JP5577245B2 - 画像化での使用を目的としたシードおよびマーカー - Google Patents
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Description
ケーシングおよび該ケーシング内に配置され、遷移金属錯体を有する新規の造影剤を含む造影マーカーが提供される。造影マーカーは、治療シード付きまたはなしでストランドの中に配置することができ、画像化の目的および小線源治療との関連で有用なシード装填済みストランドを作り出すことができる。信号強度は治療シードの放射能に関係するため、信号強度を調節するのに適切な造影剤の濃度範囲を決定するための新規方法もさらに提供される。
臨床MRIにおいて、器官および腫瘍等の疾患部位を3Dで画像化するために、生体組織内の水プロトンからの核磁気共鳴信号が使用される。このMR信号の強度は、プロトン密度、縦緩和時間(T1)および横緩和時間(T2)の3つの重要な内因性組織係数に依存する。したがって、MR画像において、T1またはT2の違いを強調して、良好なコントラスト、すなわち、異なる組織の外観の違いを得るために、多様な数学的手法が開発された。そうでないと、体内の種々の組織で水の量は有意に異ならないため、MR画像はかなり不明瞭となる。(Balaji SitharamanおよびLon J Wilson「Int J Nanomedicine」、2006年9月、1(3)、291−295頁)。
前記の通り、造影剤20は、ケーシング15によって封入し、造影マーカー10を形成することができる。造影マーカーは、本明細書において、「封入造影剤マーカー」または「ECAM」とも呼ばれる。ケーシング15は、ガラスまたは生体適合と各々報告されているポリエチレン、プリプロピレン、ポリアミド、PTFE、ポリエステル、ポリウレタン、ポリ塩化ビニル、PMMA、ポリエーテルエーテルケトン(PEEK)等の1つまたは複数のポリマーで作製することができる。Woo,R.K.ら「Biomaterials:Historical Overview and Current Directions」、R.S.Greco FBPaRLS(編集)「Nanoscale」収録、CRC Press、2004、1−24頁。これらのポリマーは、良好な機械特性および高い融点を備えているため、補綴および歯科材料、インプラント、包帯剤ならびに体外デバイス(この各々は、米国医薬品局(「FDA」)から医療デバイスとみなされている)を含め、埋入可能な生体医学的応用の構成材料として、優れた選択肢になっている。Lee,H.B.ら、「Polymeric Biomaterials」、J.D.Bronzino BR(編集)「The Biomedical Engineering Handbook」収録、CRC Press、1995。全体として、ポリマーバイオマテリアルは、重要ないくつもの利点を示す。多種多様な形状、高過ぎない価格、汎用性および多種多様な機械特性および物性を有する製品に製造しやすいことなどが、利点として挙げられる。Shasti,V.P.、「Non−Degradable Biocompatible Polymers in Medicine:Past,Present and Future」、Current Pharmaceutical Biotechnology、2003、4(5)、331−337頁。
R1,コントラスト後=R1,固有+γ1,造影剤・ρ造影剤
R2,コントラスト後=R2,固有+γ2,造影剤・ρ造影剤
シード装填済みストランド30の作製方法には、ストランドの孔40を有し、少なくとも1つの治療シード35および/または造影マーカー10をストランドの孔40に配置するポリマーストランドを提供することが含まれる。典型的な治療シード35は、担体基質50の中に配置される放射性剤を含有する。さらに、適切と判断できる場合、ストランドに少なくとも1つの造影マーカー10およびスペーサーエレメント45を配置することができる。
小線源治療用ストランドは一般的に、約2.7mm(10ゲージ)未満、約1.4mm(15ゲージ)未満、約0.84mm(18ゲージ)未満、または約0.56mm(24ゲージ)未満の内径を有する針の孔を通過するのに適したサイズおよび形状を有する。1つの型では、ストランドは約0.5から3mmの間の直径と、20cm、30cm、40cmまたはそれ以上の長さとを有する円筒形に形成される。
