LT4743B

LT4743B - Epotilono dariniai

Info

Publication number: LT4743B
Application number: LT99-153A
Authority: LT
Inventors: Gregory D. Vite; Robert M. Borzilleri; Soon-Hoon Kim; James A. Johnson
Original assignee: Bristol-Myers Squibb Company
Priority date: 1997-07-08
Filing date: 1999-12-23
Publication date: 2000-12-27
Also published as: RU2213741C2; LT99153A; SK181799A3; ZA985938B; SK286592B6

Description

Šis išradimas yra susijęs su epotilono dariniais, šių darinių gavimo būdais ir tarpiniais junginiais jiems gauti.

IŠRADIMO KILMĖ

Epotilonai yra makrolidiniai junginiai, kurie randa pritaikymą farmacijoje. Pavyzdžiui, buvo rasta, kad epotilonai A ir B, kurių struktūros yra:

I EpotilonasA R=H Ii Epotilonas B R=Me, pasižymi mikrokanalėlius stabilizuojančiu poveikiu, panašiu į TAXOL, taigi ir citotoksiniu aktyvumu prieš greitai proliferuojančias ląsteles, tokias kaip auglių ląstelės, arba prieš kitokias su ląstelių hiperproliferacija susijusias ligas (žr. Angevv. Chem. Int. Ed. Engi., 1996, 35, No.13/14).

IŠRADIMO SANTRAUKA

Šis išradimas yra susijęs su junginiais, kurių formulė:

R

G yra pasirinktas iš grupės, susidedančios iš alkilo arilo su pakaitais arba be pakaitų, heterociklo, , alkilo su pakaitais,

*14

W yra O arba NRi₅;

X yra O arba H, H;

Y yra pasirinktas iš grupės, susidedančios iš O; H, OR₁₆; ORv, ORi₇; NORi₈; H, NOR19; H, NR20R21; H, H; arba CHR22; OR,₇ OR_i7 gali būti ciklinis ketalis;

Z, ir Z₂ yra pasirinkti iš grupės, susidedančios iš CH₂, O, NR23, S arba SO₂, kur tiktai vienas iš Zi ir Z₂ gali būti heteroatomas;

B, ir B₂ yra pasirinkti iš grupės, susidedančios iš OR₂4 arba OCOR₂₅, arba O2CNR26R2/ kai B1 yra H, o Y yra OH, H, jie gali sudaryti šešianarį žiedinį ketalj arba acetali;

D yra pasirinktas iš grupės, susidedančios iš NR28R29, NR30COR31 arba sotaus heterociklo;

Ri, R2. R3, R4, Rs, Re, R₇, R13. Ru, Ris, R19. R20, R21, R?2, R26 ir R27 yra pasirinkti iš grupės: H, alkilas, alkilas su pakaitais arba arilas, ir kai Rt ir R₂ yra alkilas, jie gali būti susijungę, susidarant cikloalkilui; kai R3 ir R₄ yra alkilas, ir jie gali būti susijungę, susidarant cikloalkilui:

Ra, R10, Ris. R17, R24, R25 ir R31 yra pasirinkti iš grupės: H, alkilas arba alkilas su pakaitais;

Rs, R11. R12. R28, R30, R32, R33 ir R30 yra pasirinkti iš grupės, susidedančios iš H, alkilo, alkilo su pakaitais, arilo, arilo su pakaitais, cikloalkilo arba heterociklo;

R15, R23 ir R₂9 yra pasirinkti iš grupės, susidedančios iš H, alkilo, alkilo su pakaitais, arilo, arilo su pakaitais, cikloalkilo, heterociklo, R32C=O, R33SO2, hidroksilo, O-alkilo arba O-alkilo su pakaitais;

ir bet kokiomis jų druskomis, solvatais arba hidratais.

Išlyga

Į ši išradimą neįeina V formulės junginiai, kuriuose:

ir W, ir X yra O; ir

Ri, R₂, R? yra H; ir

R₃, R₄, Re yra metilas; ir

Rs yra H arba metilas; ir

Z, ir Z₂ yra CH₂; ir

G yra 1-metil-2-(pakeistas-4-tiazolil)etenilas;

Q yra apibūdintas aukščiau.

SMULKUS IŠRADIMO APRAŠYMAS

Toliau yra duodami Įvairių terminų, naudojamų aprašant šj išradimą, apibrėžimai. Šie apibrėžimai, jeigu nenurodyta kitaip konkrečiais atvejais, yra taikomi visame aprašyme vartojamiems terminams, tiek atskirai paimti, tiek ir kaip didesnės grupės dalis.

Terminas alkilas” reiškia tiesiosios arba šakotosios grandinės neturinčias pakaitų angliavandenilių grupes iš 1-20, geriau iš 1-7, anglies atomų.

Terminas “alkilas su pakaitais¹' reiškia alkilo grupę, kurioje yra, pavyzdžiui, nuo vieno iki keturių pakaitų, tokių kaip halogenas, trifluormetilas, trifluormetoksigrupė, hidroksilas, alkoksigrupė, cikloalkiloksigrupė, heterociklooksigrupė, oksogrupė, alkanoilas, ariloksigrupė, alkanoiloksigrupė, aminogrupė, alkilaminogrupė, arilaminogrupė, aralkilaminogrupė, cikloalkilaminogrupė, heterocikloaminogrupė, dipakeista aminogrupė, kurioje 2 aminogrupės pakaitai yra pasirinkti iš alkilo, arilo arba aralkilo, alkanoilaminogrupė, aroilaminogrupė, aralkanoilaminogrupė, alkanoilaminogrupė su pakaitais, arilaminogrupė su pakaitais, aralkanoilaminogrupė su pakaitais, tiolinė, alkiltiogrupė, ariltiogrupė, aralkiltiogrupė, cikloalkiltiogrupė, heterociklotiogrupė, alkiltionogrupė, ariltionogrupė, alkilsulfonilo, arilsulfonilo. aralkilsulfonilo, sulfonamidogrupė (pvz. SO2NH2), sulfonamidogrupė su pakaitais, nitrogrupė, cianogrupė, karboksigrupė grupės, karbamilas (pvz. CO₂NH₂), karbamilas su pakaitais (pvz. CONH-alkilas, CONH-arilas, CONH-aralkilas arba tokie atvejai, kai prie azoto yra du pakaitai, pasirinkti iš alkilo, arilo arba aralkilo), alkoksikarbonilas, arilas, arilas su pakaitais, guanidino grupė ir heterociklai, tokie kaip indolilas, imidazolilas, furilas, tienilas, tiazolilas, pirolidilas, piridilas, pirimidilas ir pan. Kur pažymėta aukščiau, kad pakaituose taip pat yra pakaitų, tai jais gali būti halogenas, alkilas, alkoksigrupė, arilas arba aralkilas.

Terminas halogenas arba “hal reiškia fluorą, chlorą, bromą ir jodą.

Terminas “arilas” reiškia monociklines arba biciklines aromatinių angliavandenilių grupes, turinčias 6-12 anglies atomų žiede, tokias kaip fenilo, naftilo, bifenilo ir difenilo grupės, ir kiekvienoje iš jų gali būti pakaitų.

Terminas “aralkilas” reiškia arilo grupę, prijungtą tiesiogiai per alkilo grupę, tokią kaip benzilas.

Terminas “arilas su pakaitais” reiškia arilo grupę, kurioje yra, pavyzdžiui, nuo vieno iki keturių pakaitų, tokių kaip alkilas, alkilas su pakaitais, halogenas, trifluormetoksigrupė, trifluormetilas, hidroksilas, alkoksigrupė, cikloalkiloksigrupė, heterociklooksigrupė, alkanoilas, alkanoiloksigrupė, aminogrupė, alkilaminogrupė, aralkilaminogrupė, cikloalkilaminogrupė, heterocikloaminogrupė, dialkilaminogrupė, alkanoilaminogrupė, tiolinė, alkiltiogrupė, cikloalkiltiogrupė, heterociklotiogrupė, ureidogrupė, nitrogrupė, cianogrupė, karboksigrupė, karboksialkilas, karbamilas, alkoksikarbonilas, alkiltiono, ariltiono, alkilsulfonilo, sulfonamido grupės, ariloksigrupė ir pan. Šiuose pakaituose taip pat gali būti pakaitų, kaip antai halogenai, hidroksilas, alkilas, alkoksigrupė, ardas, arilas su pakaitais, alkilas su pakaitais arba aralkilas.

Terminas “cikloalkilas” reiškia sotaus ciklinio angliavandenilio žiedines sistemas, geriausia turinčias 1-3 žiedus ir 3-7 anglies atomus kiekviename žiede, kurie taip pat gali būti kondensuoti su nesočių C₃-C₇ karbociklinių žiedu, ir jose gali būti pakaitų. Tokių grupių pavyzdžiais yra ciklopropilas, ciklobutilas, ciklopentilas, cikloheksilas, cikloheptilas, ciklooktilas, ciklodecilas, ciklododecilas ir adamantilas. Pakaitų pavyzdžiais yra viena arba daugiau aukščiau aprašytų alkilo grupių, arba viena arba daugiau grupių, aprašytų kaip pakaitai alkilo grupėje.

Terminai “heterociklas”, “heterociklinis” reiškia pilnai sočias arba nesočias, aromatines arba nearomatines cikines grupes, kuriose gali būti pakaitų, pavyzdžiui, tokias, kurios yra 4-7-narės monociklinės, 7-11-narės biciklinės arba 10-15-narės triciklinės žiedinės sistemos, kuriose yra bent vienas heteroatomas bent vieną anglies atomą turinčiame žiede. Kiekviename turinčios heteroatomą heterociklinės grupės žiede gali būti 1, 2 arba 3 heteroatomai, pasirinkti iš azoto atomų, deguonies atomų ir sieros atomų, kur azoto ir sieros atomai taip pat gali būti oksidinti, o azoto atomas gali būti kvatemizuotas. Heterociklinė grupė gali būti prijungta prie bet kurio heteroatomo arba anglies atomo.

Monociklinių heterociklinių grupių pavyzdžiais yra pirolidinilas, pirolilas, indolilas, pirazolilas, oksetanilas, pirazolinilas, imidazolilas, imidazolinilas, imidazoiidinilas, oksazolilas, oksazolidinilas, izoksazolinilas, izoksazoiilas, tiazolilas, tiadiazolilas, tiazolidinilas, izotiazolilas, izotiazolidinilas, furilas, tetrahidrofurilas, tienilas, oksadiazolilas, piperidinilas, piperazinilas, 2-oksopiperazinilas, 2-oksopiperidinilas, 2-oksopirolidinilas, 2oksazepinilas, azepinilas, 4-piperidonilas, piridilas, N-okso-piridilas, pirazinilas, pirimidinilas, piridaziniias, tetrahidropiranilas, tetrahidrotiopiranilas, telrahidrotiopii ariilo suifonas, morfolinilas, tiomorfolinilas, tiomorfolinilo sulfoksidas, tiomorfolinilo sultonas, 1,36 dioksolanas ir tetrahidro-1,1-dioksotienilas, dioksanilas, izotiazolidinilas, tietanilas, tiiranilas, triazinilas ir triazolilas ir pan.

Biciklinių heterociklinių grupių pavyzdžiais yra benzotiazolilas, benzoksazolilas, benzotienilas, chinuklidinilas, chinolinilas, chinolinil-Noksidas, tetrahidroizochinolinilas, izochinolinilas, benzimidazolilas, benzopiranilas, indolizinilas, benzofurilas, chromonilas, kumarinilas, cinolinilas, chinoksalinilas, indazolilas, pirolopiridilas, furopiridinilas (kaip antai furo[2,3-c]piridinilas, furo[3,1 -bjpiridinilas arba furo[2,3-b]piridinilas), dihidroizoindolilas, dihidrochinazolinilas (kaip antai 3,4-dihidro-4-oksochinazolinilas), benzizotiazolilas, benzizoksazolilas, benzodiazinilas, benzofurazanilas, benzotiopiranilas, benzotriazolilas, benzopirazolilas, dihidrobenzofurilas, dihidrobenzotienilas, dihidrobenzotiopiranilas, dihidrobenzotiopiranilo sultonas, dihidrobenzopiranilas, indolinilas, izochromanilas, izotndoliniias, naftiridinilas, ftalazinilas, piperonilas, purinilas, piridopiridilas, chinazolinilas, tetrahidrochinolinilas, tienofurilas, tienopiridilas, tienotienilas ir panašūs.

Pakaitų pavyzdžiais yra viena arba daugiau aukščiau aprašytų alkilo grupių arba viena arba daugiau grupių, aprašytų aukščiau kaip pakaitų alkilo grupėje. Taip pat jeina mažesnieji heterociklai, kaip antai epoksidai ir aziridinai.

Terminas “heteroatomai apima deguonį, sierą ir azotą.

V formulės junginiai gali sudaryti druskas su šarminiais metalais, tokiais kaip natris, kalis ir litis, su žemės šarminiais metalais, tokiais kaip kalcis ir magnis, su organinėmis bazėmis, tokiomis kaip dicikloheksilaminas, tributilaminas, piridinas, ir aminorūgštimis, tokiomis kaip argininas, lizinas, ir pan. Tokios druskos gali būti gaunamos, pavyzdžiui, pakeičiant karboksirūgščių protonus, jeigu V formulės junginiuose yra karboksirūgšties grupė, norimu jonu terpėje, kurioje druska iškrenta j nuosėdas, arba vandeninėje terpėje, kuri po to nugarinama. Kitos druskos gali būti gaunamos specialistams žinomais būdais.

%

V formulės junginiai sudaro druskas su įvairiausiomis organinėmis ir neorganinėmis rūgštimis. Tokiomis druskomis yra druskos sudarytos su vandenilio chloridu, vandenilio bromidu, metansulfonrūgštimi, hidroksietansulfon-rūgštimi, sulfato rūgštimi, acto rūgštimi, trifluoracto rūgštimi, maleino rūgštimi, benzensulfonrūgštimi, toluensulfonrūgštimi ir įvairiomis kitomis (pvz., nitratai, fosfatai, boratai, tartratai, citratai, sukcinatai, benzoatai, askorbatai, salicilatai ir pan.). Tokios druskos yra gaunamos veikiant V formulės jungini ekvivalentiniu kiekiu rūgšties terpėje, kurioje druska iškrenta i nuosėdas, arba vandeninėje terpėje, kuri po to nugarinama.

Be to, susidaro cviterjonai (“vidinės druskos”).

V formulės junginiai taip pat gali būti provaistų formos. Bet koks junginys, kuris in vivo bus paverčiamas bioaktyviu agentu (t.y. V formulės junginiu), pagal ši išradimą yra laikomas provaistų.

Pavyzdžiui, V formulės junginiuose gali būti sudaroma karboksilatinio esterio grupė. Karboksilatiniai esteriai yra patogiai pagaminami esterinant bet kurią karboksirūgšties grupę, esančią išradimo junginių žiede(uose).

Specialistams yra gerai žinomos įvairios provaistų formos. Tokių provaistinių darinių pavyzdžius galima rasti:

a) Design of Prodruos, edited by H. Bundgaard, (Eisevier, 1985) ir Methods in Enzymology, Vol.42, p. 309-396, edited by K, Widder, et ai. (Academic Press, 1985);

b) A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krosgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5, Design and Applicatign of Prodrugs”, by H. Bundgaard, p. 113-191 (1991);

c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);

d) H. Bundgaard, et ai., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); ir

e) N. Kakeya, et ai., Chem. Phar. Bull., 32, 692 (1984).

