciences，Public Health Service，April 2004。通过鉴定T1驰豫时间，将确定能提供相似T1驰豫时间的Gad及其衍生物以及作为封装造影剂的马根维显(Magnevist)的浓度。该方法学为采用MRI造影剂标记物鉴别体内可植入物体的提供了基础，尤其是在如果造影剂从胶囊漏到周围组织中被视为无毒的浓度时。
本文公开了在MRI中利用造影剂使植入的放射性粒子可视的方法，所述方法各自使用了：C4络合物和其它造影剂、聚合物外壳、在聚合物外壳中的C4、在外壳外的C4、在治疗(放射性或化疗试剂)聚合物粒子中的造影剂、在治疗(放射性或化疗试剂)聚合物粒子外的造影剂和C4试剂(具有的性质使之成为具有r2/r1＝1.2的理想造影剂)。
用外壳封装造影剂
如上所述，造影剂20可用外壳15封装以形成造影标记物10。本文中，造影剂标记物也称为“封装造影剂标记物”或“ECAM”。外壳15可由玻璃或一种或多种聚合物制成，所述聚合物诸如聚乙烯、聚丙烯、聚酰胺、PTFE、聚酯、聚氨酯、聚氯乙烯、PMMA、聚醚醚酮(PEEK)，每种均报道为可生物相容的。Woo，R.K.等，Biomaterials：Historical Overview and Current Directions，Nanoscale，In：R.S.GrecoFBPaRLS，ed.CRC Press，2004，1-24。这些聚合物良好的机械性质和高熔点使得它们成为用于可植入生物医疗用途构建材料的极好选择，所述可植入生物医疗用途包括假体和牙科材料、植入体、敷料和体外装置(每种均被US Food & Drug Administration(“FDA”)视为医疗器件)。Lee，H.B.等，Polymeric Biomaterials，In：J.D.Bronzino BR，ed.The Biomedical Engineering Handbook-CRC Press，1995。总体而言，聚合生物材料表现出几个关键优点。包括容易制造生产为具有各种各样形状的产品、合理的成本、广泛适用性和各种各样的机械和物理性质。Shasti，V.P.，Non-Degradable Biocompatible Polymers inMedicine：Past，Present and Future，Current PharmaceuticalBiotechnology，2003，4(5)：331-37。
对于MRI应用，这些类型聚合物的低导电性使得胶囊对高射频信号透明。在图5中显示了所提出的造影标记物10的示意图。聚合物管能够被加工得到至多长度为5.5mm、外径(OD)为0.8mm且内径(ID)为0.6mm的中空柱体。一个聚合物塞25可被固定在管端之一。所述塞子可经局部加热至300℃以使其结合牢固。所选择的造影剂20可注入到聚合物中。第二塞子可固定至粒子并加热以防止造影剂20的泄露。
构建的造影剂标记物10的原型在高磁场和低磁场中由临床性和研究性MRI单元进行评价。于1.5T、3.0T、4.7T和7.0T，在各种浓度以及在使条带30中的粒子和/或标记物之间的间隙空间中存在的信号强度最大(有助于粒子的鉴别和定位)的浓度下，对新型造影剂20的驰豫率进行量化。依照Solomon-Bloembergen-Morgan模型，由其天然驰豫率以及造影剂20的驰豫率(1mMol/s)和浓度来确定溶液的总体驰豫率(R1＝1/T1，R2＝1/T2)。Bloembergen，N.等，Proton RelaxationTimes in Paramagnetic Solutions.Effects of Electron Spin Relaxation，The Journal of Chemical Physics，1961，34(3)：842-50；Solomon，I.，Relaxation Processes in a System of Two Spins，Physics Review，1955，99：559-65。
R1，post-contrast＝R1，native+r1，agent·ρagent
R2，post-contrast＝R2，native+r2，agent·ρagent
将造影剂20投入特殊NMR管中，后者固定在驰豫水(relaxedwater)浴中从而将磁化性错配(susceptibility mismatch)对测量的影响降至最小。采用饱和-恢复试验评价溶液的T1。采用多回波梯度-和自旋-回波序列测量T2和T2*。使用Matlab(The Mathworks，Natick，MA)，以最小的均方误差将驰豫对比造影剂20浓度的数据拟合到上述等式中。
粒子条带
制造粒子条带30的方法包括提供具有条带孔40的聚合物条带，并将至少一个治疗粒子35和/或造影标记物10置于所述条带孔40中。典型的治疗粒子35包括设置于载体基材50中的放射性试剂。此外，在认为适宜时，可将至少一个造影剂标记物10以及间隔物元件45置于所述条带中。
为将造影标记物10紧邻治疗粒子35形成整体，有利的是使用挠性的、可生物降解的(聚乙醇酸)近距离放射疗法条带，诸如可由BrachySciences Inc，Oxford，CT购买的那些条带。标准条带通常具有0.9mm的内径。该尺寸适于让造影标记物10和治疗粒子35穿过条带孔40。通过使用具有0.84mm内径的针头可将粒子固定。图6显示了装有治疗粒子35(其中钛用作外壳15)和造影标记物10的装填种子条带的示意图。
如美国公开专利申请第2004/0109823号第[0030]至[0049]段中所讨论的，近距离放射治疗条带和制造方法描述如下：
Brachytherapy strands typically have a size and shape suitablefor passing through the bore of a needle having an interiordiameter of less than about 2.7millimeters(10gauge)，less thanabout 1.4millimeters(15gauge)，less than about 0.84millimeters(18gauge)，orless than about 0.56millimeters(24gauge).In oneversion，the strand is shaped into a cylinder having a diameter ofbetween about 0.5 to 3millimeters and a length of 20，30，40centimeters or more.(近距离放射治疗条带通常具有适于穿过内径小于约2.7毫米(10gauge)、小于约1.4毫米(15gauge)、小于约0.84毫米(18gauge)或小于约0.56毫米(24gauge)的针头孔的尺寸和形状。在一种版本中，条带成形为具有约0.5至3毫米直径和20、30、40厘米或更长的长度的柱体。)
Any appropriate biocompatible material can be used to formthe brachytherapy seeds.Preferred materials include polymericmaterials which are approved by the Food and DrugAdministration for implantation.(任何适宜的生物相容性材料可用以形成近距离放射治疗粒子。优选材料包括由食品药物管理局批准用于植入的聚合材料。)
In the preferred embodiment，the seeds are formed of abiodegradable material.Examples of suitable materials includesynthetic polymers such as polyhydroxyacids(polylactic acid，polyglycolic-lactic acid)，polyanhydrides(poly(bis(p-carboxyphenoxy)propane anhydride，poly(bis(p-carboxy)methaneanhydride)，copolymer of poly-carboxyphenoxypropane andsebacic acid)；polyorthoesters；polyhydroxyalkanoates(polyhydroxybutyric acid)；and poly(isobutylcyanoacrylate).Other examples include open cell polylactic acid；co-polymers of afaty acid dinner and sebacic acid；poly(carboxyphenoxy)hexane；poly-1，4-phenylene dipropionic acid；polyisophthalic acid；polydodecanedioic acid；poly(glycol-sebacate)(PGS)；or otherpolymers described below.See，e.g.，Biomaerials Engineering andDevices：Human Applicaions：Fundamentals and Vascular andCarrier Applications，Donald L.Wise et al.(eds)，Humana Press，2000；Biomaterials Science：An Introduction to Maerials inMedicine，Buddy D.Ratner et al.(eds.)，Academic Press，1997；and Biomaerials and Bioengineering Handbook，Donald L.Wise，Marcel Dekker，2000.(在优选实施方式中，所述粒子由可生物降解材料形成。合适材料的例子包括合成聚合物诸如聚羟基酸(聚乳酸、聚乙醇酸-乳酸)、聚酐(聚(二(对羧基苯氧基)丙烷酐、聚(二(对羧基)甲烷酐)、聚羧基苯氧基丙烷和癸二酸的共聚物)；聚原酸酯；聚羟基链烷酸酯(聚羟基丁酸)；和聚(异丁基氰基丙烯酸酯)。其它例子包括开路聚乳酸；脂肪酸二聚体和癸二酸的共聚物；聚(羧基苯氧基)己烷、聚-1，4-亚苯基二丙酸；聚间苯二甲酸；聚十二烷二酸；聚(乙二醇-癸二酸酯)(PGS)；或以下描述的其它聚合物。参见，例如BiomaterialsEngineering and Devices：Human Applicaions：Fundamentals andVascular and Carrier Applications，Donald L.Wise等(eds)，Humana Press，2000；Biomaterials Science：An Introduction toMaterials in Medicine，Buddy D.Ratner等(eds.)，AcademicPress，1997；and Biomaerials and Bioengineering Handbook，Donald L.Wise，Marcel Dekker，2000。)
These polymers can be obtained from sources such as SigmaChemical Co.，St.Louis，Mo.；Polysciences，Warrenton，Pa.；Aldrich，Milwaukee，Wis.；Fluka，Ronkonkoma，N.Y.；and BioRad，Richmond，Calif.，or can be synthesized from monomers obtainedfrom these or other suppliers using standard techniques.(这些聚合物可由例如密苏里州圣路易斯的西格玛化学公司；宾夕法尼亚州Warrenton的Polysciences公司；威斯康星州密尔沃基的奥德里奇公司；纽约州Ronkonkoma的Fluka公司；以及加利福尼亚州Richmond的BioRad公司等来源获得，或者采用标准技术由获得自这些或其它供应商的单体合成而得。)