場合により、小線源治療用シードまたはストランドは、放射性内容物が偶発的に放出された場合にそれを追跡する手段を備えることができる。放射性物質の漏出に関連する不測の問題は、それが患者体内の周囲組織に対するものか、病理検査室、核医学検査室または手術室におけるものかに関係なく、それがポリマーシードに関係することが最近発見された。シード/ストランドは、それらの内容物が偶発的に放出された場合に、それらを追跡する手段を含むべきである。このメカニズムは、視覚的にまたは計器の助けを借りてシード/ストランド内容物をタグ付けする、検出する、または他の方法で識別するための蛍光、発光、染色、着色または他の方法を含めることに依存することができる。
ストランドのような薬剤送達装置または広範囲の治療薬および診断薬のいずれかを包含するストランドを形成またはコーティングするために、ポリマーを使用することができる。標準技術を使用して、有機化合物、無機化合物、タンパク質、多糖類、およびDNAのような核酸を含め、広範囲の治療、診断または予防用物質のいずれかを、ストランドに組み込むことができる。
小線源治療は、封入線源放射線治療またはエンドキュリー治療(endocurietherapy)としても知られ、治療を必要とする領域の内部または隣接部に、放射能源を配置する放射線治療の1つの形態である。小線源治療は、一般に、限局性前立腺がん、乳がん、頭部および頚部のがんの治療に使用される。
以下の技法は、前立腺インプラント向けであるが、それだけに限定されるものではなく、MRIを利用する、婦人科、胸部、肉腫、肺、脳、心臓または腎臓の治療にも同様の計画、治療および評価を実施することができる。
計画は、「術前」(すなわち、患者が手術室/治療室に到着する前)または「術中計画」(すなわち、MRI手術室(MRI−operative suite))として実施することができる。標準および/または機能性MRIは、直腸内コイルを使用または使用せずに、低磁場(0.5T、1.5T、3T)または高磁場(4.7T、7T)のいずれかで実施される。治療容積および正常な臓器構造の識別を最適化するために、様々なMRI プロトコルおよびコントラスト付きまたはなしの画像化シーケンス(すなわち、T1およびT2強調の派生)が得られる。超音波またはCTを入手して、治療計画システムに転送し、MRIと融合させることもできる。
患者が手術室/治療室に搬入される。患者は麻酔下にある場合も、そうでない場合もあり得る。品質保証手順が実施され、患者および治療が確認され、治療計画が患者および手順と一致していることが確認される。針の装着が、1シード当たりの計画されたMRIマーカーの比率またはMRI可視シードによって確認される。患者の会陰が標準の方法で準備され、上にドレープが被せられる。患者に、直腸内MRIコイルが配置されるまたは会陰の隣にテンプレートを配置した超音波プローブが与えられる。患者に、針の埋入を、超音波を通じて実施した後、MRI可視シードの配置の前に、MRIを使って針の位置を確認することが可能である。
治療に続き、標準および/または機能性MRIが、埋入後0日目および30日目に実施される。MRIと融合するように、CTも実施することができる。捉えたDICOM画像が治療システムに転送され、標的体積および正常臓器構造の輪郭が示され、描出される。MRIマーカーは手動または自動で識別される。線量測定直線が、放射性シードの中心までのMRIマーカーの距離に基づいて予め決定されている放射性シードに近付けられる。線量計算が実施され、治療計画による定義に従って、標的体積が十分に治療されたかが確認される。標的体積への線量が不十分である場合、治療ソフトウェアを使用して、最適化が実施され、必要とされるMRIマーカー付きの追加シードの位置が決定される。シードが決定臓器構造のあまりにも近くに埋入されていた場合、MRI対応のシード回収デバイスを使用して、MRI可視シードを除去することができる。
高い強度のT1強調MRI信号を生成することが可能な新規造影マーカーを、本明細書に記載する。この造影剤は、前立腺小線源治療における放射性チタンおよびプラスチックのシードを識別する目的に使用することができる。本明細書に記載の造影剤は、基本式(CoCl2)n(C2H5NO2)1−n(式中、n=0.5−0.95)を有する塩化コバルト(II)−グリシン化合物に基づいており、VSM、XRD、SEMおよびMRIによって特性を示される。(0.3−10%)の(CoCl2)0.9(C2H5NO2)0.1の水溶液がガラスおよびポリマー被膜に組み込まれ、0.3μL以上の量について、1.5T、3Tおよび7TのMRIにより十分に視覚化された。