Taip pat reikia suprasti, kad V formulės junginių solvatai (pvz. hidratai) irgi Įeina i ši išradimą. Solvatų gavimo būdai paprastai yra žinomi specialistams.

NAUDINGUMAS IR PANAUDOJIMO GALIMYBĖS

V formulės junginiai yra mikrokanalėlius stabilizuojantys agentai. Todėl jie tinka jvairioms vėžio formoms arba kitokių su nenormalia proliferacija susijusioms ligoms gydyti, Įskaitant (bet neapsiribojant) tokias:

karcinomą, jskaitant šlapimo pūslės, krūties, storosios žarnos, inkstų, kepenų, plaučių, kiaušidžių, kasos, skrandžio, kaklo, skydliaukės ir odos karcinomą; įskaitant žvyninių suragėjusių ląstelių karcinomą;

limfoidinės kilmės hematopoetinius auglius, Įskaitant leukemiją, ūmiąją limfocitinę leukemiją, ūmiąją limfoblastinę leukemiją, B-ląstelių limfomą, Tląsteiių limfomą, Hodžkino limfomą, ne-Hodžkino limfomą, plaukuotųjų ląstelių limfomą ir Burketso limfomą;

mieliodinės kilmės hematopoetinius auglius, jskaitant ūmiąją ir chroninę mielogenines leukemijas ir promielocitinę leukemiją;

mezenchiminės kilmės auglius, jskaitant fibrosarkomą ir rabdomiosarkomą;

kitus auglius, Įskaitant melanomą, seminomą, tetratokarcinomą, neuroblastomą ir paraminio nervinio audinio auglį;

centrinės ir periferinės nervų sistemos auglius, jskaitant astrocitomą, neuroblastomą, paraminio nervinio audinio auglį ir neurinomas;

mezenchiminės kilmės auglius, įskaitant fibrosarkomą, rabdomiosarkomą ir osteosarkomą; ir kitus auglius, Įskaitant melanomą, pigmentinę ksenodermiją, keratoaktantomą, seminomą, skydliaukės folikulini vėžį ir teratokarcinomą.

V formulės junginiai taip pat gali inhibuoti auglių angiogenezę, veikdami nenormalią ląstelių proliferaciją. Tokios V formulės junginių priešangiogenezinės savybes taip pat gali būti naudingos gydant tam tikras susijusias su tinklainės vaskuliarizacija aklumo formas, artritą, ypatingai uždegimini artritą, išsėtinę sklerozę, restenozę ir psoriazę.

V formulės junginiai gali indukuoti arba inhibuoti apoptozę - fiziologinį ląstelių žuvimo procesą, ypatingai svarbų normaliam vystymuisi ir homeostazei. Pakitimai apoptotiniuose mechanizmuose duoda įnašą į įvairių % žmogaus ligų patogenazę V formulės junginiai, kaip apoptozės moduliatoriai, bus naudingi gydant Įvairias žmonių ligas su apoptozės nukrypimais, įskaitant vėžį (ypatingai, bet neapsiribojant, folikulines limfomas, karcinomas su p53 mutacijomis, nuo hormonų priklausančius krūties, prostatos ir kiaušidžių auglius ir priešvėžines žaizdas, tokias kaip įgimta šeimyninė adenomatozinė polipozė), virusines infekcijas (įskaitant, bet neapsiribojant, herpeso virusą, raupų virusą, Epšteino-Baro virusą, Sindbiso virusą ir adenovirusą), autoimunines ligas (įskaitant, bet neapsiribojant, sisteminę raudonąją vilkligę, imuniškai medijuojamą glomerulonefritą, reumatinj artritą, psoriazę, uždegimines vidurių ligas ir autoimuninį cukrinį diabetą), neurodegeneracinius sutrikimus (įskaitant, bet neapsiribojant, Alchaimerio ligą, su AIDS susijusią silpnaprotystę, Parkinsono ligą, amiotrofinę šoninę sklerozę, pigmentinį retinitą, spinalinę raumenų atrofiją, ir cerebelinę degeneraciją), AIDS, mielodisplazinius sindromus, hipoplazinę anemiją, išeminius pažeidimus, susijusius su miokardo infarktais, apopleksiją ir reperfuzinį pažeidimą, aritmiją, aterosklerozę, toksinų arba alkoholio sukeltas kepenų ligas, hematologines ligas (įskaitant, bet neapsiribojant, chronišką anemiją ir hipoplazinę anemiją), stuburo-raumenų sistemos degeneracines ligas (įskaitant, bet neapsiribojant osteoporozę ir artritą), aspirinui jautrų rinosinusitą, cistinę fibrozę, išsėtinę sklerozę, inkstų ligas ir vėžinį skausmą.

Šio išradimo junginiai taip pat yra naudingi deriniuose su gerai žinomais priešvėžiniais ir citotoksiniais agentais ir gydymo būdais, įskaitant švitinimą. Jeigu jie sukomponuoti kaip pastovi dozė, tokiuse produktuosederiniuose yra naudojamos žemiau aprašytos šio išradimo junginių dozės, o kito farmaciškai veiklaus agento - jo įprastos dozės. V formulės junginiai gali būti naudojami paeiliui su žinomais priešvėžiniais ir citotoksiniais agentais ir gydymo būdais, įskaitant švitinimą, jei derinio receptūra yra netinkama. Ypač naudingi yra citotoksinių vaistų deriniai, kuriuose antrasis pasirinktas vaistas veikia įvairiose ląstelės ciklo fazėse, pvz. S fazėje, nes šio išradimo V formulės junginiai duoda efektą G₂-M fazėje, pvz. timidilatsintetazės inhibitoriai,

DNR surišimo agentai, topoizomerazns I ir H inhibitoriai,

DNR alkilinantys agentai, ribonukleozidreduktazės inhibitoriai, citotoksiniai faktoriai, pvz., TNF-alfa arba augimo faktoriaus inhibitoriai, pvz. HER 2 receptoriaus MAB.

Šio išradimo junginiai gali būti sumaišomi su farmaciniu tirpikliu arba skiedikliu, tinkamu peroraliniam, intraveniniam arba poodiniam vartojimui. Farmacinės kompozicijos gali būti pagaminamos klasikiniu būdu, naudojant kietus arba skystus tirpiklius, skiediklius ir priedus, tinkančius norimam vartojimo būdui. Peroraliniu būdu junginiai gali būti vartojami tablečių, kapsulių, granulių, miltelių ir pan. formoje. Junginiai gali būti vartojami nuo maždaug 0,05 iki 200 mg/kg/per dieną, geriau mažiau nei 100 mg/kg/per dieną, dozėmis, kaip vienkartinė dozė arba padalinta j 2-4 dozes.

TINKAMIAUSI JUNGINIAI

Ypatingai tinkami yra V formulės junginiai, kuriuose:

X yra O,

Y yra O,

Zi ir Z₂ yra CH₂ ir W yra NR15.

Gavimo būdas

V formulės junginiai yra pagaminami pagal toliau duodamas schemas.

Fk . R,

CHO

VI schema

R⁵

OP. _

XII

V (Q yra etileno grupė)

OH O

V (Q yra oksirano grupe) kuriose fk R._;, R_o, R_tJ R_t. ir R,_b yra tokios icaip a;:

deguonį apsauganti grupė.

Ή i i H' *-i t m c· p» O . i/ro k_? CJ : i 1 . LA i. 4 v.i ! \ ΌΙ.χΜί, L· I | V I Cl

V formulės junginiai, kuriuose W yra NR15, o X yra O, gali būti pagaminami pagal 1 schemą. XII formulės junginys, kuriame P, yra deguonį apsauganti grupė, tokia kaip t-butildimetilsililas, gali būti pagaminamas iš (VI) formulės junginio žinomais būdais (t.y. Nicolaou, K.C. et ai., Anqew. Chem. Int. Ed. Engi., (1997) 36, 166-168). XII formulės junginio ir XIV formulės junginio aldolinė reakcija duoda XIII jungini. XIV formulės junginys gali būti pagaminamas žinomais būdais (t.y. Schinzer, D., et ai., Eur. Chem. Chron., (1996) 1, 7-10). XVIII formulės aldehidas gali būti pagaminamas iš XV formulės junginio kaip parodyta 1 schemoje arba panaudojant žinomus metodus (t.y. Taylor, R.E., et ai., Tetrahedron Lett., (1997), 38, 2031-2064).

XIX formulės junginys gali būti pagaminamas iš XVIII junginio veikiant aminu dehidratavimo sąlygomis, tokiomis kaip katalizė p-toluensulfonrūgštimi ir aceotropinis vandens pašalinimas. XX formulės junginys gali būti pagaminamas iš XIX formulės junginio veikiant alkilinimo reagentu, tokiu kaip alkilmagnio bromidas. XXI formulės junginys gali būti pagaminamas iš XIII ir

XX formulių junginių, panaudojant standartinius amidinės jungties kopuliavimo agentus (t.y. DCC, BOP, EDC/HOBT, PyBrOP). XXII formulės junginys gali būti pagaminamas iš XXI formulės junginio sujungiant i žiedą, panaudojant arba Grubbs (RuCI₂(=CHPh)(PCY₃)2; žr. Grubbs, R.H., et ai., Anqew, Chem. Int. Ed. Engi.; (1995) 34, 2039), arba Schrock katalizę (žr. Schrock, R.R., et ai., J. Am. Chem. Soc., (1990) 112, 3875). XXI junginio deblokavimas naudojant, pavyzdžiui, kai Ρ_Ί yra t-butildimetilsifilo grupė, vandenilio fluoridą acetonitrile arba tetra-n-butilamonio fluoridą THF, duoda V formulės junginį, kuriame Q yra etileno grupė, W yra NR₁₅, X yra O, R₃, R₄, R₅, Re yra tokie, kaip aprašyta aukščiau. V formulės junginio, kuriame Q yra etileno grupė, regioselektyvus epoksidinimas, naudojant dimetiloksiraną, duoda V formulės jungini, kuriame Q yra oksirano grupė, W yra NR₁₅, X yra O ir R₃, R_4i R₅, R₁₅ yra tokie, kaip aprašyta aukščiau.

% schema

^R3

OHC

R.

R₄ •Br, Cl arba

XXIII o

VIII

Kitu atveju VIII formulės junginys gali būti pagaminamas veikiant XXIII formulės jungini magniu ir chloranhidridų (R5CH2COCI), gaunant XXIV formulės jungini (žr., pavyzdžiui, Heathcock, C.; et ai., J. Org. Chem,, 1990, 55, 1114-1117); po to vykdant jo ozonoiizę gaunamas VIII formulės junginys, kaip parodyta 2 schemoje.

schema

R,·

R,

OH O

XXVI

XXVIII

OHC

XIV

Kitu atveju XIV formulės junginys gali būti pagaminamas pagal 3 schemą. XXV formulės junginio ir pseudoefedrino reakcija duoda XXVI formulės jungini. XXVII formulės junginys gali būti pagaminamas iš XXVI formulės junginio alkilinant pentenilhalogenidu, kaip antai 5-brompentenu, pagal Meyers metodą (t.y. Meyers, A., et ai., J, Am. Chem. Soc., 1994, 116, 9361-9362). XXVIII formulės junginys gali būti pagaminamas iš XXVII formulės junginio panaudojant redukcijos agentą, kaip antai ličio pirolidiniiborhidridą. XXVIII formulės junginio oksidinimas naudojant, pavyzdžiui, piridinio chlorchromatą duoda XIV formulės jungini. Tiesioginis XXVII formulės junginio pavertimas i XiV formulės jungini gali būti atliekamas panaudojant redukcijos agentą, kaip antai ličio trietoksi-aliuminio hidridą.

%

schema

NHR.ę

nr₁₅p_;

nr₁₅p_:

XXXII XXXIII XX

Kitu atveju XX formulės junginys gali būti pagaminamas iš alilglicino pagal 4 schemą. Alilglicinas gali būti N-blokuojamas naudojant žinomus metodus, ir gaunamas XXIX formulės junginys, kuriame P₂ yra tinkama Nblokuojanti grupė, kaip antai t-butoksikarbonilas, Kai, esant reikalui, R₂₉ nėra vandenilis, XXX formulės junginys gali būti pagaminamas iš XXIX formulės junginio, alkilinant alkilhalogenidu, esant bazės, kaip antai natrio hidrido. XXXI formulės junginys gali būti pagaminamas iš XXX formulės junginio naudojant N.O-dimetilhidroksilaminą ir standartinius kopuliavimo agentus, kaip antai EDCI ir HOBT. XXXII formulės junginys gali būti pagaminamas iš hidroksamato XXXI veikiant metaloorganiniu reagentu, kaip antai alkil- arba arilmagnio halogenidu. XXXII junginio olefininimas pagal VVittig’ą duoda XXXIII formulės jungini (VVittig’o reagentas yra pagaminamas kaip aprašyta Danishefsky, S.E.; et ak, J. Oro. Chem., 1996, 61, 7998-7999). XXXIII formulės junginio N-deblokavimas, panaudojant šioje srityje žinomus metodus, duoda XX formulės jungini.

schema

Ϊ Fų.CH-POPtų nr,₅p₂ XXXIV

V (Q yra oksirano grupė)

V formulės junginiai, kuriuose W yra NRi₅, X yra deguonis, o G yra 1,2dipakeistas olefinas, gali būti pagaminami pagal 5 schemą. XXXV formulės junginys gaii būti pagaminamas panaudojant XXXII junginio olefininimą pagal VVittig’ą. XXXIV formulės junginys gaii būti pagaminamas specialistams žinomais būdais. XXXVI formulės junginys gali būti pagaminamas Ndeblokuojant XXXV formulės junginį žinomais būdais. XXXVII formulės junginys gaii būti pagaminamas pagal XXXVI ir XIII junginio kopuliavimo reakciją, panaudojant standartinius kopuliavimo agentus, kaip antai EDCI ir HOBT. XXXVIII formulės junginys gali būti pagaminamas iš XXXVII formulės junginio pagal 1 schemoje aprašytus XXII formulės junginio gavimo būdus. Naudojant 1 schemoje aprašytus būdus (o ir p stadijas), XXXVIII formulės junginys gali būti paverčiamas i V formulės junginius, kuriuose W yra NR15, X yra deguonis, o G yra 1,2-dipakeistas olefinas.

schema

R₁₂

ΧΧΧΧΙ

V formulės junginys, kuriame ir W, ir X yra deguonis, o G yra 1,2dipakeistas olefinas, gali būti pagaminamas pagal 6 schemą. ΧΧΧΧ formulės junginys gali būti pagaminamas iš XXXIX formulės junginio veikiant alkilinimo agentu, kaip antai alilmagnio bromidu. Enantiomeriškai grynas ΧΧΧΧ gali būti pagaminamas naudojant chiralinius reagentus (žr. pavyzdžiui, Taylor, R.E.; et ai., Tetrahedron Lett., 1997, 38, 2061-2064; Nicalaou, K.C.; et ai., Angew, Chem. Int. Ed. Engi., 1997, 36, 166-168; Keck, G., et ai., J, Am. Chem. Soc., 1993, 115, 8467). ΧΧΧΧΙ formulės junginys gali būti pagaminamas iš ΧΧΧΧ ir XIII formulių junginių panaudojant standartinius esterinimo metodus, kaip antai DCC ir DMAP. ΧΧΧΧΙΙ formulės junginys gali būti pagaminamas iš ΧΧΧΧΙ formulės junginio ciklinant olefiną, kaip aprašyta 1 schemoje XXII junginiui gauti. V formulės junginiai, kuriuose ir W, ir X yra deguonis, G yra 1,2dipakeistas olefinas, gali būti pagaminami iš ΧΧΧΧΙΙ formulės junginio deblokuojant (kur O yra etileno grupė) ir, jeiau pageidaujama, epoksidinant (kur Q yra oksirano grupė) kaip aprašyta aukščiau.

schema

V formulės junginys, kuriame ir W, ir X yra deguonis, o G yra alkilas, alkilas su pakaitais, arilas, heteroarilas, bicikloarilas arba bicikloheteroarilas, gali būti pagaminami pagal 7 schemą. XXXXIV formulės junginys gali būti pagaminamas alilinant ΧΧΧΧΙΙ! formulės junginį, kuriame G yra alkilas, alkilas su pakaitais, arilas, heteroarilas, bicikloarilas arba bicikloheteroarilas, veikiant alilinimo reagentu, kaip antai alilmagnio bromidu. XXXXV formulės junginys gali būti pagaminamas iš XXXXIV formulės junginio per esterinimą XIII formulės junginiu naudojant, pavyzdžiui, DCC ir DMAP. XXXXVI formulės junginys gali būti pagaminamas iš XXXXV formulės junginio sudarant žiedą, kaip aprašyta aukščiau. Pagal aukščiau duotoje 1 schemoje parodytus metodus XXXXVI formulės junginys gali būti paverčiamas V formulės junginiais deblokuojant, o po to epoksidinant.

