JP4455320B2 - 磁気共鳴信号放出性皮膜 - Google Patents
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Description
本出願は、2002年3月12日に出願された特許文献1の部分継続出願であって同出願に対する優先権を請求するものであり、特許文献1は、1998年6月25日に出願されて2002年3月26日に米国特許を付与された特許文献2の継続出願であって同出願に対する優先権を請求するものであり、また米国特許法第119条に従って1998年5月26日に出願された特許文献3の優先日の利益を請求する。本出願は、以上の出願の各々に対する優先権を請求し、これにより、以上の出願の各々の主題の全体が組み込まれる。
(連邦助成研究開発に関する事項)
本発明は、米国国立衛生研究所の授与による承認番号第NIH 1 ROI HL57983号および同第NIH 1 R29 HL57501号、ならびに米国科学財団の授与による承認番号第NSF−DMR9711226号、同第NSF−DMR0084301号および同第NSF−EEC8721845(ERC)号の下で、政府助成を受けて為された。米国政府は本発明の権利の一部を所有する。
P−X−L−Mn+ (I)
の錯体を含んでおり、式中、Pはポリマーであり、Xは表面官能基であり、Lはキレートであり、Mは常磁性イオンであり、nは2以上の整数である。ポリマーPは、医療装置を形成する基材ポリマーであってよい。
P−X−J−L−Mn+ (II)
の錯体を含んでおり、式中、Pはポリマーであり、Xは表面官能基であり、Lはキレートであり、Mは常磁性イオンであり、nは2以上の整数であり、Jはリンカー(linker)分子またはスペーサ(spacer)分子である。ポリマーPは、医療装置を形成する基材ポリマーであってよい。
P−X−L−Mn+ (I)
によって表され、式中、Pはポリマーであり、Xはアミノ基またはカルボキシル基のような表面官能基であり、Lはキレートであり、MはLに結合した常磁性イオンであり、nは2以上の整数である。Pはさらに具体的には、医療装置を形成する主成分ポリマーの基材(base polymer substrate)であってよい。医療装置をポリマーで適切に構築し、次いで表面をXで官能化してもよいし、または医療装置をポリマーで適切に被覆し、次いで表面を適切に官能化してもよいことが理解されよう。かかる被覆方法は当技術分野では周知である。
P−X−J−L−Mn+ (II)
によって表される。式中、P、X、LおよびMは上述と同様であり、Jは表面官能基XとキレートLとを繋ぐリンカー分子またはスペーサ分子であり、すなわちJは表面官能基とキレートとの間の媒介基である。
式中、Pは、装置を形成するかまたは被覆する主成分ポリマー基材であり、Xは表面官能基であり、Lはキレートであり、Mは常磁性イオンであり、nは2以上の整数であり、下付き文字の「gel」はヒドロゲル封入を表す。
式中、Sは表面に官能基を有しない医療装置基材であり、P′は官能基Xを有するポリマーであり、ポリマーは医療装置の表面に結合しておらず、Lはキレートであり、Mは常磁性イオンであり、nは2以上の整数であり、下付き文字の「gel」はヒドロゲル封入を表す。
式中、Sは任意の材料で形成されており、表面に官能基を有しない医療装置基材であり、Gは、ヒドロゲル封入を形成することも可能な官能基Xを有するポリマーであり、Lはキレートであり、Mは常磁性イオンであり、nは2以上の整数であり、下付き文字の「gel」はヒドロゲル封入を表す。
皮膜付きポリエチレンシートの製造
ポリエチレンシートを本明細書に記載する3段工程で被覆した。
ポリエチレンシート[4.5インチ(11.43cm)径、1ミル(25.4μm)厚]を容量結合型50kHzステンレス鋼プラズマ反応器(図3および図3(A)に模式的に示すもの)に配置して、ポリエチレンフィルムのヒドラジンプラズマ処理を行った。基材フィルムは下部電極に配置された。先ず、反応器に基礎圧力を設定した。次いで、液体ヒドラジン槽への弁を開放することによりヒドラジン圧力を徐々に高めた。以下のプラズマ条件を用いた。基礎圧力=60mT(8.0Pa)、処理ヒドラジン圧力=350mT(46.7Pa)、RF電力=25W、処理時間=5分間、原料温度(ヒドラジン槽)=60℃、基材温度=40℃。未処理の表面およびプラズマ処理後の表面の表面原子組成をXPS(Perkin−Elmer Phi−5400、電力300W、Mg光源、15kV、発射角度45°)を用いて評価した。
25mLの乾燥したフラスコ内で、無水ピリジン8mLにDTPA21.5mgを加えた。小さい容器内で、1,1′−カルボニルジイミダゾール(CDI)8.9mgをカップリング触媒として無水ピリジン2mLに溶かした。このCDI溶液を、攪拌しながら反応フラスコに徐々に加えて、混合物を室温で2時間にわたって攪拌した。次いで、溶液を乾燥したシャーレに注ぎ、ヒドラジンプラズマ処理したポリエチレンフィルムを溶液に浸漬した。シャーレを、10分間にわたって乾燥アルゴンでパージした後のデシケータ内に密閉した。20時間の反応の後に、ピリジン、クロロホルム、メタノールおよび水で順にポリエチレンフィルムを慎重に洗浄した。表面をXPSで検査すると、結果からカルボキシル基の存在が判明し、DTPAの存在を実証した。
GdCl3・6H2O0.70gを水100mLに溶かした。この溶液に、DTPAで処理したポリエチレンフィルムを12時間にわたって浸漬した。次いで、フィルムを溶液から取り出して水洗した。表面をXPSで検査すると、キレート化したGd3+および遊離Gd3+にそれぞれ対応する結合エネルギ(BE)=153.4eVおよびBE =148.0eVの2箇所にピークを示した。148.0eVの遊離Gd3+ピークがXPSスペクトルから消失するまでフィルムを繰り返し水洗した。
リンカー剤を含む皮膜付きポリエチレンシートの製造
実施例1の方法に従って皮膜付きポリエチレンシートを製造したが、表面アミノ化の後に、ポリエチレンシートをラクタムと反応させ、キレート化ステップに進む前にシートを洗浄した点が異なる。XPSを用いて、フィルムの表面をアミン基について検査した。
(実施例3)
皮膜付きポリエチレンシートおよびポリプロピレンシートの撮像
実施例1に記載したようにして製造したポリエチレンおよびポリプロピレンの皮膜付きシートを、臨床用1.5Tスキャナでグラディエント−リコールド・エコー(gradient−recalled echo、GRE)法およびスピン・エコー(spin−echo、SE)法で撮像することによりMR信号強調(MR signal enhancement)を評価した。組織を模倣する無脂肪食品等級ヨーグルトを満たしたビーカー内にシートを固定して、ヨーグルト信号によってシート近傍の信号を正規化することにより皮膜の造影強調(contrast enhancement)を算出した。T1強調GREおよびSE MR画像は、皮膜付きポリマーシートの近傍で信号強調を示した。皮膜付き表面の近傍でのT1推定値、およびヨーグルト内でのT1推定値は、それぞれ0.4秒および1.1秒であった。対照シートの近傍には強調は観察されなかった。取得されたMR画像を図4に示す。
(実施例4)
DTPA[Gd(III)]を満たしたカテーテルの視覚化の試験管内(in vitro)試験
以下の実施例は、MRガイド下でのカテーテルの視覚化におけるDTPA[Gd(III)]の有用性を実証したものである。
(実施例5)
DTPA[Gd(III)]を満たしたカテーテルの視覚化の生体内試験