造影マーカー10は、[(CoCl2)0.8(C2H5NO2)0.2およびL−PG−Bz−DTPA−Gdのような金属錯体である造影剤20を含んでいる。一定の造影剤20が構成され、MRI上で高信号強度を有するMRI可視化造影マーカー10として有用であることが明らかになった。図2に、化合物[Co(C2H5NO2)2(H2O)2Cl2]nおよびL−PG−Bz−DTPA−Gd(平均分子量101,000)の構造を示す。これらの造影剤20を開発するために、常磁性、超常磁性および弱い強磁性を使って、夥しい数の薬剤を探索した。
Co2+をベースとする化合物を、無水塩化コバルト(II)(CoCl2)およびアミノ酸グリシン(H2N(CH2)CO2H)前駆体を使用して調製した。純度(99+)を有する前駆体をSigma Aldrichから購入し、さらなる精製をせずに、受け取ったままの状態で使用した。反応物間の比率は、化合物の次の化学量論(CoCl2)n(C2H5NO2)1−n(式中、n=0.5−0.95)で設定した。
生成物の組成および結晶構造を、CuKα放射(λ=1.54056Å)を使用して、X線解析(Siemens D5000解析計)により測定した。
超電導量子干渉素子(SQUID):Coベースの化合物の磁気特性、例えば、飽和磁化、ブロッキング温度、飽和保磁力、残留磁気および初透磁率などを、広い範囲の温度(5−300Kおよび最大5テスラの磁場)に渡り、Quantum Design MPMS SQUID磁気計で測定した。試料中の粒子の干渉を除去するために、粉末をパラフィン中に分散した。
(9.76mmolのCoCl2および0.78mmolのグリシンを含有する前駆体を用いて)方法1を使用して生成した合成したばかりの試料のX線パターン(図1a)は、生成物がほぼ非晶構造を有することが示され、反射ピック(reflection pick)は記録されなかった。しかし、80℃の温度でさらにアニーリングすると、はっきりと結晶構造が現れた。アニールした生成物の形態を図1bに示す。予想されていた通り、粉末は0.3から3μmの大きな粒子サイズを持つ結晶である。
図17に示されているように、合成したばかりの試料およびアニールした試料(図17)の300Kでの磁化M(H)プロットは、常磁性を示唆している。
造影剤の水溶液の調製のために、合成したばかりのコバルト/グリシン結晶を、蒸留水(0.3−10重量%)に溶解し、1時間かけて、磁気撹拌棒を使って室温下で撹拌した後、30分間、超音波で分解した。
Coをベースとする溶液をミクロメンブランフィルターで濾過し、不純物を除去し、造影剤の容量をそれぞれ0.3−2μLとして、カスタム設計のガラス製毛細管(図21a)に注入した。造影剤を含有するガラスシードのいくつかの組合せを、高力防水ポリウレタンをベースとする接着剤を使って、チタンシードに取り付けた。図21bに、ECAMおよびチタンシードを有する組み立てたストランドの構成図を示す。
MRIは2つの役割を果たした。第一に、定量的シミュレーション、プロトコルの最適化および該錯体を他の緩和剤と比較する機能を容易にする緩和パラメータを確立するために、コバルト錯体(C4)を定量的に画像化した。第二の役割は、シードまたはストランドの試作品内の該錯体の定量的可視化である。
C4の化学的構造に改質を加えるごとに、新しいコバルト錯体の緩和特性を決定するために、1.5T臨床スキャナ(Excite HD、GEHT、ウィスコンシン州ウォーキシャ)で、MR画像化測定を実施した。安定した試料を得るまでに、複数回、測定を繰り返した。C4錯体の設計が安定した後、3.0Tで追加測定(Excite HD、GEHT、ウィスコンシン州ウォーキシャ)を実施した。各セッションまたは反復(n=5)は、全ての緩和データを収集するのに約2時間を要した。
C4錯体および様々な基準マーカー(Gd−DTPAなど)を含む試作品およびテスト管を、それらが利用できるようになると、画像化した。最も初期の実験の1つを以下の図に示すが、図中、C4強調は、3D FGREおよび3D FIESTA(T2のような加重)を使用して、寒天ファントムおよびイヌの前立腺のエクスビボ試料で示されている。