χχχχιιι χχχχνιι

χχχχνιιι

V formulės junginys, kuriame W yra NR₁₅, X yra deguonis, o G yra alkilas, alkilas su pakaitais, arilas, heteroarilas, bicikloarilas arba bicikloheteroarilas, gali būti pagaminamas pagal 8 schemą. XXXXVII formulės junginys gali būti pagaminamas veikiant ΧΧΧΧΙΙΙ formulės junginį, kuriame G yra alkilas, alkilas su pakaitais, arilas, heteroarilas, bicikloarilas arba bicikloheteroarilas, aminu dehidratacijos sąlygomis, XXXXVlll formulės junginys gali būti pagaminamas iš XXXXVII formulės junginio veikiant alilinimo agentu, kaip antai alilmagnio bromidu. ΧΧΧΧΙΧ formulės junginys gali būti pagaminamas iš XXXXVIII formulės junginio ir XIII formulės junginio pagal standartines amidinės jungties kopuliavimo metodikas, naudojant, pavyzdžiui, EDCI ir HOBT. L formulės junginys gali būti pagaminamas iš ΧΧΧΧΙΧ formulės junginio sudarant žiedą, kaip aprašyta aukščiau, Pagal aukščiau duotoje 1 schemoje parodytus metodus L formulės junginys gali būti paverčiamas V formulės junginiais deblokuojant, o po to epoksidinant.

schema

O OH O V

V formulės junginys, kuriame X yra deguonis, W yra NR15, o G yra ^12

D >' kuriame D yra pasirinktas iš grupės, susidedančios iš NR28R29, NR30COR31 ir sotaus heterociklo (t.y. piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo ir t.t.), gali būti pagaminamas pagal 9 schemą. Ll formulės junginys gali būti pagaminamas iš XXXII formulės junginio pagal redukcinio amininimo reakciją, naudojant pirminį arba antrini aminą ir redukcijos agentą, kaip antai natrio triacetoksiborhidridą. Lili, LIV ir V formulių junginiai gali būti pagaminami pagal aukščiau duotos 1 schemos metodus.

% schema

Kitu atveju, V formulės junginys, kuriame X yra deguonis, W yra deguonis arba NRi₅, o G yra

kuriame D yra pasirinktas iš grupės, susidedančios iš NR28R29, NR30COR31 ir sotaus heterociklo (t.y. piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo ir t.t.), gali būti pagaminamas pagal 10 schemą. V formulės junginys gali būti paverčiamas LV formulės junginiu blokuojant hidroksilo grupes tinkamomis apsauginėmis grupėmis, kaip antai ΐ-butildimetilsililo. LVI formulės junginys gali būti pagaminamas iš LV formulės junginio ozonolizės būdu. Veikiant LVI formulės jungini aminu ir redukcijos agentu, kaip antai natrio triacetoksiborhidridu, gaunamas LVII formulės junginys. Atskėius LVII junginio blokuojančias grupes, pavyzdžiui, vandenilio fluoridu, gaunamas V formulės junginys, kuriame X yra deguonis, W yra NR15 arba deguonis, o G yra ^12 %

schema

V formulės junginys, kuriame W yra NR_15> X yra deguonis, o G yra O

R(4 gali būti pagaminamas pagal 11 schemą. LVIII formulės junginys gali būti pagaminamas iš XXX formulės junginio veikiant aminu ir standartiniais amidinės jungties kopuliavimo agentais, kaip antai EDCI ir HOBT. LX formulės junginys gali būti pagaminamas iš LVIII formulės junginio ji Ndeblokuojant, pavyzdžiui, trifluoracto rūgštimi, jeigu P2 yra t-butiloksikarbonilo grupė, po to kopuliuojant LIX ir XIII formulių junginius, panaudojus standartinius amidinės jungties kopuliavimo agentus, kaip antai EDCI ir HOBT. LXI formulės junginys gali būti pagaminamas iš LX formulės junginio sudarant žiedą. V formulės junginys gali būti pagaminamas iš LXI formulės junginio pagal 1 schemoje aprašytus metodus.

V

V formulės junginys, kuriame W yra deguonis, X yra deguonis, o G yra O

gali būti pagaminamas pagal 12 schemą. LXII formulės junginys gali būti pagaminamas iš alilglicino veikiant nitrito rūgštimi. LXIII formulės junginys gali būti pagaminamas iš LXII formulės junginio veikiant aminu ir standartiniais amidinės jungties kopuliavimo agentais, kaip antai EDCI ir HOBT. LXIV formulės junginys gali būti pagaminamas iš LXIII ir XIII formulių junginių, naudojant standartinius amidinės jungties kopuliavimo agentus, kaip antai EDCI ir HOBT. LXV formulės junginys gali būti pagaminamas iš LXIV formulės junginio sudarant žiedą. V formulės junginys gali būti pagaminamas iš LXV formulės junginio pagal 1 schemoje aprašytus metodus.

% schema

V formulės junginiai, kuriuose G yra 1,2-dipakeista etilo grupė, gali būti pagaminami iš V formulės junginių, kuriuose G yra 1,2-dipakeista etileno grupė, hidrinant su katalizatoriumi, kaip antai paladžiu ant anglies, kaip parodyta 13 schemoje. Be to, V formulės junginiai, kuriuose G yra 1,2dipakeista ciklopropilo grupė, gali būti pagaminami iš V formulės junginių, kuriuose G yra 1,2-dipakeista etileno grupė, ciklopropilinant su dijodmetanu ir cinko-vario pora, kaip parodyta 4 schemoje.

schema

V formulės junginys, kuriame Z, yra deguonis, gali būti pagaminamas payai 14 sciįeiną. ι_ΧνΊί iuimuiss junymys yan outi pagaminamas is aiiahidroksiesterio LXVI ir 3-buten-1-il-trifluormetansulfonato (arba su 324 butenilbromidu ir sidabro triflatu). LXVII formulės junginys gali būti redukuojamas redukcijos agentu, kaip antai diizobutilaliuminio hidridu, ir gaunamas LXVIII formulės junginys. Kitu atveju, LXVIII formulės junginys gali būti gaunamas iš LXVII formulės junginio pagal dviejų stadijų metodiką, apimančią redukciją ličio borhidridu ir oksidinimą piridinio chlorchromatu. Šis LXVlll formulės junginys gali būti pakeistas XIV formulės junginiu iš 1 schemos ir gaunamas LXIX formulės junginys. Tolesnis LXIX apdorojimas pagal aukščiau aprašytus metodus duoda V formulės jungini, kuriame Zi yra deguonis.

schema

Panašiu būdu V formulės junginys, kuriame Zi yra NR₂₃, gali būti pagaminamas pagal 15 schemą. LXXI formulės junginys gali būti pagaminamas iš alfa-aminoesterio LXX ir 3-buten-1-il-bromido. I_XXI formulės junginys gali būti redukuojamas redukcijos agentu, kaip antai diizobutilaliuminio hidridu, ir gaunamas LXXII formulės junginys. Kitu atveju, LXXII formulės junginys gali būti gaunamas iš LXXI formulės junginio pagal dviejų stadijų metodiką, apimančią redukciją ličio borhidridu ir oksidinimą piridinio chlorchromatu. Šis LXXII formulės junginys gali būti pakeistas XIV formulės junginiu iš 1 schemos ir gaunamas LXXIII formulės junginys. Tolesnis LXXIII apdorojimas pagal aukščiau aprašytus metodus duoda V formulės jungini, kuriame Zi yra NR₂₃.

schema

V formulės junginys, kuriame Z₂ yra deguonis, gali būti pagaminamas pagal 16 schemą. i_XXV formulės junginys gali būti pagaminamas iš betahidroksiesterio LXXIV ir alkilinimo agento, kaip antai alilbromido (arba alilbromido ir sidabro triflato). LXXV formulės junginys gali būti redukuojamas redukcijos agentu, kaip antai diizobutilaliuminio hidridu, ir gaunamas LXXVI formulės junginys. Kitu atveju, LXXVI formulės junginys gali būti gaunamas iš LXXV formulės junginio pagal dviejų stadijų metodiką, apimančią redukciją ličio borhidridu ir oksidinimą piridinio chlorchromatu. Šis LXXVI formulės junginys gali būti pakeistas XIV formulės junginiu iš 1 schemos ir gaunamas LXXVII formulės junginys. Tolesnis LXXVII apdorojimas pagal aukščiau aprašytus metodus duoda V formulės jungini, kuriame Z₂ yra deguonis.

schema

EtO₂C

Panašiu būdu V formulės junginys, kuriame Z₂ yra NR₂₃, gali būti pagaminamas pagal 17 schemą. LXXiX formulės junginys gali būti pagaminamas iš beta-aminoesterio LXXVIII ir alilinimo agento, kaip antai alilbromido. LXXIX formulės junginys gali būti redukuojamas redukcijos agentu, kaip antai diizobutilaliuminio hidridu, ir gaunamas LXXX formulės junginys. Kitu atveju, LXXX formulės junginys gali būti gaunamas iš LXXIX formulės junginio pagal dviejų stadijų metodiką, apimančią redukciją ličio borhidridu ir oksidinimą piridinio chlorchromatu. Šis LXXX formulės junginys gali būti pakeistas XIV formulės junginiu iš 1 schemos ir gaunamas l_XXXI formulės junginys. Tolesnis LXXXI apdorojimas pagal aukščiau aprašytus metodus duoda V formulės jungini, kuriame Z₂ yra NR₂₃.

schema

OP. o LXXX!V

i 11

OH O V

V formulės junginys, kuriame W yra deguonis arba NR15, o Y yra H,H, gali būti pagaminamas pagal 18 schemą. V formulės junginys gali būti paverčiamas LXXXII formulės junginiu, kuriame P₄ ir P₅ yra hidroksilą apsaugančios grupės, veikiant reagentu tokiu kaip t-butildimetilsililtriflatas. LXXXIII formulės junginys gali būti pagaminamas iš LXXXII formulės junginio veikiant Lawesson’o reagentu. LXXXIV formulės junginys gali būti pagaminamas iš LXXXIII formulės junginio panaudojant redukcijos agentą, kaip antai Iri-n-butilalavo hidridą, kai W vra deguonis, arba veikiant metilo jodidu ir natrio borhidridu, kai W yra NR15. Atskėlus LXXXIV formulės junginio blokuojančias grupes, pavyzdžiui, vandenilio fluoridu, kai P₄ ir P₅ yra sililo grupės, gaunamas V formulės junginys, kuriame W yra deguonis arba NR15, o Y yra H,H.

schema

V formulės junginys, kuriame W ir Y yra deguonis, o Ri yra alkilas arba alkilas su pakaitais, gali būti pagaminamas pagal 19 schemą. V formulės junginys gali būti blokuojamas, gaunant LXXXXV formulės jungini, kuriame P5 ir Ρθ yra hidroksilą blokuojančios grupės, veikiant reagentu, tokiu kaip tbutildimetilsililtrifluormetansulfonatu. LXXXXVI formulės junginys gali būti pagaminamas iš LXXXXV formulės junginio veikiant redukcijos agentu, kaip antai natrio borhidridu. LXXXXVII formuiės junginys gali būti pagaminamas iš LXXXXVI formulės junginio blokuojant hidroksilo grupę, kur P₇ yra, pavyzdžiui, p-metoksibenzilas, panaudojant pmetoksibenziltrichloracetimidatą. Blokuojančių grupių P5 ir P₆ atskėlimas iš LXXXXVII formulės junginio, panaudojant, pavyzdžiui, vandenilio fluoridą piridine, kai P₅ ir P₆ yra t-butildimetilsililo grupės, duoda LXXXXVIII formulės junginį, kuris po to gali būti selektyviai blokuojamas, panaudojant, pavyzdžiui, t-butildimetilsililo chloridą ir gaunamas LXXXXIX formulės junginys, kuriame P₈ yra t-butildimetilsiiilo grupe. C formulės junginys gali būti pagaminamas iš LXXXXIX formuiės junginio veikiant baze, kaip antai ličio diizopropilamidu, po to veikiant alkilinimo agentu, kaip antai metilo jodidų. C formulės junginys gali būti blokuojamas, gaunant Cl formulės jungini, kuriame P₉ yra hidroksilą blokuojanti grupė, veikiant reagentu, tokiu kaip tbutildimetilsililtrifluormetansulfonatas. Cll formulės junginys gali būti pagaminamas iš Ci formulės junginio atskeliant P₇ grupę, pavyzdžiui, DDQ, kai P₇ yra p-metoksibenzilo grupė. V formulės junginys, kuriame W ir Y yra deguonis, o R1 yra alkilas arba alkilas su pakaitais, gali būti pagaminamas iš Cll formulės junginio ji oksidinant, pavyzdžiui, TPAP/NMO, po to atskeliant blokuojančias grupes, pavyzdžiui, vandenilio fluoridu, kai P₈ ir P₉ yra siūlo grupės. Šis V formulės junginys gali būti toliau oksidinamas dimetildioksiranu, kaip parodyta 1 schemoje, ir gaunamas atitinkamas V formulės epoksidas.

schema

V formulės junginys, kuriame X yra deguonis, o Q yra olefinas, gali būti pagaminamas iš V formulės junginio, kuriame X yra deguonis, o Q yra oksirano žiedas, veikiant reaktingu metalocenu, kaip antai titanocenu, cirkoniocenu arba niobiocenu, kaip parodyta 20 schemoje (žr. pavyzdžiui, R. Schobert and U. Hohlein, Synlett (1990), 465-466).