In addition to synthetic polymers，natural polymers may alsobe used.In the preferred embodiment，the natural polymers arebiodegradable.For example，tissue such as connective tissue fromthe walls of blood vessels or extracellular matrix may be used as abiodegradable carrier for delivery of radiation or anothertherapeutic substance.See，for example，U.S.Pat.No.5,429,634 toNarcisco.Tissue may be autologous，heterologous，engineered，orotherwise modified so long as it is biocompatible with the targettissue.A patient may donate his own tissue to serve as a carrier forthe therapeutic substance and/or radionuclide.Other tissues ornatural polymers may serve as the degradable carrier matrices.Forexample，polysaccharides such as starch and dextran，proteins suchas collagen，fibrin(Perka，et al.，Tissue Eng.7：359-361(2001)andSenderoff，et al.，J.Parenteral Sci.45：2-6(1991))，and albumin(see，for example，U.S.Pat.No.5,707,644to Ilum)，elastin-likepeptides，lipids，and combinations thereof.These materials can bederived from any of the sources known to those skilled in the art，including the patient′s own tissues or blood.(除合成聚合物之外，也可以使用天然聚合物。在优选实施方式中，所述天然聚合物是可生物降解的。例如，诸如来自血管壁或胞外基质的结缔组织等组织可用作可生物降解的载体以输送放射物质或其它治疗物质。参见，例如授予Narcisco的美国专利第5,429,634号。组织可以是自源的、异源的、工程化的或经其它方式改性从而使之与目标组织生物相容。患者可捐献他自己的组织用作治疗物质和/或放射性核素的载体。其它组织或天然聚合物可用作所述可降解载体。例如，聚糖诸如淀粉和葡聚糖，蛋白质诸如胶原蛋白、纤维蛋白(Perka等，TissueEng.7：359-361(2001)和Senderoff等，J.Parenteral Sci.45：2-6(1991))和白蛋白(参见，例如授予Ilum的美国专利第5,707,644号)、弹性蛋白样肽、脂质及其组合。这些材料也可由本领域技术人员已知的任何来源包括患者自身的组织或血液衍生而得。)
Seeds or strands can also be made from synthetic or naturalbiocompatible non-polymeric and/or inorganic materials，whichare preferably biodegradable.See for example，WO 99/53898describing bioabsorbable porous silicon seeds and WO 00/50349describing biodegradable ceramic fibers from silica sols.Otherexamples of non-polymeric and/or organic materials include：U.S.Pat.No.5,640,705to Koruga describing radiation-containingfullerene molecules；WO 02/34959A2 by Yeda Research andDevelopment Co.Ltd.describing inorganic fullerene-likenanoparticles or structures；EP 1205437A1 to Osawa describingnano-size particulate graphite and multi-layer fullerene；U.S.Pat.No.5,766,618 to Laurencin describing a polymeric-hydfoxyapatitebone composite；GB 235140A to Asako Matsushima describing aceramic composite such as hydroxyapatite for sustained release；and U.S.Pat.No.5,762,950to Antti Yli-Urpo disclosing a calciumphosphate，e.g.hydroxyapatite，bioactive ceramic for timed release.(粒子或条带也可由合成或天然生物相容性非聚合性和/或无机材料制成，其优选为可生物降解的。参见例如，WO 99/53898描述了可生物吸收的多孔硅粒子和WO 00/50349描述了来自硅胶的可生物降解陶瓷纤维。非聚合和/或有机材料的其它例子包括：授予Koruga的美国专利第5,640,705号描述了放射性含富勒烯分子；授予Yeda Research and Development Co.Ltd.的WO 02/34959A2描述了无机富勒烯样纳米微粒或结果；授予Osawa的EP 1205437A1描述了纳米尺寸微粒子石墨和多层富勒烯；授予Laurencin的美国专利第5,766,618号描述了聚合羟磷灰石骨骼复合材料；授予Asako Matsushima的GB235140A买偶数了陶瓷复合材料诸如持续释放的羟磷灰石；和授予Antti Yli-Urop的美国专利第5,762,950号公开了定时释放的磷酸钙，例如羟磷灰石，生物活性陶瓷。)
In the case of radioactive seeds，it can be left to the clinicianto select from any number of biodegradable carrier matrices whichcontain the radionuclide，so long as the degradation characteristicsof the carrier substance are consistent with the desired absorptionprofile.This is because the carrier matrix itself will be sequesteredfrom the surrounding target tissue along with the radionuclide untilthe radionuclide has decayed to an insignificant activity.At thattime or afterwards，the biodegradable layer overlying theradioactive matrix will be eroded away，thus beginning a similarprocess for the now non-radioactive or nearly spent radioactivecarrier.(在放射性粒子的情况下，可由临床医生从任何数目的含有放射性核素的可生物降解载体基质中进行选择，只要所述载体物质的降解特性与所希望的吸收特征相一致。这是因为载体基质自身连同放射性核素将与周围目标组织相隔离直至所述放射性核素已经衰减至可忽略的活性。在那时或之后，覆盖放射性基质的可生物降解层将侵蚀，因此开始与当前非放射性或几乎消耗光的放射性载体相似的过程。)
此外，可任选地使用放射性示踪剂，如美国公开专利申请2004/0109823，第[0040]至[0046]段描述如下：
Optionally，brachytherapy seed or strand can be impartedwith a means of tracing the radioactive contents should thosecontents be released inadvertently.Unforeseen problemsassociated with leakage of radioactive material，whetherit be intothe surrounding tissues in a patient，in a pathology lab，in anuclear medicine lab，or in the operating room have been recentlydiscovered as they relate to polymer seeds.The seed/strand shouldcontain a means of tracing their contents should those contents bereleased inadvertently.This mechanism can rely on inclusion offluorescent，luminescent，colored，pigmented or otherapproaches for tagging，detecting，or otherwise identifying theseed/strand contents either visually or with instrument assistance.(任选地，近距离放射性疗法粒子或条带中可引入示踪手段，放射性成分应当是非故意释放的那些成分。由于与聚合物粒子有关，日前已发现与放射性材料的泄露相关的不可预见的问题，无论所述放射性材料是否泄露到患者的周围组织中，在病理实验室、在核医学实验室或者在手术室中。所述粒子/条带应当含有示踪其成分的手段，这些成分应当是非故意释放的成分。该机制可依赖于包含荧光、发光、有色、染色或其它途径以用于通过视觉观察或利用仪器协助进行标记、检测或以其它方式鉴别所述粒子/条带。)
Fluorescence can be imparted using the appropriate polymeror other biodegradable substance，such as described by Sung inU.S.Pat.No.4,885,254，Bryan in U.S.Pat.No.6,416,960B1，Barbera-Guillem in U.S.Pat.No.6,548,171B1，or Greiner in U.S.patent application Ser.No.2003/0010508A1.(可采用适宜的聚合物或其它可生物降解物质引入荧光，诸如Sung在美国专利4,885,254，Bryan在美国专利6,416,960B1，Barbera-Guillem在美国专利6,548,171B1或Greiner在美国专利申请2003/0010508A1中描述的那些。)
Luminescence can be imparted using the appropriate polymeror other biodegradable substance，such as described by Towns inWO 01/49768A2，Sakakibara in EP 1 311 138 A1，Bryan inU.S.Pat.No.6,436,682B1，Hancock in U.S.patent applicationSer.No.2003/0134959A1，or Wood in U.S.Pat.No.6,552,179B1.Bioluminescence materials are described in U.S.Pat.No.5,670,356.In addition，chemiluminescent andelectroluminescent substances might be utilized，as well as othertypes of luminescent substances as would be known to one skilledin the art.(可采用适宜的聚合物或其它可生物降解物质引入发光，正如诸如Towns在WO 01/49768 A2，Sakakibara在EP 1311 138 A1，Bryan在美国专利6,436,682B1，Hancock在美国专利申请2003/0134959A1或Wood在美国专利6,552,179B1中所描述。生物发光材料在美国专利5,670,356中描述。此外，可采用化学发光和电发光物质，以及本领域技术人员已知的其它类型发光物质。)
