JP2001525703A - 磁気共鳴画像化を使用する患者への標的投薬のための方法および装置 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、電磁共鳴（ＭＲ）画像化を使用する生体患者へ標的投薬のための装置及び方法である。この装置及び方法は、全ての組織への投与に役立ち、投薬位置の追跡のためにＭＲ画像を使用し、投薬速度を推定する。目標（例えば、頭蓋内投与）に配置されたＭＲ可視投与装置は、組織（例えば、脳）内へ診断または治療薬溶液を投与する。注入された薬剤の空間分散運動が、標的位置での投薬効能を達成するために、水陽子異方性ＭＲ画像を使用して定量的に及び非侵略的に監視される。

Description

【発明の詳細な説明】 磁気共鳴画像化を使用する患者への標的投薬のための方法および装置 発明の背景 1. 発明の分野 本発明は、医学的処置の影響をうける化学的濃度の変化などから分子環境の変 化が生じている患者の部位を特定するための磁気共鳴（MR）画像化の設計、組み 立ておよび使用に関するものである。本発明は、特に頭蓋内投薬に使われる神経 外科または神経放射線学技術を含めて従来のカテーテル設置技術と組み合わせて 磁気共鳴（MR）画像化を使用する、標的を定めた患者への投薬のための投薬装置 についても説明する。 2. 技術の背景 内視鏡、関節鏡、血管内療法は健康管理の分野で大きな進歩を遂げたが、この 種の処置の診断の正確さおよび臨床的実効性は、外科医が装置自体を通じてまた はその他の方法により処置の過程で見ることのできるものから考えると、結局の ところ「表面的」である。磁気共鳴（MR）画像化は、外科医が直接評価対象であ る組織の表面を越えて非侵略的に組織面を見ることができるようにするために、 比較として、上記の制限を克服する。 さらに、MR画像化は、正常な組織を異常な組織から区別することができ、三次 元で血管などの重要な構造を表示することができる。このように、高速MR誘導療 法は、最小限の侵略性しか持たない処置の利点を最大限生かすための機会を広げ る。外科的処置または血管 内処置中組織を連続的にリアルタイムで視覚化できる基本型高速MR画像化装置は 、すでに開発されている。医学文献での最近の発表において、針生検、間隙レー ザー治療、間隙寒冷療法および間隙集束超音波手術を含めて多くのMR誘導介入が 説明されている。 各種の神経障害、神経血管疾患および神経変質プロセスを投薬治療するための 現在の標準的処置においては、神経外科医または介入的な神経放射線医は、脳血 管または脳室循環系に向けたカテーテルまたはその他の管状装置により、または 標的とされる頭蓋内組織部位への薬剤または薬剤を生合成する細胞の直接注入に より、薬剤を投与しなければならない。血液脳関門および血液脳脊髄液関門は、 ほぼ完全に、プロテインなど大きな分子を排除し、もっと小さい分子の進入を抑 制する。脂溶性で血漿タンパクに結合せず、わずかしかイオン化しない、ニコチ ン、エタノールおよび一部の化学治療剤などの小さい分子（＜200ダルトン）は 、容易に脳に入る。水溶性の分子は、関門をほとんどまたは全く通過できない。 脳室への投薬は血液脳関門を迂回し、脳内での脳脊髄液の通常の流路によって脳 室、槽および空間において薬剤を広範囲に分布させる。ただし、脳室内注入後、 多くの治療薬、特に大きな分子量の疎水性の薬剤は、代謝不活性化および脳組織 への拡散不能のために、脳実質においてその標的受容体に達することがない。脳 組織は脳脊髄液表面から最高18mmにある。薬剤の治療効果を最適化するためには 、適切な濃度で標的組織に投与しなければならない。医学文献において多くの研 究が報告されており、たとえば、SchmittのNeuroscience、13、1984、p.991-100 1は、ペプチド、生体アミンおよびエンケファリンなど多種の生物学的に活性の 薬品が脳の特定の細胞領域に固有の受容複合体を持つことを明らかにしている。 投薬装置を直接脳細胞の中に入れると、当初その薬剤の受容体を含む特定の脳領 域内に注入薬 剤を局部化するという、顕著な利点がある。組織に直接標的を定めた投薬は、ま た、薬剤の希釈、代謝および排出を減少するので、薬剤の効果を大幅に改良し、 同時に副作用を最小限に抑える。 標的を定めた投薬の大きな問題は、投薬装置の動きの方向を定めるために使わ れるナビゲーション処理の正確さである。磁気共鳴画像化は、神経障害の薬剤治 療を最適化する上でその役割の重要性を増すだろう。画像誘導治療のために設計 されたMR装置のタイプのひとつは、画像化コイルが軸方向に向かって２つのコン ポーネントに分轄される「二重ドーナツ」構成で配置される。この装置を使って 外科医は軸方向の磁気ギャップに立って患者の処置を行いながら、画像を調べる 。第二のタイプの高速MR画像化装置は、高解像度MR画像化を従来のX線透視およ びデジタル減算血管造影（DSA）ケーパビリティを組み合わせて、ひとつのハイ ブリッド装置にしたものである。上記の新世代MRスキャナはどちらも、対象の解 剖学的構造の画像を頻繁に更新する。このリアルタイムの画像化ケーパビリティ により、高速のMR画像化を使ってカテーテルおよびその他の投薬媒体の動きを特 定の組織部位に向け、これにより特定の介入的処置の効果を観察することが可能 になる。脳実質、脳脊髄液室または脳血管系へのMRI誘導投薬の前提条件は、適 切なアクセス装置が利用できることである。 Crocker等に対する米国特許第5,571,089号およびForman等に対する米国特許第 5,514,092号は、血管の狭窄部位を拡張して同時に投薬することができる血管内 投薬および拡張投薬カテーテルについて開示している。Marchに対する米国特許 第5,171,217号は、米国特許第4,824,436号においてWolinskyが開示したような多 管カテーテルを使って、マイクロカプセルまたは微粒子を直接注入することによ る特定の化合物の投与について説明している。Unger等に対す る米国特許第5,580,575号は、治療用化合物からなるガス充填リポソームを使用 して薬剤を投与し、超音波でリポソームの破壊を誘発する方法を開示している。 Bodorに対する米国特許第5,017,566号は、各種のホルモン、神経伝達物質および 薬剤を無傷の血液脳関門を通して脳の標的に投薬するためのレドックス化学シス テムを開示している。Bae等に対する米国特許第5,226,902号およびGraham等に対 する米国特許第4,973,304号は、可逆的に透過性のヒドロゲルのコンパートメン ト内にある生物学的に活性の物質を各種の内因性および外因性の刺激により組織 に投与することのできる投薬装置を開示している。Jacobsen等に対する米国特許 第5,167,625号は、電気回路により活性化される複数のドラッグ・コンパートメ ントを利用する移植可能な投薬装置を開示している。Sandow等に対する米国特許 第4,941,874号は、疾患の治療に使用される薬剤インプラントを含めてインプラ ントの注入のための装置を開示している。Aebischer等に対する米国特許第4,892 ,538号、4,892,538号、5,106,627号、5,487,739号および5,607,418号は、遠位末 端に半透過性の膜を配置した投薬装置を使用する、脳、脊髄およびその他の組織 への薬剤、細胞および神経伝達物質の局部投与のための移植可能薬剤治療装置を 開示している。Davis等に対する米国特許第5,120,322号は、修復的組織形成中瘢 痕形成を防ぎ、それにより薬剤への露出時間を延ばすために、ステントまたはシ ャントの表層にラチロゲン剤をコーティングするプロセスについて説明している 。Strulに対する米国特許第4,807,620号およびTaylorに対する第5,087,256号は 、電磁気Rfエネルギーを熱エネルギーに変換するカテーテル・ベースの装置の例 である。STS Biopolymers（ニューヨーク州、ヘンリエッタ）が実施した技術は 、製品製造中または製造後薬剤を薄い表面コーティングに合体することを可能に する。STS Biopolymers が開示した発明は、薬剤が制御された速度でコーティングから拡散できるように するので、全身の濃縮を最小限に抑えながらコーティング表面での治療薬のレベ ルを維持する。与えられた特許に従って、コーティングは抗生物質、抗がん剤お よび抗トロンビンとして作用する天然または合成物質を合体することができる。 Grosh等に対する米国特許第5,573,668号は、非常に薄い親水性のシェルをベース とするミクロポア投薬膜を開示している。Helmus等に対する米国特許第5,569,19 7号は、血栓崩壊およびその他の管内処置における薬剤浸出に適した中空管とし て構成される投薬装置ガイドワイヤを開示している。 医療文献において発表された多くの論文、たとえばChandler等のAnn．N.Y．Ac ad．Sci.、531、1988、p.206-212、Bouvier等のNeurosurgery 20(2)、1987、p.2 86-291、JohnstonetalのAnn．N.Y．Acad.Sci.、531、1988、p.57-67、およびSen delbeck等のBrain Res.、328、1985、p.251-258は、全身、鞘内、大脳室内およ び実質内注入または浸出による中枢神経系への治療薬の連続的または一時的投薬 のために設計された移植可能なポンプ装置について説明している。 上に参照した特許を受けた発明は、特定の標的組織に薬剤を導入、投与または 塗布するための有益な方法を提供するが、それぞれの発明が付随する問題をもっ ている。たとえば、血管内投薬を行うカテーテル装置の中には、血管の一区画を 一時的にブロックする必要があるものがあり、一時的に脳の灌流を中断する。カ テーテルへのマイクロカプセル・コーティングは薬品への組織の露出時間を伸ば すことができるが、マイクロカプセルが与える物理的制限のため、組織部位に効 果的に使える薬剤の量および濃度が制限される。薬剤を含有するカテーテルの露 出コーティングは、通常、ある種のシー スを必要とし、薬剤をコーティングから放出する前にカテーテルからこのシース を取り除かなければならない。シースおよびシースを物理的に扱うために必要な カテーテル・コンポーネントは、カテーテルの形状を大幅に大きくするので、投 薬装置を使用できる用途の多様性を制限する。さらに、カテーテル・コーティン グに使用される結合剤または接着剤自体が治療薬の濃度を著しく希釈するかもし れない。最後に、巨大凝集アルブミンなどのコーティングを溶融し結合するため 、切除により組織質量を減少するためおよび細胞毒照射により再狭窄を防止する ために必要な熱エネルギーおよび光エネルギーは、血管を傷つける可能性もある 。 Lindallに対する米国特許第5,470,307号は、露出コーティングが治療薬を含有 し、これを感光性の化学リンカーを活性化することにより遠隔組織部位で選択的 に放出できる扁平なカテーテル装置を開示している。Lindallが開示した発明に おいて、リンカーは補足的化学グループにより基質に固着され、この化学グルー プは治療薬への補足的結合を受け入れるための機能を与えられる。薬剤は分子の 格子に結合して、単位面積あたりの分子濃度を高くし、マーカーまたは二次エミ ッタなどの補助的化合物を含むことができる。Lindallに対する米国特許第5,470 ,307号は、以前のカテーテルをベースとする投薬装置からの大幅な改良について 説明しているが、いくつかの問題がある。まず、カテーテル、マイクロカテーテ ルおよびガイドワイヤなど現在使われている他の血管内アクセス装置に共通して 見られるとおり、カテーテル先端は、周りの組織および構造に対して対比が不適 切なため、MRIにおいて見るのが難しい。これは正確な位置確認を困難にし、画 像から得られる診断情報の質を低下させる。また、投薬装置においてカテーテル の位置を単に観察しても、装置を通じて投与される薬剤の位置、運動および／ま たは効果 的な投与を確実に一貫して識別することにならない。したがって、本発明の一つ の目的は、MR誘導を使用する投薬の効果と安全性を大幅に改善するMRコンパティ ブルでMR可視の装置を提供することである。 カテーテルを見えるようにするために柔軟なカテーテルの構造に付加できる物 質は、カテーテルの全体的な磁化率に大きく関与してはならず、そうでないとMR 処理中の結像アーチファクトが誘発される可能性がある。さらに、本発明の実施 において使用されるような非線形定位固定装置の超伝導磁気コイルによりカテー テルに力が加えられるかも知れない。どちらのケースも、処置の安全性および効 果を損なうかも知れず、その結果患者に対する危険が増す。また、MR可視カテー テルは、実質組織または脳血管系に留置される場合、一時的に安定し血栓崩壊の 可能性の低い材料で作られなければならない。