生体内評価のために、DTPA[Gd(III)](4%〜6%溶液)を満たした3フレンチ〜6フレンチ(1mm〜2mm)の寸法の市販の一重管のカテーテル、およびカテーテル/ガイド−ワイヤの組合せを、4匹のイヌの大動脈または頸動脈のいずれかで撮像した。全ての動物実験は団体の認めた手順(institution−approved protocols)に従って行われ、動物に全身麻酔を施して行った。カテーテルの管路は、一端を開放して他端をコック栓で閉じる。このようにすると、DTPA[Gd(III)]溶液がカテーテルに保持される。DTPA[Gd(III)]が開放端を介してカテーテル管路から漏れる可能性は小さく、またこれらの実験で用いられているDTPA[Gd(III)]は市販品であってMRでの利用が認められていることから安全であると見做される。典型的にはDTPA[Gd(III)](0.1mmol/kg)の静脈注射または動脈注射のいずれかと併用した3D TRICKS撮像シーケンス(非特許文献2、参照により本明細書に援用する)を用いて事前に取得された血管造影用「ロードマップ」画像に、カテーテル追跡時に形成された再構成画像を重ね合わせた。場合によって、サブトラクション手法(subtraction techniques)を用いて、ロードマップ画像に重ね合わせる前に、カテーテル画像から背景信号を消去した。イヌの頸動脈および大動脈のスナップショットをそれぞれ図6および図7に示す。
(実施例6)
生体内カテーテルのMRによる視覚化
イヌを用いて、本発明に従って皮膜で被覆したカテーテル/ガイド−ワイヤの組合せを先ず大腿部の動脈に配置する。MRガイドの下で、カテーテルを先ず大動脈に移動させ、次いで頸動脈、次いでウィリス環へ移動させて、中大脳動脈動脈に到達させる。カテーテルの移動は血管内で明瞭に見える。この処置を行う時間の長さ、および通過に成功した最小の血管を記録する。
(実施例7)
常磁性イオン安全性試験
DTPA[Gd(III)]錯体の安定性を確認するためにガドリニウム滲出試験を行う。本発明に従って皮膜で被覆されたポリエチレンシートを模倣血漿緩衝液および血漿自体に曝露する。NMR走査を採取して、キレート化したGd3+と遊離Gd3+とを識別する。結果は、模倣的血液条件下でGd3+錯体が安定であることを示す。
(実施例8)
生体適合性試験
血清タンパク質の非特異的結合として定式化されている生体適合性試験を、蛍光染料でラベルした血清アルブミンの吸収の方法を用いて、本発明に従って被覆されたポリマー表面に対して行う。皮膜付きカテーテル表面の蛍光によって検出した時に、アルブミンが非可逆的に吸収されている場合には、皮膜は生体適合性でないと判定される。
(実施例9)
皮膜信号強度の決定
臨床用1.5Tスキャナ(General Electric Medical SystemsのSigna)を用いて、本発明によるポリエチレン−Gd含有皮膜で被覆した一連のシリコンウェーハについて認知可能な信号強調を生成するための皮膜密度(Gd3+mmol/m2)の最適範囲を決定する。ウェーハを水浴内に配置して、適度に高分解能のファスト・グラディエント−リコールド・エコー(fast gradient−recalled echo、FGRE)シーケンスを用いて、TR=約7.5ms、TE=約1.5ms、取得マトリクス(acquisition matrix)256×256、および視野(field of view、FOV)16cm×16cmとして断面走査する。各々の皮膜密度毎に、フリップ角を10°から90°まで増分10°で変化させる。対象領域(resion of interest、ROI)を水内でウェーハに隣接して配置して、絶対信号を算出する。
(実施例10)
異なる方式で被覆した3種の標本のMR撮像能力の比較試験
多くの医療装置はポリエチレン(PE)製であるため、カテーテルまたは医療装置の表面を模倣するために様々な試験でPE棒を用いた。この特定の実施例では(標本2の製造の項で詳しく説明する)、PE棒(2mm径)を第一アミン基を含有する親水性ポリマーで官能化または予備被覆した。アミド結合を介して、ジエチレントリアミン五酢酸(DTPA)を棒に共有結合させた。続いて、Gd(III)をDTPAに結合して錯生成した。MRIに必要とされるコントラストは、体液(例えば血液)内の水のプロトンと高磁性Gd(III)イオンとの相互作用の結果であり、また得られる水プロトンのT1緩和時間の短縮の結果である。本発明による撮像用にDTPA[Gd(III)]錯体の可動性を小さくするために、アガロースゲルを用いてアセンブリ全体を封入した。かかる棒を、後に詳述する試験で標本2として用いた。
標本1は、ブランクのPE棒をアガロースゲルで被覆することにより製造された。標本1および全ての標本のPE棒は、米国、郵便番号55344−3523、ミネソタ州Eden Prairie、West 74th Street9924番地のSurModics,Inc.から入手した。アガロース(型番VI−A)は、ゲル化点(1.5%ゲル)が41.0±1.5℃、弾性率の単位で表したゲル強さ(1.5%)が1200g/cm2超、および溶融温度が95.0℃±1.5℃のもので、米国ミズーリ州St.LouisのSigmaから購入した。100℃に保ったフラスコ内で5分間にわたって0.60gのアガロースを蒸留水40mLに溶かした。溶液を水浴内で50℃〜60℃に保った。次いで、PE棒をアガロース溶液に浸漬した。溶液から棒を取り出した後に、棒表面にゲル皮膜を形成させるために棒を室温まで冷却した。同じ手順を繰り返し、アガロースの追加層で上塗被覆して、各々の棒につき5回ずつ繰り返した。このため、全ての棒がほぼ同じゲル皮膜厚みを有すると予期された。
含アミンポリマー皮膜を備えたポリエチレン(PE)棒がSurModics,Inc.によって提供された。SurModics,Inc.は、棒の官能化表面に官能基、さらに具体的にはアミン基を形成するために、ポリ(2−アミノエチルメタクリレート)の光化学結合によって棒のPE表面を官能化している。ここでも、本例のPE棒は、広範なポリマーで形成される既存の医療装置の表面を模倣することを意図した。ジエチレントリアミン五酢酸(DTPA)、三塩化ガドリニウム六水和物GdCl3・6H2O(99.9%)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、および4−(ジメチルアミノ)ピリジン(DMAP)は全て、米国ウィスコンシン州MilwaukeeのAldrichから購入して、さらなる精製を行わずに用いた。アガロース(型番VI−A)は、ゲル化点(1.5%ゲル)が41.0±1.5℃、ゲル強さ(1.5%)が1200g/cm2超、および溶融温度が95.0℃±1.5℃のもので、米国ミズーリ州St.LouisのSigmaから購入した。MRI実験に用いられたヒトの血液は、米国ウィスコンシン州MadisonのUniversity of Wisconsin Clinical Science Center Blood Bankから入手した。
標本3は、アガロースゲルとDTPA[Gd(III)]との混合物でPE棒を被覆することにより製造された。アガロース(同じくSigmaから入手)0.45gを、5分間にわたって100℃に保ったフラスコ内で蒸留水30mLに溶かした。次いで、DTPA[Gd(III)]の0.4%溶液3mLをアガロース溶液に加えた。溶液を水浴内で50℃〜60℃に保った。棒をアガロース溶液に浸漬した後に取り出した。棒に吸着した溶液を室温まで冷却して、ゲル皮膜を形成させた。同じ手順を繰り返し、アガロースの追加層を被覆し、各々の棒毎に全部で5回繰り返した。このように、全ての棒が略同じゲル皮膜厚みを有するものと期待された。標本3は、本発明の方法を用いてPE棒にDTPA[Gd(III)]錯体が共有結合されなかった点で標本2と異なっていた。代わりに、DTPA[Gd(III)]混合物はアガロース溶液に単に加えられており、5層皮膜で封入するとゲル内に混合物が分散した。