Quantum dots may also be loaded into the seeds and utilizedto locate spilled substances from ruptured seeds/strands，likethose described in U.S.patent application Ser.No.2003/0129311A1 or Dobson in WO 95/13891(see also Jaiswal等，NatureBiotechnology 2003；21：47-51，and Quantum Dot Corporation′sQdot.TM.biotin conjugate).(在粒子中也可以装入量子点并用于定位从破裂的粒子/条带中流出的物质，像在美国专利申请2003/0129311A1中或Dobson在WO 95/13891中描述的那些(也参见Jaiswal等，Nature Biotechnology 2003；21：47-51，andQuantum Dot Corporation′s Qdot.TM.biotin conjugate)。)
Dyed biodegradable polymeric material may be used，asdescribed by Burkhard in EP 1 093 824 A2.Other dyes can beused as indicated.Ultraviolet light can be utilized to detect atherapeutic agent like radioactive substances or drugs using aformat described by Koshihara in U.S.Pat.No.6,456,636 B1，orby Nakashima in WO 00/53659.Infrared dyes may be used，asdescribed by Paulus in U.S.Pat.No.5,426,143.(也可以使用染色的聚合材料，如Burkhard在EP 1 093 824 A2中所描述。如文也可使用其它染料。采用Koshihara在美国专利6,456,636B1，或Nakashima在WO 00/53659中所描述的形式，紫外光可用于检测治疗剂如放射性物质或药物。也可以使用红外染料，如Paulus在美国专利5,426,143中所述。)
Those skilled in the art will be familiar with labeling，doping，or tagging the contents of the seeds/strands with agentsthat can be identified without modification，or pro-agents that canbe identified by the addition of an activating substance or othermeans，such as labeled antibodies and the like.(本领域技术人员非常熟悉利用未经修饰而被鉴别的试剂，或通过加入活化物质或其它手段诸如标记抗体等而被鉴定的原试剂(pro-agent)对所述粒子/条带的成分进行标注、掺杂或标记。)
此外，与条带相结合可以使用其它非放射性药物。正如美国专利申请2004/0109823，第[0047]-[0049]段所描述：
[p]olymers can be used to form，or to coat，drug deliverydevices such as strands or strands containing any of a wide rangeof therapeutic and diagnostic agents.Any of a wide range oftherapeutic，diagnostic and prophylactic materials can beincorporated into the strands，including organic compounds，inorganic compounds，proteins，polysaccharides，and nucleicacids，such as DNA，using standard techniques.(聚合物可用于形成或涂覆药物输送装置，诸如条带或含有任意治疗剂和诊断剂的条带。采用标准书，可将各种任意治疗性、诊断性和预防性材料加入到条带中，所述材料包括有机化合物、无机化合物、蛋白质、聚糖和核酸，诸如DNA。)
The non-radioactive drug can take the form of stimulating andgrowth factors；gene vectors；viral vectors；anti-angiogenesisagents；cytostatic，cytotoxic，and cytocidal agents；transformingagents；apoptosis-inducing agents；radiosensitizers；radioprotectants；hormones；enzymes；antibiotics；antiviral agents；mitogens；cytokines；anti-inflammatory agents；immunotoxins；antibodies；or antigens.For example，the non-radioactivetherapeutic can be an anti-neoplastic agent such as paclitaxel，5-fluorouracil，or cisplatin.It can also be a radiosensitizing agentsuch as 5-fluorouracil，etanidazole，tirapazamine，bromodeoxyuridine(BUdR)and iododeoxyuridine(IUdR).(非放射性药物可以采取刺激和生长因子；基因载体；病毒载体；抗血管新生剂；细胞抑制剂、细胞毒素剂和杀细胞剂；转化剂；细胞凋亡诱导剂；放射致敏剂；辐射防护剂；荷尔蒙；酶；抗生素；抗病毒剂；促细胞分裂剂；细胞因子；抗炎剂；免疫毒素；抗体或抗原的形式。例如，所述非放射性治疗剂可以是抗抗瘤剂，诸如紫杉醇、5-氟尿嘧啶、顺铂。也可以是放射致敏剂诸如5-氟尿嘧啶、依他硝唑、替拉扎明、溴代脱氧尿苷(BUdR)和碘代脱氧尿苷(IUdR)。)
最后，在一些方面，可如上所述以及如图13所显示，可向治疗粒子35中加入造影剂20。塑料治疗粒子35在本领域中是已知的，且造影剂20可被加入到这样的FDA批准的治疗粒子35中。另外一种方式，造影剂20也可以涂覆在这样的治疗粒子35的外表面上。因此，通过加入造影剂20可以产生MRI-可见的治疗粒子35，使之能直接检测治疗粒子35。
如上所述，MIR可见的粒子条带30通过代理使用利用合股材料(stranding material)与治疗粒子35紧邻设置的造影标记物10，从而使得治疗粒子35由于与造影标记物10相邻而在MRI下可容易地被鉴别。造影标记物的总长度可以在1mm至2.0cm之间，从而使得治疗粒子35加上造影标记物10的单元可以变化，而连续治疗粒子之间的距离也可以变化。
在其中造影剂20是治疗粒子35的一部分时，可以将约0.3～1μL的造影剂加入到典型的塑料放射性粒子中。无需额外的造影标记物10。治疗粒子35具有约4.5mm长度的标准尺寸。治疗粒子35可单独植入或以在如上述公开的粒子条带(即，具有预定间隔物的放射性粒子)中的形式植入。
在其它结构中，治疗粒子35可由造影剂20涂覆，或者造影剂20可加入到经制造以涂覆治疗粒子35个体的合股材料(即，聚乙醇酸基质)中。在该涂覆工艺中，额可以使用约15μL的造影剂20。治疗粒子35可单独植入或者在粒子条带30中与更多的治疗粒子35和间隔物元件45一起植入。
造影标记物10和/或治疗粒子35也可包括设置在外壳15中的载体基材50。载体基材50可由纳米颗粒制成，或者由占所述外壳15的空体积中相当部分的单块材料制成。载体基材50可以是可被加入放射治疗剂用于放射疗法的任何材料。可与本发明主题联合使用的放射性治疗剂包括但不限于钯-103、碘-125、铯-131和镨-142。同样，造影剂20可吸收到载体基材50的表面上。可能的是将放射性治疗剂加入到外壳15本体中，从而避免需求载体基材50，除非对其有需要，即，作为造影剂20的载体。
本文描述的粒子和标记物可用于治疗对包括心脏、腹部、头颈部、前列腺、胰脏、肝脏、肺、大脑和胸部在内的各种器官造成损伤的各种疾病以及用于妇科治疗。在所述粒子和标记物可用于治疗在这些器官中发现的不同类型的癌症的同时，所述标记物和试剂或者一起或者单独也可用于诊断应用和其它治疗应用。在适宜时，对于所用应用，造影剂可涂覆到所述装置上、设置在与所述装置相邻的造影标记物中和/或设置在装置中。
例如，造影剂可以涂覆到粒子、活检针或热治疗(即激光诱导、RF诱导和cyromediated程序)的MR-指导监测探针上并用于脑部。相似地，冠状动脉支架、血管内、IV导管、导丝钩和气囊导管也可用所述造影剂涂覆。前列腺应用包括前列腺内造影剂、聚合物针、聚合物导管、在导管或针末端的基准标点、涂覆速度(coating speed)、涂覆间隔物、几乎看见的基准标点和HDR置放器。
为进行胸部成像，造影剂可以与导管(HDR、PDR和LDR)、气囊导管(HDR疗法)联合使用并用作基准标点。同样，在其它妇科应用中，造影剂可以与串联HDR置放器、或HDR或CDR导管置放器一起使用。造影剂也可与腹部引流一起使用。造影剂可用于插入性放射应用，诸如气囊、过滤器、引流器和支架。
近距离放射疗法
近距离放射疗法，也称为密封源放射疗法或内分泌疗法，是一种放射疗法形式，其中放射源置于需要治疗的区域内或相邻。近距离放射疗法通常用于治疗局部前列腺癌、胸部癌症和头颈部癌症。
前列腺近距离放射疗法是用于前列腺癌治疗的非手术护理标准方法。选择前列腺近距离疗法的患者如此选择是因为治疗由1日门诊过程所构成，而治愈率如果不比手术或体外放射疗法中所观察到的治愈率高的话也与之相近。Butler，W.M.等，Introduction to ProstateBrachytherapy，In：B.R.Thomadsen MJR，W.M.Butler，ed.Brachytherapy Physics 2nd Ed，2005，538：42。此外，用前列腺近距离放射疗法进行治疗的病人几乎总是体验到比手术治疗的患者更高的生活质量，伴随更少的失禁和更好的勃起功能。Frank，S.J.等，AnAssessment of Quality of Life Following Radical Prostatectomy，High-Dose External Beam Radiation Therapy，and Brachytherapy IodineImplantation as Monotherapies for Localized Prostate Cancer，TheJournal of Urology 2007，177(6)：2151-2156。
诊断患有癌症的男性寻求前列腺近距离放射疗法。前列腺放射性粒子植入也称为近距离放射疗法，其是每年被诊断患有前列腺癌的210,000名男性中大约30％的一日门诊治疗护理标准。近距离放射疗法后结果良好，但根据植入质量可显著变化，对于高质量和低质量植入而言，8年PSA无复发存活率分别为93％vs.76％。Zelefsky，M.J.等，Multi-Institutional Analysis of Long-Term Outcome For Stages T1-T2Prostate Cancer Treated With Permanent Seed Implantation，International Journal of Radiation Oncology，Biology，Physics，2007，67(2)：327-333。