V formulės junginys, kuriame X yra deguonis, o W yra NR15, kur Ri₅ yra vandenilis, gali būti pagaminamas iš V formulės junginio, kuriame ir X, ir W yra deguonis, pagal 21 schemą. Clll formulės junginys gali būti pagaminamas iš V formulės junginio, kuriame ir X, ir W yra deguonis, pagaminant pi-alilpaladžio kompleksą, panaudojant, pavyzdžiui, paladžio v v tetrakistrifeniifosiiną, o po to veikiant natrio azidu (zr. pavyzdžiui, Murahashi,

S.-l.; et ai. J. Org. Chem.. 1989, 54, 3292). Po to Clll formulės junginys redukuojamas redukcijos agentu, kaip antai trifenilfosfinu, ir gaunamas CIV formulės junginys. V formulės junginys, kuriame X yra deguonis, o W yra NR15. kur R₁₅ yra vandenilis, gali būti pagaminamas iš CIV formulės junginio sudarant makrolaktamini ciklą, panaudojus, pavyzdžiui, difenilfosforilazidą arba bromtripirolidinofosfonio heksafluorfosfatą (PyBroP).

schema

i I t ^{1 !} o OH O V (W yra NR₁₅)

V formulės junginys, kuriame X yra deguonis, o W yra NR,₅, kur R,₅ yra alkilas, alkilas su pakaitais, arilas, heteroarilas, cikloalkilas, heterociklinė grupė, O-alkilas, O-alkilas su pakaitais, gali būti pagaminamas iš V formulės junginio, kuriame ir X, ir W yra deguonis, pagal 22 schemą. CV formulės junginys gali būti pagaminamas iš V formulės junginio, kuriame ir X, ir W yra deguonis, pagaminant pi-alilpaiadžio kompleksą, panaudojant, pavyzdžiui, paladžio tetrakistrifemlfosfiną, o po to veikiant pirminiu aminu. V formulės junginys, kuriame X yra deguonis, o W yra NRi₅, kur R₁₅ alkilas, alkilas su pakaitais, arilas, heteroarilas, cikloalkilas, heterociklinė grupė, OH, O-alkilas, O-alkilas su pakaitais, gali būti pagaminamas iš V formulės junginio sudarant makrolaktamini ciklą, panaudojant, pavyzdžiui, difenilfosforilazidą arba bromtripirolidinfosfonio heksafluorfosfatą (PyBroP). Tuo atveju, kai Ri₅ yra OH, gali reikėti atskelti blokuojančią grupę, tokią kaip t-butildimetilsililas, nuo tarpinio junginio, kuriame R₁₅ yra O-t-butildimetilsililas.

V formulės junginių biologinis aktyvumas in vitro buvo įvertintas tokiu būdu;

Tubulino polimerizacija in vitro

Dvigubo ciklinimo (2X) veršiuko smegenų tubulinas buvo pagamintas pagal Williams ir Lee (žr. VViIliams, R.C., Jr., and Lee, J. C. Preparation of tubulin from brain. Methods in Enzymology 85, Pt.D: 376-385, 1982) metodiką ir laikomas skystame azote iki panaudojimo. Tubulino polimerizacijos gebos kiekybinis įvertinimas atliekamas pagal modifikuotą Svvindell et al. (žr. Svvindell, C.S., Krauss, N.E., Horvvitz, S.B., and Ringei, I. Biologically active taxol analogues with deleted A-ring side Chain substituents and variable C-2^: configutations. J. Med. Chem. 34: 1176-1184, 1991) metodiką. Šios modifikacijos dalinai duoda tubulino polimerizacijos gebos išraišką kaip bet kurio duoto junginio efektyvią koncentraciją. Šiame metode į tubuliną, esantį polimerizacijos buferyje (0,1 M MES, 1 mM EGTA, 0,5 mM MgCI2, pH 6,6), 37 °C temperatūroje Beckman'o (Beckman Instruments) DU 7400 modelio UV spektofotometro mikrokiuvetėse pridedama įvairios koncentracijos junginio, ištirpinto polimerizacijos buferyje. Naudojama galutinė mikrokanalėlių baltymo koncentracija yra 1,0 mg/ml, o junginio koncentracijos paprastai yra 2,2, 5,0 ir 10 μΜ. Rankiniu būdu nustačius tiesinės srities pradinį ir galutinį laikus, apimant mažiausiai 3 laiko taškus, kas 10 sek. išmatuoti pradiniai OD pokyčio polinkiai apskaičiuojami pagal prietaise esančią programą. Šiomis sąlygomis tiesiniai nukrypimai buvo <10'⁶, polinkiai buvo 0,03-0,002 optinio tankio vienetų/per minutę ribose, o maksimalus optinis tankis buvo 0,15 optinio tankio vienetų. Efektyvi koncentracija (EC0.01) yra apibrėžiama kaip interpoliuojant gauta koncentracija, kuri gali sukelia pradinį 0,01 OD/per minutę greičio polinkį, ir yra apskaičiuojama pagal formulę: ECo,oi = koncentracija/polinkis. ED_o,oi reikšmės yra išreiškiamos iš 3 skirtingų koncentracijų gautų reikšmių vidurkiu su standartiniu nukrypimu. Šio išradimo junginių ECo.oi reikšmės yra 0,011000 μΜ ribose.

Citotoksiškumas (in vitro)

Citotoksiškumas buvo Įvertintas panaudojant HCT-116 žmogaus storosios žarnos karcinomos ląsteles pagal MTS (3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-5(3-karboksimetoksifenil)-2-(4-sulfenil)-2H-tetrazolis, vidinė druska) testą, aprašytą T.L. Riss, et ai., Comparison of MTT, ΧΤΤ, and novel tetrazolium compound MTS for in vitro proliferation and chemosensitivity assays, Mol. Biol. Cell 3 (Suppl.): 184a. 1992. Ląstelėmis buvo padengiamos 96 duobučių mikrotitro plokštelės po 4000 ląstelių/duobutei ir po 24 valandų pridedama vaisto ir atliekama serija praskiedimų. Ląstelės inkubuojamos 37 °C temperatūroje 72 vai., po to pridedama tetrazolio dažo (MTS, galutinė koncentracija 333 mg/ml) kartu su elektronus sujungiančiu agentu - fenazino metosulfatu - gaunant 25 liM koncentraciją (galutinė koncentracija). Gyvų ląstelių dehidrogenazė redukuoja MTS. susidarant medžiagai, kuri sugeria 492 nm bangos ilgio šviesą, ką galima nustatyti spektrofotometriškai. Kuo didesnis optinis tankis, tuo didesnis gyvų ląstelių skaičius. Rezultatai išreiškiami IC₅o. kuri yra vaisto koncentracija, reikalinga 50 % inhibuoti ląstelių proliferaciją (t.y. optini tankį esant 450 nm bangos ilgiui), lyginant su neapdorotomis kontrolinėmis ląstelėmis. Šio išradimo junginių IC₅o reikšmės yra 0,01-1000 nM ribose.

Toliau duodami pavyzdžiai, kurie iliustruoja šj išradimą.

[4S-[4Fr,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-Dihidroksi-5,5,7,9-tetrametil-16-[1meiii-2-(2-metil-4-iiuzūiii)eteiiiij- i-aza-13(E)-cikloiiėksaueceii-2,6-ciioiias

A. N-[(2-Metil)-1-propenil]morfoIinas

J maišomą morfoliną (165,5 g, 1,9 mol) pilamas izobutiraldehidas (173 ml, 1,9 mol) tokiu greičiu, kad reakcijos temperatūra neviršytų 30 °C. Supylus izobutiraldehidą, reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 2 vai., po to prie kolbos prijungiama Dino-Starko gaudyklė ir kaitinama iki 160 °C 20 vai. Tada reakcijos mišinys atvėsinamas iki kambario temperatūros ir prie kolbos prijungiamas distiliacijos aparatas su Vigro kolonėle. Distiliacija giliame vakuume duoda 135 g (50 %) A junginio, kuris yra skaidri bespalvė alyva. MS (M + H, 142).

B. 2,2-Dimetil-3-oksopentanalis j maišomą propionilo chlorido (44 ml, 0,50 mol) tirpalą eteryje (135 ml) 0 °C temperatūroje azoto atmosferoje per 45 min. supilamas A junginio (69 g, 0,50 mol) tirpalas eteryje (135 ml). Supylus tirpalą, reakcijos mišinys maišomas ir virinamas su grįžtamu šaldytuvu 2 vai., po to maišomas kambario temperatūroje 16 vai. Reakcijos mišinys nufiltruojamas ir ant filtro esanti medžiaga perplaunama eteriu (50 ml). Lakios medžiagos nugarinamos vakuume. Liekana ištirpinama H₂O (80 ml) ir nustatomas tirpalo pH lygus 4. įpilama eterio (80 ml) ir bifazinis mišinys maišomas 16 vai. Reakcijos mišinys supilamas į dalijamąjį piltuvą, atskiriami sluoksniai ir vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas eteriu (5 x 100 ml). Sumaišyti organiniai sluoksniai džiovinami (MgSO₄), nufiltruojami ir nugarinami vakuume. Nudistiliavus liekaną giliame vakuume, gaunama 10,4 g (16 %) B junginio, kuris yra skaidri bespalvė alyva. MS (M-H, 127).

C. 4-fref-Butildimetilsililoksi-5,5-dimetil-6-okso-1-oktenas j (-)-B-metoksidiizopinokamfenilborano (25,7 g, 81 mmol) tirpalą eteryje (80 ml) 0 °C temperatūroje azoto atmosferoje per 1,5 vai. pridedama 1,0 M alilmagnio bromido eteryje (77 ml, 77 mmol). Reakcijos mišinys maišomas 25 °C temperatūroje 1 vai., po to koncentruojamas vakuume. Liekana ekstrahuojama nentanu (2 x 150 ml), po to ekstraktai nufiltruojami per celitą azoto atmosferoje. Sumaišyti ekstraktai nugarinami vakuume ir gaunamas B-alildiizopinokamfenilboranas. Ši medžiaga ištirpinama eteryje (200 ml) ir atšaldoma iki -100 °C azotu. Per 1 vai. -78 °C temperatūroje supilamas B junginio (11,42 g, 89 mmol) tirpalas eteryje (90 ml). Reakcijos mišinys maišomas dar 0,5 vai. ir Įpilama metanolio (1,5 ml). Reakcijos mišinys sušildomas iki kambario temperatūros, veikiamas 3N NaOH (32 ml) ir 30 % H₂O₂ (64 ml), po to virinamas su grįžtamu šaldytuvu 2 vai. Reakcijos mišinys atvėsinamas iki kambario temperatūros, atskiriami sluoksniai ir organinė fazė plaunama H₂O (500 ml). Sumaišyti vandeniniai perplovimo tirpalai ekstrahuojami eteriu (2 x 100 ml). Sumaišyti organiniai ekstraktai plaunami sočiu NaCI (100 ml), džiovinami (MgSO₄), nufiltruojami ir sukoncentruojami vakuume. Liekana ištirpinama CH₂CI₂ (250 ml), atšaldoma iki 0 °C ir pridedama diizopropiletilamino (93 ml, 535 mmol), Į maišomą tirpalą lėtai, kad temperatūra nepakiltų aukščiau 10 °C. pilamas frefbutildimetilsililtrifluormetansulfonatas (69 g, 260 mmol). Supylus ši reagentą, reakcijos mišinys supilamas i vandenį (650 ml), atskiriami sluoksniai ir vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas CH₂CI₂ (2 x 650 ml). Sumaišyti organiniai sluoksniai džiovinami (Na₂SO₄), nufiltruojami ir sukoncentruojami vakuume. Liekana gryninama sparčiosios chromatografijos metodu, eliuuojant heksanais, po to 10 % EtOAo/heksanuose, ir gaunama 17,2 g (78 %) C junginio, kuris yra skaidri, bespalvė alyva. Buvo rasta, kad enantiomerinis perteklius yra 94 %; jis nustatytas šio alkoholio Mosher'io esterio ¹H BMR analizės metodu. ¹³C BMR (CDCb, 80 MHz) δ 215,8, 136,1, 116,5, 52,8, 39,0, 31,9, 26,0, 22,4, 20,1, 18,1,7,6, -3,6, -4,4.

D. 3-fref-Butildimetilsiloksi-4,4-dimetil-5-oksoheptanalis

Per C junginio (10,8 g, 38 mmol) tirpalą CH₂CI₂ -78 °C temperatūroje burbuliukais leidžiamas O₃, kol tirpalas išlieka mėlynas (1 vai.). Tada burbuliukais leidžiamas O₂ 15 min. ir po to 30 min. - N₂; per ši laiką tirpalas pasidaro skaidrus. Po to piridedama trifenilfosfino (10 g, 38 mmol), reakcijos mišinys sušildomas iki -35 °C ir laikomas 16 vai. Lakioj medžiagos

I 1 d Cj ό λ I ii 1 Ci I i i kC O ϊ I \ C-i vi i i I , i I O Ca I i L. \ C-j I Ji i i 1 i i C λ i I I Ci C J ci. C/ i CJ ·_> I O C L✓ I 1 i O i I I Ci C^J Cj i Ci i i j O 1 metodu, eliuuojant 8 % EtOAc/heksanuose ir gaunama 8,9 g (74 %) D junginio, kuris yra skaidri bespalvė alyva. ¹H BMR (CDCI₃, 300 MHz) δ 9,75 (m, 1H), 4,53 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 3,40-3,60 (m, 4H), 1,10 (s, 3H), 1,07 (s, 3H),

0,98 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,83 (s, 9H), 0,07 (s, 3H), 0,04 (s, 3H).

E. 3-fref-Butildimetilsiloksi-4,4-dimetil-5-oksoheptano rūgštis

J D junginio (390 g, 13,6 mmol) tirpalą t-butanolyje (75 ml) pridedama 2-metil-2-buteno (5,85 ml, 55,2 mmol) ir po to kambario temperatūroje sulašinamas natrio chlorito (4,61 g, 40,8 mmol) ir monobazinio natrio fosfato (2,81 g, 20,4 mmol) tirpalas H₂O (15 ml). Reakcijos mišinys maišomas 0,5 vai., po to tirpikliai nugarinami vakuume. Į liekaną įpilama H2O (150 ml), po to ekstrahuojama EtOAc (3 x 150 ml). Sumaišyti organiniai ekstraktai džiovinami (MgSO₄), nufiltruojami ir lakios medžiagos nugarinamos vakuume. Išgryninus liekaną sparčiosios chromatografijos metodu, eliuuojant 20 %

EtOAc/heksanai/ 1% AcOH, gaunama 3,79 g (92 %) E junginio, kuris yra skaidri bespalvė klampi alyva. MS (M + H, 303).