2種類のGd充填造影マーカー10、すなわち、低分子量のGd−キレート化したマグネビスト(DTPA−GD)および高分子量の重合Gd−キレートを作製し、評価した。マグネビストは臨床で日常的に使われている。その緩和能は、リン酸緩衝食塩水で、1.5Tにおいて4.1mM−1s−1である。Unger,E.C.S.D.ら、「Gadolinium−Containing Copolymeric Chelates−A New Potential MR Contrast Agent」、MAGMA、1999、8(3)、154−162頁。高分子量重合Gdキレートは、一般に、回転相関時間を増加させ、したがって、ガドリニウム原子1個当たりの緩和能を増加させた。出願者は、生分解性生体適合ポリ(L−グルタミン酸)(L−PG)骨格をベースとするGdでキレート化したポリマーMRI造影剤20を合成し、特性を求めた。Wen,X.ら、「Synthesis and Characterization of Poly(L−Glutamic Acid)Gadolinium Chelate:A New Biodegradable MRI Contrast Agent」、Bioconjugate Chemistry、2004、15(6)、1408−1415頁。L−PG−Bz−DTPA−Gdを含有する試作造影マーカー10を調製するために、L−PG−Bz−DTPA−Gd溶液を、インシツで架橋し、被膜内にヒドロゲルを生成することができる。これは、L−PG−Bz−DTPA−Gdの水溶液を、カップリング剤としてヘキサンジアミンおよび水溶性カルボジイミドなどの二官能性架橋剤と混合することにより達成することができる。過去の実験で、L−PG−Bz−DTPA−Gdは架橋剤の存在下で容易にヒドロゲルを形成できることが示されてきた。架橋密度は、L−PG−Bz−DTPA−Gd対架橋剤のモル比を変えることにより、変化させることができる。
方法
濃度0mM、8.25mM、24.76mM、41.27mM、61.9mMおよび85.23mMのコバルト錯体の試料を、NMR試料チューブに移し、緩和した水に浸漬し、Biospec USR30/70小動物NMR/MRIシステムを使用して、7Tでスキャンした。調製物のT1、T2およびT2*の特性緩和時間を、各濃度で測定した。高速スピン−エコー飽和−回復シーケンス(TE=63ms、TR=400ms、500ms、1000ms、1500ms、2500ms、500ms、FOV=3.2cmx3.2cmマトリックス=64x64、エコートレイン長=12、スライス厚=1mm)を使用して、T1測定を実施した。CPMGマルチスピンエコーシーケンス(TE=nx15ms、1≦n≦24、TR=1100ms)を使用して、T2測定を実施した。マルチグラジエントエコーシーケンス(TE=1.5ms+nx3.25ns、0≦n≦15、TR=500ms、4000ms)を使用して、T2*測定を実施した。全ての測定について画像マトリックスおよびスライス処方は一定に保たれた。各区画のT1、T2およびT2*の特性緩和時間定数を、Paravision 4.0を使用して測定し、Matlabを使用して、Solomon−Bloembergen−Morganモデルに測定データを適合させることにより、造影剤の緩和能の概算値を求めた。
代表的な画像を、図28で見ることができ、図中、濃度が最も低い調製物は、画像の下部に最も近い区画に位置し、濃度は左回りに増加している。緩和モデルに対するT1測定値の直線回帰は、図29で見ることができ、表1に、T1、T2およびT2*緩和能の概算値 と一緒に、試料ごとに測定した特性緩和時間が示されている。コバルト錯体のT1緩和能は、0.0979(mM・s)−1であると測定され、そのT2およびT2*緩和能は、それぞれ0.502(mM・s)−1および約0.618(mM・s)−1であると測定された。参考のために、マグネビストのT1緩和能は、7Tにおける、約5.3(mM・s)−1である。マグネビストは臨床で広く使用されている、FDA認可のT1縮小MRI造影剤である。
以下の例は、新規の造影剤C4に関する。
造影マーカー10の画像化性能をテストし、前立腺および周囲の決定臓器構造のMRIに基づく線量計算をインビトロで最適化するために、造影マーカー10を前立腺ファントムに埋入することができる。腫瘍を持ったイヌ前立腺および決定臓器構造のインビボでのMRIに基づく線量計算を容易にする観点から、造影マーカー10の性能をテストするために、造影マーカー10を使用して、MRIの灌流、拡散およびスペクトロスコピーの予備実験を実施することができる。大型動物腫瘍のインビボモデルにおいて、機能性MRIを利用する上で、造影マーカー10が、前立腺小線源治療の送達および線量計算の向上に役立つかどうかを判断することができる。