次いで、各標本をX線光電子分光分析(XPS)および磁気共鳴(MR)測定によって特徴評価した。XPS測定は、Perkin−Elmer Phi5400装置で行われた。非単色(non−monochromatized)MgKαX線を15Wおよび20mAで用いて、光電子を発射角度45°で検出した。調査スペクトルを結合エネルギ範囲0eV〜1000eVで得た後に、C(1s)、N(1s)、O(1s)およびGd(4d)の高分解能スペクトルを得た。
棒の表面化学組成をXPS法によって決定した。下記の表2は、SurModics(米国ミネソタ州Eden Prairie)によって提供された未処理の棒の相対的な表面原子組成を掲げる。表3は、処理後(DTPA[Gd(III)]を結合させる)の棒の相対的な表面組成を示す。図8に概略図示した化学処理の後には、表2および表3で分かるように酸素の相対組成は10.8%から25.9%まで増加した。このことは、DTPAが実際にポリマー表面に結合していることを示す。さらに、ポリマー表面上でGd(III)がDTPAに結合して錯生成していることは明らかであり、このためGd組成が3.2%の表面を生じている。
アミド結合を介したDTPAのPE棒への結合、Gd(III)とDTPA結合PE棒との錯生成、DTPA[Gd(III)]結合PE棒のゼラチン封入、およびPE棒上のゲル皮膜の架橋。皮膜の模式的構造および化学的詳細を図13および図14に示す。
DTPA0.165g(0.42mmol)をフラスコ内でピリジンとDMSOとの2:1(容積)混合物30mLに溶かして、30分間にわたって80℃で攪拌した。次いで、この溶液に、含アミンポリマー予備被覆を施した40cm長のポリエチレン(PE)棒(径2mm)を浸漬した。含アミンポリマー皮膜を備えたPE棒はSurModics,Inc.から提供された。SurModics,Inc.は、棒の官能化表面に官能基、さらに具体的にはアミノ基を形成するために、ポリ(2−アミノエチルメタクリレート)の光化学結合によって棒のPE表面を官能化している。ここでも、PE棒は広範なポリマーで形成される既存の医療装置の表面を模倣するものとした。室温で2時間にわたって攪拌した後に、アミド化触媒を含有するピリジン溶液(4mL)と、DCC0.090g(0.43mmol)と、DMAP0.050g(0.41mmol)とを、PE棒を浸漬した溶液に攪拌しながら徐々に加えた。続いて、反応混合物を攪拌しながら24時間にわたって60℃の油浴に保持して、予備被覆されたポリマー上のアミン基へのアミド結合を介したDTPAの結合を完了した。続いて、PE棒を溶液から取り出して、最初はDMSOで、次いでメタノールで、3回ずつ洗浄した。
試験管内でGdCl3・6H2O0.50g(0.38mmol)を蒸留水100mLに溶かした。DTPA結合PE棒(40cm長)を、攪拌しながら室温で24時間にわたってこの溶液に浸漬し、次いで棒を蒸留水で数回洗浄して、残留GdCl3を除去した。
重量が20gのゼラチンの標本を、1時間にわたって攪拌しながら60℃の蒸留水100mLに溶かした。溶液をジャケット付きの長いガラス管に移して、ジャケットを通した水浴内で35℃に保った。次いで、DTPA[Gd(III)]結合PE棒(40cm長)を溶液に浸漬し、溶液から取り出して、ゲル皮膜を冷却硬化させる、すなわちヒドロゲル皮膜として棒表面に形成するために室温まで冷却した。ゲル皮膜の最終的な乾燥厚みは約30μmであった。同じ手順を繰り返し、ゲルの追加層で上塗被覆してよい。2回繰り返したときのゲル皮膜の最終的な乾燥厚みは約60μmであった。
ゲル被覆の数分後に、皮膜付きPE棒を0.5%グルタルアルデヒド300mLに2時間にわたって浸漬してゼラチン皮膜を架橋した。次いで、棒を蒸留水で洗浄し、さらに1時間にわたって蒸留水に浸漬してあらゆる残留遊離グルタルアルデヒドおよびGdCl3を除去した。最後に、ゲル皮膜付き棒を風乾した。
棒の表面化学組成をXPS法によって決定した。結果は実施例10の結果と同様である。化学処理の後に、DTPAはポリマー表面に実際に結合しており、Gd(III)はポリマー表面でDTPAに結合して錯生成しており、表面Gd組成は約3%であった。
(実施例12)
ジエチレントリアミン五酢酸(DTPA)のポリ(N−[3−アミノプロピル]メチルアクリルアミド)へのカップリング、ガイド−ワイヤの官能性被覆、ガイド−ワイヤ上のゲル皮膜の架橋、ならびにDPTAを結合させたポリ(N−[3−アミノプロピル]メチルアクリルアミド)およびゲル皮膜内に分散したDTPAとGd(III)との錯生成。皮膜の模式的構造および化学的詳細を図16および図17に示す。
上述の生成物0.5gおよびゼラチン20gを1時間にわたって攪拌しながら60℃の蒸留水100mLに溶かした。溶液をジャケット付きの長いガラス管に移して、ジャケット内の水浴で35℃に保った。次いで、この溶液にガイド−ワイヤの一部(60cm)を浸漬した。ガイド−ワイヤを溶液から取り出した後に、ゲル皮膜を冷却硬化させるすなわちヒドロゲル皮膜としてワイヤ表面に形成するために室温まで冷却した。ゲル皮膜の最終的な乾燥厚みは約30μmであった。同じ手順を繰り返し、ゲルの追加層で上塗被覆してよい。2回繰り返したときのゲル皮膜の最終的な乾燥厚みは約60μmであった。
ゲル被覆の数分後に、皮膜付きガイド−ワイヤを0.5%グルタルアルデヒド300mLに2時間にわたって浸漬してゼラチンおよび一次ポリマーを架橋した。次いで、棒を先ず蒸留水で洗浄し、さらに2時間にわたって蒸留水に浸漬して、遊離DTPAおよびグルタルアルデヒドのような全ての可溶性物質および拡散性物質を除去した。
ガイド−ワイヤ上のゲル皮膜のグルタルアルデヒドによる架橋の後に、GdCl3・6H2O1.70gを蒸留水300mLに溶かした溶液にワイヤを8時間から10時間にわたって浸漬した。次いで、ワイヤを蒸留水で洗浄し、さらに8時間から10時間にわたって浸漬して遊離GdCl3を除去した。最後に、ゲル皮膜付きワイヤを風乾させた。
DTPA[Gd(III)]結合ポリマーを分散させてゼラチンと共に架橋した官能性ゼラチン皮膜を備えたガイド−ワイヤをイヌの大動脈において2Dおよび3DのRFスポイルド・グラディエント−リコールド・エコー(SPGR)シーケンスを用いて撮像した。2D SPGRシーケンスの典型的な走査パラメータは次の通りとした。TR=18ms、TE=3.7ms、取得マトリクス=256×256、FOV=20cm×20cm、スライス厚=3mm、およびフリップ角=30°。また、3D SPGRシーケンスの典型的な走査パラメータは次の通りとした。TR=8.8ms、TE=1.8ms、取得マトリクス=512×192、FOV=20cm×20cm、スライス厚=2mm、およびフリップ角=60°。
(実施例13)
ジエチレントリアミン五酢酸二無水物(DTPAda)の合成、ガイド−ワイヤおよびカテーテルの官能性被覆、ガイド−ワイヤおよびカテーテル上のゲル皮膜の架橋、ならびにゲル皮膜に分散したDPTAを結合させたゼラチンに対するGd(III)の錯生成。皮膜の模式的構造および化学的詳細を図19および図20に示す。
DTPA1.08g(2.7mmol)、無水酢酸2mL、およびピリジン1.3mLを60℃で48時間にわたって攪拌し、次いで反応混合物を室温で濾過した。固形生成物をピリジンがなくなるまで無水酢酸で洗浄し、次いでジエチルエーテルで洗浄して乾燥させた。
ゼラチン0.6g(リジン残基0.16mmol)を60℃の蒸留水20mLに1時間にわたって溶解させた。次いで、溶液を40℃よりも高温に保った。ゼラチン溶液の1/3、および重量が0.5g(1.4mmol)の全DTPAdaの1/3を35℃の水20mLに攪拌しながら相次いで加えた。このステップは、6NのNaOHで溶液のpHを10で一定に保つことにより行った。全試薬が消費されるまでこの動作を繰り返した。最終的な混合物をさらに4時間にわたって攪拌した。次いで、1NのHNO3を加えることにより、混合物のpHを6.5に調節した。