本発明の実施に使用できるバイオ コンパティブルでMRコンパティブルな材料の例には、ヒドロゲル、ナイロン、テ フロン、ポリアミド、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリスルホン、セラミッ ク、ステアタイト磁器、カーボンファイバー複合品、窒化珪素およびジルコニア 、プレキシガラス、およびポリエーテル・エーテル・ケトンが含まれる。MR誘導 の下で使用される投薬装置が静磁場および時間変化磁場の両方でMRコンパティブ ルであることも重要である。強磁性装置に対する磁場の機械的影響は、装置に意 図しない動作をさせる可能性があるので患者にとって非常に危険であるが、結像 領域内に配置される導電材における高周波パワーの蓄積からも組織および装置の 加熱が生じるかも知れない。したがって、MR画像化装置内に配置されるすべての ケーブル、ワイヤおよび装置はMR画像化手順中に人体組織の中で使用できるよう な特性を持つ材料で作られなければならない。セラミック、複合および熱可塑性 ポリマーなど 受容できるMRコンパティブルな特性を持つ多くの材料は絶縁材であり、アーチフ ァクトや電界に関連する安全性の危険を生じない。銅、黄銅、マグネシウムおよ びアルミニウムなど一部の金属製材料も、一般的にMRコンパティブルである。つ まり、この種の材料は、大きな質量を結像領域内に入れても、画像を著しく劣化 させない。カテーテルまたは投薬装置用のガイドワイヤは、外科的処置中のX線 透視によってその正確な位置を確認できるように、通常、放射線不透過性の材料 で作られる。X線投影に使われるガイドワイヤの例はLeVeenが開示した米国特許 第4,448,195号のガイドワイヤである。この例においては、予め決められた位置 に配置された目盛り付きバンドにより放射線不透過性のワイヤをX線透視画像で 識別できる。Gambale等に与えられた米国特許第4,922,924号は、放射線不透過お よび放射線透過のフィラメントがマンドレル上で重なって二本コイルを形成し、 これがガイドワイヤ上に放射線不透過と放射線透過の領域を作るという、二本配 列を開示している。Twiss等に対する米国特許第5,375,596号は、ワイヤ送信機と 受信機の総合装置を使って人体内に移植されたカテーテルおよびその他の管状の 医療装置の場所を確認するための方法を開示している。Codringtonに対する米国 特許第4,572,198号も、カテーテルの決められた部分のMR可視度を高めるために その部分で磁場を規則的に乱すための電極線などの導電エレメントを提供する。 ただし、カテーテルに導電エレメントが存在すると、電子ノイズおよびオーム加 熱の可能性も増し、これらの要因はMR画像の質の低下および患者の安全に対する 懸念の増加という全体的作用を持つ。このように、移植可能な医療用消息子のす べての例において、MRコンパティブルでないワイヤ材料の存在が大きな結像アー チファクトを生じる。臨床的に適切なMR可視度の欠如および／または装置によっ て引き起こされる結像アーチファク ト汚染も、ほとんどの市販のカテーテル、マイクロカテーテルおよびシャントに とっての問題である。MRIは、カテーテルまたはその他の投薬装置を標的とする 頭蓋内部位に画像誘導により配置できるようにする。高解像度画像が脳内の投薬 装置の実際の位置を示せば、臨床医が処置の安全性と効果を最大限高めるのに大 いに役立つだろう。カテーテルなど投薬装置がMR可視で放射線不透過であれば、 X線透視およびMR画像化の両方で監視することができるので、カテーテルの場所 を手術中に確認することが可能になる。 MR画像化において血管内装置を配置し視覚化しようとする最初の試みは、15 M R磁場に装置を露出するとき装置が生じる受動磁化率アーチファクトを土台とし た。磁化率は、与えられた磁場と相互作用しこれをゆがめる材料の傾向を数量化 したものである。Longmoreに対する米国特許第4,827,931号およびRatnerに対す る米国特許第5,154,179号および4,989,608号は、MR画像化の下で装置が見えるよ うにするために血管内装置に常磁性材料を組み込むことを開示している。Seppon enに対する米国特許第5,211,166号も、同様に、MR識別を可能にするために外科 用機器の表面に常磁性材料および基の窒素を含めて各種の各種の「緩和材」を含 浸させることを開示している。ただし、これらの特許は、頭蓋内投薬処置のリア ルタイムMR誘導に使用されるエコープレーナーMR画像化・パルス・シーケンス中 に生じるような、急速に変化する磁界にあるとき、アーチファクトを生じないMR 可視性を提供しない。また、これらの特許は、脳組織、脳室またはくも膜下の空 間への投薬など治療介入の成果をMR可視カテーテルで監視する方法については伝 えていない。超高速画像化シーケンスは、一般に、従来のスピンエコー・シーケ ンスに比べて空間解像度が著しく低い。画像の歪みには全般的信号ロス、領域内 信号ロス、全般的信号エンハンスメント、領域内信号エンハンス メント、およびバックグラウンド・ノイズの増大が含まれるかも知れない。装置 によって生じる磁化率アーチファクトは、周囲の解剖学的構造を覆い隠したり、 MRサインをもつ低閾値の生理学的イベントを隠すことによって、医者が介入する 能力を損なうことのない程度に小さくなければならない。これらの関係は部分的 には装置、特定の薬剤および周囲の環境（たとえば組織）の特性の組み合わせま たはまたはその相対性に依存する。 移植可能な医療装置の受動MR視覚化の改良方法が、最近、Weme(Ser．No.08/55 4446)ITI Medical Technologiesによって開示された（出願係属中）。この発明 は、MR磁化率アーチファクトを最小限に抑え、電磁散乱環境における渦電流を制 御して、装置の輪郭をほぼ実サイズ、形状および位置で示すように、明るい「ハ ロー」アーチファクトを作る。ITIが開示した発明の実施方法においては、画像 対象材料の理論上の表皮厚さ（一般的には250,000オングストローム）の1〜10％ から成る導電材の超薄型コーティングが施される。2,000〜25,000オングストロ ームの厚みのコーティングを使うことによって、ITIは、物質の質量が小さいの で金属による磁化率アーチファクトが無視できることを発見した。同時に、渦電 流は装置への超薄型導電体コーティングにより制限される。テフロン・コートの ニチノール・ワイヤと、ニチノール・ワイヤとテフロン・コートの間の極く薄い ステンレス鋼合金のワイヤを組み合わせて使用する同様の方法が、最近、医学文 献においてFrahm等により報告された（Proc．ISMRM、3、1997、193 1）。移植さ れた医療装置の能動MR視覚化の例は、Dumoulin等に対する米国特許第5,211,165 号である。この特許は、装置の位置を追跡し場所を確認することのできる、カテ ーテル末端近くに配置される送信／受信マイクロコイルを基礎とするカテーテル のMR追跡装置を開示している。この種のカテー テルをベースとする装置の血管内および内視鏡画像化への応用は、すでに医学文 献、たとえばHurst等のMag．Res．Med.、24、1992、p.343-357、Kantor等のCirc ．Res.、55、1984、p.55-60、Kandarpa等のRadiology、181、1991、p.99、Bomer t等のProc．ISMRM、3、1997、p.1925、Coutts等のProc．ISMRM、3、1997、p.192 4、Wendt等のProc．ISMRM、3、1997、p.1926、Langsaeter等のProc．ISMRM、3、 1997、p.1929、Zimmerman等のProc．ISMRM、3、1997、p.1930およびLadd等のPro c．ISMRM、3、1997、p.1937において説明されている。 神経疾患および障害の治療においては、標的を定めた投薬は治療効果を著しく 改善し、一方で、薬品治療の全身的副作用を最小限に抑えることができる。投薬 カテーテルの先端を脳の特定領域に画像誘導により配置すると、最初に薬剤注入 後組織受容体の部位付近で薬剤の最大濃度が生じる可能性がある。同時に、単一 のカテーテルから注入される薬剤の分布は限定されるので、他の問題がある。た とえば、脳の細胞および神経線維に対する無差別の損傷を避けるために、投薬の 体積流量は非常に少なくなければならない。一点放出源から投薬すると、周囲の 組織受容体への薬剤の有効浸透半径が小さくなることにより、薬剤の分布が制限 される。したがって、本発明のもうひとつの態様は、複数の薬剤放出源を持つ多 管カテーテルを考案して、これにより薬剤の受容体を含む脳領域または解剖学的 に広範囲の脳病理部位全体に治療薬を効果的に分散させることによって、一点放 出源固有の限界を克服することである。 本発明の要約 磁気共鳴画像化(MRI)は、行われる医療措置により水をベースとする分子環境 を変える可能性のある1）MR観察可能な投薬装置、ま たは2）MR観察可能な医療装置、と組み合わせて使用され、投薬装置または医療 装置はMR観察可能な（水、体液または組織の中で）化合物または組成とともに使 用される。投薬装置または医療装置（以後特に特定される場合を除いてこれをま とめて「投薬装置」と呼ぶ）の位置、および分子環境の変化の指標として投薬装 置が存在する環境の変化を判定するために、MRI画像から分子環境を観察する。 投薬装置からの物質の投与は投薬部位付近の分子環境内でもっとも重要なイベン トなので、分子環境の変化はMR観察可能な化合物または組成の投与に起因する。 MR画像の中の信号強度の変化は、分子環境の変化を反映するので、投与された物 質の位置を追跡すれば、監視可能な位置での投与速度および投与量の指標となる 。医療装置の場合、分子環境内の化学組成が、液体（水）環境へのある種の物質 の沈着を除去することなどにより変化するかも知れず、液体環境においてはこの 物質がMR反応を変化させる可能性がある。医療処置により取り除かれる物質の中 には、カルシウムなど、MR反応に影響を及ぼさないものがあるが、脂肪性の物質 はこれに影響を及ぼすだろう。さらに、化学物質生成装置（たとえば、酵素およ び特定の生物学的活動をするその他の化学物質、たとえばドパミン、インシュリ ンなど−を生成する身体の腺、器官および細胞）の自然な活動を刺激する治療を 、直接MR観察のもとで見ることができ、合成活動が増大すると分子環境の変化が 生じるので、化学合成活動および／または投薬の変化を見ることができる。 最近確立されたMR画像化から得られるデータを読み取るための方法は、技術的 に、身体の特定領域における見かけの拡散係数(ADC)に関する既存の知識に基礎 をおいている。人間の各種組織を含めて、動物のさまざまな部分の特定の組織の ADC値に関して多くの文献が出版されている。（たとえば、Joseph V．Hajnal、M ark Doran等 による「神経系における水の異方性制限を受ける拡散のMR画像化：技術的、解剖 学的および病理学的考察(MR Imaging of Anisotropically Restricted Diffusio n of Water in the Nervous System:Technical,Anatomic and Pathological Con siderations）」、Journal of Computer Assisted Tomography、15（１）：1-18 、1月/2月号、1991、p.1-18）。また、疾患により組織構造をロスすると、組織 が均質の懸濁液のようになるのでADCの減少を引き起こすことも、文献において 充分確証されている。拡散行動の変化についての臨床的観察が、さまざまな組織 癌、多発硬化症、発作において行われたが、このような場合、拡散の減少がT2お よび癲癇の増加に先行する。このように、ADC値はそれぞれのタイプの組織に固 有のものである。したがって、MR観察の下である組織量にさまざまな薬剤／化学 物質を入れるとき、各薬剤／化学物質の相互作用から生じるADCを観察し、その 特定の組織／薬剤環境での薬剤／化学物質の相互作用についてADCを確定するこ とができる。 ADCは、本発明において組織への投薬をマッピングするための望ましい手段で あるが、その他の実施態様も、付加的な組織対比パラメータにより組織への投薬 を追跡できるようにする。言い換えると、組織への投薬は別のMRI観察可能な変 化を生じるので、これを（ADCの場合と同様）マッピングすることができ、組織 への投薬および薬剤の到達範囲を空間的に追跡するために使用することができる 。以上の観察のあるものは他のものより規模が大きくなるかも知れないが、効果 はどれも追跡メカニズムとして使用できる。