これらの研究には、合計4頭のオスの雑種のイヌを使用することができる。MRI解剖学を利用した、インビボ大型動物モデルにおいてシードを画像化し、有用な治療計画を得る機能を検証する目的のためのMRガイダンスに従って、2頭に、造影マーカー10を付けた非放射性シード(スペーサーエレメント45)が埋め込まれる。残りの2頭には、無菌法を使用して、可移植性性器腫瘍(TVT)を前立腺に接種する(TVT入手源:腫瘍が持続しているSCIDマウスまたは前記のイヌから収穫した新鮮または凍結組織)。Rivera,B.ら、「Canine Transmissible Venereal Tumor:A Large−Animal Transplantable Tumor Model」、Comparative Medicine、2005、55(4)、335−343頁。これらの腫瘍は、埋入された治療ストランドによる追跡治療にMRIを利用する機能を調べる目的で、MR可視シードを使用して、治療することができる。全ての動物実験は、テキサス大学M.D.アンダーソンがんセンターのInternal Animal Care and Use Committeeのガイドラインの監督下で、このガイドラインに従って、実施される。
Claims (19)
- ケーシング、および
前記ケーシング内に配置される、少なくとも1つの遷移金属錯体溶液を含み、前記遷移金属錯体が[(CoCl2)n(C2H5NO2)1−n](式中、n=0.5−0.95)を含む造影剤
を含む、造影マーカー。 - 前記ケーシングの中に配置される担体基質をさらに含む、請求項1に記載の造影マーカー。
- 前記ケーシングの中に配置される放射性治療剤をさらに含む、請求項1に記載の造影マーカー。
- ストランドと一緒に配置される請求項1に記載の造影マーカーを少なくとも1つ含むストランド。
- 少なくとも1つの治療シードをさらに含み、造影マーカーおよび治療シードがストランド内に配置される、請求項4に記載のストランド。
- 少なくとも1つのスペーサーエレメントをさらに含む、請求項4に記載のストランド。
- 請求項1に記載の造影マーカーを少なくとも1つ、並びにパラジウム−103、ヨウ素−125およびセシウム−131から成る群から選択される放射性剤を含み、前記マーカーおよび前記放射性剤がストランド内に配置される、ストランド。
- [(CoCl2)n(C2H5NO2)1−n](式中、n=0.5−0.95)およびストランド内に配置される治療シードを含むストランド。
- ストランドの孔を有するポリマーストランドを提供すること、
前記ストランドの孔に担体基質内に配置される放射性剤を含む少なくとも1つの治療シードを配置すること、および
前記治療シードと間隔を空けた関係で前記ストランドの孔に少なくとも1つの請求項1に記載の造影マーカーを配置すること
を含む、ストランドの作製方法。 - スペーサーエレメントをストランドの孔の中に配置することをさらに含む、請求項9に記載の方法。
- [(CoCl2)n(C2H5NO2)1−n](式中、n=0.5−0.95)を含む造影剤。
- 治療シードが請求項11に記載の造影剤をさらに含む、放射性剤を含む前記治療シード。
- 前記治療シードが造影剤でコーティングされている、請求項12に記載の治療シード。
- ケーシング、および
[(CoCl2)n(C2H5NO2)1−n](式中、n=0.5−0.95)を含む造影剤を含み、前記造影剤が前記ケーシングの周囲にコーティングされている、造影マーカー。 - [(CoCl2)n(C2H5NO2)1−n](式中、n=0.5−0.95)を含む第1の造影剤のT1緩和時間を求めるステップ;および
第2の造影剤を提供し、第1の造影剤に実質的に類似のMR画像化のT1緩和時間を生じさせるように、第2の造影剤の濃度を調整するステップ
を含む、磁気共鳴画像法で有用な造影剤を作製する方法。 - n=0.8−0.95である、請求項1又は14に記載の造影マーカー。
- 第2の造影剤が多座配位子でキレート化されたガドリニウムを含む造影剤である、請求項15に記載の方法。
- n=0.8−0.95である、請求項4から7の何れかに記載のストランド。
- n=0.8−0.95である、請求項12に記載の治療シード。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US94915707P | 2007-07-11 | 2007-07-11 | |
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