F. (R.Rj-N-^-Hidroksi-l-metilHž-fenetiO-N^-iSJ-dimetil-e-heptenamidas

Į LiCI (6,9 g, 0,16 mol) ir tik ką paruošto ličio diizopropilamido (Aldrich,

2,0 M tirpalas heptane/etilbenzene/THF, 27,6 ml, 55 mmol) suspensiją papildomame kiekyje THF (70 ml) -78 °C temperatūroje per 10 min.

sulašinamas (R,R)-N-(2-hidroksi-1-metil-2-feniletil)-N-metilproionamido (6,0 g, mmol, Meyers, A.G. et ai. J. Am. Chem. Soc.. 1994, 116, 9361) tirpalas

THF (30 ml). Ryškiai geltonas reakcijos mišinys maišomas -78 °C temperatūroje (1 vai.), 0 °C temperatūroje (15 min.) ir 25 °C temperatūroje (5 min.), po to vėl atšaldomas iki 0 °C ir veikiamas 5-brom-1-penteno (4,8 ml, 40 mmol) tirpalu THF (5 ml). Reakcijos mišinys maišomas 0 °C temperatūroje (24 vai.), supilamas i sotų vandenini NH₄CI (100 ml) ir EtOAc (100 ml).

Atskiriamos dvi fazės ir vandeninė fazė vėl ekstrahuojama EtOAc (3 x 100 ml).

Organiniai ekstraktai sumaišomi, plaunami sočiu vandeniniu NaCI (200 ml), džiovinami (Na₂SO₄) ir koncentruojami vakuume. Po sparčiosios v.

chromatocirafiios (S1O2. 4.0 x 25 crn. 2 % MeOH-CHCH) gaunamas F iunciinvs (6,9 g, 88 %), kuris yra gelsva alyva. MS (ESI⁺): 290 (M + H) ⁺ ; MS (ESI'):

288,2 (M-H)'.

G. (S)-2-Metil-6-heptenolis

Į 250 ml talpos apvaliadugnę kolbą 0 °C temperatūroje Įpilama pirolidino (2,6 ml, 30 ml), po to pridedama BH₃-THF komplekso (1,0 M THF, 31 ml, 30 mmol). Borano-pirolidino kompleksas sušildomas iki 25 °C (1 vai.), vėl atšaldomas iki 0 °C ir per 30 min. atsargiai lašinamas n-butillitis (1,6 M heksane, 19 ml, 30 mmol), palaikant vidinę temperatūrą žemiau 5,5 °C. Reakcijos mišinys maišomas 0 °C temperatūroje dar 30 min., po to per 10 min. sulašinamas F junginio (3,0 g, 10 mmol) tirpalas THF (23 ml). Reakcijos mišinys maišomas 25 °C temperatūroje (6 vai.), po to skaldomas lašinant vandenini 3N HCI (25 ml). Tada reakcijos mišinys supilamas j vandenini 1N HCI (200 ml) ir ekstrahuojamas Et₂O (4 x 80 ml), Sumaišyti organiniai ekstraktai plaunami 1:1 sotaus vandeninio NaCi - vandeninio 1N HCI mišiniu (2 x 150 mi) ir koncentruojami vakuume, j liekaną Įpilama vandeninio NaOH tirpalo (1N, 200 ml) ir suspensija maišoma 30 min. Mišinys ekstrahuojamas Et₂O (3 x 100 ml), sumaišyti eteriniai sluoksniai plaunami 1:1 sotaus vandeninio NaCi - vandeninio 1N NaOH mišiniu (2 x 200 ml), džiovinami (Na₂SO₄) ir sukoncenntruojami vakuume. Po sparčiosios chromatografijos (SiO₂, 4,0 x 25 cm, gradientinis eliuavimas 15-25 % Et₂O-pentane) gaunamas G junginys (1,26 g, 95 To), kuris yra bespalvė alyva. [cc]²⁵d -11 (c 12, CH₂Ci₂).

H. (S)-2-Metil-6-heptenalis

G junginio (0,24 g, 1,9 mmol) tirpalas CH₂CI₂ (6 ml) veikiamas piridinio chlorchromatu (0,61 g, 2,8 mmol), ir reakcijos mišinys maišomas 25 °C temperatūroje 5 vai. Gauta tamsiai ruda klampi suspensija perleidžiama per silikagelio-celito sluoksneli (celitas 1,0x1 cm ant SiO₂ viršaus, 1,0 x 5 cm, eliuuojama 50 ml CH₂CI₂). Vakuume nugarinus tirpikli, gaunamas bespalvės alyvos pavidalo negrynintas H junginys (0,15 g, 63 %), kuris yra pakankamai nry/ppc ir ripli h¹ i' i miiHruompc iclirrncnpęn rool/ρι jocn Ή pfv/jR

J ’ ’· ' ^l- - · ' ' - ' J.................... - ' ¹ ·- ¹ ' ' J - - ‘ -> .......

CD₂CI₂) 5 9,62 (s, 1H), 5,88-5,68 (m, 1H), 5,13-4,92 (m, 2H), 2,37-2,24 (m,

1H), 2,15-2,05 (m, 2H), 1,62-1,78 (m. 1H), 1,51-1,32 (m, 3H), 1,07 (d, 3H, J =

7,0 Hz).

I. (3S,6R,7S,8S)-3-tref-Butildimetilsiloksi-4,4,6,8-tetrametil-7-hidroksi-5okso-12-trideceno rūgštis

Į paruoštą LDA tirpalą (Aldrich, 2,0 M tirpalas heptane/etilbenzene/THF, 3,8 ml, 7,6 mmol) papildomame THF kiekyje (25 ml) -78 °C temperatūroje per 3 min. sulašinamas E junginio (1,0 g, 3,4 mmol) tirpalas THF (5 ml). Reakcijos mišinys maišomas -78 °C temperatūroje (10 min.), sušildomas iki -40 °C (20 min.), vėl atšaldomas iki -78 °C ir supilamas H junginys (0,56 g, 4,4 mmol) THF (5 ml). Reakcijos mišinys sušildomas iki 40 °C, maišomas 1 vai. ir praskiedžiamas sočiu vandeniniu NH₄CI (50 ml). Atskiriami sluoksniai ir vandeninė fazė ekstrahuojama EtOAc (4 x 50 ml). Sumaišyti organiniai sluoksniai plaunami sočiu vandeniniu NaCI (100 ml), džiovinami (Na₂SO₄) ir koncentruojami vakuume. Po išskirstymo sparčiosios chromatografijos (SiO₂, 2.5 x 20 cm, gradientinis eliuavimas 2-5 % MeOHCHCI₃) ir po to HPLC (YMC S-10, ODS, 30x500 mm kolonėlė, eliuuojama MeOH esant 20 ml/min. srauto greičiui) metodais gaunamas norimas sinaldolis -1 junginys (0,60 g, 43 %) - ir nepageidaujamas diastereomeras (0,32 g, 22 %) kartu su pradiniu E junginiu (-10 %).

MS (ESI⁺): 879,3 (2M + Na) ⁺ , 451,2 (M + Na) ⁺ , 429,2 (M + H) ⁺ ; MS (ESI* ): 427,3 (M-H)'.

Stereochemija buvo patvirtinta tiesiogiai palyginant tolimesnių darinių esterių (naudojamų epotilono C sintezėje) ir to paties anksčiau K.C. Nicolaou et ai. Anqew, Chem, Int. Ed. Engi. 1997, 36, 166 aprašyto tarpinio junginio ¹³C ir ¹H BMR spektrus.

J. (S)-2-IN-[(fref-Butiloksi)karbonil]amino]-4-penteno rūgštis

L-2-amino-4-penteno rūgšties (NovaBiochem, 3,0 g, 26 mmol) tirpalas THF-H₂O (1:1, 200 ml) 0 °C veikiamas NaHCO3 (6,6 g, 78 mmol), o po to diir maišomas 16 vai. Atsargiai pilant sočią vandeninę citrinos rūgšti 0 °C temperatūroje mišinio pH padaromas lygus 4, ir mišinys ekstrahuojamas EtOAc (4 x 50 ml). Sumaišyti organiniai sluoksniai plaunami sočiu vandeniniu NaCI (75 ml), džiovinami (Na₂SO₄) ir koncentruojami vakuume. Po sparčiosios chromatografijos (SiO₂, 4,0 x 6 cm, gradientinis eliuavimas 5-10 % MeOH-CHCI₃) gaunamas J junginys (5,5 g, 99 %), kuris yra bespalvė alyva. MS (ESI’): 429,3 (2M-H)', 214,1 (M-H)’.

K. (S)-2-[N²-[(fref-Butiloksi)karbonil]amino]-N-metoksi-N-metil-4pentenamidas

J junginio (2,9 g, 13 mmol) tirpalas CHCI₃ (55 ml) 0 °C temperatūroje veikiamas iš eilės Ν,Ο-dimetilhidroksilamino hidrochloridu (1,4 g, 15 mmol), 1-hidroksibenzotriazolu (2,0 g, 15 mmol), 4-metilmorfolinu (4,4 ml, 40 mmol) ir 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimido hidrochloridu (3,4 g, 18 mmol). Reakcijos mišinys palaipsniui sušildomas iki 25 °C, maišomas 16 vai. ir praskiedžiamas H₂O (100 ml). Atskiriami sluoksniai, ir vandeninė fazė ekstrahuojama EtOAc (3 x 75 ml). Sumaišytos organinės fazės plaunamos vandeniniu 5 % HCI (100 mi), sočiu vandeniniu NaHCO₃ (100 ml), sočiu vandeniniu NaCI (100 ml), džiovinamos (Na₂SO₄) ir koncentruojamos vakuume. Po sparčiosios chromatografijos (SiO₂, 3,0 x 20 cm, gradientinis eliuavimas 25-50 % EtOAc-heksanu) gaunamas K junginys (2,5 g, 71 %), kuris yra bespalvė alyva. MS (ESI⁺): 258,9 (2M-H) ⁺ , 214,1 (M + H) ⁺ , 202,9 (Mizobutilenas), 158,9 (M-BOC); MS (ESP): 257,2 (M-H)'.

L. (S)-3-[N-[(fref-Butiloksi)karbonil]amino]-5-heksen-2-onas

K junginio (2,5 g, 1,0 mmol) tirpalas THF (65 ml) 0 °C temperatūroje veikiamas metilmagnio bromidu (3,0 M Et₂O, 8,1 ml, 2,4 mmol). Reakcijos mišinys maišomas 0 °C temperatūroje (2,5 vai.) ir atsargiai supilamas i sotų vandenini NH₄CI (100 ml). Atskiriami sluoksniai ir vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas EtOAc (3 x 75 ml). Sumaišyti organiniai ekstraktai plaunami sočiu vandeniniu NH₄CI (75 ml), H₂O (75 ml), sočiu vandeniniu NaCI (75 ml), %

džiovinami (MgSO₄) ir koncentruojami vakuume. Po sparčiosios chromatografijos (SiO₂, 3,0 x 20 cm, gradientinis eliuavimas 10-25 % EtOAc39 heksanu) gaunamas (S)-3-[N-[(fref-botiloksi)karboniljamino]-5-heksen-2-onas (2,2 g, 67 %), kuris yra bespalvė alyva. MS (ESI⁺): 213,9 (M + H)⁺, 157,9 (Mizobutilenas), 113,9 (M-BOC; MS (ESI'); 212,2 (M-H)'.

M. (S)-4-[3-[N-[(fref-Butiloksi)karbonil]amino]-2-metil-1(E),5heksadienil]-2-metiltiazolas j 2-metil-4-tiazolilmetildifenilfosfino oksido (2,5 g, 8,0 mmol, Danishefsky et ai. J. Org. Chem. 1996, 61, 7998) tirpalą THF (38 ml) -78 °C temperatūroje per 5 min. sulašinamas n-butillitis (1,6 M heksane, 5,2 ml, 8,4 mmol). Gautas spindintis oranžinis mišinys pamaišomas 15 min. -78 °C temperatūroje ir veikiamas L junginio (0,81 g, 3,8 mmol) tirpalu THF (5 ml). Palaikius -78 °C temperatūroje 10 min., šaldymo vonia nuimama, ir reakcijos mišinys paliekamas sušilti iki 25 ^cC (2 vai.). Mišinys supilamas i sotų vandenini NH₄CI (50 ml) ir atskiriami sluoksniai. Vandeninė fazė ekstrahuojama Et₂O (3 x 50 mi), ir sumaišyti organiniai ekstraktai plaunami iš eilės H₂O (75 ml). sočiu vandeniniu NaHGO₃ (75 ml), sočiu vandeniniu NaCI (75 ml), džiovinami (Na₂SO₄) ir koncentruojami vakuume. Po sparčiosios chromatografijos (SiO₂, 4,0 x 30 cm, gradientinis eliuavimas 10-20 % EtOAcheksanu) gaunamas M junginys (0,23 g, 18 %), kuris yra bespalvė alyva, kartu su regeneruotu pradiniu ketonu (20-30 %). MS (ESI⁺): 309,1 (M + H) ⁺ , 253,0 (M-izobutilenas); MS (ESI'): 307,3 (M-H)'.

N. (S)-4-(3-Amino-2-metil-1 (E),5-heksadienil)-2-metiltiazolas

Argono atmosferoje 0 °C temperatūroje (30 min.) M junginys (0.15 g,

O. 49 mmol) veikiamas 4,0 N HCI 1,4-dioksane (5 ml). Lakios medžiagos nugarinamos vakuume ir gauta balta putų pavidalo medžiaga ištirpinama šaltame prisotintame vandeniniame NaHCO₃ (3 ml). Tirpalas ekstrahuojamas EtOAc (4 x 10 ml), sumaišyti EtOAc sluoksniai džiovinami (Na₂SO₄) ir koncentruojami vakuume. Po sparčiosios chromatografijos (SiO₂, 1,0 x 5 cm, gradientinis eliuavimas 5-10 % MeOH-CHCI₃) gaunamas N junginys (88 mg, 88 %), kuris yra bespalve alyva. MS (ESI⁺): 209,0 (M + H) ⁺ ; MS (ESI'): 207,2 (M-H)'.

O. (3S,6R,7S,8S)-N-(S)-[1-(2-Metil-4-tiazolil)-2-metil-1(E),5-heksadien-3il]-3-fref-butildimetilsiloksi-4,4,6,8-tetrametil-7-hidroksi-5-okso-12tridecenamidas

M junginio (88 mg, 0,42 mmol) tirpalas DMF (1,3 ml) 0 °C temperatūroje veikiamas iš eilės I junginiu (0,15 g, 0,35 mmol), 1hidroksibenzotriazolu (49 mg, 0,36 mmol) ir 1-(3-dimetitaminopropil)-3etilkarbodiimido hidrochloridu (0,10 g, 0,52 mmol). Reakcijos mišinys palaipsniui sušildomas iki 25 °C, maišomas 15 vai. ir praskiedžiamas H₂O (3 ml). Mišinys ekstrahuojamas EtOAc (3 x 10 ml), ir sumaišytos organinės fazės plaunamos vandeniniu 5 % HCI (10 ml), sočiu vandeniniu NaHCO₃ (10 ml), sočiu vandeniniu NaCI (10 ml), džiovinamos (Na₂SO₄) ir koncentruojamos vakuume. Po sparčiosios chromatografijos (SiO₂, 1,5 x 20 cm, 2,5 % MeOHCHCI₃) gaunamas O junginys (0,17 g, 77 %), kuris yra balta putų pavidalo medžiaga. MS (ESC): 619,3 (M + H) ⁺ .