因此，高质量前列腺近距离放射疗法植入的结果是良好的，然而在植入质量方面，放射肿瘤学家机构之间存在实质性不均匀性(heterogeneity)。尽管机构间前列腺近距离放射疗法处方剂量是统一的，但在前列腺治疗长短、计划治疗体积、粒子强度、剂量均匀性和囊外粒子设置方面存在显著可变性。Merrick，G.S.等，Variability ofProstate Brachytherapy Pre-implant Dosimetry：A Multi-institutionalAnalysis，Brachytherapy，2005，4(4)：241-51。专家对于是否采用预先计划或手术期间计划方法，如何用基于CT的剂量测定评价手术后植入，以及那些患者是相比组合使用体外放射疗法和近距离放射疗法而言单独使用近距离放射疗法的适宜候选人都有着不同观点。Shah，J.N.等，Improved Biochemical Control and Clinical Disease-free Survivalwith Intraoperative Versus Preoperative Preplanning for TransperinealInterstitial Permanent Prostate Brachytherapy，Cancer Journal，2006，12(4)：289-97；Matzkin，H.等，Comparison Between Two Iodine-125Brachytherapy Implant Techniques：Pre-planning and Intra-Operative byVarious Dosimetry Quality Indicators，Radiotherapy and Oncology，2003，68(3)：289-94；Han，B.H.等，The Effect of InterobserverDifferences in Post-implant Prostate CT Image Interpretation onDosimetric Parameters，Medical Physics，2003，30(6)：1096-102；Frank，S.J.等，Interstitial Implant Alone or in Combination with ExternalBeam Radiation Therapy for Intermediate-Risk Prostate Cancer：A Surveyof Practice Patterns in The United States，Brachytherapy，2007，6(1)：2-8。由于采用基于CT的剂量测定的植入后质量评价的主观性，一些社区医师难以评价他们的植入质量，由此他们将其植入后剂量测定外包给诸如位于Seattle，Washington的ProQura等公司以得到在该领域中专家的反馈(Seattle Prostate Institute)。在这些外包植入后剂量测定的医师中(他们这样做表明他们关注质量并且认识到植入后评价的困难)，多至25％的植入被发现质量较差。Merrick，G.S.等，InitialAnalysis of Pro-Qura：A Multi-institutional Database of ProstateBrachytherapy Dosimetry，Brachytherapy，2007，6(1)：9-15。
目前，利用标准成像形式如超声和计算断层摄影术(CT)，用于针对肿瘤和普通关键器官结构的前列腺近距离放射疗法的钛放射性粒子的定位仍不清楚(图1a～b)。钛粒子在CT上的正造影使之能准确定位粒子以用于植入后剂量测定。然而，这些在治疗计划时、治疗进行时和植入后治疗质量评价时使用的标准成像形式提供了前列腺和周围关键器官结构的劣质形象，这导致对治疗质量的主观判断。
泌尿失禁是治疗后的主要健康问题。治疗后，如果他们渗漏尿液，弄湿他们的裤子以及穿戴尿布/尿垫常常使得男性面临尴尬。最近的数据表明在近距离放射疗法之后，大约15％的男性将在他们的治疗后经历2年和更长时间的失禁。Sanda，M.G.等，Quality of Life andSatisfaction With Outcome Among Prostate-Cancer Survivors，NewEngland Journal of Medicine，2008，358(12)：1250-61；Frank，S.J.等，An Assessment of Quality of Life Following Radical Prostatectomy，High-Dose External Beam Radiation Therapy，and Brachytherapy IodineImplantation as Monotherapies For Localized Prostate Cancer，TheJournal of Urology，2007，177(6)；2151-6。在目前用于治疗的标准成像形式(即超声、CT或荧光检查)中不能充分地鉴别内外括约肌，但这些结构在MRI中很好地看见(图30和31)。在计划时、治疗时和治疗后评价时使用MRI优异成像将提高治愈率并降低近距离放射疗法后的并发症。
利用MRI提高粒子设置的精度将改善结果。目前用于近距离放射疗法的标准成像解决方案不是最理想的(图30)Frank，S.J.等，A NovelMRI Marker For Prostate Brachytherapy，International Journal ofRadiation Oncology Biology Physics，2008，71(1)：5-8。利用MRI的最佳成像将提高粒子设置的精度从而使疗效最大，并且使由于对尿道括约肌的不必要的放射剂量而导致的治疗相关并发症减至最少(图32a-32d)。
MRI是理想的成像解决方案，但目前由于粒子技术而受到限制。MRI是用于针对近距离放射疗法的计划、治疗和植入后评价的最佳成像，并且其功效已得到很好的描述。Tempany，C.M.等，MR-GuidedProstate Interventions，Journal of Magnetic Resonance Imaging，2008，27：356-367；D’Amico，A.V.等，Comparing PSA Outcome After RadicalProstatectomy or Magnetic Resonance Imaging Guided Partial ProstaticIrradiation in Select Patients With Clinically Localized A denocarcinoma ofthe Prostate，Urology，2003，62：1063-1067。然而，由于没有能力准确地鉴别植入的放射性粒子，MRI的使用还受到限制。Roberson，P.L.等，Use and Uncertainties of Mutual Information For ComputedTomography/Magnetic Resonance(CT/MR)Registration Post PermanentImplant of the Prostate，Medical Physics，2005，32(2)：473-82。在美国，所有植入粒子具有包围在顺磁钛壳中的放射性。在MRI下，在前列腺和前列腺周围组织中的植入粒子显现为负造影，不能与针道和植入粒子间隔物相区分(图30)。此外，经过选定MR脉冲序列方案产生的伪影也不能缓解该问题。已尝试通过与植入后CT相融合而将MRI加入到植入后的评价之中。Crook，J.等，Interobserver Variation inPostimplant Computed Tomography Contouring Affects QualityAssessment of Prostate Brachytherapy，Brachytherapy，2002，1(2)：66-73。然而，基于成像形式的前列腺尺寸差异、由于不同显像床(硬件)导致的图像匹配变化以及膀胱和直肠的充盈，以及过高的成本和不便降低了在植入后环境中对MRI/CT融合的热情。
基于MRI的近距离放射疗法将治疗由“艺术”转变为“科学”。表面上，似乎创新不大，但本文中提出的方法和装置实际上是近距离放射疗法中的技术进步，具有潜力通过改进每次进行的植入质量显著地改变该领域。在未来，临床医生将更少地担心所提供的治疗质量以及治疗中的MRI评价，如果前列腺癌没有被充分地覆盖，可以植入更多的粒子以优化治疗。
MRI近距离放射疗法的系统使用向临床医生提供了始终进行高质量植入的工具。MRI与ECAM的使用提高了治愈率，减少了并发症，并且对于前列腺近距离放射疗法的国家标准的发展是理想的。
对于近距离放射疗法中的应用，所希望的是造影标记物10具有与本领域中已知的典型放射性治疗粒子35相似的空间尺寸，从而使得造影标记物10和治疗粒子35能设置于条带30之中，形成粒子条带30。由于可植入造影标记物10的受限尺寸(典型尺寸为长为5.5mm，外径(OD)为0.8mm)，在造影标记物10之中的造影剂20的体积应少于1μL。用作造影标记物10的造影剂20具有以下性质：(i)它应当具有强MRI信号以将由于造影剂20的泄露导致的破坏降至最小；(ii)具有低导电性以对高射频充分地透明；以及(iii)应当与人类生物化学生物相容。
基于MRI的剂量测定方法学
以下技术用于前列腺植入但并不局限于此-采用MRI可对GYN、胸部、肺部、脑部、心脏或肾脏程序进行相似的计划、治疗和评价。
计划
计划可进行为“预先计划”(即患者抵达手术室/程序室)或“手术过程中计划”(即MRI执行套件)。标准和/或功能性MRI在低场(0.5T、1.5T、3T)或者在高场(4.7T、7T)，使用直肠内线圈或不使用直肠内线圈而进行。得到有造影或者没有造影(即T1-和T2-加权导数)的各种MRI方案和程序顺序从而优化治疗体积和正常器官结构的鉴别。可得到超声或CT并转移到治疗计划系统与MRI相融合。
DICOM图像转移到治疗计划软件系统中。将进行模板匹配。勾勒出目标体积和正常器官结构(直肠、膀胱、阴茎球、尿道、神经血管束)。将确定每个粒子的活性量(毫居里)。所使用的放射性类型将确定(Pd-103、I-125、Cs-131等)。粒子类型(厂商指定)将确定。粒子材料的类型将确定(或者钛、塑料、玻璃等)从而确定MRI标记物固定于何处以接近粒子从而优化粒子的鉴别。MRI标记物位于其中，粒子本身是MRI可见的。MRI标记物与粒子的比率将被确定，或者为1∶1或者为1∶2。MRI标记物与放射性粒子中心的距离将被确定并输入。
或者手动或者通过逆向计划，伴有MRI标记物的粒子经优化以实现目标体积的剂量测定覆盖，同时将对关键器官结构的用量降至最少。通过观察对所有目标和器官结构进行计划优化的剂量，得到质量体积直方图(DVH)。每目标体积的活性量将被评价以确定将要进行的适宜治疗。
针单元和MRI可见的粒子/条带将充分地消毒。所述针单元将装入由治疗计划所确定的放射性粒子和MRI标记物。所述针可由金属或聚合物制成。MRI可见的放射性粒子可以是单一单元或者为由条带材料连接在一起的一列粒子。为确保质量，在将MRI可见的粒子装入针单元之前，可进行MRI成像以验证MRI标记物与粒子的比例与治疗计划相一致。针单元装填可以是预先装填(即在进入手术室/程序室之前)或者手术中装填。如果预先装填，包装应当使得有针对配送的足够防护。所述针单元可以是MRI相容或者MRI不相容的。如果植入处于MRI环境中，针单元应当是MRI相容的。
治疗
将患者带到手术室/程序室。患者已麻醉或未麻醉。进行质量保证程序以验证患者和治疗，并验证治疗计划与患者和程序相一致。用计划好的每粒子的MRI标记物比率或MRI可见粒子验证针的装填。患者的会阴部位将按照标准方式进行准备和包裹。患者将被置入直肠内MRI线圈或者超声探头，以及临近会阴设置的模板。可能的是患者能通过超声进行针植入，然后在设置MRI可见粒子之前用MRI验证针的位置。
通过使用MRI和前列腺规范的方法学，针能实时植入到由治疗计划所确定的希望位置。实时植入提供了所有针按照治疗计划所确定的进行插入，并在活体进入时立即鉴别MRI可见粒子。可针对膀胱、直肠、尿道、阴茎球、射精管、精囊、神经血管束等的位置验证针的设置从而避免对这些正常结构的创伤以使发病风险减至最小。带有MRI标记物的鉴别，将MRI DICOM图像立即转移到治疗软件。将进行剂量测定评价从而优化患者治疗。
治疗后评价
依照程序，在植入后第0天和第30天进行标准和/或功能性MRI。也可进行CT以与MRI相融合。抓取的DICOM图像将转移到治疗系统，勾勒出目标体积和正常器官结构的轮廓。MRI标记物将手动或自动鉴别。剂量测定线将接近放射性粒子，根据MRI标记物与放射性粒子中心的距离已预先确定了放射性粒子。将进行剂量测定评价以验证目标体积(target volume)已经按照治疗计划所确定的进行充分治疗。如果对目标体积的剂量不足，将用治疗软件进行优化以确定更多粒子与所需的MRI标记物的位置。如果粒子植入太过于接近关键器官结构，MRI相容的粒子取出装置将用于移除MRI可见粒子。