DTPAを結合させたゼラチンとDTPAとの混合物(重量で約1:1)5.0g、および新しいゼラチン20gを1時間にわたって攪拌しながら60℃の蒸留水100mLに溶解させた。溶液をジャケット付きの長いガラス管に移して、ジャケット内の水浴で35℃に保った。次いで、この溶液にガイド−ワイヤの一部(60cm)を浸漬した。ガイドワイヤを溶液から取り出した後に、ゲル皮膜を冷却硬化させるすなわちヒドロゲル皮膜として棒表面に形成するために室温まで冷却した。ゲル皮膜の最終的な乾燥厚みは約30μmであった。同じ手順を繰り返し、ゲルの追加層で上塗被覆してよい。2回繰り返したときのゲル皮膜の最終的な乾燥厚みは約60μmであった。
ゲル被覆の数分後に、ゼラチン皮膜を架橋するために皮膜付きガイド−ワイヤおよびカテーテルを0.5%グルタルアルデヒド300mLに2時間にわたって浸漬した。次いで、ガイドワイヤおよびカテーテルを先ず蒸留水で洗浄し、さらに2時間にわたって浸漬して、遊離DTPAおよびグルタルアルデヒドのような全ての可溶性物質および拡散性物質を除去した。
ガイド−ワイヤおよびカテーテル上のゲル皮膜のグルタルアルデヒドによる架橋の後に、GdCl3・6H2O1.7gを蒸留水300mLに溶かした溶液に棒を8時間から10時間にわたって浸漬した。次いで、ガイド−ワイヤおよびカテーテルを蒸留水で洗浄し、さらに8時間〜10時間にわたって浸漬して遊離GdCl3を除去した。最後に、ゲル皮膜付きガイドワイヤおよびカテーテルを風乾させた。
DTPA[Gd(III)]を結合させたゼラチンが分散した官能性ゼラチン皮膜を備えたガイド−ワイヤおよびカテーテルをイヌの大動脈において2Dおよび3DのRFスポイルド・グラディエント−リコールド・エコー(SPGR)シーケンスを用いて撮像した。2D SPGRシーケンスの典型的な走査パラメータは次の通りとした。TR=18ms、TE=3.7ms、取得マトリクス=256×256、FOV=20cm×20cm、スライス厚=3mm、およびフリップ角=30°。また、3D SPGRシーケンスの典型的な走査パラメータは次の通りとした。TR=8.8ms、TE=1.8ms、取得マトリクス=512×192、FOV=20cm×20cm、スライス厚=2mm、およびフリップ角=60°。これらの結果を図20に示す。実験では、ゼラチン皮膜の厚みは60μmである。皮膜付きガイド−ワイヤの径は0.038インチ(0.97mm)であり、皮膜付き部分の長さは約60cmである。図21は、イヌの大動脈に挿入してから30分後のガイド−ワイヤの3D MIP MR画像である。図21に示すように、皮膜付きガイド−ワイヤはイヌの大動脈において可視である。
Claims (103)
- 医療装置を磁気共鳴撮像可能にする方法であって、前記医療装置の少なくとも一部が固体ベースのポリマーで形成されており、該方法は、
該固体ベースのポリマー上に官能基を生ずるように該固体ベースのポリマーを処理するステップ、及び
該医療装置上に皮膜を設けるステップを備え、
該皮膜中で常磁性金属イオン/キレート錯体が第1のヒドロゲルにより封入され、該常磁性金属イオン/キレート錯体のキレートは該固体ベースのポリマーの官能基に結合し、 該官能基はアミノ基又はカルボキシル基であり、従って前記錯体が前記医療装置に共有結合していることを特徴とする方法。 - 前記固体ベースのポリマーを処理するステップが、ヒドラジン、アンモニア、窒素−水素の混合化学成分(a chemical moiety of a nitrogen−hydrogen combination)、またはこれらの組合せであるプラズマガスで前記固体ベースのポリマーをプラズマ処理するステップを含み、プラズマ処理して得られる官能基はアミン基であることを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 前記固体ベースのポリマーを処理するステップが、二酸化炭素または酸素であるプラズマガスで前記固体ベースのポリマーをプラズマ処理するステップを含んでおり、プラズマ処理して得られる官能基はカルボキシル基であることを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 前記固体ベースのポリマーを処理するステップが、親水性ポリマーで溶融被覆するステップまたは第一アミン基を含有する親水性ポリマーで予備被覆するステップを含むことを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 前記キレートが、アミド結合により前記官能基に共有結合していることを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 前記ポリマーが、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステル、ポリアミド、ポリテトラフルオロエチレン、ポリウレタン、ポリアミノウンデカン酸、ポリジメチルシロキサン、ポリグリコール、ポリオキシエチレン、ポリソルベート60、エチレングリコールと共重合したソルビトールのステアリン酸エステルおよびパルミチン酸エステル、ポリビニルアセテートフタレート、ポリビニルアルコール、ならびにポリスチレンスルホネートから成る群から選択されることを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 前記常磁性金属イオンはMn+と表され、Mはランタニド、または鉄、マンガン、クロム、コバルトもしくはニッケルのいずれかの遷移金属であり、nは2以上の整数であることを特徴とする請求項1に記載の方法。
- Mはランタニドであり、該ランタニドはガドリニウムであることを特徴とする請求項7に記載の方法。
- 前記キレートは、ジエチレントリアミン五酢酸(DTPA)、1,4,7,10−テトラシクロドデカン−N,N’,N’’,N’’’−四酢酸(DOTA)および1,4,8,11−テトラアザシクロトラデカン−N,N’,N’’,N’’’−四酢酸(TETA)、ジエチレントリアミン五酢酸−N,N’−ビス(メチルアミド)(DTPA−BMA)、ジエチレントリアミン五酢酸−N,N’−ビス(メトキシエチルアミド)(DTPA−BMEA)、s−4−(4−エトキシベンジル)−3,6,9−トリス[(カルボキシラートメチル)]−3,6,9−トリアザウンデカンジオン酸(EOB−DTPA)、ベンジルオキシプロピオンテトラアセテート(BOPTA)、(4R)−4−[ビス(カルボキシメチルアミノ]−3,6,9−トリアザウンデカンジオン酸(MS−325)、1,4,7−トリス(カルボキシメチル)−10−(2’−ヒドロキシプロピル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン(HP−DO3A)、ならびにDO3A−ブトロールから成る群から選択されることを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 前記キレートはDTPAであることを特徴とする請求項9に記載の方法。
- 前記第1のヒドロゲルは、コラーゲン、ゼラチン、ヒアルロネート、フィブリン、アルギネート、アガロース、キトサン、ポリ(アクリル酸)、ポリ(アクリルアミド)、ポリ(2−ヒドロキシエチルメタクリレート)、ポリ(N−イソプロピルアクリルアミド)、ポリ(エチレングリコール)/ポリ(エチレンオキシド)、ポリ(エチレンオキシド)−ブロック−ポリ(乳酸)、ポリ(ビニルアルコール)、ポリホスファゼン、ポリペプチド、またはこれらの組合せであることを特徴とする請求項1に記載の方法。
- リンカー分子またはスペーサ分子が前記常磁性金属イオン/キレート錯体のキレートを前記官能基に結合しており、前記リンカー分子またはスペーサ分子はラクタムまたはジアミンであることを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 前記医療装置に前記皮膜を設けた後に、前記皮膜を冷却硬化させるステップをさらに含むことを特徴とする請求項1に記載の方法。