MR画像において明らかな組織対比の 変化は、ADCから、BO磁場（磁化率または組織内の物質の存在から生じるABOと呼 ばれることが多い）の変動から、局部組織T1弛緩時間の変化から、局部T2弛緩時 間から、T2*弛緩時間から（磁化率の差によって生じる可能性がある）、磁化 伝達係数（MTCは自由水陽子と近くの高分子構造の陽子との間の局部的連絡によ って生じる効果である）から、指向的に観察されるADC異方性から、および含ま れる組織対比パラメータすべての値の変化に影響する温度の局部的相違から、生 じる可能性がある。さらに、投薬は、薬剤によって引き起こされるまたは局部陽 子とは異なる得意な偏移頻度を持つ付加剤（薬剤の中にあるまたは薬剤に付加さ れるF-19すなわちフッ素-19から作られるものなど）から生じる磁場周波数の偏 移から追跡することもできる。 BO磁場の変動のMR画像化（局部磁化率の画像化としても知られている）は、薬 剤と、MRIに見られる薬剤がなければ均質の磁場との相互作用から、薬剤の空間 的分布を明らかにすることができる。薬剤によって引き起こされる磁場BOの変化 を強調するために、少量のBO改変付加剤を、投薬中薬剤に付加することができる 。この付加剤には、鉄酸化剤粒子、またはランタニド・キレート、マンガン・キ レートおよび鉄キレートを含む物質を含めることができる。さらに、さまざまな 気体（N2、O2、CO2）を含有する媒体も局部磁場を改変して、画像化できる磁化 率効果を生じる。 本発明は、頭蓋内投薬、脊髄内投薬、腎臓内投薬、心臓内投薬など標的を定め たMR誘導投薬のための装置および方法を含んでいる。MR可視投薬装置は、脳室周 囲、脳室内、くも膜下などの患者の標的入り口点まで、実質内組織磁気共鳴画像 化または従来の神経外科または神経放射線科カテーテル操作方法によって誘導さ れる。投薬装置は、磁化率MR画像化およびX線透視の誘導の下で追跡し場所を確 認できるようにするための簡単に識別できる基準点とするために、投薬装置の遠 位末端に配置された線形配列の放射線不透過性のMR可視のマーカーを有する。さ らに、投薬装置の能動MR視覚化が、装置の遠位軸に沿って配置されるRFマイクロ コイルによって実現される 。MR可視度は、装置の場所確認および配置のための信号強度の変化の度合いの要 件、装置のシャフトに沿ったエンハンスメント、装置の本体の周りのエンハンス メント、装置の近位および遠位末端の可視度、装置の運動に関連するバックグラ ウンド・ノイズの増大の度合い、および装置に関連するバックグラウンド・ノイ ズを増減するその他の要因に基づいて、可変的に調節できる。投薬装置の先端は MRおよびX線画像で診ることができ、脳内での位置を確認できるので、投薬の複 数放出点の位置がわかり、装置の先端またはシャフトと相対的にこれを見ること ができる。 標的を定めた投薬は、各々可変分子量の遮断膜を持つ可変長さの同心MR可視透 析消息子に接続されたMRコンパティブルのポンプを使って、または診断用または 治療用薬剤溶液を注入または浸出する別のMRコンパティブルの注入装置により、 行われる。注入または浸出される薬剤の画像化は、注入装置の遠位シャフトに取 り付けられるRFマイクロコイルを使用するMR拡散マッピングにより、または透析 ファイバーの壁から脳に注入または浸出されるMR可視対比剤を画像化することに より、行われる。1ul/分から1000ul/分の速度の薬剤注入または浸出の投与およ び分布動態が、リアルタイムの対比増強の磁化率MR画像化と水陽子指向性拡散MR 画像化を組み合わせて使って、定量的にかつ非侵略的に監視される。 本発明の一つの態様は、投薬装置を標的の頭蓋内部位まで追跡するための、非 侵略的な、放射線なしの画像化装置を提供することである。 本発明の別の態様は、標的である頭蓋内部位で投薬装置の遠位先端を視覚化す るための画像化装置を提供することである。 本発明の第三の態様は、MR誘導を使って頭蓋内投薬の効果および安全性を大幅 に向上するMRコンパティブルでMR可視の装置を提供す ることである。 本発明の第四の態様は、局部的な頭蓋内構造の診断用MR画像に重ねられた、注 入または浸出されるMR可視薬剤の相互作用的MR画像化を提供することである。 本発明の第五の態様は、さまざまな頭蓋内標的部位での投薬の効果を判定する ために、投薬装置から中枢神経系に注入または浸出された薬剤の空間的分布運動 を定量的に監視するためのMR画像化方法を提供することである。 本発明の第六の態様は、投薬装置から中枢神経系に注入または浸出された薬剤 の空間的分布運動が、浸出圧力、流量、組織の腫脹および脳のその他の有形の特 性により、また注入される薬剤の物理化学的性質により、どのように影響を受け るかを評価するためのMR画像化方法を提供することである。 図面の簡単な説明 図1は、本発明の実施方法の一例を図解する投薬装置の概略図である。 図2は、解剖学的に標的となる脳の部位の上に配置されたプラットホーム上に 図示された投薬装置の望ましい実施態様の断面図である。この断面図は、注入剤 の入っているポンプまたは容器の装置の他のコンポーネントに対する相対的配置 を示す。 図3Aおよび3Bは、多管投薬装置アセンブリの個々の投薬カテーテルの望ましい 配列を図解している。 図4は、投薬装置の遠位軸に沿ったR.F.マイクロコイル・エレメントの配置を 示す装置の望ましい実施態様の断面図である。 図5は、投薬装置の遠位先端の個々の管状消息子の配置を示す装置の望ましい 実施態様の立面断面図である。 図6A、6Bおよび6Cは、各投薬カテーテルのR-Fマイクロコイルと遠位先端の個 々の管状コンポーネントの間の関係を図解する装置の望ましい実施態様の側面立 面図である。 図7は、投薬装置の配置場所および方位を確定し投薬装置から組織に注入また は浸出される物質の空間的分布運動を追跡するために使用されるMR画像化方法の フローチャートである。 図8は、脳の細胞外室の均質の窩への注入後信号強度の減少動向に基づいて各 種薬剤の空間的分布運動を追跡するために本発明の方法がどのように使用される かを図解している。 図9は、脳の異質細胞外空間への注入後それぞれの信号強度の減少動向に基づ いて各種薬剤の空間的IO分布運動を追跡するために本発明の方法がどのように使 用されるかを図解している。 図10は、五つの神経細胞および神経線維からなる異質の脳組織に注入される薬 剤の空間的分布を追跡するために本発明の方法がどのように使用されるかを図解 している。 図11は、脳腫瘍領域に注入される薬剤の空間的分布を追跡するために本発明の 方法がどのように使用されるかを図解している。 発明の詳細な説明 薬品、ホルモンまたは神経伝達物質などの物質を生きている組織に投与する際 の大きな支障の一つは、予定される量の物質を確実に標的とする受容部位に投与 することである。患者に投与される多くの物資は特定条件の治療には有益である が、健康な組織にとっては穏やかなあるいは強い有毒性または有害性を持つ場合 がある。したがって、標的部位への投薬を最大限にし、かつ物質の投与を必要と しない部位への投薬を最小限に抑えることが、従来の物質投与治療の一つの目的 である。さらに、最近の治療は、物理的除去（離脱法 による）または身体の自然機能による除去（たとえば循環系）が除去を助けるこ とを期待して望ましくない物質の沈積を取り除く処置、または（患者に不足して いるかも知れない）自然物質の生成を加速するために身体を刺激しようとする処 置（たとえば、ドパミンの生成を高めるための電気的刺激）を含むことがある。 この種の処置は、通常、非常に侵略性が高いので、処置の即時的、過渡的および 持続的効果がリアルタイムに示されることが非常に望ましい。物質の望ましくな い沈積または集積が分散している場合には、これを集める（たとえば、カテーテ ルで）際または（静脈内または脳脊髄体液閉塞などの場合のように）再び沈積し たり集積したりしないように追跡する際または大きすぎてこれを抱えていると身 体の他の部分に閉塞を生じかねない区域に進入する際に役立てるために、物質の 実際の運動を視覚化することが望ましいだろう。残念ながら、生体内投与では、 特に血液脳関門または脳及び脳脊髄液関門により保護される組織領域または視覚 的に見えない部位に小型計器を使ってごく少量を投薬する場合、投与の分布また は組織内の注入または浸出部位での物質の分散または分布をリアルタイムに観察 することは不可能であった。標的の位置確認または投与装置のたとえわずかな変 動または計算ミスでも物質の投与および投与される物質の効果に大きな影響を及 ぼす可能性がある場合、物質投与をリアルタイムに観察することは、局所投与ま たは全体投与（たとえば、全身注射）よりさらに重要である。本発明以前にはこ の種の投与に関する真に効果的な観察装置方法はなかった。 したがって、本発明の基本的操作は、患者の分子環境（たとえば、脳室、脳延 髄槽、硬膜上腔、硬膜下腔、脳洞、血管、脊髄を含む頭蓋内および脳の各種解剖 学的領域を含めて、また円板、神経および関連脈管系、心臓および冠状血管循環 、肝臓および肝循環、腎臓 および腎臓脈管循環、脾臓および脾臓脈管系、胃腸系、視覚器官、聴覚器官、臭 覚器官を含む特殊感覚、下垂体、甲状腺、副腎、精巣および卵巣を含む内分泌系 を含めて（ただしこれに限定されない）、組織、特に動物の身体特に人体の器官 または器官系に存在する組織など患者の特定の部位または領域）について、所定 の時および／または状態（たとえば投与前または分子環境への物質の拡散のある 定められた段階）でのMR画像信号強度の観察することによる初期MR画像観察を伴 う。本発明の方法の一例において、組織における物質の分布は、組織内に配置さ れる投薬装置を通じて一定量の物質を排出して、物質を組織に分散させ、その結 果のMR信号強度を分析することによって、決定される。連続的にまたはある間隔 （たとえば、パルス間隔、予め選択された間隔、ランダム間隔、頻発または散発 間隔）で、同じ区域内での分子状態のMR画像が観察される。区域内の画像信号強 度など画像の特性、特徴または質の変化は、もとの分子環境への物質投与の結果 および投与された物質濃度が変化した環境領域のMR反応の変化の結果であると推 定される（ほとんどの場合明白である）。領域内でのMR画像信号強度の観察を少 なくとも一回繰り返すことにより（たとえば、まず時間T1に物質の濃度状態の最 初の観察を行い、時間T2に信号強度などMRI観察可能な変化をその後少なくとも 一回観察する）、変化がゼロ濃度の起点からの変化か既存の濃度レベルからの変 化かに関係なく、MR画像信号強度の変化を時間T1とT2の間の物質濃度の変化と関 連付けることができる。したがって、観察は、観察可能なそしてある程度量計可 能な方法で、分子環境への物質の実際の投与に関連して行われる。 信号の変化、たとえば可視画像におけるMR信号の振幅の変化は、下記のものに よって生じる可能性がある。 a)組織水陽子の見かけの拡散係数(ADC)の変化 b)組織の磁化率(BO)の変化 c)T1組織相対変化（T1） d)T2組織相対変化（T2） e)組織の磁化転移係数（MTC）の変化 f)組織の化学的偏移頻度の変化 g)組織の温度変化 h)a）からg)までの一つまたはいくつかの組み合わせまたは他の作用との組み 合わせ MR信号は拡散水分子の不規則運動によって位相がずれ、投与された物質の存在 は信号の振幅が位相のずれによって変化する度合いに局部的に影響を与える。投 与される活性成分の量がごく少量であるか、振幅の変化に対するこの物質の影響 がわずかである場合、この投与される物質は、第二のもっと多量の物質または別 のもっとNM信号に反応する物質と結合させることができる。第二の物質は拡散速 度の類似性または少なくとも比較可能（数理的に相対化可能）な拡散速度を基準 にして選択することが望ましい。このようにして、識別用添加剤を使用すること によって、投与される物質の拡散が識別用添加剤の拡散／投与と関連付けられる と仮定することができる。他の観察技術と異なり、この識別用添加剤として使用 できる物質は多様であり、その唯一の機能要件は拡散速度および非毒性なので、 この識別用添加剤は非毒性の安価な識別用添加剤として簡単に供給できる。医療 処置に一般に使われる多くの色素をこの目的に使用できる。 NM可視化学薬品または薬剤と組み合わせてMR可視投薬装置を使用できれば、手 術中MR装置における介入的処置中の投薬について、また手術前および手術後の投 薬装置の配置確認のために、ほぼリアルタイムの情報を得ることが可能になる。 内科的および外科的応用範 囲には、血管外科および介入的放射線科、心臓外科および心臓科、胸部外科およ び放射線科、胃腸外科および放射線科、産科、婦人科、泌尿器科、整形外科、神 経外科および神経介入的放射線科、頭部および頸部外科および放射線科、ENT外 科および放射線科および腫瘍科が含まれる。