JP4885067B2

JP4885067B2 - エポチロン誘導体

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Publication number: JP4885067B2
Application number: JP2007156260A
Authority: JP
Inventors: グレゴリー・ディ・バイト; ロバート・エム・ボルジレリ; スーン−フーン・キム; ジェイムズ・エイ・ジョンソン
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1997-07-08
Filing date: 2007-06-13
Publication date: 2012-02-29
Anticipated expiration: 2018-06-16
Also published as: EP1019389A4; US20070255055A1; KR100569041B1; ATE426598T1; WO1999002514A3; US8921542B2; IL133613A0; ATE309236T1; DE69832294T2; HUP0103111A3; EP1493738A1; JP2007291121A; US7241755B2; AU731497B2; WO1999002514A2; IL133613A; NO322494B1; GEP20032897B; MY124151A; NO20000076D0

Description

本発明はエポチロン（epothilone）誘導体、該誘導体の製造法およびその中間体に関する。

エポチロンは、医薬分野での有用性が見つかったマクロライド化合物である。たとえば、式：

で示されるエポチロンＡおよびＢは、タキソル（ＴＡＸＯＬ）に似た微小管の安定化効果を発揮し、このため急速に増殖する細胞（たとえば腫瘍細胞）あるいは他の過剰増殖細胞疾患に対して細胞毒活性を及ぼすことが認められている（非特許文献１）

Ａngew. Ｃhem. Ｉnt. Ｅd. Ｅngl.」（３５、Ｎo．１３／１４、１９９６年）

本発明は、下記式Ｖの化合物、およびその塩、溶媒化合物または水和物に関係する。

［式中、Ｑは

からなる群から選ばれる；
Ｇはアルキル、置換アルキル、置換または非置換アリール、ヘテロシクロ、

からなる群から選ばれ；
ＷはＯまたはＮＲ_１５；
ＸはＯまたはＨ，Ｈ；
ＹはＯ；Ｈ，ＯＲ_１６，ＯＲ_１７，ＯＲ_１７；ＮＯＲ_１８；Ｈ，ＮＯＲ_１９；Ｈ，ＮＲ_２０Ｒ_２１；Ｈ，Ｈ；またはＣＨＲ_２２からなる群から選ばれ、ＯＲ_１７，ＯＲ_１７は環式ケタールとなりうる；
Ｚ_１およびＺ_２はＣＨ_２、Ｏ、ＮＲ_２３、ＳまたはＳＯ_２からなる群から選ばれ、ここで、Ｚ_１とＺ_２の１つのみがヘテロ原子となりうる；
Ｂ_１およびＢ_２はＯＲ_２４、ＯＣＯＲ_２５またはＯ_２ＣＮＲ_２６Ｒ_２７からなる群から選ばれ、Ｂ_１がＨでＹがＯＨ，Ｈのとき、それらは６員環ケタールまたはアセタールを形成しうる；
ＤはＮＲ_２８Ｒ_２９、ＮＲ_３０ＣＯＲ_３１または飽和複素環からなる群から選ばれ；
Ｒ_１，Ｒ_２，Ｒ_３，Ｒ_４，Ｒ_５，Ｒ_６，Ｒ_７，Ｒ_１３，Ｒ_１４，Ｒ_１８，Ｒ_１９，Ｒ_２０，Ｒ_２１，Ｒ_２２，Ｒ_２６およびＲ_２７はＨ、アルキル、置換アルキルまたはアリールからなる群から選ばれ、Ｒ_１とＲ_２がアルキルのとき、共に合してシクロアルキルを形成でき、またＲ_３とＲ_４がアルキルのとき、共に合してシクロアルキルを形成でき；
Ｒ_９，Ｒ_１０，Ｒ_１６，Ｒ_１７，Ｒ_２４，Ｒ_２５およびＲ_３１はＨ、アルキルまたは置換アルキルからなる群から選ばれ；
Ｒ_８，Ｒ_１１，Ｒ_１２，Ｒ_２８，Ｒ_３０，Ｒ_３２，Ｒ_３３およびＲ_３０はＨ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロからなる群から選ばれ；
Ｒ_１５，Ｒ_２３およびＲ_２９はＨ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、Ｒ_３２Ｃ＝Ｏ、Ｒ_３３ＳＯ_２、ヒドロキシ、Ｏ−アルキルまたはＯ−置換アルキルからなる群から選ばれる］
但し、本発明は式Ｖにおいて、
ＷおよびＸが共にＯ；および
Ｒ_１，Ｒ_２，Ｒ_７がＨ；および
Ｒ_３，Ｒ_４，Ｒ_６がメチル；および
Ｒ_８がＨまたはメチル；および
Ｚ_１およびＺ_２がＣＨ_２；および
Ｇが１−メチル−２−（置換−４−チアゾリル）エテニル；
Ｑは前記と同意義
である化合物を包含しない。