- ヒドロゲル上塗皮膜を形成するように、前記ポリマーおよび前記第1のヒドロゲルを架橋する架橋剤を用いるステップをさらに含むことを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 前記ポリマーはアミン基を含有しており、前記ヒドロゲルはアミン基を含有していることを特徴とする請求項14に記載の方法。
- 前記架橋剤はグルタルアルデヒドであることを特徴とする請求項14に記載の方法。
- 前記ポリマーはアミン基を有しており、前記架橋剤は該アミン基を前記グルタルアルデヒドのアルデヒド部分に結合することを特徴とする請求項16に記載の方法。
- 医療装置を磁気共鳴撮像可能にする方法であって、該方法は、該医療装置上に皮膜を設けるステップを備え、該皮膜は第1のヒドロゲルを含み、該皮膜中で常磁性金属イオン/キレート錯体が前記第1のヒドロゲルにより封入され、該常磁性金属イオン/キレート錯体はポリマーの官能基に結合し、該官能基はアミノ基又はカルボキシル基であり、前記ポリマーは第1のヒドロゲル中に分散されていることを特徴とする方法。
- 前記医療装置に前記皮膜を設けた後に前記皮膜を冷却硬化するステップをさらに含むことを特徴とする請求項18に記載の方法。
- ヒドロゲル上塗皮膜を形成するために、前記ポリマーおよび前記第1のヒドロゲルを架橋する架橋剤を用いるステップをさらに含むことを特徴とする請求項18に記載の方法。
- 前記ポリマーは前記医療装置に共有結合していないことを特徴とする請求項18に記載の方法。
- 前記常磁性金属イオンはMn+と表され、Mはランタニド、または鉄、マンガン、クロム、コバルトもしくはニッケルのいずれかの遷移金属であり、nは2以上の整数であることを特徴とする請求項18に記載の方法。
- Mはランタニドであり、該ランタニドはガドリニウムであることを特徴とする請求項23に記載の方法。
- 前記キレートは、ジエチレントリアミン五酢酸(DTPA)、1,4,7,10−テトラシクロドデカン−N,N’,N’’,N’’’−四酢酸(DOTA)および1,4,8,11−テトラアザシクロトラデカン−N,N’,N’’,N’’’四酢酸(TETA)、ジエチレントリアミン五酢酸−N,N’−ビス(メチルアミド)(DTPA−BMA)、ジエチレントリアミン五酢酸−N,N’−ビス(メトキシエチルアミド)(DTPA−BMEA)、s−4−(4−エトキシベンジル)−3,6,9−トリス[(カルボキシラートメチル)]−3,6,9−トリアザウンデカンジオン酸(EOB−DTPA)、ベンジルオキシプロピオンテトラアセテート(BOPTA)、(4R)−4−[ビス(カルボキシメチルアミノ]−3,6,9−トリアザウンデカンジオン酸(MS−325)、1,4,7−トリス(カルボキシメチル)−10−(2’−ヒドロキシプロピル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン(HP−DO3A)、ならびにDO3A−ブトロールから成る群から選択されることを特徴とする請求項18に記載の方法。
- 前記第1のヒドロゲルは、コラーゲン、ゼラチン、ヒアルロネート、フィブリン、アルギネート、アガロース、キトサン、ポリ(アクリル酸)、ポリ(アクリルアミド)、ポリ(2−ヒドロキシエチルメタクリレート)、ポリ(N−イソプロピルアクリルアミド)、ポリ(エチレングリコール)/ポリ(エチレンオキシド)、ポリ(エチレンオキシド)−ブロック−ポリ(乳酸)、ポリ(ビニルアルコール)、ポリホスファゼン、ポリペプチド、またはこれらの組合せであることを特徴とする請求項18に記載の方法。
- リンカー分子またはスペーサ分子が、前記常磁性金属イオン/キレート錯体のキレートを前記官能基に結合しており、前記リンカー分子またはスペーサ分子はラクタムまたはジアミンであることを特徴とする請求項18に記載の方法。
- 医療装置を磁気共鳴撮像可能にする方法であって、該方法は、該医療装置上に皮膜を設けるステップを備え、該皮膜は第1のヒドロゲルを含み、該皮膜中で常磁性金属イオン/キレート錯体が前記第1のヒドロゲルにより封入され、該常磁性金属イオン/キレート錯体は第2のヒドロゲルの官能基に結合し、該官能基はアミノ基又はカルボキシル基であり、前記第2のヒドロゲルが前記第1のヒドロゲル中に分散されていることを特徴とする方法。
- 前記第1のヒドロゲルおよび前記第2のヒドロゲルは、コラーゲン、ゼラチン、ヒアルロネート、フィブリン、アルギネート、アガロース、キトサン、ポリ(アクリル酸)、ポリ(アクリルアミド)、ポリ(2−ヒドロキシエチルメタクリレート)、ポリ(N−イソプロピルアクリルアミド)、ポリ(エチレングリコール)/ポリ(エチレンオキシド)、ポリ(エチレンオキシド)−ブロック−ポリ(乳酸)、ポリ(ビニルアルコール)、ポリホスファゼン、ポリペプチド、およびこれらの組合せから成る群から選択され、前記第1のヒドロゲルおよび前記第2のヒドロゲルは同じであるかまたは異なっていることを特徴とする請求項28に記載の方法。
- 前記第1のヒドロゲルおよび第2のヒドロゲルはゼラチンであることを特徴とする請求項29に記載の方法。
- 前記錯体は、前記皮膜を生成するように前記第1のヒドロゲルと混合されることを特徴とする請求項28に記載の方法。
- 前記皮膜を設けた後に前記皮膜を冷却硬化するステップをさらに含むことを特徴とする請求項28に記載の方法。
- ヒドロゲル上塗皮膜を形成するために前記第1のヒドロゲルおよび前記第2のヒドロゲルを架橋する架橋剤を用いるステップをさらに含むことを特徴とする請求項28に記載の方法。
- 前記架橋剤はグルタルアルデヒドであることを特徴とする請求項33に記載の方法。
- 前記常磁性金属イオンはMn+と表され、Mはランタニド、または鉄、マンガン、クロム、コバルトもしくはニッケルのいずれかの遷移金属であり、nは2以上の整数であることを特徴とする請求項28に記載の方法。
- Mはランタニドであり、該ランタニドはガドリニウムであることを特徴とする請求項35に記載の方法。
- 前記キレートは、ジエチレントリアミン五酢酸(DTPA)、1,4,7,10−テトラシクロドデカン−N,N’,N’’,N’’’−四酢酸(DOTA)および1,4,8,11−テトラアザシクロトラデカン−N,N’,N’’,N’’’−四酢酸(TETA)、ジエチレントリアミン五酢酸−N,N’−ビス(メチルアミド)(DTPA−BMA)、ジエチレントリアミン五酢酸−N,N’−ビス(メトキシエチルアミド)(DTPA−BMEA)、s−4−(4−エトキシベンジル)−3,6,9−トリス[(カルボキシラートメチル)]−3,6,9−トリアザウンデカンジオン酸(EOB−DTPA)、ベンジルオキシプロピオンテトラアセテート(BOPTA)、(4R)−4−[ビス(カルボキシメチルアミノ]−3,6,9−トリアザウンデカンジオン酸(MS−325)、1,4,7−トリス(カルボキシメチル)−10−(2’−ヒドロキシプロピル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン(HP−DO3A)、ならびにDO3A−ブトロールから成る群から選択されることを特徴とする請求項28に記載の方法。
- 前記第1のヒドロゲルはゼラチンであり、前記第2のヒドロゲルはゼラチンであり、前記キレートはDTPAであることを特徴とする請求項35に記載の方法。
- リンカー分子またはスペーサ分子が前記常磁性金属イオン/キレート錯体の前記キレートを前記官能基に結合しており、前記リンカー分子またはスペーサ分子はラクタムまたはジアミンであることを特徴とする請求項28に記載の方法。
- 磁気共鳴撮像可能な医療装置であって、前記医療装置の少なくとも一部が固体ベースのポリマーで形成されており、該装置は、