P. [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4-fref-ButildimetiIsiloksi-8-hidroksi5,5,7,9-tetrametil-16-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-1-aza-13(E)cikloheksadecen-2,6-dionas

O junginio (17 mg, 27 mmol) tirpalas degazuotame benzene (8,0 ml)

Ar atmosferoje veikiamas Grubb’o katalizatoriumi [bis(tricikloheksilfosfin)benzilidin-rutenio dichloridas, Strem Chemicals, 11 mg, 14 mmol]. Reakcijos mišinys maišomas 25 °C temperatūroje 15 vai. ir vėl veikiamas papildoma katalizatoriaus porcija (5,0 mg, 4,5 mmol). Dar po 7 vai. benzenas nugarinamas vakuume ir juoda klampi liekana perleidžiama per silikagelio sluoksneli (1,0 x 3 cm), eliuuojant Et₂O (25 ml). Sukoncentravus eliuatą vakuume, gaunamas geometrinių izomerų 5:1 (E/Z), kuriuos galima atskirti, mišinys. PTLC (SiO₂, 1 mm plokštelė, 2 eliuavimai 1:1:1 heksanotolueno-etilacetato tirpalu) duoda E-izomerą - P jungini (5,1 mg, 34 %) ir atitinkamą Z izomerą (1,0 mg, 6,7 %). P junginys: MS (ESI⁴): 1181,7 (2M + H)⁴, 591,4 (M + H)“. Z-izomeras: MS (ESI⁴): 1181,5 (2M + H)⁴, 613,2 (M + Na)⁴, 591,2 (M + H)⁴; MS (ESI’): 589,3 (M-H)’.

Q. [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-Dihidroksi-5,5,7,9-tetrametil-16[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-1-aza-13(E)-cikloheksadecen-2,6dionas

Į 1 drachmos talpos ampulę su P junginiu (2,3 mg, 3,9 mmol) CH2CI2 (0,4 ml) 0 °C temperatūroje pridedama trifluoracto rūgšties (0,1 ml). Reakcijos mišinys hermetiškai uždaromas prileidus Ar ir maišomas 0 °C temperatūroje. Po 4 vai. lakios medžiagos nugarinamos pastovia Ar srove 0 °C temperatūroje. Į liekaną Įpilama sotaus vandeninio NaHCO₃ (1 ml) ir EtOAc (1 ml) ir atskiriami sluoksniai. Vandeninė fazė ekstrahuojama EtOAc (4 x 1 ml), sumaišyti EtOAc sluoksniai džiovinami (Na₂SO₄) ir koncentruojami vakuume. Po PTLC (SiO₂, 20 x 10 x 0,025 cm, eliuuojama 5 % MeOH-CHCh) gaunamas [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihidroksi-5,5,7,9-tetrametil16-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-1-aza-13(E)-cikloheksadecen-2,6-dionas (1,3 mg, 68 %), kuris yra balta plėvelė. MS (ESI⁺): 953,5 (2M + H)⁺, 477,3 (M + H) ⁺ ; MS (ESI’): 475,5 (M-H)'.

pavyzdys

Pagal anksčiau parodytas reakcijų schemas gali būti pagaminami tokie junginiai:

[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihidroksi8,8,10,12,16-pentametil-3-[1 -metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-4,13,17trioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dionas;

[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*j]-7,11-dihidroksi-8,8,10,12tetrametil-3-[1 -metil-2-(2-metil-4-tiazoIil)etenil]-4,13,17trioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dionas;

[4S-[4R*,7S*_l8R*,9R*,15R*(E)]j-4,8-dihidroksi-5,5,7,9,13-pentametil16-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-1,10-dioksa-13-cikloheksadecen-2,6% dionas:

[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihidiOksi-5,5,7,9-tetrametil-16-[1metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-1,10-dioksa-13-cikloheksadecen-2.6-dionas;

[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihidroksi8,8,10,12,16-pentametil-3-[1 -metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-4,14,17trioksabiciklo[14.1,0]heptadekan-5,9-dionas;

[1S-[1R*_l3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihidroksi-8,8,10,12tetrametil-3-[1 -metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-4,14,17trioksabicikio[14.1.0]heptadekan-5,9-dionas;

[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4.8-dihidroksi-5.5,7,9,13-pentametil·

16-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-1,11-dioksa-13-cikloheksadecen-2,6dionas;

[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihidroksi-5,5,7.9-tetrametil-16-[1metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-1,11-dioksa-13-cikloheksadecen-2,6-dionas;

[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihidroksi8.8.10.12.16- pentametil-3-[1 -metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-4,17dioksabicikio[14.1,0]heptadekan-9-onas;

[1S-[1R*,3R*(E).7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihidroksi-8,8,10,12tetrametil-3-[1 -metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-4,17dioksabiciklo [14.1,0]heptadekan-9-onas;

[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihidroksi3.8.8.10.12.16- heksametil-3-[1 -metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-4,17dioksabiciklo [14.1.0]heptadekan-5,9-dionas;

[1S-[1 R*,3R*(E),7R*,10S*,11 R*,12R*,16S*]]-7,11-dihidroksi3,8,8,10,12-pentametil-3-[1 -metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-4,17dioksabiciklo [14.1,0]hepiadekan-5,9-dionas;

[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihidroksi-5,5,7,9,13,16heksametii-16-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-1-oksa-13-cikloheksadecen2,6-dionas;

[4S-[4R*,7S*,8R*.9R*,15R*(E)]]-4.8-dihidrc>ksi-5,5,7,9,16-pentametil16-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazoliI)etenil]-1-oksa-13-cikloheksadecen-2,6-dionas;

[1S-[1R*,3R*(E).7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihidroksi6.8.8.10.12.16- heksametil-3-[1 -metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-4,17dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dionas;

[1S-[1R*,3R*(E).7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihidroksi6.8.8.10.12- pentametil-3-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-4,17dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dionas;

[4S-[4R*,7S*,8R*.9R*,15R*(E)]]-4,8-dihidroksi-5,5,7,9-tetrametil-16-[1metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-l-aza-13-cikloheksadecen-2,6-dionas;

[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihidroksi4.8.8.10.12.16- heksametil-3-[1 -metil-2-(2-metil-4-tiazo!il)etenil]-4-aza-17oksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dionas;

[1S-[1R*,3R*(E).7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihidroksi4.8.8.10.12- pentametil-3-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-4-aza-17oksabiciklo[14.1.0]hepradekan-5,9-dionas;

[4S-[4R*,7S*,8R\9R*,15R*(E)]]-4,8-dihidroksi-1,5,5,7,9,13heksametil-16-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-1-aza-13-cikloheksadecen2,6-dionas;

[4S-[4R*,7S*.8R*.9R*,15R*(E)]]-4,8-dihidroksi-1,5,5,7,9-pentametil-16[1-metN-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-1-aza-13-cikloheksadecen-2,6-dionas;

[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihidroksi8.8.10.12.16- pentametil-3-[1 -metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-13-aza-4,17dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dionas;

[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*.12R*,16S*]]-7,11-dihidroksi-8,8,10,12tetrametil-3-[1 -metil-2-(2-metil-4-tiazoiil)etenil]-13-aza-4,17dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dionas;

[4S-[4R*,7S*,8R*.9R*,15R*(E)]]-4,8-dihidroksi-5,5,7,9,13-pentametil16-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-10-aza-1-oksa-13-cikloheksadecen-2,6dionas;

[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihidroksi-5,5,7,9-tetrametil-16-[1metil-2-(2-metil-4-tiazoli!)etenil]-10-aza-1-oksa-13-cikloheksadecen-2,6'X dionas:

[1S-[1R*,3R*(E).7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihidroksi8.8.10.12.16- pentametil-3-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-14-aza-4,17dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dionas;

[1S-[1R*,3R*(E).7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihidroksi-8,8,10_l12tetrametil-3-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-14-aza-4,17dioksabiciklo[14.1,0]heptadekan-5,9-dionas;

[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*.15R*(E)]]-4.8-dihidroksi-5.5,7,9,13-pentametil16-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-11-aza-1-oksa-13-cikloheksadecen-2,6dionas;

[4S-[4R*,7S*,8R*.9R*,15R*(E)]]-4.8-dihidroksi-5,5,7,9-tetrametil-16-[1metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-11-aza-1-cksa-13-cikloheksadecen-2.6dionas:

[1S-[1R*,3R*,7R*.10S*,11R*,12R*,16S*]]-N-fenil-7,11-dihidroksi8.8.10.12.16- pentametil-5,9-diokso-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-3karboksamidas;

[1S-[1 R*,3R*,7R*,10S*, 11 R*, 12R*,16S*]]-N-fenil-7,11-dihidroksi8,8,10,12-tetrametil-5.9-diokso-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-3karboksamidas;

[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*]]-N-fenil-4,8-dihidroksi-5,5,7,9,13pentametil-2,6-diokso-1-oksa-13-cikloheksadecen-16-karboksamidas;

[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*]]-N-fenil-4,8-dihidroksi-5,5,7,9-tetrametil2,6-diokso-1-oksa-13-cikloheksadecen-16-karboksamidas:

[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihidroksi8.8.10.12.16- pentametil-3-[1 -metil-2-(2-metil-4-tiazolii)ciklopropil]-4,17dioksabiciklo [14.1,0]heptadekan-5,9-dionas;

[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11 R*,12R*,16S*]]-7,11-dihidroksi-8,8,10,12tetrametil-3-[1 -metil-2-(2-metil-4-tiazolil)ciklopropil]-4,17dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dionas.

pavyzdys

[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-Dihidroksi-8,8,10,12,16pentametil-3-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-4-aza-17oksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dionas

A. (3S,6R,7S,8S,12R,13S,15S)-15-Azido-12,13-epoksi-4,4,6,8,12,16heksametil-7-hidroksi-17-(2-metil-4-tiazolil)-5-okso-16-heptadeceno rūgštis

Epotilono B (0,35 g, 0,69 mmol) tirpalas degazuotame THF (4,5 ml) veikiamas katalitiniu kiekiu (80 mg, 69 mmol) tetrakis(trifenilfosfin)paladžio(0), ir suspensija maišoma 25 °C temperatūroje Ar atmosferoje 30 min. Gautas ryškiai geltonas homogeninis tirpalas veikiamas visas iš karto natrio azido (54 mg, 0,83 mmol) tirpalu degazuotame H₂O (2,2 ml). Reakcijos mišinys pašildomas 45 °C temperatūroje 1 vai., praskiedžiamas H₂O (5 ml) ir ekstrahuojamas EtOAc (4x7 ml). Organiniai ekstraktai plaunami sočiu vandeniniu NaCi (15 ml), džiovinami (Na₂SO₄) ir koncentruojami vakuume. Liekana gryninama sparčiosios chromatografijos metodu (SiO₂, 3,0 x 15 cm, 95:5,0:0,5 CHCI₃-MeOH-AcOH) ir gaunamas A junginys (0,23 g, 61 %), kuris yra bespalvė alyva. MS (ESP): 551 (M + H) ⁺ ; MS (ESI'): 549 (M-H)'.

B. (3S,6R,7S,8S,12R, 13S,15S)-15-Amino-12,13-epoksi-4,4,6,8,12,16heksametil-7-hidroksi-17-(2-metil-4-tiazolil)-5-okso-16-heptadeceno rūgštis

A junginio (0,23 g, 0,42 mmol) tirpalas THF (4,0 ml) 25 °C temperatūroje veikiamas H₂O (23 ml, 1,25 mmol) ir su polimeru surištu tritemlfosfinu (Aldrich. nolistirenas susiūtas su 2 % DVB. 0,28 g, 0,84 mmol). Gauta suspensija maišoma 25 °C temperatūroje Ar atmosferoje (32 vai.), nufiltruojama per celito sluoksneli ir koncentruojama vakuume. Išgryninus liekaną sparčiosios chromatografijos metodu (SiO₂, 1,5 x 10 cm, gradientinis eliuavimas nuo 95:5,0:0,5 iki 90:10:1,0 CHCI₃-MeOH-AcOH), gaunamas B junginys (96 mg, 44 %), kuris yra bespalvė alyva. MS (ESI⁺): 525,2 (M+H)⁺; MS (ESI'): 523,4 (M-H)'.

Kitu atveju, i 25 ml talpos apvaliadugnę kolbą, kurioje yra A junginys (0,26 g, 0,47 mmol) ir PtO₂ (0,13 g, 50 % pagal masę) Ar atmosferoje įpilama absoliutaus EtOH. Gautas juodas mišinys maišomas esant 1 atmosferos H₂slėgiui 10 vai., po to sistema prapučiama N₂ ir pridedama dar viena porcija PtO₂ (65 mg, 25 % pagal masę). Vėl reakcijos mišinys maišomas po H₂sluoksniu 10 vai. Po to sistema prapučiama N₂, ir reakcijos mišinys nufiltruojamas per celito sluoksneli, eliuuojant CH₂CI₂ (3 x 25 ml). Tirpikliai nugarinami vakuume, ir išgryninus liekaną taip kaip aprašyta aukščiau, gaunamas B junginys (0,19 g, 75 %).

Kitu atveju, A junginio (20 mg, 36 mmol) tirpalas THF (0,4 ml) veikiamas trifenilfosfinu (19 mg, 73 mmol) Ar atmosferoje. Reakcijos mišinys pašildomas iki 45 °C, maišoma 14 vai., po to atšaldoma iki 25 °C. Gautas iminofosforanas veikiamas amonio hidroksidu (28 %, 0,1 ml) ir vėl reakcijos mišinys sušildomas iki 45 °C. Po 4 vai, lakios medžiagos nugarinamos vakuume, ir išgryninus liekaną taip kaip aprašyta aukščiau, gaunamas B junginys (13 mg, 70 %).