直接組織注入の他に、本発明の方法 は管内、窩腔内、腹腔鏡、内視鏡、静脈内、動脈内に応用した投薬に応用される 。 現在、各種の神経系疾患の治療に少量のイオンならびに高分子を治療目的で使 用することに大きな関心が寄せられている。この種の分子が効果を持つためには 、これが標的の組織受容体に達しなければならない。治療薬に使われる多くの分 子はサイズが大きく、たとえば筋萎縮側索硬化症の治療のためにテストされた神 経変調薬であるneuroleukinは約56kDa、アルツハイマー病の治療に使用される塩 化ベタネコールは約196kDa、神経発育因子は約13kDaである。直接実質投薬治療 における分子量の大きい分子の重要性は高まっているが、高分子拡散を研究する ための動的視覚化の方法が現在ないので、その作用の時間的推移および空間的範 囲についてはほとんど知られていない。 脳細胞微細環境など複雑な媒体での薬剤および／または水陽子の拡散は多数の ファクターの影響を受ける。脳または脊髄に注入される物質は、ニューロン、グ リア、毛細管および神経線維の凝集の中を妨害を受けずに動くことはできない。 脳組織への直接注入後の脳細胞微細環境における薬剤体積の分布は、薬剤の物理 化学的特性、毛管吸収、代謝、排出、細胞外空間の大きさ（体積率）、および脳 細胞微細環境の形状（蛇行度）を含めて多くのファクターによって支配される。 これらのファクターの各々が脳または脊髄における特定の薬剤の分布にどの程度 影響を与えるかが、中枢神経系の疾患の 投薬治療の効果の重要な決定要因である。 脳細胞の平均間隔は20nm以下であるにもかかわらず、脊椎動物の神経系の典型 的なイオン強度でのイオンの平均自由行程はわずか約0.01nmである。水陽子の局 部ADCを変化させるのと同様に、組織内の薬剤の存在およびその移動は、磁化率 、T1、T2、MTC、水陽子拡散異方性、化学的偏移頻度、および各画像ボクセル内 での陽子の温度も変化させる。これは、他の分子との衝突と衝突の間に進む距離 を表している。水の濃度は55Mなので、この種の衝突のほぼすべてが実際には水 分子との衝突である。したがって脳固有のイオンが細胞膜に遭遇することはまれ であり、一般に自由媒体の中にいるかのように動く。ただし、境界が複雑な形状 の場合、または高分子相互作用が組織に注入される外因性溶液を巻き込む場合、 拡散特性はもっとずっと複雑化する。 脳組織などの複雑な媒体においては、二つの重要な修正を加えることを条件と して、拡散はフィックの法則に従う。第一に、拡散する物質は細胞間を無作為に 動くとき膜状の障害に出会うので、拡散係数Dは、蛇行係数の二乗だけ減少して 見かけの拡散係数となる。つまりADC*＝D/蛇行係数２である。第二に、放出され る所定の量の物質が自由媒体の中にある場合より濃縮されるように、発生源の強 さを細胞外空間の体積率で割る。 ほとんどの媒体において、蛇行度および体積率は、局部的構造によって課せら れる形状的制約にしか左右されない、本質的に微小なファクターである。ただし 、脳組織においては、第三のファクター、非特異的吸収が、細胞膜を通過する物 質の損失の項k'として拡散式に存在する。事実、k'は、P(S)/体積率として表す ことができる。ここで、Pは膜の透過率であり、（S）は膜表面積の体積平均であ る。細胞膜によって課せられる複雑な局部的境界条件は、数マイク ロメーターの範囲で局部拡散式および組織の特徴的体積に対する境界条件を平均 化することによって、取り除くことができる。このようにして、物質がある一点 の放出源から自由媒体においてqモル／秒の速度で注入される場合、放出源の項 は複雑な媒体においてはq/蛇行度となり、拡散係数ADCは新たな式においてはADC /体積率２となる。これは見かけの拡散係数である。 したがって、脳細胞外微細環境の特性を知ることが、脳細胞または脊髄細胞に 代謝剤または治療薬を投与する際の拡散の役割を理解する上で不可欠である。拡 散は、これまで、放射性トレーサーまたは蛍光性トレーサーを使って決定されて きた。この場合、トレーサーの濃度動向が時間を追って監視され、その拡散率が データから推断される。ミリメートルの尺度でトレーサーを使って微視的変位を 見ることができる。赤外線分光学またはレイリー散乱などの空間的解像方法が使 われ、マイクロメートルの範囲で解像することができる。この種のトレーサー技 術は、脳など生物器官に応用され成功してきた。しかし、外因性トレーサーの使 用に伴う侵略性のためにこの種の技術は人間の生体には使用できない。 放射線トレーサー、微小イオン浸透法またはイオン選択微小電極と組み合わせ た圧力微量注入法を使って脳の局部の小さい分子の拡散特性を判定するための技 術も開発された。頭蓋内投薬へのこれらの方法の応用については、医学文献、た とえばLux等のExp．Brain Res．、17、1973、p.190-20、GardnerMedwinのNeuros ci．Res．Progr．Bull．、1980、18、p.208-226、Nicholson等のJ.Physiol．、1 981、321、p.225-257、Nicholson等のBrain Res.、1979、169、p.580-584におい て説明されている。ただし、これらの技術は、いくつか重要な制限がある。第一 に、これらの技術は組織の一点においてしか測定を行わないので、拡散の空間的 パターンは判定で きない。第二に、イオン選択微小電極は少数の小さいイオンにしか使用できない 。第三に、放射線トレーサー技術は固定された切片組織の死後カウンティングに 依存するので、空間的解像度が限られており、動的情報はない。 これまでのいくつかの研究は、蛍光分子が血管から拡散するときの蛍光分子の デジタル画像から大きい蛍光分子のADCの推定値を得ている。ただし、発生源の 形状が複雑で放射されるフラックスを正確に特徴付けられないことが、情報の臨 床学的な有用性を大幅に制限している。同様に、蛍光トレーサーの均等な分布が サンプルにおいてまず確立され、その後その領域が強力なレーザーによって光化 学的にブリーチされる新しい光学画像化法は、レーザー・ビームが画像化される 組織部位を損傷する可能性があるので、深刻な制約がある。光学的蛍光法を使っ た研究の結果は、70kDa程度の大きさの分子は脳の細胞外微細環境を通り抜ける ことができることを示唆している。10から40kDaまでの制限のもとでは、分子拡 散はもっとずっと小さい分子の場合以上の制限を受けない。脳細胞外微細環境に おいてはすべての分子の拡散が水溶液における場合より少なくとも三倍遅く、細 胞外環境における同様の蛇行度を示唆しており、脳細胞外微細環境における拡散 についても同様の制約があきらかになっている。 TaoおよびNicholsonのBiophysical J.、1993、65、p.2277-2290が開示する統 合的光学画像化技術は、デジタル画像から見かけの拡散係数を引き出し、分子量 の大きい蛍光ラベル化合物の拡散特性を正確に決定できるようにする。Nicholso nおよびTaoが開示する一般式は、組織構造を画像化に取り込む二つの無次元因子 を持っている。第一の因子、蛇行度は、細胞膜という障害から生じる細胞外拡散 に対する妨害を説明している。第二の構造的因子は体積率であ る。これは、ある小さな基準領域について平均化される、組織の総体積に対する 脳細胞外微細環境の体積の比として定義される。しかし、NicholsonおよびTaoが 開示した方法(「総合的光学画像化を使って測定した脳細胞外微細環境における 分子量の大きい化合物の拡散の制約」、Biophysical J.、1993、65：2277-2290) は、三次元サンプルにおける分子分布の直接的測定値を示さず、さらに人間の患 者に繰り返し注入するには適さない大量の蛍光マーカーを使用する必要がある。 治療薬注射の拡散率を測定する代替方法は、拡散プロセス自体つまり粒子のア ンサンブルの不規則運動を監視することである。アインシュタインは、非平衡濃 度の細胞実験において測定される拡散係数は条件付き確率分布P(r/ro,t)、つま り最初は位置roにあった分子が時間tに位置rにいる確率の分散に現れるのと同じ 量であることを証明した。自由拡散の場合、この条件付き確率拡散は同じ拡散比 率に従う。したがって、相対的水陽子及び拡散経路長さの相違を反映するMR結像 パラメータは、組織水陽子と脳組織に注入される高分子溶液中の陽子の間の微分 を画像化するのに役立つかも知れない。分子水及び陽子拡散は熱誘導不規則ブラ ウン運動によって生じる。陽子が連続的にその微細環境と衝突するとき、一方向 に沿った（たとえば磁心方向に沿った）その平均的な確率行程長さ＜L＞は、ア インシュタインによれば、観察時間T（秒間）における変位をrrim2/SまたはCM2/ Sの単位の「確率係数D」で表すとき、＜L2＞＝2TDとして説明される。拡散プロ セスは連続的なので、水陽子の母集団の平均変位はMR結像時間とともに増大する 。ただし、陽子の拡散行動は、細胞膜などの非透過性または半透過性のバリアお よびそれ自体が拡散陽子の母集団を含む高分子により妨げられる可能性がある。 組織の基質内で拡散する組織水陽子の場合、観察される拡散 速度および方向は、拡散陽子が並進運動中遭遇する分子および高分子バリアまた は妨害を反映するだろう。このコンセプトを人間の神経生物学に応用した一例は 、脳および脊髄の有髄神経線維がミエリン路を横切ってではなくこれに沿って優 先的に水陽子を拡散させることにより、拡散異方性を増すという考えである（Mo seley等、Mag．Res．Med.、19、1991、p.321-326；Moseley等、Tropic Mag．Res ．Med．、3、1991、p.5068）。 25年以上前に高解像度、高磁場MRスペクトルに対する分子（水陽子）拡散の影 響が注目されたが、分子拡散が臨床的MRニューロ画像化応用に対して重要な影響 を与えることは、最近になって明らかになった。T1およびT2弛緩時間は周波数依 存の回転および陽子交換プロセスを反映する一方で、拡散は分子または陽子の変 位または並進だけによって生じる。分子のサイズ、形状、微細環境および温度す べてが、分子の拡散速度に影響する。一般的に言って、大きい分子のほうが水陽 子などの小さい分子より並進（拡散）が遅く、分子の異なる母集団の間の拡散速 度の差は、拡散加重MR画像、特に大きな拡散勾配(b値)を使用するMR画像におけ る信号強度の差として識別することができる。このように、MR画像化を使って測 定可能な小さい分子対大きい分子の拡散を、薬剤が注入された組織の構造的方位 を探るための生体トレーサーとして使用することができる。MRスキャナのハード ウェアおよびソフトウェアの大きな技術改良によって、拡散加重MR画像化の進歩 が可能になった。高速MRエコープレーナー・画像化は、現在、脳および脊髄にお ける水陽子の行動を秒未満の単位で拡散感受画像化することができる。 このように、MR可視分子は脳組織の多様な環境に存在し、この環境が、分子が 運動する方法を変更する。まず、分子が運動できる空間は小さいかも知れないし （たとえば細胞内）大きいかも知れない （たとえば大きな細胞外空間）。第二に、溶解化合物およびプロテインの量が組 織に注入される物質の粘度を変えるかも知れない。分子の不規則運動は、無制限 の等方性（すなわち、すべての方向に同一の）拡散（たとえば大量の純水サンプ ル）の場合の平均平方移動距離として、拡散係数ADCによって特徴付けられる。A DCは、純水においては高く、組織においては約10倍低くなる。病気の進行により 組織が破壊されると、ADCは上昇して自由水の値に近づくと予想される。急速に 拡散する水からの信号を減衰するために場の勾配が適用される拡散加重画像化は 、ADCが低い領域においては画像強度が増大することを示している。同様に、組 織内に薬剤が存在すると、または組織細胞外、細胞間または細胞内微細環境を薬 剤が移動すると、磁化率、T1、T2、MTC、水陽子拡散異方性、化学的偏移頻度、 および各画像ボクセル内での陽子の温度が変化する。 本発明の実施において使用される治療および医療装置は、それが投与装置であ っても、単なる治療装置ではなく診断装置にもなりえる。たとえば、神経の周り のミエリンなど体内の特定の層または被覆の厚みを変化させる病気が多数ある。 本発明は、ミエリンなどの被覆の厚みまたは存在の変化が体内のある部分から別 の部分への化学物質の移動を変化させる範囲で、診断ツールを提供する。多発性 強皮症などある種のミエリン欠乏疾患に見られるように、ミエリンへの作用が進 行性で均等でない場合、本発明に基づくMR画像化の誘導に従ってある部位に化学 物質を投与すれば、有髄神経のさまざまな部位への観察可能な化学物質の移入ま たは移動速度の変化を見ることができる。このように疾患の進行の度合いを観察 でき、一人の患者の疾患の段階をより正確に比較的に診断することができ、これ を数量化することさえできる。