アミノ基またはカルボキシル基である、前記固体ベースのポリマー上の官能基に結合したキレートと、
常磁性金属イオン/キレート錯体を形成するために前記キレートを配位した常磁性金属イオンと、
前記常磁性金属イオン/キレート錯体を封入する第1のヒドロゲルと、
を備えたことを特徴とする磁気共鳴撮像可能な医療装置。 - 前記固体ベースのポリマー上の前記官能基は、前記固体ベースのポリマー上に前記官能基を生ずるように基材を処理するステップにより形成されることを特徴とする請求項40に記載の装置。
- 前記固体ベースのポリマーを処理する前記ステップは、二酸化炭素、酸素、ヒドラジン、アンモニア、窒素−水素の混合化学成分またはこれらの組合せであるプラズマガスで前記固体ベースのポリマーをプラズマ処理するステップを含むことを特徴とする請求項41に記載の装置。
- 前記固体ベースのポリマーを処理するステップが、親水性ポリマーで溶融被覆するか、または第一アミノ基を含有する親水性ポリマーで予備被覆するステップを含むことを特徴とする請求項41に記載の装置。
- 前記ポリマーが、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステル、ポリアミド、ポリテトラフルオロエチレン、ポリウレタン、ポリアミノウンデカン酸、ポリジメチルシロキサン、ポリグリコール、ポリオキシエチレン、ポリソルベート60、エチレングリコールと共重合したソルビトールのステアリン酸エステルおよびパルミチン酸エステル、ポリビニルアセテートフタレート、ポリビニルアルコール、ならびにポリスチレンスルホネートから成る群から選択されることを特徴とする請求項40に記載の装置。
- 前記常磁性金属イオンがMn+と表され、Mはランタニド、または鉄、マンガン、クロム、コバルトもしくはニッケルのいずれかの遷移金属であり、nは2以上の整数であることを特徴とする請求項40に記載の装置。
- Mはランタニドであり、該ランタニドはガドリニウムであることを特徴とする請求項45に記載の装置。
- 前記キレートが、ジエチレントリアミン五酢酸(DTPA)、1,4,7,10−テトラシクロドデカン−N,N’,N’’,N’’’−四酢酸(DOTA)および1,4,8,11−テトラアザシクロトラデカン−N,N’,N’’,N’’’−四酢酸(TETA)、ジエチレントリアミン五酢酸−N,N’−ビス(メチルアミド)(DTPA−BMA)、ジエチレントリアミン五酢酸−N,N’−ビス(メトキシエチルアミド)(DTPA−BMEA)、s−4−(4−エトキシベンジル)−3,6,9−トリス[(カルボキシラートメチル)]−3,6,9−トリアザウンデカンジオン酸(EOB−DTPA)、ベンジルオキシプロピオンテトラアセテート(BOPTA)、(4R)−4−[ビス(カルボキシメチルアミノ]−3,6,9−トリアザウンデカンジオン酸(MS−325)、1,4,7−トリス(カルボキシメチル)−10−(2’−ヒドロキシプロピル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン(HP−DO3A)、ならびにDO3A−ブトロールから成る群から選択されることを特徴とする請求項40に記載の装置。
- 前記第1のヒドロゲルは、コラーゲン、ゼラチン、ヒアルロネート、フィブリン、アルギネート、アガロース、キトサン、ポリ(アクリル酸)、ポリ(アクリルアミド)、ポリ(2−ヒドロキシエチルメタクリレート)、ポリ(N−イソプロピルアクリルアミド)、ポリ(エチレングリコール)/ポリ(エチレンオキシド)、ポリ(エチレンオキシド)−ブロック−ポリ(乳酸)、ポリ(ビニルアルコール)、ポリホスファゼン、ポリペプチド、またはこれらの組合せであることを特徴とする請求項40に記載の装置。
- リンカー分子またはスペーサ分子が前記常磁性金属イオン/キレート錯体の前記キレートを前記官能基に結合しており、前記リンカー分子またはスペーサ分子はラクタムまたはジアミンであることを特徴とする請求項40に記載の装置。
- 前記ポリマーおよび前記第1のヒドロゲルが、架橋剤を用いてヒドロゲル上塗皮膜を形成するように架橋されることを特徴とする請求項40に記載の装置。
- 前記架橋剤はグルタルアルデヒドであることを特徴とする請求項50に記載の装置。
- 磁気共鳴撮像可能な医療装置であって、該装置は、
アミノ基またはカルボキシル基である、ポリマーの官能基に結合したキレートと、
常磁性金属イオン/キレート錯体を形成するために前記キレートを配位した常磁性金属イオンと、
前記ポリマーの官能基に結合する前記常磁性金属イオン/キレート錯体を封入する第1のヒドロゲルと、
を備え、前記装置は前記第1のヒドロゲルで被覆され、前記ポリマーは前記第1のヒドロゲル中に分散されていることを特徴とする磁気共鳴撮像可能な医療装置。 - 前記ポリマーは前記医療装置に共有結合していないことを特徴とする請求項52に記載の装置。
- 架橋剤は、ヒドロゲル上塗皮膜を生成するように前記ポリマーおよび前記第1のヒドロ
ゲルを架橋することを特徴とする請求項52に記載の装置。 - 前記架橋剤はグルタルアルデヒドであることを特徴とする請求項55に記載の装置。
- 前記常磁性金属イオンはMn+と表され、Mはランタニド、または鉄、マンガン、クロム、コバルトもしくはニッケルのいずれかの遷移金属であり、nは2以上の整数であることを特徴とする請求項52に記載の装置。
- Mはランタニドであり、該ランタニドはガドリニウムであることを特徴とする請求項57に記載の装置。
- 前記キレートは、ジエチレントリアミン五酢酸(DTPA)、1,4,7,10−テトラシクロドデカン−N,N’,N’’,N’’’−四酢酸(DOTA)および1,4,8,11−テトラアザシクロトラデカン−N,N’,N’’,N’’’−四酢酸(TETA)、ジエチレントリアミン五酢酸−N,N’−ビス(メチルアミド)(DTPA−BMA)、ジエチレントリアミン五酢酸−N,N’−ビス(メトキシエチルアミド)(DTPA−BMEA)、s−4−(4−エトキシベンジル)−3,6,9−トリス[(カルボキシラートメチル)]−3,6,9−トリアザウンデカンジオン酸(EOB−DTPA)、ベンジルオキシプロピオンテトラアセテート(BOPTA)、(4R)−4−[ビス(カルボキシメチルアミノ]−3,6,9−トリアザウンデカンジオン酸(MS−325)、1,4,7−トリス(カルボキシメチル)−10−(2’−ヒドロキシプロピル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン(HP−DO3A)、ならびにDO3A−ブトロールから成る群から選択されることを特徴とする請求項52に記載の装置。
- 前記キレートはDTPAであることを特徴とする請求項59に記載の装置。
- 前記第1のヒドロゲルは、コラーゲン、ゼラチン、ヒアルロネート、フィブリン、アルギネート、アガロース、キトサン、ポリ(アクリル酸)、ポリ(アクリルアミド)、ポリ(2−ヒドロキシエチルメタクリレート)、ポリ(N−イソプロピルアクリルアミド)、ポリ(エチレングリコール)/ポリ(エチレンオキシド)、ポリ(エチレンオキシド)−ブロック−ポリ(乳酸)、ポリ(ビニルアルコール)、ポリホスファゼン、ポリペプチド、またはこれらの組合せであることを特徴とする請求項52に記載の装置。
- リンカー分子またはスペーサ分子が前記常磁性金属イオン/キレート錯体を前記官能基に結合しており、前記リンカー分子またはスペーサ分子はラクタムまたはジアミンであることを特徴とする請求項52に記載の装置。
- 磁気共鳴撮像可能な医療装置であって、該装置は、
アミノ基またはカルボキシル基である、第2のヒドロゲルの官能基に結合したキレートと、
常磁性金属イオン/キレート錯体を形成するために前記キレートを配位した常磁性金属イオンと、
第2のヒドロゲルの官能基に結合した前記常磁性金属イオン/キレート錯体を封入する第1のヒドロゲルと、