本発明を説明するのに用いる各種語句の定義を、以下に列挙する。これらの定義は、特別な場合に他の特に限定がない限り、本明細書を通じて個別的にまたは大なる基の一部として用いる語句に適用される。

語句“アルキル”とは、炭素数１〜２０、好ましくは１〜７の直鎖または分枝鎖の非置換炭化水素基を指称する。語句“低級アルキル”とは、炭素数１〜４の非置換アルキル基を指称する。

語句“置換アルキル”とは、たとえば１〜４個の置換基で置換されたアルキル基を指称し、置換基としては、たとえばハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシ、オキソ、アルカノイル、アリールオキシ、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリルアミノ、アラルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアミノ、ジ置換アミン（ここで、２つのアミノ置換基はアルキル、アリールまたはアラルキルから選ばれる）、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、置換アルカノイルアミノ、置換アリールアミノ、置換アラルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロチオ、アルキルチオノ、アリールチオノ、アラルキルチオノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、スルホンアミド（たとえばＳＯ_２ＮＨ_２）、置換スルホンアミド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバミル（たとえばＣＯＮＨ_２）、置換カルバミル（たとえばＣＯＮＨ・アルキル、ＣＯＮＨ・アリール、ＣＯＮＨ・アラルキルまたは窒素上にアルキル、アリールまたはアラルキルから選ばれる２個の置換基が存在する場合）、アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、グアニジノおよびヘテロシクロ、たとえばインドリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジル等が挙げられる。この場合、置換基がさらに置換されているときの置換基は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アリールまたはアラルキルである。
語句“ハロゲン”または“ハロ”とは、フッ素、塩素、臭素および沃素を指称する。

語句“アリール”とは、環部の炭素数６〜１２のモノ環式またはジ環式芳香族炭化水素基を指称し、たとえばフェニル、ナフチル、ビフェニルおよびジフェニル基が挙げられ、これらのそれぞれは置換されていてよい。
語句“アラルキル”とは、アルキル基に直接アリール基が結合したもの、たとえばベンジルを指称する。

語句“置換アリール”とは、たとえば１〜４個の置換基で置換されたアリール基を指称し、置換基としては、たとえばアルキル、置換アルキル、ハロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アラルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロチオ、ウレイド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルバミル、アルコキシカルボニル、アルキルチオノ、アリールチオノ、アルキルスルホニル、スルホンアミド、アリールオキシ等が挙げられる。置換基はさらに、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、置換アルキルまたはアラルキルで置換されていてもよい。

語句“シクロアルキル”とは、好ましくは１〜３個の環を有しかつ環１個当りの炭素数３〜７の、必要に応じて置換された飽和環式炭化水素基を指称し、さらに不飽和のＣ３−Ｃ７炭素環式環と縮合していてもよい。かかる基の具体例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロドデシル、およびアダマンチルが挙げられる。具体的な置換基としては、上述のアルキル基の１つ以上、またはアルキル置換基として上述の基の１つ以上が包含される。

語句“複素環”、“ヘテロ環式基”および“ヘテロシクロ”とは、たとえば４〜７員モノ環式環基、７〜１１員ジ環式環基、または１０〜１５員トリ環式環基である、必要に応じて置換された完全飽和または不飽和の芳香族または非芳香族環式環基を指称し、少なくとも１個の炭素原子含有環に少なくとも１つのヘテロ原子を有する。ヘテロ原子を含有するヘテロ環式基の各環は、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１、２または３個のヘテロ原子を有することができ、この場合、窒素および硫黄原子は必要に応じて酸化されてよく、また窒素原子も必要に応じて第４級化されていてもよい。ヘテロ環式基は、へテロ原子または炭素原子のいずれかで結合しうる。