C. [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-Dihidroksi8,8,10,12,16-pentametil-3-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-4-aza-17oksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dionas

B junginio (0,33 g, 0,63 mmol) tirpalas degazuotame DMF (250 ml) 0 °C temperatūroje Ar atmosferoje veikiamas kietu NaHCO₃ (0,42 g, 5,0 mmol) ir difenilfosforilazidu (0,54 ml, 2,5 mmol). Gauta suspensija maišoma 4 °C temperatūroje 24 vai., 0 ^UC temperatūroje praskiedžiama fosfatiniu buferiu (250 ml, pH = 7) ir ekstrahuojama EtOAc (5 x 100 ml). Organiniai ekstraktai plaunami 10 % vandeniniu UC! (2 x 125 ml), džiovinami (Na_?SO₄) ir koncentruojami vakuume. Liekana pirmiausia gryninama sparčiosios chromatografijos metodu (SiO₂, 2,0 x 10 cm, gradientinis eliuavimas 2-5 % MeOH-CHCI₃), po to naudojant Chromatotron (2 mm SiO₂, GF rotorius, gradientinis eliuavimas 2-5 % MeOH-CHCI₃) ir gaunamas norimas junginys (0.13 g, 40 %), kuris yra bespalvė alyva: ’H BMR (CDCI_3l 400 MHz) δ 6,98 (s, 1H), 6,71 (d, 1H, NH. J = 8,1 Hz), 6,56 (s, 1H), 4,69-4,62 (m, 1H), 4,18-4,12 (m, 1H), 4,01-3,96 (m, 1H), 3,86 (s, 1H), 3,38-3,34 (m, 1 H), 2,82 (dd, 1H, J = 5,6, 6,0 Hz), 2,71 (s, 3H), 2,58 (s, 1H), 2,43 (dd, 1H, J = 9,0, 14,5 Hz), 3,34 (dd, 1H, J = 3,0, 14,5 Hz), 2,14 (s, 3H), 2,05-1,92 (m, 2H), 1,82-1,41 (eilė multipletų, 7H), 1.35 (s, 3H). 1,28 (s. 3H), 1,18 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 1,14 (s, 3H), 1,00 (d, 3H, J = 6.8 Hz); MS (ESP): 507,2 (M + H) ⁺ : MS (ESI’): 505,4 (M-H)'.

pavyzdys

Epotilono ir epotilono analogų oksirano žiedo redukcijos būdas

Į dvigurklę kolbą pridedama susmulkintų magnio drožlių (24 mg, 1,0 mmol). Kolba išdžiovinama liepsna vakuume ir atšaldoma prileidžiant argono, jdedama bis(ciklopentadienil)titano dichlorido (250 mg, 1,0 mmol), o po Įpilama bevandenio THF (5 ml). Maišoma suspensija vakumuojama žemu vakuumu, ir reakcijos kolba pripildoma argono. Po 1,5 vai. raudona suspensija patamsėja, pavirsta homogeniniu tamsiai žaliu tirpalu ir sureaguoja beveik visas metalinis magnis. Paimama dalis šio tirpalo (3,5 ml.0,70 mmol, 3,5 ekv.) ir atšaldoma iki -78 °C argono atmosferoje. Į šj tirpalą pridedama epotilono A (99 mg, 0,20 mmol, 1,0 ekv.). Reakcijos mišinys sušildomas iki kambario temperatūros ir maišomas 15 min. Lakios medžiagos nugarinamos vakuume, liekana chromatografuojama du kartus per silikagelį (25 g), eliuuojant 35 % EtOAc/heksanais ir gaunama 76 mg (80 %) epotilono C, kuris yra gelsva klampi alyva.

pavyzdys

Me

.OH

Me

O

OH O [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-Dihidroksi-8,8,10,12tetrametil·3-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-4-aza-17oksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dionas

A. (3S,6R,7S,8S,12R,13S,15S)-15-Azido-3,7-dihidroksi-12,13-epoksi4,4,6,8,16-pentametil-17-(2-metil-4-tiazolil)-5-okso-16(E)-heptadeceno rūgštis

Į epotilono A (4,97 g, 10,1 mmol, 1,0 ekv.) tirpalą degazuotame THF (100 ml) kambario temperatūroje pridedama tetrakis(trifenilfosfin)paladžio(0) (1,17 g, 1,01 mmol, 0,10 ekv.) ir maišoma 30 min. argono atmosferoje, j ši reakcijos mišinį pridedama natrio azido (0,980 g, 15,1 mmol, 1,5 ekv.), o po to degazuoto vandens (10 ml). Reakcijos mišinys šildomas 45 °C temperatūroje vieną valandą, atšaldomas iki kambario temperatūros, praskiedžiamas etilacetatu (300 ml) ir dar praskiedžiamas vandeniu (150 ml). Vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas etilacetatu (3 x 100 ml), Sumaišyti organiniai ekstraktai plaunami sočiu NaCI tirpalu (150 ml), džiovinami (natrio sulfatu), nufiltruojami ir sukoncentruojami vakuume. Alyvos pavidalo liekana gryninama sparčiosios chromatografijos per silikagelį metodu (eiiuuojama 05 % metanoliu/chloroforme su 0,1 % acto rūgšties) ir gaunamas A junginys (1,84 g, 34,0 % išeiga), kuris yra stiklo pavidalo kieta medžiaga. MS (ESI⁺): 537 (M + H)⁺; MS (ESI’): 535 (M-H)’.

B. (3S,6R,7S,8S,12R,13S,15S)-15-Amino-3,7-dihidroksi-12,13-epoksi4,4,6,8,16-pentametil-17-(2-metil-4-tiazolil)-5-okso-16(E)-heptadeceno rūgštis ^x j A junginio (1,85 g, 3,44 mmol, 1,0 ekv.) tirpalą absoliučiame etanolyje (137 ml) pridedama platinos oksido (0,980 g, 4,30 mmol, 1,25 ekv.). Reakcijos mišinys intensyviai maišomas leidžiant iš baliono vandenilį 16 vai. kambario temperatūroje. Reakcijos mišinys nufiltruojamas ir filtratas sukoncentruojamas vakuume. Alyvos pavidalo liekana gryninama preparatinės HPLC metodu (YMC S-15 ODS 50x500 mm kolonėlė, 45 min/gradientas, 0-100 % B, 50 ml/min, sulaikymo laikas = 17 min., A = 0,1 % acto rūgšties/5 % acetonitrilo/95 % vandens, B = 0,1 % acto rūgšties/5 % vandens/95 % acetonitrilo). Reikiamos frakcijos sukoncentruojamos vakuume ir po liofilizavimo iš vandeninio acetonitrilo gaunamas B junginys (1,33 g, 76,0 % išeiga), kuris yra bespalvė kieta medžiaga. MS (ESI⁺): 511 (M + H)⁺; MS (ESI'): 509 (M-H)’.

C. [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-Dihidroksi-8,8,10,12tetrametil-3-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazoIil)etenil]-4-aza-17oksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dionas

B junginys (0,860 g, 1,68 mmol, 1,0 ekv.) ištirpinamas bevandeniame

DMF (0.00250M, 672 ml) ir degazuojama vieną valandą kambario temperatūroje. Tirpalas atšaldomas iki 0 °C ir argono atmosferoje pridedama bevandenio natrio rūgščiojo karbonato (1,13 g, 13,4 mmol, 4,0 ekv.) ir difenilfosforilazido (1,85 g, 6,72 mmol, 8,0 ekv.). Reakcijos mišinys laikomas °C temperatūroje argono atmosferoje ir maišomas 16 vai. Po to reakcijos mišinys atšaldomas iki -60 °C ir reakcijai sustabdyti lėtai pilamas fosfatinis buferis pH 7 (400 ml). Temperatūra palaikoma žemiau -30 °C. Šiam mišiniui leidžiama lėtai sušilti iki kambario temperatūros ir ekstrahuojama etilacetatu (1 litras). Vandeninis sluoksnis plaunamas etilacetatu (4 x 300 ml). Organiniai ekstraktai sumaišomi, plaunami 10 % LiCI (500 ml), džiovinami (natrio sulfatas), nufiltruojami ir sukoncentruojami vakuume. Alyvos pavidalo liekana gryninama preparatinės HPLC metodu (YMC S-15 ODS 50x500 mm kolonėlė, min/gradientas, 0-100 % B, 50 ml/min, sulaikymo laikas = 35 min., A = 5 % % acetonitrilo/95 % vandens, B = 5 % vandens/95 % acetonitrilo). Reikiamos frakcijos sukoncentruojamos vakuume ir po liekanos liofilizavimo iš vandeninio acetonitrilo gaunamas norimas junginys (0,220 g, 26,0 % išeiga), kuris yra bespalvė kieta medžiaga. MS (ESI⁺): 493 (M + H)⁺; MS (ESI'): 491 (M-H)’.

pavyzdys

[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-Dihidroksi-5,5,7,9,13-pentametil-16[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-4-aza-13(Z)-cikloheksadecen-2,6dionas

Volframo heksachloridas (0,19 g, 0,49 mmol, 0,5 ekv.) ištirpinamas THF (5,0 ml) ir tirpalas atšaldomas iki -78 °C. Iš karto supilamas n-butilličio tirpalas heksane (1,6 M, 0,63 ml, 1,0 mmol, 1,0 ekv.) ir per 20 min. reakcijos mišiniui leidžiama sušilti iki kambario temperatūros (šylant iki kambario temperatūros tirpalas pasidaro tamsiai žalias). Kambario temperatūroje i 4C junginj (0,020 g, 0,039 mmol, 1,0 ekv.) pridedamas pagaminto volframo reagento 0,1 M tirpalas (0,79 ml, 0,079 mmol, 2,0 ekv.). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 30 min., po to skaldomas sočiu NaHCO₃(2,0 ml). Suskaldytas tirpalas praskiedžiamas vandeniu (10 ml) ir ekstrahuojamas CH₂CI₂ (4 x 20 ml). Sumaišyti organiniai ekstraktai džiovinami (Na₂SO₄), nufiltruojami ir koncentruojami vakuume. Neorganinės medžiagos pašalinamos praleidžiant liekaną per silikagelio sluoksnelį (eliuuojamą 19/1 CHCI₃/MeOH). Eliuatas koncentruojamas vakuume. Liekana gryninama PHPLC metodu (YMC S5 ODS 30-100 % B, A = 5 % vandeninis CH₃CN, B = 95 % vandeninis CH₃CN, 3 ml/min., 220 nm, 30 min. gradientas) ir reikiamos iiakcijos suKonceiiiiuojamos vakuume. Lipni Kieta medžiaga iioiiiizuujama iš vandeninio acetonitrilo ir gaunamas norimas junginys (4,3 mg, 29 %), kuris yra balta kieta medžiaga. TLC: Rf = 0,57 (9/1 CHCh/MeOH, detektuojama

UV): DSGMS: (M + H)⁺ apskaičiuota = 491,29436, rasta = 491,2934.

[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-Dihidroksi-8,8,10,12,16pentametil-3-[1-metil-2-(2-hidroksimetil-4-tiazolil)etenil]-4-aza-17oksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dionas

A. [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-Dihidroksi8,8,10,12,16-pentametiI-3-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-4₎17dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-diono N-oksidas

Epotilono B (2.0 g, 3,9 mmol) tirpalas CH2CI2 (30 ml) veikiamas 3chlorperoksibenzenkarboksirūgštimi (1,0 g, 5,9 mmol) 25 °C temperatūroje Ar atmosferoje 2 vai. Pridedama dar 0,5 g (3,0 mmol) 3-chlorperoksibenzenkarboksirūgšties ir reakcijos mišinys maišomas 2 vai. Reakcijos mišinys nufiltruojamas ir filtratas sukoncentruojamas vakuume. Liekana ištirpinama EtOAc (100 ml), plaunama sočiu vandeniniu NaHCO3 (75 ml), 5 % vandeniniu Na₂SO3 (75 ml), H₂O (75 ml), džiovinama (Na₂SO₄) ir koncentruojama vakin įme. Išgrvninus liekana sparčiosios chromatografijos metodu (SiC_?! 4 5 x 30 cm, 2-10 % MeOH-CHCR gradientinis eliuavimas) gaunamas A junginys (1,04 g, 50 %), kuris yra balta kieta medžiaga. MS (ESI⁺): 524,3 (M + H)⁺; MS (ESI'): 522,5 (M-H)'.

B. [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-Dihidroksi8,8,10,12,16-pentametil-3-[1-metil-2-(2-hidroksimetil-4-tiazolil)etenil]4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dionas (epotilonas F)

Į A junginio (0,46 g, 0,88 mmol) tirpalą CH₂CI₂ (10 ml) esanti vamzdyje, kuri galima sandariai uždaryti, Ar atmosferoje pridedama 2,6-lutidino (0,82 ml, 7,0 mmol) ir trifluoracto rūgšties anhidrido (0,87 ml, 6,2 mmol). Reakcijos indas sandariai uždaromas Ar atmosferoje, šildomas 75 °C temperatūroje (12 min.), atvėsinamas iki 25 °C ir lakios medžiagos pašalinamos nepertraukiama N₂ srove. Po to reakcijos indas patalpinamas i gilų vakuumą ir vakuumuojama 15 min. Gauta liekana ištirpinama MeOH (10 ml) ir veikiama amonio hidroksidu (28-30 % NH₃ vandenyje, 1,0 ml). Mišinys šildomas 45 °C temperatūroje (10 min.) ir lakios medžiagos nugarinamos vakuume. Negrynas reakcijos mišinys gryninamas HPLC metodu (YMC S-15 ODS 30 x 500 mm kolonėlė, 50 % acetonitrilas-H₂0 izokratinėse sąlygose, srauto greitis = 20 ml/min., sulaikymo laikas = 28 min.). Reikiamos frakcijos sukoncentruojamos vakuume ir po liofilizavimo iš vandeninio acetonitrilo gaunamas C junginys (0,22 g, 48 %), kuris yra balta kieta medžiaga. MS

C. (3S,6R,7S,8S,12R,13S,15S)-15-Azido-3,7-dihidroksi-12,13-epoksi4,4,6.8,12,16-heksametil-17-(2-hidroksimetiI-4-tiazolil)-5-okso-16(E)heptadeceno rūgštis

B junginio (0,18 g, 0,34 mmol) tirpalas degazuotame THF (3,0 ml) veikiamas katalitiniu kiekiu (40 mg, 3,4 χ 10'² mmol) tetrakis(trifenilfosfin)paladžio(0) ir suspensija maišoma 25 °C temperatūroje Ar atmosferoje 30 min. Gautas ryškiai geltonas homogeninis tirpalas tuoj pat veikiamas natrio azido (27 mg, 0,41 mmol) tirpalu degazuotame vandenyje (1,5 ml). Reakcijos mišinys šildomas 45 °C temperatūroje 1 vai., praskiedžiamas H₂O (5 ml) ir ekstrahuojamas EtOAc (4 x 10 ml). Organiniai ekstraktai plaunami sočiu vandeniniu NaCI (15 ml), džiovinami (Na₂SO₄) ir koncentruojami vakuume. Liekana gryninama sparčiosios chromatografijos metodu (SiO₂, 2,5 x 15 cm, gradientinis eliuavimas nuo 95:5 CHCb-MeOH iki 95:5,0:0,5 CHCI₃-MeOH-AcOH) ir gaunamas C junginys (39 mg, 20 %), kuris yra bespalvė alyva. MS (ESI⁺): 567,4 (M + H) ⁺ , 1133,6 (2M + H) ⁺ ; MS (ESI’):

565,5 (M-H)', 1131,8 (2M-H) ⁺ .

D. (3S,6R,7S,8S,12R,13S,15S)-15-Amino-3,7-dihidroksi-12,13-epoksi4,4,6,8,12,16-heksametil-17-(2-hidroksimetil-4-tiazolil)-5-okso-16(E)heptadeceno rūgštis j 10 ml talpos apvaliadugnę kolbą su C junginiu (40 mg, 71 mmol) ir

PtO₂ (12 mg, 30 % pagal masę) argono atmosferoje įpilama absoliutaus etanolio (3 ml). Gautas juodas mišinys maišomas esant vienos atmosferos H₂slėgiui 10 vai. Pro to sistema prapučiama N₂, ir reakcijos mišinys nufiltruojamas per nailono membraną (plaunama 25 ml MeOH). Tirpikliai nugarinami vakuume ir gaunamas putų pavidalo D junginys (29 mg, 76 %), kuris yra pakankamai grynas ir ji galima naudoti tolimesnėje stadijoje. LCMS:

541,3 (M + H)⁺.