钴造影标记物
本文提供了能产生高强度T1-加权MRI信号的新型造影标记物。该试剂可用于鉴别前列腺近距离放射治疗中的放射性钛和塑料粒子。本文提供的造影剂是基于氯化钴(II)-甘氨酸化合物，其具有基本式(CoCl2)n(C2H5NO2)1-n，其中n＝0.5～0.95，由VSM、XRD、SEM和MRI表征。将(0.3-10％)的(CoCl2)0.9(C2H5NO2)0.1的水溶液加入到玻璃和聚合物胶囊中，对于低至0.3μL的量，也可由1.5T、3T和7T MRI很好地见到。
T1-降低试剂产生对比正常组织背景非常亮的信号的能力是：(a)造影剂的驰豫率和浓度；(b)背景组织的特征性驰豫时间常数；和(c)MR成像序列的采集参数。
在确定新型试剂的驰豫率性质以后，我们还能采用钴络合物和诸如马根维显的临床可用MRI造影剂来显示封装标记物和周围组织之间的相似造影。与马根维显相比，新型试剂的驰豫率较低，因此需要更大浓度以实现所需的T1信号。
新型造影剂的构建和开发
造影标记物10包括为金属络合物如[(CoCl2)0.8(C2H5NO2)0.2和L-PG-Bz-DTPA-Gd的造影剂20。已构建某些造影剂20，并发现其可用于在MRI中具有高信号强度的MRI-可见的造影标记物10。图2显示了化合物[Co(C2H5NO2)2(H2O)2Cl2]n和L-PG-Bz-DTPA-Gd(平均分子量101,000)的结构。为开发这些造影剂20，研究了大量试剂的顺磁、超顺磁和弱铁磁性。
适合于本发明的造影剂包括OptiMARK、马根维显(Magnevist)、ProHance和MultiHance FERIDEX
(Advanced Magnetics，Inc.，Cambridge，MA)和CoFe2O4、Mn-Zn、Ni-Zn-铁氧体、氯化钴、氯化Fe-Co配合物和氯化钴(II)-甘氨酸的不同浓度的胶体纳米颗粒溶液。
已经研究了钴-甘氨酸络合物如[C2H5NO2]CoCl2·2H2O和[Co(C2H5NO2)2(H2O)2Cl2]n。Stenzel，K.等，Poly[[[diaquacobalt(II)]-di-μ-glycine]dichloride]，Acta Crystallographica，2004，60(10)：m1470-m72；Clegg，W.等，Structure of Three Glycine-bridged PolymericComplexes：[Mn(glycine)(H2O)2Cl2]，[Co(glycine)(H2O)2Cl2]and[Co(glycine)(H2O)4](NO3)2.Acta Crystallographica，1987，C43：794-97。化合物[Co(C2H5NO2)2(H2O)2Cl2]n的主要结构特征是位于倒反中心的Co原子的配位多面体(图2a)。采用无水氯化钴(II)和甘氨酸反应物与化学计量的化合物(CoCl2)0.8(C2H5NO2)0.2来制备基于Co2+离子的MRI造影剂20。将反应物溶解在去离子水中并于60℃用磁力搅拌棒进行搅拌。经过缓慢水蒸发而合成化合物(CoCl2)0.8(C2H5NO2)0.2的晶体。为验证产物的同质性纯度和磁有序性，利用XRD和SEM纤维分析对产物进行表征。制备具有不同氯化钴(II)/甘氨酸比率的水溶液(1-10wt％)用于MRI测试。
钴类化合物的合成
采用无水氯化钴(II)(CoCl2)和氨基酸(H2N(CH2)CO2H)前体制备Co2+-类化合物。纯度(99+)的前体购自于Sigma Aldrich并按收到的原样使用，无需进一步纯化。反应物间的比率设定为符合化合物(CoCl2)n(C2H5NO2)1-n的化学计量，其中n＝0.5～0.95。
方法1.将(1.94-1.26g)的氯化钴CoCl2(14.95-9.76mmol)加入到在100mL厄伦美厄烧瓶中的20mL双蒸水中，溶液为紫色。然后，将(0.732-0.059g)的甘氨酸(9.76-0.78mmol)溶解在50mL烧瓶中的10mL水中。以1分钟的时间，将氯化钴溶液加入到氨基酸溶液中。混合物溶液在50℃搅拌30分钟。在溶液缓慢蒸发两天后，得到浅紫色长方形晶体。
方法2.在1h里，将反应物(1.94-1.26g)的CoCl2和(0.732-0.059g)甘氨酸[H2N(CH2)CO2H]在氮气氛围下混合并加热至160℃。合成得到至多为5mm的化合物晶体。
材料表征
通过X-射线衍射(Siemens D5000 diffractometer)，Cu Kα辐射(λ＝1.54056)来测定产物的组成和晶体结构。
通过固定在石墨盘上的松散粉末的扫描电子显微镜(SEM；JEOLJAX8600，Japan)确定颗粒形态特征和微观分析。样品经石墨溅射以增大表面导电性。
使用附带KBr分光片和MCT检测器的Perkin Elmer 1600光谱仪进行分析。解析度为4cm-1，对单光束背景和样品光谱进行64共叠加(co-added)扫描。光谱范围为4000-400cm-1。
使用配备显微镜、陷波滤波器和液氮冷却CCD检测器的HR640光谱仪于室温测量如合成时原样(as-synthesized)的固体样品的拉曼散射光谱。488nm激光线，用×50倍物镜聚焦于样品表面上(～5μm)直径的点，从而用于进行激发。
通过Brookfield数字粘度计DV-II于室温测量造影剂溶液的粘度。
使用Fisher 21张力计测量造影剂的表面张力，精确度在±0.25％以内。
通过将10mg的每种化合物溶解在一毫升1∶1的辛醇与水的混合物中测量辛醇-水分配系数(Poct/wat)。所得两相溶液剧烈晃动两小时，此时，移取400μL辛醇层和400μL水层。减压下除去每份样品中的溶剂，在辛醇样品中的化合物质量除以水样品中的化合物质量。该实验重复三次，将结果平均之后得到Log(Poct/wat)值。所有化合物都完全溶解在辛醇和水的化合物中。
磁特征
超导量子干涉装置(SQUID)：Co-类化合物的磁特征，诸如饱和磁化、阻挡温度、矫顽性、顽磁和初始磁导率于较宽温度范围(5至300K，磁场高至5特斯拉)内在Quantum Design MPMS SQUID磁力计内进行测量。为消除样品中颗粒的相互作用，粉末分散在石蜡中。
于室温和高至1.5T的磁场中由VSM(振动样品磁力计)测定造影剂溶液的磁性质。
Co/甘氨酸化合物的结构和性质：
通过使用方法1(前体含有0.76mmol的CoCl2和0.78mmol的甘氨酸)制得的如合成原样的样品的X-射线图(图1，a)显示了产物几乎具有无定形结构，没有记录到反射捡取信号(picks)。然而，在温度80℃的进一步退火将出现良好的晶体结构。退火产物的形态学显示在图1，b中。正如所期，粉末为具有0.3至3μm的较宽粒径的晶体。
退火样品的傅里叶变换红外(FTIR)谱显示在图2中。通过解读红外吸收谱，可以确定分子中的化学键。纯化合物的FTIR谱通常是如此的独特使得它们就像分子“指纹”。尽管有机化合物具有非常丰富详细复杂的图谱，但无机化合物通常会简单得多。
固体化合物的磁性质
如图17中所示，如合成时原样的样品和退火样品在300K的磁化M(H)图(图17)显示了顺磁性质。退火样品的磁化温度依赖性和磁滞回线显示在图18中。测量显示在温度低于23K时的反铁磁性行为，Curie-Weiss方法进行有效磁矩的计算证实Peff＝4.34MB。磁滞回线证实在低磁场中由顺磁性至反铁磁性的变磁性转变。
造影剂性质
为制备造影剂的水溶液，将如合成原样的钴/甘氨酸微晶溶解在蒸馏水中(0.3～10wt％)，并用磁力棒于室温搅拌1小时，随后超声处理30分钟。
图19显示了浓度为0.3至10％的不同造影剂的水溶液的pH值。pH值在2.6至6.5间变化。
图20a～20d显示了浓度为1、3、5、8和10％的Co/甘氨酸的不同水溶液的磁性质。Co类化合物的浓度增加提高了顺磁行为。
下表总结了Co-类造影剂的基本性质
封装造影剂标记物(ECAM)/造影标记物制造
经微膜过滤器过滤Co-类溶液以除去任何杂质，并分别连同0.3～2μL的造影剂一起注入客户定制的玻璃毛细管(图21a)中。通过使用高强度防水聚氨酯类粘合剂将多种组合的含有造影剂的玻璃粒子与钛粒子进行组装。图21b显示了具有ECAM和钛粒子的组装条带的示意图。
在低磁场和高磁场中钴络合物的MR成像
MRI起双重作用。首先，钴络合物(C4)经定量成像以确立驰豫参数，所述驰豫参数有助于定量模拟、方案优化以及将所述络合物与其它驰豫剂相比较的能力。第二作用是粒子或条带原型中的配合物的定量可视化。
C4络合物的定量分析
于进行C4化学的每次新修饰之后，在1.5T临床扫描仪(ExciteHD，GEHT，Waukesha，WI)中进行MR成像测量以表征驰豫性质。在获得稳定样品前，进行多次重复。一旦C4络合物的设计稳定后，进行更多在3.0T的测量(Excite HD，GEHT，Waukesha，WI)。每一期或每一次重复(n＝5)花费大约2小时以收集所有驰豫数据。
络合物浓度制备为UH group提供的0.1％、0.3％、0.5％、0.75％和1.0％溶液。这些溶液设置在水浴中并在室温成像(23℃)。采用volume knee线圈激发并接受MR信号进行试验以确定在1.5T和3T的自旋晶格驰豫率(R1)、自旋自旋驰豫率(R2)和真实自旋自旋驰豫率(R2*)。
采用自旋-回波反转恢复(SE-IR)序列及以下参数进行R1测量：反转时间(TI)＝{0.05、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.2、1.4、1.6、1.8、2.0}秒，脉冲重复时间(TR)＝5000，回波时间(TE)＝10毫秒，层厚＝3mm，获取矩阵(acquisition matrix)＝256(频率)×128(相)，接受宽度(rBW)＝±15kHz，且激发数(NEX)＝1。
采用SE序列及以下参数进行R2测量：TE＝{15、20、40、60、100、150、200、250、300和500毫秒}，TR＝5000毫秒，层厚＝3mm，矩阵大小＝256×128，rBW＝±15kHz，且NEX＝1。
采用多回波快速梯度回波(fGRE)序列及以下参数进行R2*测量：TR＝600毫秒，TE由2.2变化至5.7毫秒，回波间隔3.3毫秒(16回波)，层厚＝3mm，矩阵大小＝256×128，rBW＝±15kHz，且NEX＝1。
图22a显示了在水仿真模型中不同浓度的钴络合物的排列。弛豫时间经转换得到R1、R2和R2*测量。正如预期，这些测量显示出与钴浓度的线性关系(图22b～22d)。
图23显示了相隔54天进行的两次钴络合物的R1测量的结果。目的是看随时间是否有任何络合物中的降解或分解，然而并没有观察到统计学上显著的差异。
R1和R2曲线相比浓度的斜率用于确定以mM-1s-1为单位的驰豫率(r1和r2)，如下表所示。在MATLAB中书写加权最小线性二乘拟合算法以计算拟合参数以解释说明不确定性，以及计算在派生测量中的净不确定性。注意到在最终定量分析中，R2*测量被排除在外是因为样品似乎具有会改变结果的干扰磁效应。
表1
在1.0T(a)和3.0T(b)下C4络合物的测量弛豫时间
(a)
(b)
表2
在1.0T(a)和3.0T(b)下C4络合物的测量驰豫率(r1，r2)
(a)
(b)
1.5T时的驰豫率是r1＝0.086±0.006(mM*s)-1和r2＝0.097±0.010(mM*s)-1。作为参考(De Bazelaire CMJ，等，Radiology，2004)，Gd-DTPA在1.5T的驰豫率(23℃)是r1＝4.68±0.06(mM*s)-1和r2＝5.57±0.07(mM*s)-1，对应于r2/r1＝1.12±0.01(与表2中的C4络合物响应相似)。比率的相似表明对信号增强的T2作用是相似的。驰豫率之间的差异表明为达到相同的信号增强需要更高的C4浓度。应当注意的是在这些测量中，r1灵敏度在3.0T时下降，而T2灵敏度似乎并不下降，这导致如下可能性，即在3T时的方案中可需要考虑T2作用(在Jim Bankson于7T测量的初始测量中也观察到该r1趋势)。显然，如以上数据和以下C4络合物的仿真模型图像所示，采用密封源可容易地实现这些浓度。
已知驰豫率，针对T1-加权和T2加权序列，对腺壮前列腺组织的造影模拟通常在临床中使用。注意到，以下图中的T1增强由于T2对信号的作用而开始降低约0.75％浓度。
使用MRI的C4络合物定性可视化
在可供使用后，对包含C4络合物和各种参考标记物(诸如Gd-DTPA)的原型和测试容器进行成像。最早的试验之一显示在以下图中，其中C4增强显示在使用3D FGRE和3D FIESTA(类似T2的加权)的琼脂糖仿真模型中和来自体内的犬类前列腺样品中。