この方法によれば、化学物質を患者の体内に導入 して、その部位において類似すると想定される構造で の化学物質の相対的運動を観察できる。類似する組織物質（たとえばミエリン） での化学物質の浸透速度および／または濃度の大きな差は、さまざまな特性（た とえば、厚み、親水性、有孔性など）を示すものであり、それは疾患の兆候とな る。したがって、観察によって、観察される特定の特性に影響を与えることが知 られている疾患の臨床学的診断を裏付けるまたはこれを証明するデータが得られ る。 図1および2は、本発明のもっとも望ましい実施態様にしたがって作られるMRコ ンパティブル投薬装置を図解している。可変長さ同心MR可視多管カテーテル4は 、有孔管4bおよび無孔管4aコンポーネントを含む管アセンブリを押し出すことに よって形成される。無孔管コンポーネント4aはMR可視エラストマー・ヒドロゲル 、ポリ塩化ビニル、ポリアクリトニトリル、ポリフッ化ビニリデン、ポリスチレ ン、ポリウレタンおよびポリアミドを含む各種ポリマー組成またはこれに類似す る、挿入中脳の擦過傷を最小限に抑えるためのその他の低摩擦材によって作られ る。多管カテーテルの導管2、2a、2bのうち一本またはそれ以上がポンプ3、3a、 3bまたはその他の一時容器1、1a、1bに接続され、これが、透析ファイバーを通 って標的となる組織または病巣に治療薬の溶液またはMR感受対比剤を循環させる 。 各有孔管コンポーネント4bの遠位端末は、可変的な分子量遮断膜18を持つ透析 消息子17を持ち、これが脳脊髄液、小さいイオンおよび小さい分子量の薬剤が妨 害を受けずに運動できるようにするが、細胞質によるブロックに対しては本質的 に不透過性であり、この半透過性により約100〜200kDの分子量が排除される。透 析膜は、再生セルロース中空ファイバー管、およびポリ塩化ビニル、ポリアクリ ロニトリル、ポリフッ化ビニリデン、ポリスチレン、ポリウレタ ン、ポリアミド、アセチルセルロース、ニトロセルロース、ポリメタクリル酸メ チル、ポリスルホン、ポリアクリレートおよび派生品、コポリマーおよびその混 合物によって作ることができる。 透析消息子の入り口管は、微量注入ポンプ3または容器1に接続され、0.1〜10m l/分の薬剤溶液または無菌リンガー液を消息子内部に流す。出口管2aは、採集バ イアル3aへ通じるプラスティック管に接続される。再生セルロース中空ファイバ ー透析管は、透明エポキシまたはその他のMRコンパティブル接着剤でプラスティ ック管の遠位端に接着される。透析ファイバー（Spectra/Or；Spectrum Medical ）またはこれに類似するその他の市販の半透過性の膜は、100〜200kDの公称分子 量遮断、5〜50マクロメートルの内径、1〜10mmの膜長さを持つ。さらに図1〜3を 参照すると、出口管2aが、入り口管の小さい孔を通じて透析室1において消息子 へ組み込まれる。アセンブリの上部全体は、入り口管とプラスティック・カニュ ーレの間の接合部を含めて、エポキシで密封される。外部管は、5〜10センチメ ートルの長さの融解石英のたわみ管(Polymicro Technologies)によって構成され る。この消息子は高価ではなく、組み立てやすく、外径が小さいので、組織の損 傷を最小限に抑える。同心設計のため、さまざまな頭蓋内の場所に消息子を移植 しやすい。図4を参照すると、装置4の縦軸に沿って配置されるRFマイクロコイル 9、9a、10、10aの一つまたはそれ以上によって、投薬の能動MR視覚化が行われる 。特に、投薬装置の最大幅部分の周りに配置される金またはその他の導電体のサ ーキュラー・ループ9から成るコイルが、組織の一番奥まで視界(FOV)を伸ばすの で望ましい。 磁気BOを持つコイルの方位に応じて、単一のマイクロコイルを別個に使用する か、まとめて使用できる配列に組み立てて、周囲組織構造を最適に画像化して、 対比させることができる。RFマイクロコ イルの厚みを減らすために、コイルの材料を投薬装置の表面にスパッタ・コーテ ィングする。ソレノイド・ボリュームRFマイクロコイル9aは非常に少量の（ナノ リットルまたはマイクロリットル）の注入にも望ましく、設計によって、コイル 内の体積に対してのみ感受性を持ち、上記の結像体積はRFコイルの直径に直接比 例する。本発明を実施するために使用できるもう一つの望ましいMR画像化方法は 、RFマイクロコイルと患者の頭部表面に配置されるサーフィス・コイルの組み合 わせである。カテーテル内部にコイル10を入れ子式に入れて、画像を作成したい ときこれを伸ばし、次いで、コイルを引っ込めて移動させることも望ましい。こ のアイデアを使うと数センチを観察することができる。MR画像化のもう一つの望 ましい方法は、傾斜した投薬措置の末端にまたは装置のシャンクに沿って横長表 面ループを使用して、長い視界を生じさせるものである。以上の本発明の望まし い実施態様の各々において、送信コイルはMRイメージャ内部のヘッドまたはボデ ィ・ボリュームRFコイルとなる。RFサーフィス・コイルは検出のためだけに使用 される。別の望ましい実施態様においては、投薬装置４の遠位端付近に配置され る前置増幅器10bがRFマイクロコイル9、9a、10、10aからの信号を増幅するのに 役立つ。 さらに図3および4を参照すると、投薬のための本発明の望ましい実施に使われ る医療装置の構造は、意図される特殊な処置に応じて幅広く変化しうる。ただし 、すべての装置に共通のまたは少なくとも各種の構造において考慮しなければな らない多くの特徴がある。ごく単純な装置として、MR画像化装置によって検出で きるようにするために、管19の構造の中または上できれば投薬管の遠位端または 出口付近にMR反応材を持つ単一の投薬管（カテーテル）を考えることができる。 単純化された構造の次のレベルは、カテーテルの遠 位端またはその付近にMRコイルまたはマイクロコイル9、9a、10、10aを加えたも のである。別の個所で説明するように、これもMRI装置が観察できる可視信号の 視界を改良する。カテーテルの長さに沿ったマイクロコイルの配置は、局部信号 を効率よい強さで検出する領域を定めるのに役立つので、複数のコイルまたはマ イクロコイルが使われる場合がある。つまり、各コイルが局部MR強度の検出器と して作用し、各コイルがコイルの周りの体積をサポートして、これをMRI装置が 観察する。コイルはその検出可能な体積を加算または積分して、MR装置が効率的 に観察できる結合体積を定めることができる。さまざまな医療処置がさまざまな 形状およびさまざまな密度を使ってさまざまな環境で行われるので、特定の処置 に予想されるニーズに合わせて特定のMR信号および／または反応を与えるように 、コイルを配置し、サイズを定め、角度を定め、またはその他の設計を行うこと ができる。一般的に言って、本発明は、投薬装置のどの方位でも画像が得られる ようなRFマイクロコイルの配列を採用することによって、最適に実施される。 装置は、多数のカテーテル・エレメントおよび／またはポートおよび／または 補足的または独立の機能エレメントを含めることができる。たとえば、図３に示 されるとおり、一つは化学物質を運ぶため、一つは医学的処置中望ましいまたは 望ましくなるかも知れない第二の別の化学物質を運ぶため、少なくとも二つのポ ートが必要かもしれない。たとえば、投与される第一の治療薬の他に、過度に投 薬された場合これを希釈するための塩水またはその他の特製溶液が望ましいかも 知れない。治療によっては、患者への投与前に安定して貯蔵できない一連の投薬 または数種の薬剤の投与が必要かも知れない。このような場合には別個のポート 23、24があることが望ましい。さらに、医学的処置によって直接または間接的に 導入される望 ましくない物質を取り除くためにポートを使うことができる。除去ポート25は、 除去ポートの口に対して負圧を提供することができるポートを有する管から構成 され、処置部位内の液体または小さい粒子固体の体積を減少することができる。 液体体積または固体がMR可視である場合、MR可視装置を特定の場所または部位に 向けて、ポートの目標をその部位に向けることができる。さらに、処置中区別で きるように、各種ポートにマークをつけるか、MR装置によって観察されたとき別 個の信号を与えるようにこれを設計することができる。たとえば、ポート26をラ イニングするためにMR非感受物質を使用したり、各種ポートにMR反応の分布また は強度の異なる物質を使用して、処置中観察しながらエレメントを区別すること ができる。たとえば、除去管27が開口を持ち、これを通じて物質を回収すること ができる場合、装置内でのこの開口の方位が重要になる。装置28内において特有 のMR反応を持つ材料で開口の縁をライニングすることによって、開口の位置およ び方位を簡単に判定することができる。特に、装置の遠位軸に沿って2,000〜5,0 00オングストロームの厚みのMR可視物質をコーティングするのが望ましい。 複数のカテーテルまたはポートまたは機能エレメントを組み合わせて単一の装 置にする場合、各種のコンポーネントの構成は特定の処置に合わせて調整されな ければならない。各種コンポーネントはさまざまな方位で結合することができる 。図3Bに図解されるように、一般的に言って、もっとも望ましいのは、中央の管 （単数または複数）とこれを取り囲む円形の配置のその他の管である。MR可視ガ イドワイヤを装置4に差し込んで、標的となる解剖学的部位に装置を配置するの に役立てることができる。NitinolTMまたはMRコンパティブルのその他の形状記 憶金属で作られるガイドワイヤまたはその他の構造的支持体が特に望ましい。こ れは一番単純な形状であり 、装置の直径を一番小さなものにする。図5Aに図解されるとおり、ストリップ状 の方位にエレメントを並列に配列したり、行と列にエレメントを重ねたり、これ らを組み合わせるなど他の構成も有益かも知れない。投薬管および／または除去 管29に加えてまたはこれとは別に、装置内に含めることのできるその他のエレメ ントには、熱エレメント30（加熱のため）、放射線移送エレメント31（たとえば 紫外線、可視光線、赤外線、および光ファイバーなど硬質の放射線移送エレメン トまたはその他の内反射放射線移送エレメント）、検出エレメント32（たとえば 、pH指示器、電子活性指示器、圧力検出器、イオン検出器、熱検出器など）、お よび医学的処置に役立つその他の感知または検出エレメントが含まれる。これら の個々のエレメントは、各々、伸縮可能で、組織内の最良の位置に配置すること ができ、装置の使用目的の特定の処置に合わせて必要に応じてまたは望みどおり に構成することができる。構造支持体、補強エレメントまたはコーティング、バ ックアップ・エレメントなどの医学的処置の面では不活性のエレメントも、装置 の中に含めることができる。構造支持体または補強エレメントとして、活性化さ れると装置の機能先端を正確な方向に配置できるようにするNitinolまたはその 他のMRコンパティブル形状記憶金属の円周バンド35が特に望ましい。 現在本発明の望ましい実施態様として考えられる一つタイプの構成は、シース または追加エレメントの配置で取り囲んだエレメントのコアを使用するものであ る。たとえば、さらに図3Aおよび3Bを参照すると、中央のコア・エレメントは、 単一の投与用の管、二種の薬品を投与するための対の管、投与および除去管、ま たは医学治療の点では不活性の支持エレメント11で構成することができる。中央 コア・エレメントの周りに複数の追加エレメント21〜27を配置する ことができ、通常、中央コアの周りに形状的に可能な限り円形に近い配置にしよ うとする。円形の配置にしようとするのは、主に、製品の直径を小さいサイズで 最適化するためであり、必ずしも装置の性能にとって機能的であるためではない 。図5に関しては、MRマイクロコイルを含めてMR反応物質を中央コア33内に、中 央コア34の周り（エレメントの次の層の下側）に、または中央コアを取り囲むエ レメント34aの上側に配置することができる。エレメントのうち一つまたはそれ 以上が電気信号を受信したり、送信したりまたは電気信号によって電力を与えら れる場合、これらのエレメントは、エレメント間での信号の混合または交差送信 を避けるための物理的分離によりまたは追加の絶縁によりまたはその両方により 電気的に分離されることが望ましい。移送管および除去管（ならびにその他のエ レメント）は二次的機能を持つことができる。たとえば、移送管は導電性にする ことができ（元来導電性であることによりまたは導電性のコーティングを管の内 側または外側に施すことにより）、装置の遠位端で電気接続を電子エレメントま たはコンポーネントと結合することができる。これにより、管は移送管として、 また電子コンポーネントまたはエレメントに対しては電気接続体として作用する ことができる。