を備え、前記装置は前記第1のヒドロゲルにより被覆され、前記第2のヒドロゲルは前記第1のヒドロゲル中に分散されていることを特徴とする磁気共鳴撮像可能な医療装置。 - 前記第1のヒドロゲルおよび前記第2のヒドロゲルは、コラーゲン、ゼラチン、ヒアルロネート、フィブリン、アルギネート、アガロース、キトサン、ポリ(アクリル酸)、ポリ(アクリルアミド)、ポリ(2−ヒドロキシエチルメタクリレート)、ポリ(N−イソプロピルアクリルアミド)、ポリ(エチレングリコール)/ポリ(エチレンオキシド)、ポリ(エチレンオキシド)−ブロック−ポリ(乳酸)、ポリ(ビニルアルコール)、ポリホスファゼン、ポリペプチド、およびこれらの組合せから成る群から選択され、前記第1のヒドロゲルおよび前記第2のヒドロゲルは同じであるかまたは異なっていることを特徴とする請求項63に記載の装置。
- 前記第1のヒドロゲルおよび第2のヒドロゲルはゼラチンであることを特徴とする請求項63に記載の装置。
- 前記第1のヒドロゲルおよび前記第2のヒドロゲルは、ヒドロゲル上塗皮膜を形成するために架橋剤を用いて架橋されることを特徴とする請求項63に記載の装置。
- 前記架橋剤はグルタルアルデヒドであることを特徴とする請求項66に記載の装置。
- 前記常磁性金属イオンはMn+と表され、Mはランタニド、または鉄、マンガン、クロム、コバルトもしくはニッケルのいずれかの遷移金属であり、nは2以上の整数であることを特徴とする請求項63に記載の装置。
- Mはランタニドであり、該ランタニドはガドリニウムであることを特徴とする請求項68に記載の装置。
- 前記キレートは、ジエチレントリアミン五酢酸(DTPA)、1,4,7,10−テトラシクロドデカン−N,N’,N’’,N’’’−四酢酸(DOTA)および1,4,8,11−テトラアザシクロトラデカン−N,N’,N’’,N’’’−四酢酸(TETA)、ジエチレントリアミン五酢酸−N,N’−ビス(メチルアミド)(DTPA−BMA)、ジエチレントリアミン五酢酸−N,N’−ビス(メトキシエチルアミド)(DTPA−BMEA)、s−4−(4−エトキシベンジル)−3,6,9−トリス[(カルボキシラートメチル)]−3,6,9−トリアザウンデカンジオン酸(EOB−DTPA)、ベンジルオキシプロピオンテトラアセテート(BOPTA)、(4R)−4−[ビス(カルボキシメチルアミノ]−3,6,9−トリアザウンデカンジオン酸(MS−325)、1,4,7−トリス(カルボキシメチル)−10−(2’−ヒドロキシプロピル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン(HP−DO3A)、ならびにDO3A−ブトロールから成る群から選択されることを特徴とする請求項63に記載の装置。
- リンカー分子またはスペーサ分子が前記常磁性金属イオン/キレート錯体を前記官能基に結合しており、前記リンカー分子またはスペーサ分子はラクタムまたはジアミンであることを特徴とする請求項63に記載の装置。
- 医療装置の固体ベースのポリマーに共有結合した常磁性金属イオン/キレート錯体の可動性を小さくする方法であって、該方法は、
医療装置を提供するステップであって、前記医療装置の少なくとも一部が固体ベースのポリマーで形成されているステップと、
前記医療装置の固体ベースのポリマーの少なくとも一部をプラズマ処理して、前記固体ベースのポリマー上に官能基を提供するステップであって、前記官能基がアミノ基又はカルボキシル基であるステップと、
当該医療装置の前記固体ベースのポリマー上の前記官能基に常磁性金属イオン/キレート錯体を共有結合させるステップと、
前記医療装置に共有結合した前記常磁性金属イオン/キレート錯体の少なくとも1つをヒドロゲルで封入するステップとを備え、
該ヒドロゲルが前記常磁性金属イオン/キレート錯体の少なくとも1つの可動性を小さくすることにより前記医療装置の磁気共鳴撮像能力を高めることを特徴とする方法。 - リンカー分子またはスペーサ分子が前記常磁性金属イオン/キレート錯体を前記官能基に結合しており、前記リンカー分子またはスペーサ分子はラクタムまたはジアミンであることを特徴とする請求項72に記載の方法。
- 前記ヒドロゲルは、コラーゲン、ゼラチン、ヒアルロネート、フィブリン、アルギネート、アガロース、キトサン、ポリ(アクリル酸)、ポリ(アクリルアミド)、ポリ(2−ヒドロキシエチルメタクリレート)、ポリ(N−イソプロピルアクリルアミド)、ポリ(エチレングリコール)/ポリ(エチレンオキシド)、ポリ(エチレンオキシド)−ブロック−ポリ(乳酸)、ポリ(ビニルアルコール)、ポリホスファゼン、ポリペプチド、またはこれらの組合せであることを特徴とする請求項72に記載の方法。
- 前記ポリマーは、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステル、ポリアミド、ポリテトラフルオロエチレン、ポリウレタン、ポリアミノウンデカン酸、ポリジメチルシロキサン、ポリグリコール、ポリオキシエチレン、ポリソルベート60、エチレングリコールと共重合したソルビトールのステアリン酸エステルおよびパルミチン酸エステル、ポリビニルアセテートフタレート、ポリビニルアルコール、ならびにポリスチレンスルホネートから成る群から選択されることを特徴とする請求項72に記載の方法。
- 前記常磁性金属イオンはMn+と表され、Mはランタニド、または鉄、マンガン、クロム、コバルトもしくはニッケルのいずれかの遷移金属であり、nは2以上の整数であることを特徴とする請求項72に記載の方法。
- Mはランタニドであり、該ランタニドはガドリニウムであることを特徴とする請求項76に記載の方法。
- 前記キレートは、ジエチレントリアミン五酢酸(DTPA)、1,4,7,10−テトラシクロドデカン−N,N’,N’’,N’’’−四酢酸(DOTA)および1,4,8,11−テトラアザシクロトラデカン−N,N’,N’’,N’’’−四酢酸(TETA)、ジエチレントリアミン五酢酸−N,N’−ビス(メチルアミド)(DTPA−BMA)、ジエチレントリアミン五酢酸−N,N’−ビス(メトキシエチルアミド)(DTPA−BMEA)、s−4−(4−エトキシベンジル)−3,6,9−トリス[(カルボキシラートメチル)]−3,6,9−トリアザウンデカンジオン酸(EOB−DTPA)、ベンジルオキシプロピオンテトラアセテート(BOPTA)、(4R)−4−[ビス(カルボキシメチルアミノ]−3,6,9−トリアザウンデカンジオン酸(MS−325)、1,4,7−トリス(カルボキシメチル)−10−(2’−ヒドロキシプロピル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン(HP−DO3A)、ならびにDO3A−ブトロールから成る群から選択されることを特徴とする請求項72に記載の方法。
- 磁気共鳴撮像が可能な医療装置を製造する方法であって、
医療装置を提供するステップと、
該医療装置の少なくとも一部にヒドロゲル上塗皮膜を形成するために、常磁性金属イオン/キレート錯体を結合させた鎖を第1のヒドロゲルと共に架橋するステップと
を含み、前記常磁性金属イオン/キレート錯体は前記鎖上の官能基により結合されていることを特徴とする方法。 - 前記錯体は、前記官能基がアミン基またはカルボキシル基であることを特徴とする請求項79に記載の方法。
- 前記常磁性金属イオン/キレート錯体は、常磁性金属イオンにキレートを配位することにより形成されることを特徴とする請求項80に記載の方法。
- 前記鎖はポリマー鎖であることを特徴とする請求項79に記載の方法。
- 前記医療装置は表面を有しており、該表面は、前記ポリマー鎖を含む固体ベースのポリマーで少なくとも部分的に形成されているかまたは被覆されており、前記錯体がこれにより該医療装置に共有結合することを特徴とする請求項82に記載の方法。