定性成像过程已经过原型装置的多次重复以评价容器的影响(含量和尺寸)和将C4与钆进行对比。制备0.5mm和0.35mm直径的多种样品，形成0.3％至0.75％的钴浓度(参见图24)，并在琼脂糖仿真模型中单一水平上成行排列。这些样品中的一些含有钛间隔物将保持有钴络合物的片段分隔开来。含有这些样品的仿真模型以及含有相同浓度的钆或蒸馏水的对照样品经过多次高解析度3D FSE、SPGR和FIESTA扫描。这些扫描能任意地重定格式化至任何平面以使这些标记物可见。目前，我们仍在评价给予我们的不同标记物原型的过程之中。
图27显示了同时含有钴络合物和钆仿真模型的SPGR扫描。钴显示在图像中的第二部分。
定性成像实验显示含有造影剂的外壳极大地影响了我们看到它的能力。在成像前容器整体性受到破坏而留给我们减少量的造影剂进行成像时，对这些结果进行去卷积化是极其困难的。当外壳不干扰成像时，C4络合物的响应似乎与定量测量所预期的相同。
Gd造影标记物
制造并评价了两类型的Gd填充造影标记物10：低分子量Gd-螯合马根维显(DTPA-GD)和高分子量聚合Gd-螯合物。马根维显在临床中经常使用。其驰豫率在1.5T下磷酸盐缓冲盐水中为4.1mM-1s-1。Unger，E.C.S.D.等，Gadolinium-Containing Copolymeric Chelates--ANew Potential MR Contrast Agent.MAGMA，1999，8(3)：154-62。高分子量聚合Gd螯合物通常具有增加的旋转相关时间，并因此具有提高的每个钆原子的驰豫率。申请人已经合成并表征了基于可生物降解的生物相容性聚(L-谷氨酸)(L-PG)骨架的Gd-螯合聚合MRI造影剂20。Wen，X.等，Synthesis and Characterization of Poly(L-Glutamic Acid)Gadolinium Chelate：A New Biodegradable MRI Contrast Agent，Bioconjugate Chemistry，2004，15(6)：1408-15。为制备含有L-PG-Bz-DTPA-Gd的原型造影标记物10，可以将L-PG-Bz-DTPA-Gd溶液就地交联而在胶囊中形成水凝胶。这可以通过将L-PG-Bz-DTPA-Gd的水溶液与诸如己二胺等双官能交联剂和作为偶联剂的水溶性碳化二亚胺相混合而实现。先前的试验显示L-PG-Bz-DTPA-Gd能在交联剂的存在下容易地形成水凝胶。通过改变L-PG-Bz-DTPA-Gd与交联剂的摩尔比例而改变交联密度。
也合成并表征了基于可生物降解的生物相容性聚(L-谷氨酸)(L-PG)骨架的Gd-螯合聚合MRI造影剂20(Gd水凝胶)。所得聚合物L-PG-Bz-DTPA-Gd由L-PG和单官能对氨基苯甲基-DTPA(乙酸-叔丁基醚)直接合成，在1.5T表现出25mM-1s-1的T1驰豫率，这比Gd-DTPA的T1驰豫率高6倍。图3b描绘了在聚合物外壳15中低浓度下的正造影，但由于T2*作用在更高浓度下的负造影。当造影剂20由钛封装并由于磁敏感性伪影而不可见时，利用MR成像出现“图像模糊”。
为表征造影剂20，将其过滤并以0.5～1μL的体积注入具有4mm长度和OD＝0.8mm，ID＝0.5mm的玻璃毛细管中。在不同温度(278～335K)，作为磁场(1.5T、3T、4.7T和7T)的函数测量水-质子驰豫率。在不同场强度下这些试剂的驰豫率之间的细微差别将要求略微不同的浓度以得到这些场强度下的最佳可视性。根据质子驰豫率的pH依赖性，我们将评价用于pH响应MRI造影剂20应用的合成CAM。尽管4.7T通常不与临床MRI相关系，它也是对在更临床相关的场强度下收集的数据的补充，并有助于判定试剂驰豫率的变化趋势。
仿真模型中含有2～5μL(CoCl2)0.8(C2H5NO2)0.2水溶液(10～1wt％)的压克力和玻璃中空造影标记物10在1.5T MRI(T1)下很好地可见，相对信号强度为10751～32767。治疗粒子35的各种[塑料/玻璃]-钛-[塑料/玻璃]和钛-[塑料/玻璃]-钛列组合在狗前列腺中可见，计算验证了到钛治疗粒子35的中心的距离(图4)。本文已表明，新型的和FDA批准的Gd-类试剂成功地加入到诸如PEEK和PMMA等聚合物之中和包围这些聚合物从而实现高正造影信号。同样地，C4造影剂和FDA批准的Gd-类试剂已经加入到聚合物之中以及包围这些聚合物并实现高正造影信号。
在7T下的C4络合物的表征
方法
将浓度为0mM、8.25mM、24.76mM、41.27mM、61.9mM和85.23mM的钴络合物样品转移到NMR样品管中，浸没于经驰豫的水中，并用Biospec USR30/70小动物NMR/MRI系统在7T进行扫描。在每个浓度下测量制剂的特征性T1、T2和T2*弛豫时间。采用快速自旋-回波饱和-恢复序列(TE＝63毫秒；TR＝400毫秒、500毫秒、1000毫秒、1500毫秒、2500毫秒、500毫秒；FOV＝3.2cm×3.2cm；矩阵＝64×64；回波链(echo train)长度＝12；层厚＝1mm)进行T1测量。采用CPMG多自旋-回波序列(TE＝n×15毫秒，1≤n≤24；TR＝1100毫秒)进行T2测量。采用多梯度回波序列(TE＝1.5毫秒+n×3.25纳秒，0≤n≤15；TR＝500毫秒，4000毫秒)进行T2*测量。所有测量的成像矩阵和层规定(slice prescription)保持恒定。每个容器的特征性T1、T2和T2*弛豫时间常数用Paravision 4.0进行测量，通过使用Matlab将测量数据拟合至Solomon-Bloembergen-Morgan模型从而估计造影剂的驰豫率。
结果
在图28中可以看到代表性图像，其中最小浓度的制剂在位于图像最底部的容器中，而浓度以逆时针方式增加。T1测量对驰豫模型的线性回归可以在图29中看到，而表1列出了对每个样品测量的特征性弛豫时间，以及T1、T2和T2*驰豫估计值。钴络合物的T1驰豫率经测量为0.0979(mM·s)-1，而其T2和T2*驰豫率分别测量为0.502(mM·s)-1和～0.618(mM·s)-1。作为参考，在7T，马根维显的T1驰豫率约为5.3(mM·s)-1。马根维显是FDA批准的在临床实践中广泛使用的T1-减小MRI造影剂。
T1-减小造影剂对比正常组织北京产生高亮度信号的能力是造影剂的驰豫率和浓度、背景组织的特征性弛豫时间常数和MR成像序列采集参数的函数。使用钴络合物或临床可用的试剂诸如马根维显可以实现封装标记物和周围组织间的相同造影，但因为钴络合物的驰豫率更低，将需要更高的浓度。在钴络合物中观察到依赖于浓度的化学位移，这可导致不同程度的图像匹配错误，这取决于试剂的浓度和MR成像序列的采集参数。
表3
| 浓度(mM) | T2 | T1 | T2* | T2*-2 | |
| 0 | 120.85 | 2118.485 | 120.89 | 388.77 | |
| 8.25 | 74.85 | 980.805 | 141.415 | 146.68 | |
| 24.76 | 45.175 | 524.66 | 50.42 | 52.755 | |
| 41.27 | 31.14 | 533.955 | 32.37 | 34.135 | |
| 61.9 | 22.96 | 160.45 | 24.85 | 25.55 |
| 82.53 | 20.84 | 116.5 | 17.99 | 17.64 | |
| R2＝0.5023 | R1＝0.0979 | R2*＝0.5939 | R2*＝0.6429 | R2/R1＝5.13 | |
| Rsquare＝0.9831 | Rsquare＝0.9027 | Rsquare＝0.9865 | Rsquare＝0.9944 |
传统上通过其驰豫率表征造影剂。定义驰豫率(线性回归曲线的斜率)的模型是Solomon-Bloembergen-Morgan模型。该模型给出公式y＝mx+b，且驰豫率定义为′m′或者曲线的斜率。y轴是R(1/T)，而x轴是浓度。换言之，y轴是定义为驰豫率(ms-1)的′R′，它是弛豫时间′T′(毫秒)的倒数。在1.5T、3T和7T测定C4驰豫率(r1和r2)，计算驰豫率比率(分别为1.132、1.494、5.13)。C4驰豫率与Gd驰豫率非常相近(1.5T＝1.12，和7T＝5.13)。因此，使用Gd模型y＝mx+b，优化了Gd浓度范围。
因此，一定浓度范围的C4具有正造影。对于钴的该浓度范围为0.1％-8.25mM，这对应于782毫秒的T1驰豫时间，和10％-825mM，这对应于61毫秒的T1弛豫时间。通过采用与Gd或其它任何造影剂的相近弛豫时间(T1)或驰豫率(R1＝1/T1)一致的浓度，我们可以使用该方法计算能提供相似信号强度的浓度。
实施例
以下实施例涉及新型造影剂C4。
实施例1
该实施例用于描述使用生物相容性聚(甲基丙烯酸甲酯)、(PMMA)和造影剂C4制造新型MRI可见标记物。
浓度为0.75％的C4水溶液经微膜过滤器过滤除去任何杂质并注入一端封闭的PMMA毛细管。毛细管的大小是：外径(OD)＝0.8mm，内径(ID)＝0.3mm，且长度(l)＝3mm。PMMA塞子被固定在毛细管末端并用激光束局部加热以使结合牢固并防止造影剂泄露。制造好的标记物设置于琼脂糖仿真模型中并用临床1.5T MRI进行测试。结果显示出优异的正MRI信号(参见图34)。
实施例2
该实施例用于描述使用生物相容性聚(甲基丙烯酸甲酯)、(PMMA)和造影剂C4制造新型MRI可见标记物。
浓度为0.3％的C4水溶液经微膜过滤器过滤除去任何杂质并注入一端封闭的PMMA毛细管。毛细管的大小是：外径(OD)＝0.8mm，内径(ID)＝0.6mm，且长度(l)＝4mm。PMMA塞子被固定在毛细管末端并用激光束局部加热以使结合牢固并防止造影剂泄露。制造好的标记物设置于琼脂糖仿真模型中并用临床1.5T MRI进行测试。结果显示出优异的正MRI信号。
实施例3
该实施例用于描述使用生物相容性聚醚醚酮、(PEEK)和造影剂C4制造新型MRI可见标记物。
浓度为0.75％的C4水溶液经微膜过滤器过滤除去任何杂质并注入一端封闭的PEEK毛细管。毛细管的大小是：外径(OD)＝0.8mm，内径(ID)＝0.6mm且长度(l)＝3mm。PEEK塞子被固定在毛细管末端并用激光束局部加热以使结合牢固并防止造影剂泄露。制造好的标记物设置于琼脂糖仿真模型中并用临床1.5T MRI进行测试。结果显示出良好的正MRI信号。
实施例4
该实施例用于描述使用玻璃和造影剂C4制造新型MRI可见标记物。
浓度为0.15％的C4水溶液经微膜过滤器过滤除去任何杂质并注入一端封闭的玻璃毛细管。毛细管的大小是：外径(OD)＝0.8mm，内径(ID)＝0.6mm且长度(l)＝3mm。PEEK塞子被固定在毛细管末端并用激光束局部加热以使结合牢固并防止造影剂泄露。制造好的标记物设置于琼脂糖仿真模型中并用临床1.5T MRI进行测试。结果显示出优异的正MRI信号。
实施例5
该实施例用于描述使用生物相容性聚(甲基丙烯酸甲酯)、(PMMA)和造影剂C4制造新型MRI可见标记物。
浓度为0.5％的C4水溶液经微膜过滤器过滤除去任何杂质并注入一端封闭的PMMA毛细管。毛细管的大小是：外径(OD)＝0.8mm，内径(ID)＝0.6mm且长度(l)＝4.5mm。PMMA塞子被固定在毛细管末端并用激光束局部加热以使结合牢固并防止造影剂泄露。制造好的标记物设置于琼脂糖仿真模型中并用临床1.5T MRI进行测试。结果显示出优异的正MRI信号。
实施例6
该实施例用于描述使用生物相容性聚醚醚酮、(PEEK)和造影剂C4制造新型MRI可见标记物。
浓度为0.5％的C4水溶液经微膜过滤器过滤除去任何杂质并注入一端封闭的PEEK毛细管。毛细管的大小是：外径(OD)＝0.8mm，内径(ID)＝0.6mm且长度(l)＝4.5mm。PEEK塞子被固定在毛细管末端并用激光束局部加热以使结合牢固并防止造影剂泄露。制造好的标记物设置于琼脂糖仿真模型中并用临床1.5T MRI进行测试。结果显示出优异的正MRI信号。
实施例7
该实施例用于描述使用生物相容性聚醚醚酮、(PEEK)和造影剂马根维显制造新型MRI可见标记物。
马根维显以1/20的比例溶解在水中并经微膜过滤器过滤除去任何杂质并注入一端封闭的PEEK毛细管。毛细管的大小是：外径(OD)＝0.8mm，内径(ID)＝0.6mm且长度(l)＝4.5mm。PEEK塞子被固定在毛细管末端并用激光束局部加热以使结合牢固并防止造影剂泄露。制造好的标记物设置于琼脂糖仿真模型中并用临床1.5T MRI进行测试。结果显示出优异的正MRI信号。
实施例8
该实施例用于描述使用生物相容性聚(甲基丙烯酸甲酯)、(PMMA)和造影剂马根维显制造新型MRI可见标记物。
马根维显以1/20的比例溶解在水中并经微膜过滤器过滤除去任何杂质并注入一端封闭的PMMA毛细管。毛细管的大小是：外径(OD)＝0.8mm，内径(ID)＝0.6mm且长度(l)＝4.5mm。PMMA塞子被固定在毛细管末端并用激光束局部加热以使结合牢固并防止造影剂泄露。制造好的标记物设置于琼脂糖仿真模型中并用临床1.5T MRI进行测试。结果显示出优异的正MRI信号。