異なるエレメント間の構造的または接着支持材もこの種の機能を 備えることができる。 装置内の個々のエレメントは、特に遠位末端から離れて、構造的に結合しなけ ればならず、挿入中遠位末端11での構造的結合が必要かも知れない。構造的支持 または構造的無欠性は各種エレメントを取り付ける物理的方法により得ることが できる。これは、個々のエレメントの間の接着剤（接着剤はMRコンパティブルで なければならない）により、各種エレメントの溶融により、または管を同時押し 出しして一つのユニット（または複数エレメント装置の単一コンポ ーネント）にすることにより可能である。接着剤は、有機接着剤でも無機接着剤 でもよい。装置の遠位末端には、エレメントの末端を挿入中一時的にまたは制御 可能に接合することができる。たとえば標的組織または病変部位が解剖学的に広 範囲である場合など、医学的処置中個々のエレメントを広げることまたは分離す ることが望ましい場合があるので、上記のことは有利かも知れない。接着剤は水 溶性（挿入後適当な時期に溶融する）、溶剤溶性（予備処置中遠位端に投与され る溶剤と溶融する）、または放射線破壊性（たとえば放射線移送ポートを通じて 送られるUV、可視光線またはIR放射線に対して敏感なポジティブ作用に強い接着 剤組成）とすることができる。以上の考慮点および構造のその他の多くのバリエ ーションおよび組み合わせを、本発明の実施の範囲内で使用できる。 図6aを参照すると、別の実施態様において、透析消息子がMR可視マイクロカテ ーテル38に置き換えられている。このマイクロカテーテルは、さまざまな可能な サイズたとえば30gaのポリエチレン・テレフタラートの近位シャフトから作られ る一本の押し出しカテーテルである。マイクロカテーテル投薬装置の12mm遠位セ グメントは、エラストマー・ヒドロゲルまたは挿入中の組織の損傷を最小限に抑 える同様の柔らかい物質で作られる。多数の半透過性の膜38bは、マイクロカテ ーテルの遠位セグメントに沿って規則正しい間隔で円周に沿って配置されるので 、注入剤を広範囲に分散できる。半透過性の膜は0.18〜0.22mlミリポア・フィル タで作られる。この例におけるコンパニオン・マイクロガイドワイヤは、Nitino lまたはカテーテルの先端の指向性配置を可能にするこれに類似する形状記憶金 属で作られる。マイクロガイドワイヤ37は、ポリメチル・ペンテンまたはこれに 類似するMRコンパティブル・プラスティックで作られる透明のハブ・ロイコロッ ク・キャップ39にねじ込まれる。カテー テルもガイドワイヤも、遠位末端に、線形配列の放射線不透過のMR可視マーカー 40が配置されて、MR画像化およびX線透視誘導の下で追跡可能性および場所確認 のために容易に識別できる基準点となる。マイクロカテーテルは、マサチューセ ッツ州ウォータータウンのBoston Scientific Corporationが製造する商標登録 されたプラスティックPercuflexなど、よく知られた柔らかいカーテルに使用さ れるバイオコンパティブルなプラスティックであればどのようなものからでも作 ることができる。さらに図6aを参照すると、投薬装置を頭蓋内に配置すると、遠 位マーカーがMR画像において、またX線により識別できる。別の望ましい実施態 様においては、二つ以上のRFマイクロコイルが、マイクロカテーテルの遠位軸に 沿って配置される。 さらに図6を参照すると、脳虚血、頭蓋内血管痙攣、くも膜下出血および脳腫 瘍に関連する罹病率および死亡率を減少するために、薬物療法を行う際に投薬装 置を使用できる。本発明の実施方法において、多管カテーテル・アセンブリの遠 位先端は、通常、MR画像化を使用する頭蓋内標的構造より数ミリメートル上側に 配置される。図6Bおよび6Cに図解される本発明の望ましい実施態様においては、 透析消息子18の材料コンポーネントの表面変更により、ペプチド高分子を含めて MR可視生物反応修正剤の徐放性運動が可能となる。本発明の別の実施態様におい ては、ポンプまたはその他の浸出または注入装置が、治療薬またはMR可視対比剤 を含有する溶液を透析ファイバーの壁を通じて脳に0.01マイクロリットル/分か ら10マイクロリットル/分の速度で循環させる。本発明の別の望ましい実施態様 においては、予め決められた量の治療薬またはMR可視対比剤を多管装置の１つま たは複数の管を通じて投与するために、医学文献において充分説明されている圧 力射出技術が使われる。本発明の独特の 望ましい実施態様においては、カテーテルに薬剤または対比剤が詰められ、これ が、機能的にPicospritzerTM（ニュージャージー州フェアフィールド、General Valve Corp）または数ミリ秒から数秒までの時間6.9*10⁴〜3.4*10⁵Pa(10〜50psi )の圧力で窒素または圧縮空気のパルスを送ることのできる同様の機器に接続さ れる。このような圧力射出投薬法を使用すると、先端付近での放出物質の濃度が 投薬装置の材料の濃度によって正確に定められる。二成分溶液も放出でき、二つ 以上の別個のマイクロカテーテルから二つの材料を圧力射出することによって同 時に二つの治療薬または診断化合物を投与することができる。 本発明の別の実施態様においては、MR可視溶液は、ステリック酸が外部二重層 内に埋め込まれる場合にはフォスファチジルエタノールアミン、または内部含水 空間内のT2感受金属イオンおよび外部膜表面上のT1感受金属イオンをキレート化 する二重標識リポソームまたはアルゴン、二酸化炭素または空気などの100〜100 0の気泡を含むリポソームを対比剤として、ポリアミノカルボキシ酸およびその 塩たとえばDTPAなどの親油性または親水性キレート化剤とともに安定化されたリ ポソームを含む。別の望ましい実施態様においては、RFマイクロコイル41a〜fが 個々の送出管の遠位末端に配置され、このマイクロコイルが局部MR検出器として 作用する。 さらに図1および2を参照すると、本発明の実施方法においては、MR画像化誘導 の対象となる脳室またはその他の頭蓋内液室にカテーテルの先端を入れた後カテ ーテルを通る脳脊髄液の流れを調節するために、移植可能なMR可視多管カテーテ ルは、できればNitino、Tmまたはその他の同様のMRコンパティブル材料で作られ た水頭圧力弁ICおよび自動封止IDを、別の導管の中に含む。 さらに図1および2を参照すると、本発明の実施方法において、 移植可能なMR可視多管カテーテルは、別の導管に、乳酸塩、ピルビン酸塩、グル コース、アデノシンおよびイノシンなどのエネルギー関係の代謝産物を含めて細 胞外体液に存在する小さい分子を収集しその数を測定するために使われる代謝生 検用マイクロカテーテルを含み、別の容器3bにグルタミン酸塩およびアスパラギ ン酸塩などの興奮性アミノ酸を含む。 図7から図11までを参照すると、本発明の実施方法において医学文献において すでに充分確立されている組織病理の特徴的ADCに基づいて、固化した脳腫瘍、 膿瘍腔、水腫、壊死性梗塞、可逆的虚血性梗塞、脱髄および出血など各種の症状 から正常な脳組織を区別するためにMR画像化が使用される。代謝生検材料を得る ための手段として、脳内での薬剤または対比剤の脳血管内、鞘内および実質内注 入または浸出の投与および分配運動を決定するために、一連のMR画像が時間tの 間収集される。時間tは、100分より短く10秒より長いことが望ましい。頭蓋内標 的部位に対する投薬の効果を判定するために、MR画像化対象の組織の投薬前のMR 強度分布および算定ADCの空間変動を、投薬後の同じ領域のADCと比較する。 MR画像化を使ってADCの絶対測定値を得る方法は、医学文献、たとえばMoseley 等のMeg．Res．Med.、19、1991、p.321-326、およびMosley等のTopics Mag．Res ．Med．、3、1991、p.50-68において説明されている。拡散に制限がある場合（ たとえば細胞の壁によって）、ADC測定値は拡散時間の増大に伴って減少するこ とが立証されている。したがって、本発明の明白な目的は、局部的MRパルス・シ ーケンスを使って制限拡散を測定することにより、MR画像によって案内される投 薬の効果を評価することである。本発明の実施方法において、拡散空間のサイズ および脳の微細環境に注入される薬剤に対する関門の透過性を推定するために、 制限拡散のモデリング が使われる。従来の画像化・シーケンスは増大する強さまたは時間の勾配を使っ て繰り返される。信号は、e-bDとして指数関数的に消滅する。ここで、bは拡散 感受勾配の強さ、時間的長さおよびタイミングに依存する。ただし、拡散勾配は 、シーケンスを運動に対して非常に敏感にする。したがって、本発明の望ましい 実施態様においては、MR画像化で測定されるADCに対する患者の動きの汚染効果 を抑制するために、ナビゲータ・エコー技術またはその変形が使われる。別の望 ましい実施態様においては、高速エコープレーナー・画像化が移動アーチファク トなしで使用される。本発明のさらに別の実施態様においては、ADC、ABO、T1、 T2、MTC、化学的偏移頻度および温度の局部測定が、シングルショットまたはマ ルチショット誘発エコー（STEAM）、勾配エコー（GREまたはFLASH）または高速 スピン・エコー（FSE）MRIシーケンスから生成される画像から得られる。 本発明の画像化方法の望ましい実施態様のひとつにおいては、軸方向の拡散加 重エコープレーナー画像を一度に一スライスの脳細胞の体積から得るために、三 つの直行する方向に拡散勾配を個別に応用して、少なくとも20mT/mの能動遮蔽勾 配の1.5テスラ、80cm口径のMR画像化装置が使われる。大きさおよび時間的長さ が等しい台形拡散勾配が垂直方向（前後）に応用され、位相コード化勾配が水平 方向（左右）に応用される。5cm視界および200kHzの連続読み出しサンプリング が望ましく、このためには12mT/mのプラトー読み出し勾配が必要である。また、 320マイクロ秒ランプおよび640マイクロ秒プラトーで、その結果1.28ミリ秒読み 出しローブおよび82ミリ秒合計読み出し時間となる読み出し勾配台形も望ましい 。スピン・エコーは、ゼロ位相コード化勾配エコーに合わせられる。b＝600s/mm² の望ましい拡散勾配を得るために、90ミリ秒のスピンエコー時 間が使われ、k-空間の中心が対称的に配置される。拡散加重画像は、磁化伝達お よびスライス・クロストーク効果を最小限に抑えるために、インターリーブされ る順に一秒に一スライスの速度で16連続1.5mmスライスとして得るのが望ましい 。各一次直交方向に個別に少なくとも4つの拡散強さ、できればb＝10、207、414 および621S/mm²を応用しなければならない。画像のゴーストを最小限に抑えるた めに、フーリエ変換再構成前にエコーのポジションおよび位相を修正できるよう に、基準スキャンは位相コード化勾配なしで得る。このようにして、本発明の望 ましい実施方法においては、合計で384の拡散加重エコープレーナー・スキャン が、約6.4秒で得られる。この結果得られる128×128画像は二次元フーリエ変換 により再構築される。公称画像解像度はmm×2.1mm×5mmであり、公称ボクセルは 17マイクロLである。 図8〜11によれば、本発明のMR画像作成法の最も好ましい実施例では、治療薬 剤がMR可視投薬装置から脳の内部実質の細胞外空間に注入される。高分子薬剤を 含有する溶液は多くの因子に応じて空洞を形成するか、又は細胞外空間に浸透す る。いずれの場合でも、引き続いて起こる拡散は容積率(volume fraction)（細 胞外又は孔部分）、脳組織の蛇行度(tortuosity)（拡散粒子の経路の長さの見掛 けの増加）及び物質自体の拡散係数によって支配される。一定容量の特定濃度の 物質が、実質的に瞬間的に（即ち次に行われる拡散測定の時間スケールよりはる かに短い時間で）組織内に入れられる。注入された物質は、本発明の方法のMR画 像作成法によって開示された少なくとも二つの異なる挙動を示す。 図8にまとめられた第一の例では、注入された物質は組織内に流体で満たされ た空洞を形成し、その中では容積率及び蛇行度は、自由水溶液に対応する一つの 値をとる。この領域の外では、脳組織は 或る容積率と蛇行度とを有する。この例では、注入物質からの距離の関数として の拡散は、順次の時間間隔毎の空洞の中心からの距離の関数としての濃度を示す 一連のカーブによって表されている。異なる薬剤は異なる速度で拡散し、それに よってMR画像上に特徴的な信号強度の遅れのカーブを生じる。流体が充満した空 洞と周囲の脳組織との間のインターフェースにおいては、フラックスと濃度を含 む二つの連続条件が適用される。インターフェースの単位面積当たりの第一領域 を離れた物質の量は、第二領域に到達する量に等しくなければならないので、両 領域におけるフラックスの位相平均は等しくなければならない。 