E. [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-Dihidroksi8,8,10,12,16-pentametil-3-[1-metil-2-(2-hidroksimetil-4-tiazolil)etenil]4-aza-17-oksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dionas

D junginio (29 mg, 54 mmol) tirpalas degazuotame DMF (21 mi) 0 °C temperatūroje Ar atmosferoje veikiamas kietu NaHCO₃ (36 mg, 0,43 mmol) ir difenilfosforilazidu (46 ml, 0,21 mmol). Gauta suspensija maišoma 4 °C temperatūroje 19 vai., atšaldoma iki -40 °C, praskiedžiama 25 ml fosfatinio buferio pH 7 (pilamas atsargiai, kad vidinė temperatūra išliktų žemiau -30 °C) ir ekstrahuojama EtOAc (4 x 10 ml). Organiniai ekstraktai plaunami šaltu 10 % vandeniniu LiCI (25 ml), džiovinami (Na₂SO₄) ir koncentruojami vakuume. Liekana gryninama naudojant chromatotroną (1 mm SiO₂ GF rotorius, gradientinis eliuavimas 2-5 % MeOH-CHCI₃) ir gaunamas norimas E junginys (9,1 mg, 34 %), kuris yra bespalvė alyva. MS (ESI⁺); 523,2 (M + H)⁺; MS (ESI'): 521,5 (M-H)'.

pavyzdys

[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-Dihidroksi-5,5,7,9,13-pentametil-16[1-metil-2-(2-hidroksimetil-4-tiazolil)etenil]-4-aza-13(Z)-cikloheksadecen2,6-dionas

A. [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-Dihidroksi8,8,10,12,16-pentametil-3-[1-metil-2-(2-fref-butildifenilsililoksimetil-4tiazolil)eteniI]-4-aza-17-oksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dionas

7E junginio (6,8 mg, 13 mmol) tirpalas CH₂CI₂ (0,5 ml) 0 °C temperatūroje Ar atmosferoje veikiamas trietilaminu (2,7 ml, 20 mmol), 4-N,Ndimetilaminopiridinu (0,2 mg, 1,3 mmol) ir fref-butildifenilsililo chloridu (3,7 ml, 14 mmol). Reakcijos mišinys palaipsniui sušildomas iki 25 °C (1 vai.), atšaldomas iki 0 °C, skaldomas pilant vandenini sotų NaHCO₃ (1 ml) ir ekstrahuojamas EtOAc (4x2 ml). Sumaišyti organiniai ekstraktai plaunami sočiu NaCi tirpalu (5 ml), džiovinami (Na₂SO₄) ir koncentruojami vakuume. Liekana gryninama sparčiosios chromatografijos metodu (SiO₂, 1,0 x 5 cm, gradientinis eliuavimas 2-5 % MeOH-CHCI₃) ir gaunamas A junginys (7 mg, 71 %), kuris yra bespalvė alyva. MS (ESI⁺): 761,5 (M + H)⁺; MS (ESI*): 759,7 (M-H)’.

B. [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-Dihidroksi-5,5,7,9,13-pentametil16-[1-metil-2-(2-hidroksimetil-4-tiazolil)etenil]-1-aza-13(Z)cikloheksadecen-2,6-dionas

Volframo(IV) chlorido (0,10 g, 0,25 mmol) tirpalas bevandeniame THF (5,0 ml) -78 °C temperatūroje veikiamas n-BuLi (1,6 M heksanuose, 0,32 ml, 0,50 mmol) argono atmosferoje. Reakcijos mišinys sušildomas iki 25 °C temperatūros per 40 min., po to vėl atšaldomas iki 0 °C. j 1 drachmos talpos indą su A junginiu (7,0 mg, 9,2 mmol) O °C temperatūroje argono atmosferoje įpilama dalis gauto tamsiai žalio homogeninio tirpalo (0,2 ml, 20 mmol). Reakcijos mišinys sušildomas iki 25 °C, pamaišomas 30 min., skaldomas įpilant sotaus vandeninio NaHCO₃ (0,5 ml) ir ekstrahuojamas EtOAc (4 x 1 ml). Sumaišyti organiniai ekstraktai džiovinami (Na₂SO₄) ir koncentruojami vakuume. Liekana gryninama preparatinės TLC metodu (SiO₂, 20 x 20 x 0,025 cm, eliuuojama 5 % MeOH-CHCb) ir gaunamas B junginio silil-blokuoto (13Z) izomero kartu su nedideliu kiekiu (<10 %) mažesniojo (13E) izomero neperskiriamas mišinys, kuris tuoj pat deblokuojamas tolimesnėje stadijoje.

Šis B junginio silil-blokuotų izomerų mišinys (2.3 mg, 3,1 mmol) 25 °C temperatūroje veikiamas 0,3 ml HF-piridino buferinio tirpalo THF (2:1:0,5 THF/piridino/HF-piridino tirpalas iš Aldrich Chemical Co.). Po 1 vai. reakcijos mišinys neutralizuojamas sočiu vandeniniu NaHCO₃ (0,5 ml) ir ekstrahuojamas EtOAc (4 x 1 ml). Sumaišyti organiniai ekstraktai plaunami sočiu vandeniniu NaHCO₃ (1 ml), džiovinami (Na₂SO₄) ir lakios medžiagos nugarinamos vakuume. Liekana gryninama preparatinės TLC metodu (SiO₂, 20 x 10 x 0,025 cm, eliuuojama 5 % MeOH-CHCI₃) ir gaunamas plonos plėvelės pavidalo norimas junginys (13Z-izomeras) kartu su neatskiriamu kiekiu (<10 %) mažesniojo (13E) izomero (0,96 mg, 20 % per dvi stadijas). MS (ESI⁺): 507,3 (M + H) ⁺ ; MS (ESI*): 505,6 (M-H)'.

IŠRADIMO APIBRĖŽTIS

Claims

IŠRADIMO APIBRĖŽTIS

1. Junginys, kurio formulė:

R

G yra pasirinktas iš grupės, susidedančios iš alkilo, alkilo su pakaitais, arilo su pakaitais arba be pakaitų, heterociklo,

W yra O arba NRi₅;

X yra O arba H, H;

Y yra pasirinktas iš grupės, susidedančios iš O; H, ORiei OR17, OR17; NORi₈: H, NOR15; H, NR20R21; H, H; arba CHR₂₂; OR17OR17 gali būti ciklinis ketalis;

Z1 ir Z₂ yra pasirinkti iš grupės, susidedančios iš CH₂, O, NR₂₃, S arba SO₂, kur tiktai vienas iš Z1 ir Z₂ gali būti heteroatomas;

B1 ir B₂ yra pasirinkti iš grupės, susidedančios iš OR₂₄ arba OCOR₂5, arba O₂CNR₂₆R₂?; kai B1 yra H, o Y yra OH, H, jie gali sudaryti šešianarj žiedinį ketali arba acetali; _%

D yra pasninkas iš gi upes, susidedančios iš ΝφβΙΙ», i n t 'i₃o^ o r 1₃1 ai L u sotaus heterociklo;

pasirinkti iš grupės: H, alkilas, alkilas su pakaitais arba arilas, ir kai Ri ir R₂yra alkilas, jie gali būti susijungę, susidarant cikloalkilui; R₃ ir R₄ yra alkilas, ir jie gali būti susijungę, susidarant cikloalkilui;

Rg, Rio, Rie. R17, R2₄, R25 ir R31 yra pasirinkti iš grupės; H, alkilas arba alkilas su pakaitais;

Re, R11, R12, R28. R30. R32, R33 ir R30 yra pasirinkti iš grupės, susidedančios iš H, alkilo, alkilo su pakaitais, arilo, arilo su pakaitais, cikloalkilo arba heterociklo;

R15, R23 ir R29 yra pasirinkti iš grupės, susidedančios iš H, alkilo, alkilo su pakaitais, arilo, arilo su pakaitais, cikloalkilo, heterociklo, R₃₂C=O, R₃₃SO₂, hidroksilo, O-alkilo arbaO-alkilo su pakaitais;

jo farmaciškai priimtinos druskos, bet kokie hidratai, solvatai arba jo geometriniai, optiniai ir stereoizomerai, su išlyga, kad junginiai, kuriuose ir W, ir X yra O; ir

R1, R₂, R7 yra H; ir

R3, R₄, Re yra metilas; ir

Rs yra H arba metilas; ir

Z1 ir Z₂ yra CH₂; ir

G yra 1 -metil-2-(pakeistas-4-tiazolil)etenilas;

Q yra toks kaip apibūdinta aukščiau, neįeina j ši išradimą.
2. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame:

R.

Q yra

R, arba

X yra O;

Y yra O;

Z1 ir Z₂ yra CH₂; ir W yra NR_;5.
3. Junginys pasirinktas iš grupės, susidedančios iš:

[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihidroksi8.8.10.12.16- pentametil-3-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-4,13_>17trioksabiciklo [ 14.1.0]heptadekan-5,9-diono;

[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihidroksi-8,8,10,12tetrametil-3-[1 -metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-4,13,17trioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-diono;

(4S-[4R*,7S*,8R*,9R*_l15R*(E)]]-4,8-dihidroksi-5,5,7,9,13-pentametil16-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-1,10-dioksa-13-cikloheksadecen-2,6diono;

[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihidroksi-5,5,7,9-tetrametil-16-[1metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-1,10-dioksa-13-cikloheksadecen-2,6-diono;

[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]j-7,11-dihidroksi8.8.10₁12.16- pentametil-3-[1-metil-2-(2-m©tii-4-tiazolil)etenil]-4_l14,17tri oksabicikt o [ 14.1.0]heptadekan-5,9-diono;

[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihidroksi-8,8,10,12tetrametil-3-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-4,14,17trioksabiciklo[14.1,0]heptadekan-5,9-diono;

[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihidroksi-5,5,7,9,13-pentametil16-[1 -metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-1,11 -dioksa-13-cikloheksadecen-2,6diono;

[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihidroksi-5,5,7,9-tetrametil-16-[1metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-1,11 -dioksa-13-cikloheksadecen-2,6-diono;

[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihidroksi8.8.10.12.16- pentametil-3-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-4,17di oksabi eiki o [ 14.1 .Ojheptadekan-9-ono;

[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihidroksi-8,8,10,12tetrametil-3-[1-metif-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-4,17dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-9-ono;

[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihidroksi3.8.8.10.12.16- heksametil-3-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-4,17dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-diono;

[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihidroksi3.8.8.10.12- pentametil-3-[1-metil-2-(2-iT»etil-4-tiazolil)etenil]-4,17dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-diono;

[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihidroksi-5,5,7,9,13,16heksametil-16-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-1-oksa-13-cikloheksadecen2,6-diono;

[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihidroksi-5,5,7,9,16-pentametil16-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-1-oksa-13-cikloheksadecen-2,6-diono;

[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihidroksi8.8.10.12.16- ρθηί3Πθ&Ί-3-[1-πθΐίΙ-2-(2-ΓηθΐιΊ-4-ίϊ3ΖθΙιΊ)θίθηίΙ]-4,17dioksab iciklo [ 14.1O]heptadekan-5,9-diono;

[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihidroksi6.8.8.10.12- pentametil-3-[1 -m etil-2-(2-meti Ι-4-tiazoIil) etenil]-4,17dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-diono;

[1S-[1 R*,3R*(E),7R*,10S*,11 R*.12R*,16S*]]-7,11-dihidroksi8.8.10.12.16- pentametil-3-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-4-aza-17’ oksabiciklo[14.1,0]heptadekan-5,9-diono;

[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihidroksi-8,8,10,12tetrametil-3-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-4-aza-17oksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-diono;

[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihidroksi-5,5,7,9,13-pentametil16-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-1-aza-13-cikloheksadecen-2,6-diono;

[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihidroksi-5,5,7,9-tetrametil-16-[1metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-1-aza-13-cikloheksadecen-2,6-diono;

[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10SM1R*.12R*,16S*]]-7,11-dihidroksi4.8.8.10.12.16- heksametil-3-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-4-aza-17oksabiciklo[14.1,0]heptadekan-5,9-diono;

[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*_l11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihidroksi4.8.8.10.12- pentametil-3-[1 -metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-4-aza-17oksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-diono;

[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*_l15R*(E)]]-4,8-dihidroksi-1,5_l5,7,9_l13heksametil-16-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-1-aza-13-cikloheksadecen2,6-diono;

[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihidroksi-1.5,5,7.9-pentametil-16[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-1-aza-13-cikloheksadecen-2,6-diono;

[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihidroksi8.8.10.12.16- pentametil-3-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-13-aza-4,17dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5.9-diono;

[1S-[1 R*,3R*(E),7R*,10S*. 11 R*, 12R*,16S*]]-7,11-dihidroksi-8,8,10,12tetrametil-3-[1 -metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-13-aza-4,17dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-diono;

[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihidroksi-5,5,7,9,13-pentametil16-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-10-aza-1-oksa-13-cikloheksadecen-2,6diono;

[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihidroksi-5,5,7,9-tetrametil-16-[1metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-10-aza-1-oksa-13-cikloheksadecen-2,6-diono;

[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihidroksi8.8.10.12.16- pentametil-3-[1 -metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-14-aza-4,17dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-diono;

[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihidroksi-8,8,10,12tetram etil-3-[ 1 -m eti l-2-(2-meti l-4-ti azol i I) eteni I ] -14-aza-4,17dioksabiciklo [14.1,0]heptadekan-5,9-diono;

[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)j]-4,8-dihidroksi-5,5,7,9,13-pentametii16-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-11-aza-1-oksa-13-cikloheksadecen-2,6diono;

[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*.15R*(E)]]-4,8-dihidroksi-5,5,7,9-tetrametil-16-[1metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-1 l-aza-1-oksa-13-cikloheksadecen-2,6-diono;

[1S-[1R*,3R*,7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-N-fenii-7,11-dihidroksi8.8.10.12.16- pentametil-5,9-diokso-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-3karboksamido;

[1S-[1R*,3R*,7R*,10S*,11R*,12R*.16S*]]-N-fenil-7,11-dihidroksi8,8,10,12-tetrametil-5,9-diokso-4,17-dioksabiciklo[14.1.0 jheptadekan-3karboksamido;

[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*]]-N-fenil-4,8-dihidroksi-5,5,7,9,13pentametil-2,6-diokso-1 -oksa-13-cikloheksadecen-16-karboksamido;

[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*]]-N-fenil-4,8-dihidroksi-5,5,7,9-tetrametil2.6- diokso-1-oksa-13-cikloheksadecen-16-karboksamido;

[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihidroksi8,8,10,12,16-pentametil-3-[ 1 -meti I-2-<2-meti !-4-ti azolil) ci klopropil ]-4,17dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-diono;

[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihidroksi-8,8,10,12tetrametil-3-[1 -m eti I-2-(2-metil -4-tiazoli I) ciklopropi I]-4.17dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-diono;

[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihidroksi-5,5,7,9,13-pentametil16-[1-metil-2-(2-hidroksimetil-4-tiazolil)etenil]-1-aza-13(Z)-cikloheksadecen2.6- diono;

ir jų farmaciškai priimtinų druskų, solvatų ir hidratų.
4. Junginys pagal 1 punktą, skirtas panaudoti vėžio gydymui.
5. Junginys pagal 1 punktą, skirtas panaudoti ligos, susijusios su ląstelių hiperproliferacija, gydymui.
6. Junginys pagal 1 punktą, skirtas panaudoti antiangiogeninio efekto gavimui pacientui.