- 前記官能基は、固体ベースのポリマーをプラズマ処理することにより形成されることを特徴とする請求項83に記載の方法。
- 前記固体ベースのポリマーは、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステル、ポリアミド、ポリテトラフルオロエチレン、ポリウレタン、ポリアミノウンデカン酸、ポリジメチルシロキサン、ポリグリコール、ポリオキシエチレン、ポリソルベート60、エチレングリコールと共重合したソルビトールのステアリン酸エステルおよびパルミチン酸エステル、ポリビニルアセテートフタレート、ポリビニルアルコール、ならびにポリスチレンスルホネートから成る群から選択されることを特徴とする請求項83に記載の方法。
- 前記常磁性金属イオンはMn+と表され、Mはランタニド、または鉄、マンガン、クロム、コバルトもしくはニッケルのいずれかの遷移金属であり、nは2以上の整数であることを特徴とする請求項83に記載の方法。
- Mはランタニドであり、該ランタニドはガドリニウムであることを特徴とする請求項86に記載の装置。
- 前記キレートは、ジエチレントリアミン五酢酸(DTPA)、1,4,7,10−テトラシクロドデカン−N,N’,N’’,N’’’−四酢酸(DOTA)および1,4,8,11−テトラアザシクロトラデカン−N,N’,N’’,N’’’−四酢酸(TETA)、ジエチレントリアミン五酢酸−N,N’−ビス(メチルアミド)(DTPA−BMA)、ジエチレントリアミン五酢酸−N,N’−ビス(メトキシエチルアミド)(DTPA−BMEA)、s−4−(4−エトキシベンジル)−3,6,9−トリス[(カルボキシラートメチル)]−3,6,9−トリアザウンデカンジオン酸(EOB−DTPA)、ベンジルオキシプロピオンテトラアセテート(BOPTA)、(4R)−4−[ビス(カルボキシメチルアミノ]−3,6,9−トリアザウンデカンジオン酸(MS−325)、1,4,7−トリス(カルボキシメチル)−10−(2’−ヒドロキシプロピル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン(HP−DO3A)、ならびにDO3A−ブトロールから成る群から選択されることを特徴とする請求項83に記載の方法。
- 前記ヒドロゲルは、コラーゲン、ゼラチン、ヒアルロネート、フィブリン、アルギネート、アガロース、キトサン、ポリ(アクリル酸)、ポリ(アクリルアミド)、ポリ(2−ヒドロキシエチルメタクリレート)、ポリ(N−イソプロピルアクリルアミド)、ポリ(エチレングリコール)/ポリ(エチレンオキシド)、ポリ(エチレンオキシド)−ブロック−ポリ(乳酸)、ポリ(ビニルアルコール)、ポリホスファゼン、ポリペプチド、またはこれらの組合せであることを特徴とする請求項83に記載の方法。
- 前記ポリマー鎖が前記医療装置に共有結合していないことを特徴とする請求項82に記載の方法。
- 前記ポリマー鎖はポリ(N−[3−アミノプロピル]メタクリルアミド)であることを特徴とする請求項90に記載の方法。
- 前記キレートは、前記ポリ(N−[3−アミノプロピル]メタクリルアミド)のアミン基により前記ポリマー鎖に結合することを特徴とする請求項90に記載の方法。
- 前記常磁性金属イオンはMn+と表され、Mはランタニド、または鉄、マンガン、クロム、コバルトもしくはニッケルのいずれかの遷移金属であり、nは2以上の整数であることを特徴とする請求項90に記載の方法。
- Mはランタニドであり、該ランタニドはガドリニウムであることを特徴とする請求項93に記載の方法。
- 前記キレートは、ジエチレントリアミン五酢酸(DTPA)、1,4,7,10−テトラシクロドデカン−N,N’,N’’,N’’’−四酢酸(DOTA)および1,4,8,11−テトラアザシクロトラデカン−N,N’,N’’,N’’’−四酢酸(TETA)、ジエチレントリアミン五酢酸−N,N’−ビス(メチルアミド)(DTPA−BMA)、ジエチレントリアミン五酢酸−N,N’−ビス(メトキシエチルアミド)(DTPA−BMEA)、s−4−(4−エトキシベンジル)−3,6,9−トリス[(カルボキシラートメチル)]−3,6,9−トリアザウンデカンジオン酸(EOB−DTPA)、ベンジルオキシプロピオンテトラアセテート(BOPTA)、(4R)−4−[ビス(カルボキシメチルアミノ]−3,6,9−トリアザウンデカンジオン酸(MS−325)、1,4,7−トリス(カルボキシメチル)−10−(2’−ヒドロキシプロピル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン(HP−DO3A)、ならびにDO3A−ブトロールから成る群から選択されることを特徴とする請求項90に記載の方法。
- 前記ヒドロゲルは、コラーゲン、ゼラチン、ヒアルロネート、フィブリン、アルギネート、アガロース、キトサン、ポリ(アクリル酸)、ポリ(アクリルアミド)、ポリ(2−ヒドロキシエチルメタクリレート)、ポリ(N−イソプロピルアクリルアミド)、ポリ(エチレングリコール)/ポリ(エチレンオキシド)、ポリ(エチレンオキシド)−ブロック−ポリ(乳酸)、ポリ(ビニルアルコール)、ポリホスファゼン、ポリペプチド、またはこれらの組合せであることを特徴とする請求項90に記載の方法。
- 前記鎖は第2のヒドロゲルであることを特徴とする請求項79に記載の方法。
- 前記第1のヒドロゲルおよび前記第2のヒドロゲルは、コラーゲン、ゼラチン、ヒアルロネート、フィブリン、アルギネート、アガロース、キトサン、ポリ(アクリル酸)、ポリ(アクリルアミド)、ポリ(2−ヒドロキシエチルメタクリレート)、ポリ(N−イソプロピルアクリルアミド)、ポリ(エチレングリコール)/ポリ(エチレンオキシド)、ポリ(エチレンオキシド)−ブロック−ポリ(乳酸)、ポリ(ビニルアルコール)、ポリホスファゼン、ポリペプチド、およびこれらの組合せから成る群から選択され、前記第1のヒドロゲルおよび前記第2のヒドロゲルは同じであるかまたは異なっていることを特徴とする請求項97に記載の方法。
- 前記常磁性金属イオンはMn+と表され、Mはランタニド、または鉄、マンガン、クロム、コバルトもしくはニッケルのいずれかの遷移金属であり、nは2以上の整数であることを特徴とする請求項97に記載の方法。
- Mはランタニドであり、該ランタニドはガドリニウムであることを特徴とする請求項99に記載の方法。
- 前記キレートは、ジエチレントリアミン五酢酸(DTPA)、1,4,7,10−テトラシクロドデカン−N,N’,N’’,N’’’−四酢酸(DOTA)および1,4,8,11−テトラアザシクロトラデカン−N,N’,N’’,N’’’−四酢酸(TETA)、ジエチレントリアミン五酢酸−N,N’−ビス(メチルアミド)(DTPA−BMA)、ジエチレントリアミン五酢酸−N,N’−ビス(メトキシエチルアミド)(DTPA−BMEA)、s−4−(4−エトキシベンジル)−3,6,9−トリス[(カルボキシラートメチル)]−3,6,9−トリアザウンデカンジオン酸(EOB−DTPA)、ベンジルオキシプロピオンテトラアセテート(BOPTA)、(4R)−4−[ビス(カルボキシメチルアミノ]−3,6,9−トリアザウンデカンジオン酸(MS−325)、1,4,7−トリス(カルボキシメチル)−10−(2’−ヒドロキシプロピル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン(HP−DO3A)、ならびにDO3A−ブトロールから成る群から選択されることを特徴とする請求項95に記載の方法。
- 前記鎖および前記ヒドロゲルは架橋剤を用いて架橋されることを特徴とする請求項79に記載の方法。
- 前記架橋剤はグルタルアルデヒドであることを特徴とする請求項102に記載の方法。
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