図9にまとめられた第二の例では、注入物質は空洞を形成せず、その代わりに 細胞外空間に浸透している。各薬剤の拡散は、その分子量、分子半径及び前記物 質が注入される脳組織のマトリックス構造に関係している。脳組織全体にわたっ て、拡散挙動は容積率及び蛇行度によって支配され、不連続性は存在しない。図 10にまとめられた本発明のMR画像作成方法の第三の例では、脳の神経細胞又は脊 髄の領域に注入された薬剤のMR可視化が、拡散加重式（diffusion-weighted）異 方性MR画像化方法によって行われている。異方性画像化の好ましい方法において は、3*3マトリックス（テンソル）が使用され、拡散勾配の少なくとも六方向に 対して信号損失が測定される。このマトリックスは、勾配が与えられた方向に無 関係な、したがって磁石内の患者の向きに無関係なものに変換される。この好ま しい方法においては、二つの測定が特に興味がある。第一は、テンソルの軌跡(t race)(即ち対角エレメントの和)が、その異方性構造にもかかわらず、正常な脳 全体にわたって比較的均一なことである。第二は、最も自由拡散し難い方向にお ける拡散係数に対する最も自由拡散し易い方向における拡散係数の比率等の異方 性の指標が、 組織構造の方向性に高い感度を有することである。方向性を有する構造における 高い値を測定するには、ボクセル(voxel)のサイズが充分に小さくて、該ボクセ ル内の方向の平均化が生じないようにすることが必要である。組織が均質な懸濁 液に近くなるほど、組織構造の損失は異方性を減らす。拡散挙動の変化の臨床的 観察は、多発性硬結、拡散の減少がT2の増加に先立つ発作、及び実験的癲癇の場 合に行われる。 本発明のMR画像化の第四例（図11）では、腫瘍組織への薬剤高分子の注入は、 正常な組織への注入の場合よりも妨げられることが少なく、その結果、ADCが変 化し、正常組織に対して腫瘍に注入された薬剤の可視化を可能とする。 組織内の選択された箇所に流体を投与するカテーテル装置は、流体を送り出す ポンプと該ポンプに接続されたカテーテルを備えている。カテーテルは、第一内 径を有するほぼ円筒状の内腔を有する比較的不透過性の材料で構成された第一管 部分を備えている。開放端を有する第二管部分が前記内腔の中に設置され、閉鎖 された末端が前記内腔の外に設置されている。この第二管部分は、流体をカテー テルから組織中に流入できるように、予め選ばれた微細孔を有する可撓性の多孔 性材料で構成されている。この第二管部分は前記第一管部分に対して選択的に可 動となっている。別の例では、組織の選ばれた箇所に流体を投与するためのカテ ーテルは、第一内径を有するほぼ円筒状の内腔を有し、比較的不透過性の材料で 構成された第一の管部分を備えている。開放端を有する第二管部分が前記内腔の 中に設置され、閉鎖された末端が前記内腔の外に設置されている。この第二管部 分は、流体をカテーテルから器官内に投与できるように作動する、予め選ばれた 分子量を除去する半透膜を有する可撓性の多孔性材料で構成されている。この第 二管部分は、前記第一管部 分に対して選択的に可動となっている。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】平成１１年６月２５日（１９９９．６．２５） 【補正内容】 請求の範囲 １．生体患者の組織内への物質投与を観察する方法であって、 ａ）磁気共鳴画像化によって、物質投与装置を有する前記生体患者の組織から なる一定の領域又は容積内の可視画像を観察する段階と、 ｂ）前記物質投与装置によって、生体患者の組織からなる前記領域又は容積内 に物質を投与する段階と、 ｃ）磁気共鳴画像化によって、前記物質投与装置が前記領域又は容積内に依然 として存在している間に、または、前記物質投与装置が前記領域又は容積内から 取り出された後に、生体患者の組織からなる前記領域又は容積の前記可視画像の 性質の変化を観察する段階、 とを有することを特徴とする方法。 ２．前記領域又は容積の前記可視画像の性質の変化を観察する段階は、前記物 質投与装置が生体患者の組織からなる前記領域又は容積内に依然として存在して いる間に起き、前記可視画像の性質の変化は前記可視画像の信号強度の変化であ る請求項１に記載の方法。 ３．前記観察がリアルタイムで行われる請求項１又は２に記載の方法。 ４．前記観察が間欠的に行われる請求項１に記載の方法。 ５．前記組織の領域又は容積内への物質の投与速度が推定される請求項１に記 載の方法。 ６．前記速度は、前記領域又は容積内で観察される見掛けの画像変化によって 組織の前記領域又は容積に投与された物質の量に関連して推定される請求項５に 記載の方法。 ７．前記速度は、前記組織の領域又は容積内の前記物質の濃度変 化に関連しているものと仮定して観察された信号強度の変化の度合いを考慮して 推定される請求項６に記載の方法。 ８．前記可視画像の性質の変化が前記可視画像の信号強度の変化であり、前記 観察がリアルタイムで行われる請求項７に記載の方法。 ９．前記変化の観察に応じて、前記物質投与装置が再配置され所望の箇所への 物質投与を改善する請求項１に記載の方法。 １０．前記物質投与装置から組織の前記領域又は容積内への物質流量伝達が存 在し、前記物質流量伝達がリアルタイムで観察され、組織の前記領域又は容積内 の組織への前記物質投与を観察する請求項１、２、４、５、６、７、８又は９に 記載の方法。 １１．生体患者の組織への物質投与の観察を可能とすることを特徴とする装置 であって、 ａ）磁気共鳴源、磁気共鳴の振幅を読み取ることのできる磁気共鳴信号読取装 置、及び前記該磁気共鳴信号読取装置からの磁気共鳴信号の可視画像を提供する ことのできる装置を備える磁気共鳴画像化装置と、 ｂ）生体患者の組織内に設置可能で、磁気共鳴画像化によって前記生体患者の 組織内で観察可能な物質投与装置と、 ｃ）或る量の前記物質が前記物質投与装置によって投与されるように前記物質 投与装置に取付けられた前記物質投与装置によって投与される物質源とを具備し 、前記物質は、前記物質を有する組織内のＭＲ信号の振幅に影響を与えることの できる物質を含んでいることを特徴とする装置。 １２．前記物質投与装置が、 ａ）少なくとも二つの内腔を有するカテーテルアセンブリと、 ｂ）２〜１０個の物質移送エレメントからなるカテーテルアセン ブリと、 ｃ）前記領域に照射される光がそれを介して信号を光読取装置に提供するよう に前記光読取装置に接続された少なくとも一つの光移送エレメントと、 ｄ）前記物質投与装置と協働する光伝達エレメントと、 ｅ）前記領域内の温度又は温度変化が熱応答用読取装置へ信号を提供するよう に前記熱応答用読取装置に接続された少なくとも一つの熱応答エレメントと、 から成る群から選択された少なくとも一つを具備する請求項１１に記載の装置 。 １３．電荷を提供することのできるエレメントが前記物質投与装置の一部をな し、提供されると前記電荷は前記物質投与装置の特定の箇所に存在し、前記物質 投与装置からの前記物質の放出点に静電気的に近い領域内に前記物質投与装置に よって投与されたイオン物質の配向を補助する請求項１２に記載の装置。 １４．電荷提供エレメントが、前記物質投与装置からの前記物質の放出点に静 電気的に近い前記物質投与装置上に電荷を供給するように存在する請求項１２に 記載の装置。 １５．前記可視画像の性質の変化を観察する段階は、前記物質投与装置が組織 の前記領域又は容積から取り出された後に起こる請求項１に記載の方法。 １６．前記医療装置が患者の一部分を刺激して、患者による化学物質の製造を 増加または減少させ、前記化学物質はそれが水中に存在することによって前記可 視画像の性質に変化を生じさせる請求項１５に記載の方法。 １７．生体患者の体内の構造物質を通しての化学物質の通過速度の変化を監察 する段階を有する請求項１に記載の方法であって、前 記構造物質は、送出側と分配側とを有し、前記方法は、 ａ）磁気共鳴画像化によって観察することができる投与装置を有する前記生体 患者の組織からなる領域又は容積内の可視画像を磁気共鳴画像化によって観察す る段階と、 ｂ）分散又は溶解している水の磁気応答に変化を生じさせる或る物質を前記投 与装置によって投与する段階と、 ｃ）前記送出側から前記分配側への前記構造物質を通過する前記患者内の前記 物質の運動を観察する段階と、 ｄ）前記医療装置が前記領域又は容積内に存在する間に、前記構造物質の前記 分配側において前記領域又は容積における可視画像の性質の変化を観察する段階 と、 ｅ）前記構造物質の異なる領域における前記構造物質を通過する前記化学物質 の浸透速度の差を観察し、前記構造物質の臨床的状態の証拠である前記異なる領 域における前記構造物質の異なる性質の指標を求める段階、 とを有する請求項１に記載の方法。 １８．前記物質投与装置が前記領域又は容積内に存在している間に、生体患者 の組織からなる前記領域又は容積の前記可視画像の性質の変化が、 ａ）組織の水陽子の見掛けの拡散係数の変化と、 ｂ）組織の磁化率の変化と、 ｃ）Ｔ１組織相対変化と、 ｄ）Ｔ２組織相対変化と、 ｅ）組織の磁化転移係数の変化と、 ｆ）組織の化学的偏移頻度の変化と、 ｇ）組織温度の変化、 とからなる群から選択された少なくとも一つによって生じる請求 項１７に記載の方法。 １９．生体患者の組織内への物質投与を観察するための請求項１１に記載の装 置であって、前記物質投与装置は、組織内の選ばれた箇所に流体を投与するため のカテーテル装置を具備し、前記カテーテル装置は、 １）前記流体を送り出すためのポンプと、 ２）前記ポンプに接続されたカテーテルとを具備し、 ３）前記カテーテルは末端と基端とを有し、第一管部分と第二管部分とを備え 、前記第一管部分は比較的不透過性の材料で作られて内腔を有し、前記第二管部 分は内腔の末端の中に位置する開放端と内腔の末端の先に位置する閉鎖領域を有 し、前記第二管部分は、前記流体が内腔を通ってカテーテルから第二管部分を通 して組織中に流れることができるように予め選ばれた分子量を除去する半透膜を 有する多孔性材料で作られ、前記半透膜は解剖学的に広範な組織領域の完全な灌 注を提供するのに適している請求項１１に記載の装置。 ２０．前記物質投与装置は、 ａ）少なくとも二つの内腔を有するカテーテルアセンブリと、 ｂ）２〜１０個の物質移送エレメントからなるカテーテルアセンブリと、 ｃ）前記領域に照射された光がそれを介して光読取装置へ信号を提供するよう に前記光読取装置に接続された少なくとも一つの光移送エレメントと、 ｄ）前記物質投与装置と協働する光伝達エレメントと、 ｅ）前記物質投与装置であって、前記領域内の温度又は温度変化が熱応答用読 取装置に信号を提供するように前記熱応答用読取装置に接続された少なくとも一 つの熱応答エレメントを有する前記物質 投与装置と、 ｆ）前記物質投与装置の一部をなす電荷を提供可能なエレメントであって、提 供されると前記電荷が前記物質投与装置の特定の箇所に存在し、前記物質投与装 置からの前記物質の放出点に静電気的に近い領域内に前記物質投与装置によって 供給されたイオン物質の配向を補助するエレメントと、 ｇ）電荷提供エレメントであって、前記物質投与装置からの前記物質の放出点 に静電気的に近い前記物質投与装置上に電荷を提供する電化提供エレメント、 とからなる群から選択された少なくとも一つを具備する請求項１９に記載の装 置。 ２１．磁気共鳴画像化に使用される互いに連結された少なくとも二つのエレメ ントを備えた医療装置であって、前記少なくとも二つのエレメントの少なくとも 一方は、第一物質からなる中空管を備え、前記中空管は基端と末端とを有し、前 記少なくとも二つのエレメントの前記少なくとも一方のエレメントは、その末端 内に、前記第一物質によって提供される応答よりも大きな磁気共鳴画像の応答を 有する少なくとも一つの第二物質を有する医療装置。 ２２．前記第二物質が一つのマイクロコイル又は互いに離れた少なくとも二つ のマイクロコイルを具備し、前記医療装置の周囲に応答容積を提供し、磁気共鳴 画像信号の生成を助けて前記容積内の磁気共鳴画像を解析し、又は前記中空管の 前記基端は、前記中空管の前記末端を通じて患者に供給される液体の供給源に取 付けられている請求項２１に記載の医療装置。 ２３．前記中空管は前記医療装置のコアを構成し、放射線伝達エレメント、熱 伝達又は発生エレメント及び流体移送エレメントからなる群から選ばれた前記コ アの周囲には、少なくとも三つの異なる 構成部品が物理的に取付けられている請求項２１に記載の医療装置。 ２４．前記少なくとも三つの構成部品の少なくとも一つに加えて、放射線伝達 エレメント、熱伝達又は発生エレメント及び流体移送エレメントからなる群から 選ばれた任意の機能を提供できない構造支持エレメントが存在する請求項２３に 記載の医療装置。 ２５．前記医療装置にプリアンプが設けられ、前記第二エレメントが前記プリ アンプと前記医療装置の前記末端との間に位置している請求項２１に記載の医療 装置。 ２６．組織内の選ばれた箇所に流体を投与するためのカテーテル装置によって 前記物質投与が実施される請求項１に記載の方法であって、前記カテーテル装置 は、 ａ）前記流体を送り出すためのポンプと、 ｂ）前記ポンプに接続されたカテーテルとを具備し、 ｃ）前記カテーテルは末端と基端とを有し、第一管部分と第二管部分とを具備 し、第一管部分は比較的不透過性の材料で作られて内腔を有し、第二管部分は内 腔の末端の中に位置する開放端と内腔の末端の先に位置する閉鎖端を有し、前記 第二管部分は、流体が内腔を通ってカテーテルから前記第二管部分を通して組織 中に流れることができるように予め選ばれた分子量を除去する半透膜を有する多 孔性材料で作られ、前記半透膜は解剖学的に広範な組織領域の完全な灌注を提供 するのに適している請求項１に記載の方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，Ｅ Ｅ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，Ｍ Ｄ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ， ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，Ｕ Ｚ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 モスリー，マイケル イー. アメリカ合衆国，カルフォルニア 94062, レッドウッド シティー，シルバン ウェ イ 253