实施例9
该实施例用于描述使用生物相容性聚四氟乙烯、(PTFE)或特氟龙和造影剂C4制造新型MRI可见标记物。
浓度为1.0％的C4水溶液经微膜过滤器过滤除去任何杂质并注入一端封闭的PMMA毛细管。毛细管的大小是：外径(OD)＝0.8mm，内径(ID)＝0.6mm且长度(l)＝4.5mm。PTFE塞子被固定在毛细管末端并用激光束局部加热以使结合牢固并防止造影剂泄露。制造好的标记物设置于琼脂糖仿真模型中并用临床1.5T MRI进行测试。结果显示出优异的正MRI信号。
实施例10
该实施例用于描述使用生物相容性聚(甲基丙烯酸甲酯)、(PMMA)和造影剂OptiMark制造新型MRI可见标记物。
OptiMark以1/20的比例溶解在水中并经微膜过滤器过滤除去任何杂质并注入一端封闭的PMMA毛细管。毛细管的大小是：外径(OD)＝0.8mm，内径(ID)＝0.6mm且长度(l)＝4.5mm。PMMA塞子被固定在毛细管末端并用激光束局部加热以使结合牢固并防止造影剂泄露。制造好的标记物设置于琼脂糖仿真模型中并用临床1.5T MRI进行测试。结果显示出良好的正MRI信号。
实施例11
该实施例用于描述使用生物相容性聚醚醚酮、(PEEK)和造影剂ProHance制造新型MRI可见标记物。
ProHance以1/20的比例溶解在水中并经微膜过滤器过滤除去任何杂质并注入一端封闭的PEEK毛细管。毛细管的大小是：外径(OD)＝0.8mm，内径(ID)＝0.6mm且长度(l)＝5.5mm。PEEK塞子被固定在毛细管末端并用激光束局部加热以使结合牢固并防止造影剂泄露。制造好的标记物设置于琼脂糖仿真模型中并用临床1.5T MRI进行测试。结果显示出良好的正MRI信号。
实施例12
该实施例用于描述使用生物相容性聚醚醚酮、(PEEK)和造影剂MultiHance制造新型MRI可见标记物。
MultiHance以1/20的比例溶解在水中并经微膜过滤器过滤除去任何杂质并注入一端封闭的PEEK毛细管。毛细管的大小是：外径(OD)＝0.8mm，内径(ID)＝0.6mm且长度(l)＝5.5mm。PEEK塞子被固定在毛细管末端并用激光束局部加热以使结合牢固并防止造影剂泄露。制造好的标记物设置于琼脂糖仿真模型中并用临床1.5T MRI进行测试。结果显示出良好的正MRI信号。
实施例13
该实施例用于描述使用生物相容级别聚丙烯和造影剂C4制造新型MRI可见标记物。
浓度为0.3％的C4水溶液经微膜过滤器过滤除去任何杂质并注入一端封闭的聚丙烯毛细管。毛细管的大小是：外径(OD)＝0.8mm，内径(ID)＝0.6mm且长度(l)＝4.5mm。聚丙烯塞子被固定在毛细管末端以防止造影剂泄露。制造好的标记物设置于琼脂糖仿真模型中并用临床1.5T MRI进行测试。结果显示出优异的正MRI信号。
实施例14
该实施例用于描述使用生物相容性聚丙烯和造影剂马根维显制造新型MRI可见标记物。
马根维显以1/20的比例溶解在水中并经微膜过滤器过滤除去任何杂质并注入一端封闭的聚丙烯毛细管。毛细管的大小是：外径(OD)＝0.8mm，内径(ID)＝0.6mm且长度(l)＝4.5mm。聚丙烯塞子被固定在毛细管末端并用激光束局部加热以使结合牢固并防止造影剂泄露。制造好的标记物设置于琼脂糖仿真模型中并用临床1.5T MRI进行测试。结果显示出优异的正MRI信号。
实施例15
该实施例用于描述使用生物相容级别聚酰胺和造影剂C4制造新型MRI可见标记物。
浓度为0.3％的C4水溶液经微膜过滤器过滤除去任何杂质并注入一端封闭的聚酰胺毛细管。毛细管的大小是：外径(OD)＝0.7mm，内径(ID)＝0.5mm且长度(l)＝4mm。聚酰胺塞子被固定在毛细管末端以防止造影剂泄露。制造好的标记物设置于琼脂糖仿真模型中并用临床1.5T MRI进行测试。结果显示出优异的正MRI信号。
实施例16
该实施例用于描述使用生物相容级别聚酯和造影剂C4制造新型MRI可见标记物。
浓度为0.75％的C4水溶液经微膜过滤器过滤除去任何杂质并注入一端封闭的聚酯毛细管。毛细管的大小是：外径(OD)＝0.8mm，内径(ID)＝0.3mm且长度(l)＝3mm。聚酯塞子被固定在毛细管末端以防止造影剂泄露。制造好的标记物设置于琼脂糖仿真模型中并用临床1.5T MRI进行测试。结果显示出优异的正MRI信号。
实施例17
该实施例用于描述使用生物相容级别聚氨酯和造影剂C4制造新型MRI可见标记物。
浓度为0.5％的C4水溶液经微膜过滤器过滤除去任何杂质并注入一端封闭的聚氨酯毛细管。毛细管的大小是：外径(OD)＝0.8mm，内径(ID)＝0.3mm且长度(l)＝4.5mm。聚氨酯塞子被固定在毛细管末端以防止造影剂泄露。制造好的标记物设置于琼脂糖仿真模型中并用临床1.5T MRI进行测试。结果显示出优异的正MRI信号。
实施例18
该实施例用于描述使用生物相容级别聚氯乙烯和造影剂C4制造新型MRI可见标记物。
浓度为0.5％的C4水溶液经微膜过滤器过滤除去任何杂质并注入一端封闭的聚氯乙烯毛细管。毛细管的大小是：外径(OD)＝0.7mm，内径(ID)＝0.5mm且长度(l)＝4mm。聚氯乙烯塞子被固定在毛细管末端以防止造影剂泄露。制造好的标记物设置于琼脂糖仿真模型中并用临床1.5T MRI进行测试。结果显示出优异的正MRI信号。
实施例19
该实施例用于描述使用生物相容级别聚氯乙烯和造影剂马根维显制造新型MRI可见标记物。
马根维显以1/20的比例溶解在水中并经微膜过滤器过滤除去任何杂质并注入一端封闭的聚氯乙烯毛细管。毛细管的大小是：外径(OD)＝0.7mm，内径(ID)＝0.5mm且长度(l)＝4mm。聚氯乙烯塞子被固定在毛细管末端以防止造影剂泄露。制造好的标记物设置于琼脂糖仿真模型中并用临床1.5T MRI进行测试。结果显示出优异的正MRI信号。
实施例20
该实施例用于描述使用生物相容级别聚乙醇酸、(PGA)和造影剂C4制造新型MRI可见标记物。
浓度为0.5％的C4水溶液经微膜过滤器过滤除去任何杂质并注入一端封闭的PGA毛细管。毛细管的大小是：外径(OD)＝0.8mm，内径(ID)＝0.3mm且长度(l)＝3mm。PGA塞子被固定在毛细管末端以防止造影剂泄露。制造好的标记物设置于琼脂糖仿真模型中并用临床1.5T MRI进行测试。结果显示出优异的正MRI信号。
实施例21
该实施例用于描述使用生物相容级别聚乙醇酸、(PGA)和造影剂马根维显制造新型MRI可见标记物。
马根维显以1/20的比例溶解在水中并经微膜过滤器过滤除去任何杂质并注入一端封闭的PGA毛细管。毛细管的大小是：外径(OD)＝0.8mm，内径(ID)＝0.3mm且长度(l)＝3mm。PGA塞子被固定在毛细管末端以防止造影剂泄露。制造好的标记物设置于琼脂糖仿真模型中并用临床1.5T MRI进行测试。结果显示出优异的正MRI信号。
制造和测试MRI可见标记物的实施例总结列在以下表4中。
表4
实施例22
本发明用于描述通过使用标准可生物降解(聚乙醇酸)近距离放射疗法条带将新型MRI可见标记物(如实施例2所述进行制造)紧挨着钛粒子形成整体。图6显示了用钛粒子和MRI可见标记物装填的条带的示意图。图35a显示了制造好的近距离放射疗法条带的照片：MRI可见标记物与模拟钛粒子整合在一起。图35b显示了MRI可见标记物使得能正MRI鉴定近距离放射疗法条带中的钛粒子。
实施例23
该实施例用于描述使用吸收性纤维(棉绳)、造影剂C4和溶解在二氯甲烷中的生物相容性聚(甲基丙烯酸甲酯)-(PMMA)聚合物制造新型MRI可见标记物。
浓度为0.5％的C4水溶液经微膜过滤器过滤除去任何杂质并浸透到吸收性纤维中。纤维的大小是：外径(OD)＝0.6mm且长度(l)＝20mm。在C4试剂进入到吸附性纤维饱和后，用聚合物(25％-PMMA/85％-二氯甲烷)溶液涂覆所述纤维。在外敷层干燥后，聚合物溶液被包裹其中。通过浸入聚合物溶液中的纤维数目调节涂层的厚度。在我们的实验中，带有聚合物涂层的纤维的最终OD是0.8mm。制造好的标记物设置于琼脂糖仿真模型中并用临床1.5T MRI进行测试。结果显示出良好的正MRI信号。
实施例24
该实施例用于描述使用吸收性纤维(棉绳)、造影剂马根维显和溶解在二氯甲烷中的生物相容性聚(甲基丙烯酸甲酯)-(PMMA)聚合物制造新型MRI可见标记物。
马根维显以1/20的比率溶解在水中并经微膜过滤器过滤除去任何杂质并浸透到吸收性纤维中。纤维的大小是：外径(OD)＝0.6mm且长度(l)＝20mm。在C4试剂进入到吸附性纤维饱和后，用聚合物(25％-PMMA/85％-二氯甲烷)溶液涂覆所述纤维。在外敷层干燥后，聚合物溶液被包裹其中。通过浸入聚合物溶液中的纤维数目调节涂层的厚度。在我们的实验中，带有聚合物涂层的纤维的最终OD是0.8mm。制造好的标记物设置于琼脂糖仿真模型中并用临床1.5T MRI进行测试。结果显示出良好的正MRI信号。图36显示了使用吸收性纤维、马根维显和PMMA/二氯甲烷溶液制造的ECAM的MRI图像。
用于体外评价的另一预示实施例
造影标记物10可植入前列腺仿真模型中以测试造影标记物10的成像性能，并优化体外基于MRI的前列腺和周围关键器官结构的剂量测定评价。为测试造影标记物10对于协助体外基于MRI的带有肿瘤的犬前列腺和关键器官结构的剂量测定的性能，进行了使用造影标记物10的MRI灌注、扩散和光谱的初步研究。人们能够确定在大型动物活体内癌症模型中，造影标记物10是否使之能使用功能性MRI以增强前列腺近距离放射疗法的实施和剂量测定评价。
为测试造影标记物10对于协助基于MRI的前列腺和前列腺中关键器官结构的剂量测定评价，用造影标记物10预先装填含有非放射性钛粒子(用作间隔物元件45)的条带30并将条带30植入前列腺仿真模型。可以进行基于MRI的前列腺和周围关键器官结构的剂量测定的优化。可以采用针对剂量测定计算的任意固定活性和前列腺剂量处方进行剂量测定。
为了进行系统的初步测试，可以使用用后可弃的前列腺仿真模型(型号M53F，Computerized Imaging Reference System，Inc.，Norfolk，VA)，如图7所示。所述仿真模型含有液体介质包围着ZerdineTM水基聚合物凝胶前列腺和用于导管插入的可穿透“会阴”。尽管是用来进行超声成像，但所述仿真模型组件也是CT和MR-相容的，并在CT和MR图像中很容易地可视化。在临床前列腺近距离放射疗法中日常使用的位置网格模板可固定在仿真模型前端以用于位置测量。含有非放射性粒子(间隔物元件45)和造影标记物10的条带30能准确地被确定在该网格中的任何一个网格处位置。
超声Endo-PII探针(型号G20，Sonoline，Siemens MedicalSystems，Mount View，CA)可插入仿真模型中的直肠开口，在仿真模型中每5mm拍取超声图像。通常由前列腺的底部至顶点拍取图像。输出屏幕具有重叠在所有图像上的电子网格以模拟针(即条带30插入)的位置。然后，这些拍取的图像能转移到前列腺近距离放射疗法治疗计划系统Variseed 7.2中(Varian Medical Systems，Charlottesville，VA)。可以勾勒出仿真模型中的器官结构。根据治疗粒子35的不同的预定几何形状能够形成多个治疗计划。基于每个治疗粒子35的假设活性为1mCi，可以计算剂量分布和剂量体积直方图(DVH’s)。
根据模拟治疗计划，间隔物元件45和造影标记物10可物理地设置在仿真模型中由指定治疗计划所确定的位置。仿真模型可置于标准头线圈中并插入到1.5T和3T超导MRI扫描仪(Signa，GE MedicalSystems，Waukesha，WI)的敞口中。可使用临床MRI序列方案获取一系列图像。获取的多幅图片组可转移到放射肿瘤学DICOM存储服务器Evercore(TeraMedica，Milwaukee，WI)中，由此它们能导入Variseed 7.2。由获取的图像可以勾勒出仿真模型中的前列腺和器官结构。在鉴别造影标记物10之后，能确定治疗粒子35的位置并计算每个治疗计划的剂量。
为了说明使用造影标记物10鉴别治疗粒子35的能力，将不带有造影标记物10的非放射性粒子(间隔物元件45)植入单独的前列腺仿真模型。粒子可植入到与带有造影标记物10的仿真模型完全相同的坐标位置。带有或者不带有造影标记物10的仿真模型的MR成像数据组随后可定性地对比。
为了说明采用造影标记物10的基于MR的剂量测定相比基于CT的剂量测定的优越性，进行了基于MR和基于CT的剂量测定间的定性比较。采用GE多层面CT扫描仪(GE Medical Systems，Pewaukee，WI)，可以获得相同仿真模型的CT数据组。在将CT数据组转移到Variseed 7.2后，可以勾勒出前列腺和关键器官结构从而产生基于CT的剂量测定。可以进行基于MR的剂量测定与基于CT的剂量测定的定性比较。
用于体内评价的再一个预示实施例
总共4条雄性杂种狗可用于这些研究。出于确认使用MRI解剖学在活体内大型动物模型中对粒子成像并获得有用的治疗计划的目的，在MR指导下将带有造影标记物10的非放射性粒子(间隔物元件45)植入两只动物。另外两只动物则使用无菌技术将传染性花柳性肿瘤(TVT)接种到前列腺中(TVT来源：由SCID小鼠收获的新鲜组织或冷冻组织，肿瘤永久存在于所述SCID小鼠中，或者来自于之前的狗)。Rivera，B.等，Canine Transmissible Venereal Tumor：A Large-AnimalTransplantable Tumor Model，Comparative Medicine，2005，55(4)：335-43。出于研究使用MRI跟踪植入治疗条带进行治疗的能力的目的，可以使用MR可见粒子对这些肿瘤进行治疗。所有动物试验均遵循德克萨斯大学M.D.安德森癌症中心内部动物护理和使用委员会条例(University of Texas M.D.Anderson Cancer Center’s Internal AnimalCare and Use Committee Guidelines)并受之监督。
所有MR程序均可在临床1.5T扫描仪(Excite HD，Waukesha，WI)中进行，在过去其已经广泛用于大型动物模型中的最小侵袭性程序开发。McNichols，R.J.等，Percutaneous MRI Guided Laser ThermalTherapy in Canine Prostate，SPIE，2005，5686：214；Diederich，C.J.等，Transurethral Ultrasound Applicators with Directional HeatingPatterns for Prostate Thermal Therapy：In Vivo Evaluation UsingMagnetic Resonance Thermometry，Medical Physics，2004，31(2)：405-13；Kangasaniemi，M.等，Dynamic Gadolinium Uptake in ThermallyTreated Canine Brain Tissue and Experimental Cerebral Tumors，Investigative Radiology，2003，38(2)：102-07；Kangasniemi，M.等，Multiplanar MR Temperature-sensitive Imaging of Cerebral ThermalTreatment Using Interstitial Ultrasound Applicators in a Canine Model，JMRI，2002，16(5)：522-31；Hazle，J.D.等，MRI-Guided ThermalTherapy of Transplanted Tumors in the Canine Prostate Using aDirectional Transurethral Ultrasound Applicator，JMRI，2002，15(4)：409-17。动物将被麻醉(在MR系统中维持1％-5％异氟烷)并置于MR系统进行成像。可设置四通道相阵列线圈用于成像(GEHT，Waukesha，WI)。集成直肠内探针(型号BPX-15，MedRad，Inc.，Indianola，PA)将用液体碳氟化合物材料(Fluorinert，3M Co，St.Paul，MN)充满以提供适宜的装填并增强合适地使磁场匀场的能力。
MRI方案：在设置粒子条带30之前，基线T2加权结构，扩散(基于单发快速自旋-回波的技术以减小钛粒子b＝0，500的影响)，3D波谱图像(PROSE，仅用于非金属粒子)，高解析度3D T1-加权成像(短回波-时间，rf-扰相梯度回返采集)和3D动态造影增强(使用马根维显，0.2ml/kg的快速rf-扰相梯度回返采集技术)。可以使用T2-加权图像(快速自旋-回波)以计划治疗实施。将研究采用平行成像的3D快速恢复快速自旋回波采集以在合理的时间里提供前列腺解剖的各向同性解析度T2-加权图像。如果该序列失败，则可以使用标准2D快速自旋-回波成像(例如图3a)。可以利用造影标记物10指导记录于MR坐标系统的放射性粒子的经皮设置，使用适用于犬前列腺的网格模板覆盖(图8)进行治疗计划图像(Biotex，Inc，Houston，TX)。McNichols，R.J.等，Percutaneous MRI Guided Laser Thermal Therapy in CanineProstate，SPIE，2005，5686：214。
在粒子条带30设置后，可以立即使用MRI对前列腺重新成像以评价在将动物从桌子上移走之前对设置在动物体内的粒子的定位能力。随后理解可在兽医研究实验室进行CT成像。MR-和CT-数据组图像将输入Variseed 7.2处理计划系统。为了说明使用造影标记物10的基于MR的剂量测定相比基于CT的剂量测定的优越性，可以进行对前列腺和关键器官结构的基于MR或基于CT的剂量测定的定性比较。可以进行基于MR的剂量测定与基于CT的剂量测定的定性比较。在30天和60天时的后续MR-和CT-成像可有助于在解决前列腺水肿和前列腺内出血之后跟踪带有造影标记物10的粒子。
钯放射性治疗粒子35，其中(Pd-103)选作放射性试剂，这是由于其相对短的半衰期(17天)、临床适用性以及能在已经实施大约90％的放射剂量之后的30天和60天利用功能性MR-成像对前列腺进行评价。将传染性花柳性肿瘤(TVT)引入犬前列腺是因为在类似人类大小的大型动物中没有可供使用的可靠肿瘤模型(Rivera等ComparativeMedicine 2005)。为了使试验性肿瘤在犬前列腺中生长，用环孢霉素对每只狗进行免疫抑制(10mg/kg per os b.i.d.进行两周，然后s.i.d.直至动物被宰杀)。免疫抑制疗法在肿瘤接种前7-10天开始。
对于肿瘤接种，在专用于大型动物手术程序并为之进行恰当配置的手术室中将狗麻醉。采用16-20G的针头通过腹中线剖腹术用TVT(0.25cc至0.5cc)接种前列腺的一叶。允许肿瘤生长5-10周以达到在前列腺中10-15mm的最大尺寸。每天监视所有动物的健康并定期地触检肿瘤生长和尺寸。在肿瘤生长期间可定期(多至每周)麻醉并成像以评价肿瘤生长和尺寸并得到治疗粒子35植入前的基准MR图像。MR成像将使用8通道相阵列线圈。使用MR-扩散、灌注和光谱成像评价肿瘤生长(图9-10)。
从植入后3D T1-加权图像中使已经设置好的粒子条带30中的每个造影标记物10可见并进行解读的能力将在60天和90天进行评价。我们将评价使用Variseed 7.2软件手动定位治疗粒子35的能力，并且将评价来自3D T1-加权图像的治疗计划。通过用于手动分段的融合T2-加权解剖图像将确定针对解剖和关键器官结构的剂量。
立即在植入后以及在60天和90天，将对非放射性粒子(间隔物元件45)对MR成像质量的影响进行评价。可以进行解剖评价以定性地评价伪影和成像质量的变化。随后扩散和动态造影增强了成像，定性地评价由于存在治疗条带而带来的伪影和成像质量变化。表观扩散系数的定性分析、DCE的曲线下初始面积(IAUC)和曲线下总面积(AUC)将被记录，但将预料到的是由于程序(即发炎和出血)导致的生理变化将限制这些结果的定性性质。在谱图后，通过考虑用于序列的相关校准参数(匀场后初始线宽和水抑制百分比)和所得谱图的质量(谱图解析度以及对前列腺体积的水和液体抑制)将注意到治疗条带的影响。结果将被跟踪以观察前列腺治疗的效果。
临床前研究已经显示0.3～2微升造影剂20溶液的正造影(图4b)。具有有限量(～0.5微升)的造影剂20的小尺寸造影标记物10可需要多个造影标记物10以用于MRI评价。几何变形将是对MR治疗计划的妨碍，但采用近距离放射疗法，由于放射药剂靠近等深点(isocenter)，可将其影响降至最小。金属治疗粒子35的磁敏感性将降低我们进行MR谱图的能力。因此，在此环境中塑料放射性治疗剂35将更加适宜。
理想的是，造影剂20化合物是生物相容的并且对人体无害。在由美国卫生及公共服务部于2004年出版的钴毒性特征中，标明钴是日常消耗必需元素并为维生素12所必需。在造影标记物10的胶囊被破坏的情形下，不会有钴诱发的毒性。
采用造影标记物10的该创新性基于MRI的前列腺近距离放射治疗方法将使之能立即在手术后进行植入质量的MRI剂量测定评价。可以在全国任何能使用MRI的中心进行基于MRI剂量测定。如果向前列腺癌实施的剂量不足，患者将重新回到手术室并植入更多的治疗粒子35/治疗条带30以有效地治疗癌症。在未来，采用造影标记物10的MRI-知道前列腺近距离放射疗法将有助于前列腺癌和周围关键器官结构的手术中剂量测定评价。采用MRI于手术中优化剂量将确保每名患者收到最高质量的植入并能导致更高的治愈率，减少副作用以及改善患者生活质量。
造影标记物10使之能在前列腺近距离放射疗法植入时以及随后的后续过程中使用MRI进行放射性治疗粒子35的准确定位。此外，由MRI获得的数据将为建立近距离放射疗法植入质量的国家标准提供客观分析。一旦开发出MRI可见的造影标记物10，基于MRI的前列腺近距离放射疗法剂量测定将能够精确地确定施于前列腺和周围关键器官结构的放射剂量。具有准确的剂量测定，癌症治愈率将提高且副作用将减少，意味着生活质量的改善。MRI可见的造影标记物10使之能进行使用基于MRI的剂量测定的可转移一贯的高质量前列腺近距离放射疗法植入。因此，基于MRI的前列腺近距离放射疗法剂量测定将立即替代基于CT的剂量测定并使之能建立前列腺近距离放射疗法的质量国家标准。
尽管已经表明并详细描述了具体实施方式以说明本发明的原理的应用，但应当理解的是本发明能在其它方面得到体现而不背离这些原理。例如，这些造影标记物可用于其它用途；支架、排液管、过滤器、用于最小侵袭性过程的气囊、用于低剂量率(LDR)、脉冲剂量率(PDR)和高剂量率(HDR)放射疗法的导管、用于妇科肿瘤治疗的施用器、用于胸部和头颈部肿瘤治疗的导管、用于图像指导放射疗法的基准标记物、热治疗(即激光诱导、RF诱导和冷介导过程)的MR指导监视探针、活体切片针头、用于MRI指导血管介入的血管内造影剂、准线、前列腺内造影剂。
Claims (17)
1.一种造影标记物，所述标记物包括：
外壳；和
设置在所述外壳中的包含至少一种的过渡金属络合物溶液的造影剂，其中所述过渡金属络合物包括[(CoCl2)n(C2H5NO2)1-n]，其中n＝0.5～0.95。
2.如权利要求1所述的造影标记物，其还包括位于所述外壳中的载体基材。
3.如权利要求1所述的造影标记物，其还包括设置于所述外壳中的放射治疗剂。
4.一种条带，其包括：
位于条带中的至少一个如权利要求1所述的造影标记物。
5.如权利要求4所述的条带，其还包括至少一个治疗粒子，其中所述造影标记物和所述治疗粒子位于所述条带内。
6.如权利要求4所述的条带，其还包括至少一个间隔物元件。
7.一种条带，其包括至少一个如权利要求1所述的造影标记物和选自钯-103、碘-125和铯-131的放射剂，其中所述标记物和所述放射剂位于条带内。
8.一种条带，其包括位于条带中的[(CoCl2)n(C2H5NO2)1-n]和治疗粒子，其中n＝0.5～0.95。
9.一种制造条带的方法，所述方法包括：
提供具有条带孔的聚合物条带；
将包括设置在载体基材之中的放射剂的至少一个治疗粒子置于所述条带孔中；并
将至少一个造影标记物以与所述治疗粒子相间隔的关系置于所述条带孔中，
其中所述造影标记物包括含[(CoCl2)n(C2H5NO2)1-n]的造影剂，其中n＝0.5～0.95。
10.如权利要求9所述的方法，其还包括将间隔物元件置于所述条带孔中。
11.一种造影剂，其包括[(CoCl2)n(C2H5NO2)1-n]，其中n＝0.5～0.95。
12.一种包括放射剂的治疗粒子，其中所述粒子还包括如权利要求11所述的造影剂。
13.如权利要求12所述的治疗粒子，其中所述治疗粒子用所述造影剂涂覆。
14.一种造影标记物，所述标记物包括：
外壳；和
包括[(CoCl2)n(C2H5NO2)1-n]的造影剂，其中n＝0.5～0.95，
其中所述造影剂围绕所述外壳来涂覆。
15.如权利要求1、8、11或14中任一项所述的造影标记物，其中n＝0.8～0.95。
16.一种制造用于磁共振成像的造影剂的方法，所述方法包括以下步骤：
测定包含氯化钴的第一造影剂的纵向弛豫时间T1，其中所述第一造影剂是[(CoCl2)n(C2H5NO2)1-n]，其中n＝0.5～0.95，和
提供第二造影剂，其中所述第二造影剂的浓度水平被调节为使得产生与第一造影剂基本相似的磁共振成像的纵向弛豫时间T1。
17.如权利要求16所述的方法，其中所述第二造影剂是包含与多齿配体螯合的钆的造影剂。
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