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．生体患者の組織内への物質投与を観察する方法であって、 ａ）磁気共鳴画像化によって、物質投与装置を有する前記生体患者の組織から なる一定の領域又は容積内の可視画像を観察する段階と、 ｂ）前記物質投与装置によって、生体患者の組織からなる前記領域又は容積内 に少なくとも或る量の物質を投与する段階と、 ｃ）前記物質投与装置が前記領域又は容積内に依然として存在している間に、 生体患者の組織からなる前記領域又は容積の前記可視画像の性質の変化を観察す る段階、 とを有する方法。 ２．前記可視画像の性質の変化は前記可視画像の信号強度の変化である請求項 １に記載の方法。 ３．前記観察がリアルタイムで行われる請求項１又は２に記載の方法。 ４．前記観察が間欠的に行われる請求項１に記載の方法。 ５．前記組織の領域又は容積内への物質の投与速度が推定される請求項１に記 載の方法。 ６．前記速度は、前記領域又は容積内で観察される見掛けの画像変化によって 組織の前記領域又は容積に投与された物質の量に関連して推定される請求項５に 記載の方法。 ７．前記速度は、前記組織の領域又は容積内の前記物質の濃度変化に関連して いるものと仮定して観察された信号強度の変化の度合いを考慮して推定される請 求項６に記載の方法。 ８．前記可視画像の性質の変化が前記可視画像の信号強度の変化であり、前記 観察がリアルタイムで行われる請求項７に記載の方法 。 ９．前記変化の観察に応じて、前記物質投与装置が再配置され所望の箇所への 物質投与を改善する請求項１に記載の方法。 １０．前記物質投与装置から組織の前記領域又は容積内への物質流量伝達が存 在し、前記物質流量伝達がリアルタイムで観察され、組織の前記領域又は容積内 の組織への前記物質投与を観察する請求項１、２、４、５、６、７、８又は９に 記載の方法。 １１．生体患者の組織への物質投与を観察する装置であって、 ａ）磁気共鳴源、磁気共鳴の振幅を読み取ることのできる磁気共鳴信号読取装 置、及び前記該磁気共鳴信号読取装置からの磁気共鳴信号の可視画像を提供する ことのできる装置を備える磁気共鳴画像化装置と、 ｂ）生体患者の組織内に設置可能で、磁気共鳴画像化によって前記生体患者の 組織内で観察可能な物質投与装置と、 ｃ）少なくとも或る量の前記物質が前記物質投与装置によって投与されるよう に前記物質投与装置に取付けられた前記物質投与装置によって投与される物質源 とを具備し、前記物質はＭＲ信号の振幅に影響を与えることのできる物質を含ん でいる装置。 １２．前記物質投与装置が、 ａ）少なくとも二つの内腔を有するカテーテルアセンブリと、 ｂ）２〜１０個の物質移送エレメントからなるカテーテルアセンブリと、 ｃ）前記領域に照射される光がそれを介して信号を光読取装置に提供するよう に前記光読取装置に接続された少なくとも一つの光移送エレメントと、 ｄ）前記物質投与装置と協働する光伝達エレメントと、 ｅ）前記領域内の温度又は温度変化が熱応答用読取装置へ信号を 提供するように前記熱応答用読取装置に接続された少なくとも一つの熱応答エレ メントと、 から成る群から選択された少なくとも一つを具備する請求項１１に記載の装置 。 １３．電荷を提供することのできるエレメントが前記物質投与装置の一部をな し、提供されると前記電荷は前記物質投与装置の特定の箇所に存在し、前記物質 投与装置からの前記物質の放出点に静電気的に近い領域内に前記物質投与装置に よって投与されたイオン物質の配向を補助する請求項１２に記載の装置。 １４．電荷提供エレメントが、前記物質投与装置からの前記物質の放出点に静 電気的に近い前記物質投与装置上に電荷を供給するように存在する請求項１２に 記載の装置。 １５．水性環境又は生体患者の組織内の物質の増加を観察する方法であって、 ａ）磁気共鳴画像化によって観察することができる医療装置を有する前記生体 患者の組織をからなる領域又は容積内の可視画像を磁気共鳴画像化によって観察 する段階と、 ｂ）前記物質が分散又は溶解している水の磁気応答に変化を生じさせる少なく とも或る物質を前記医療装置によって発生させ、水性環境又は生体患者の組織を 含む前記領域又は容積内のその濃度を増加させる段階と、 ｃ）前記医療装置が前記容積内に存在している間に、生体患者の組織からなる 前記領域又は容積の可視画像の性質の変化を観察する段階と、 ｄ）前記医療装置が前記領域又は容積内から除去された後に、前記可視画像の 性質の変化を観察する段階、 とを有する方法。 １６．前記医療装置が患者の一部分を刺激して、患者による化学物質の製造を 増加または減少させ、前記化学物質はそれが水中に存在することによって前記可 視画像の性質に変化を生じさせる請求項１５に記載の方法。 １７．送出側と分配側とを有する生体患者の体内の構造物質を通る化学物質の 通過速度の差を観察する方法であって、 ａ）磁気共鳴画像化によって観察することができる投与装置を有する前記生体 患者の組織からなる領域又は容積内の可視画像を磁気共鳴画像化によって観察す る段階と、 ｂ）分散又は溶解している水の磁気応答に変化を生じさせる少なくとも或る物 質を前記投与装置によって投与する段階と、 ｃ）前記送出側から前記分配側への前記構造物質を通過する前記患者内の前記 物質の運動を観察する段階と、 ｄ）前記医療装置が前記領域又は容積内に存在する間に、前記構造物質の前記 分配側において前記領域又は容積における可視画像の性質の変化を観察する段階 と、 ｅ）前記構造物質の異なる領域における前記構造物質を通過する前記化学物質 の浸透速度の差を観察し、前記構造物質の臨床的状態の証拠である前記異なる領 域における前記構造物質の異なる性質の指標を求める段階、 とを有する方法。 １８．前記物質投与装置が前記領域又は容積内に存在している間に、生体患者 の組織からなる前記領域又は容積の前記可視画像の性質の変化が、 ａ）組織の水陽子の見掛けの拡散係数の変化と、 ｂ）組織の磁化率の変化と、 ｃ）Ｔ１組織相対変化、 ｄ）Ｔ２組織相対変化と、 ｅ）組織の磁化転移係数の変化と、 ｆ）組織の化学的偏移頻度の変化と、 ｇ）組織温度の変化、 とからなる群から選択された少なくとも一つによって生じる請求項１７に記載 の方法。 １９．生体患者の組織内への物質投与を観察する装置であって、 ａ）磁気共鳴源、磁気共鳴の振幅を読取可能な磁気共鳴信号読取装置、及び前 記磁気共鳴信号読取装置からの磁気共鳴信号の可視画像を提供可能な装置を備え た磁気共鳴画像化装置と、 ｂ）生体患者の組織内に設置可能であって、磁気共鳴画像化によって生体患者 の前記組織内で観察可能な物質投与装置と、 ｃ）ＭＲ信号の振幅に影響を与えることのできる物質の少なくとも或る量が前 記物質投与装置によって投与されるように前記物質投与装置に取付けられた物質 供給源、 とを具備し、前記物質投与装置は組織内の選ばれた箇所に流体を投与するため のカテーテル装置を具備し、前記カテーテル装置は、 １）前記流体を送り出すためのポンプと、 ２）前記ポンプに接続されたカテーテルとを具備し、 ３）前記カテーテルは末端と基端とを有し、第一管部分と第二管部分とを備え 、前記第一管部分は比較的不透過性の材料で作られて内腔を有し、前記第二管部 分は内腔の末端の中に位置する開放端と内腔の末端の先に位置する閉鎖領域を有 し、前記第二管部分は、前記流体が内腔を通ってカテーテルから第二管部分を通 して組織中に流れることができるように予め選ばれた分子量を除去する半透膜を 有する多孔性材料で作られ、前記半透膜は解剖学的に広範な組織領域の完全な灌 注を提供するのに適している装置。 ２０．前記物質投与装置は、 ａ）少なくとも二つの内腔を有するカテーテルアセンブリと、 ｂ）２〜１０個の物質移送エレメントからなるカテーテルアセンブリと、 ｃ）前記領域に照射された光がそれを介して光読取装置へ信号を提供するよう に前記光読取装置に接続された少なくとも一つの光移送エレメントと、 ｄ）前記物質投与装置と協働する光伝達エレメントと、 ｅ）前記物質投与装置であって、前記領域内の温度又は温度変化が熱応答用読 取装置に信号を提供するように前記熱応答用読取装置に接続された少なくとも一 つの熱応答エレメントを有する前記物質投与装置と、 ｆ）前記物質投与装置の一部をなす電荷を提供可能なエレメントであって、提 供されると前記電荷が前記物質投与装置の特定の箇所に存在し、前記物質投与装 置からの前記物質の放出点に静電気的に近い領域内に前記物質投与装置によって 供給されたイオン物質の配向を補助するエレメントと、 ｇ）電荷提供エレメントであって、前記物質投与装置からの前記物質の放出点 に静電気的に近い前記物質投与装置上に電荷を提供する電化提供エレメント、 とからなる群から選択された少なくとも一つを具備する請求項１９に記載の装 置。 ２１．磁気共鳴画像化に使用される互いに連結された少なくとも二つのエレメ ントを備えた医療装置であって、前記少なくとも二つのエレメントの少なくとも 一方は、第一物質からなる中空管を備え、前記中空管は基端と末端とを有し、前 記少なくとも二つのエレメントの前記少なくとも一方のエレメントは、その末端 内に、前記第 一物質によって提供される応答よりも大きな磁気共鳴画像の応答を有する少なく とも一つの第二物質を有する医療装置。 ２２．前記第二物質が一つのマイクロコイル又は互いに離れた少なくとも二つ のマイクロコイルを具備し、前記医療装置の周囲に応答容積を提供し、磁気共鳴 画像信号の生成を助けて前記容積内の磁気共鳴画像を解析し、又は前記中空管の 前記基端は、前記中空管の前記末端を通じて患者に供給される液体の供給源に取 付けられている請求項２１に記載の医療装置。 ２３．前記中空管は前記医療装置のコアを構成し、放射線伝達エレメント、熱 伝達又は発生エレメント及び流体移送エレメントからなる群から選ばれた前記コ アの周囲には、少なくとも三つの異なる構成部品が物理的に取付けられている請 求項２１に記載の医療装置。 ２４．前記少なくとも三つの構成部品の少なくとも一つに加えて、放射線伝達 エレメント、熱伝達又は発生エレメント及び流体移送エレメントからなる群から 選ばれた任意の機能を提供できない構造支持エレメントが存在する請求項２３に 記載の医療装置。 ２５．前記医療装置にプリアンプが設けられ、前記第二エレメントが前記プリ アンプと前記医療装置の前記末端との間に位置している請求項２１に記載の医療 装置。 ２６．組織内の選ばれた箇所に流体を投与するためのカテーテル装置であって 、 ａ）前記流体を送り出すためのポンプと、 ｂ）前記ポンプに接続されたカテーテルとを具備し、 ｃ）前記カテーテルは末端と基端とを有し、第一管部分と第二管部分とを具備 し、第一管部分は比較的不透過性の材料で作られて内腔を有し、第二管部分は内 腔の末端の中に位置する開放端と内腔の 末端の先に位置する閉鎖端を有し、前記第二管部分は、流体が内腔を通ってカテ ーテルから前記第二管部分を通して組織中に流れることができるように予め選ば れた分子量を除去する半透膜を有する多孔性材料で作られ、前記半透膜は解剖学 的に広範な組織領域の完全な灌注を提供するのに適している装置。