モノ環式ヘテロ環式基の具体例としては、ピロリジニル、ピロリル、インドリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキサゼピニル、アゼピニル、４−ピペリドニル、ピリジル、Ｎ−オキソ−ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオピラニル・スルホン、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル・スルホキシド、チオモルホリニル・スルホン、１,３−ジオキソランおよびテトラヒドロ−１,１−ジオキソチエニル、ジオキサニル、イソチアゾリジニル、チエタニル、チイラニル、トリアジニル、トリアゾリル等が挙げられる。

ジ環式ヘテロ環式基の具体例としては、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチエニル、キヌクリジニル、キノリニル、キノリニル−Ｎ−オキシド、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル（たとえばフロ［２,３−ｃ］ピリジニル、フロ［３,１−ｂ］ピリジニル、またはフロ［２,３−ｂ］ピリジニル）、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル（たとえば３,４−ジヒドロ−４−オキソキナゾリニル）、ベンズイソチアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾジアジニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズピラゾリル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニル・スルホン、ジヒドロベンゾピラニル、インドリニル、イソクロマニル、イソインドリニル、ナフチリジニル、フタルアジニル、ヒペロニル、プリニル、ピリドピリジル、キナゾリニル、テトラヒドロキノリニル、チエノフリル、チエノピリジル、チエノチエニル等が挙げられる。

具体的な置換基としては、上述のアルキル基の１つ以上、またはアルキル置換基として上述の基の１つ以上が包含される。また小さなヘテロシクロ、たとえばエポキシドやアジリジンも含まれる。

語句“ヘテロ原子”は、酸素、硫黄および窒素を包含する。

式Ｖの化合物は、ナトリウム、カリウムおよびリチウムなどのアルカリ金属；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属；ジシクロヘキシルアミン、トリブチルアミン、ピリジンなどの有機塩基；およびアルギニン、リシンなどのアミノ酸と共に塩を形成しうる。かかる塩はたとえば、カルボン酸を含有する場合、該塩が析出する媒体中または水性媒体中で、式Ｖの化合物のカルボン酸プロトンを所定のイオンと交換した後、蒸発を行うことによって得ることができる。他の塩については、当業者にとって公知の如く形成することができる。

式Ｖの化合物は、種々の有機および無機酸と共に塩を形成する。かかる塩としては、塩化水素、臭化水素、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸およびその他（たとえばニトレート、ホスフェート、ボレート、タートレート、シトレート、スクシネート、ベンゾエート、アスコルベート、サリチレート等）によって形成されるものが包含される。かかる塩は、該塩が析出する媒体中または水性媒体中で、式Ｖの化合物を当量の酸と反応させた後、蒸発を行うことによって形成される。

さらに、両性イオン（“内部塩”）も形成される。

また式Ｖの化合物は、プロドラッグの形状であってもよい。インビボで変換して生活性作用物質（すなわち、式Ｖの化合物）を付与しうる化合物はいずれも、本発明の技術的範囲および精神に属するプロドラッグである。
たとえば、式Ｖの化合物はカルボキシレート・エステル成分を形成しうる。カルボキシレート・エステルは、開示の環構造に見られるカルボン酸官能基のいずれかをエステル化することによって、便宜的に形成される。

種々のプロドラッグ形状は、当該分野で周知である。かかるプロドラッグ誘導体の具体例については、下記文献を参照：
ａ）Ｈ. Ｂundgaard 編「Ｄesign of Ｐrodrugs 」（Ｅlsevier、１９８５年）およびＫ. Ｗidder ら編、「Ｍethods in Ｅnzymology」（Ｖol. ４２、p. ３０９−３９６、Ａcamedic Ｐress 、１９８５年）；
ｂ）Ｋrosgaard Ｌarsen およびＨ. Ｂundgaard 編「ＡＴextbook of Ｄrug Ｄesign and Ｄevelopment 」（チャプター５、ｐ．１１３−１９１、１９９１年），Ｈ. Ｂundgaard , “プロドラッグの設計と応用”；
ｃ）Ｈ. Ｂundgaard の「Ａdvanced Ｄrug Ｄelivery Ｒeviews 」（８、１−３８、１９９２年）；
ｄ）Ｈ. Ｂundgaard らの「Ｊournal of Ｐharmaceutical Ｓciences 」（７７、２８５、１９８８年）；および
ｅ）Ｎ. Ｋakeya らの「Ｃhem. Ｐhar. Ｂull.」（３２、６９２、１９８４年）。
さらに理解すべき点は、式Ｖの化合物の溶媒化合物（たとえば水和物）も本発明の技術的範囲に属することである。溶媒和の方法は概して、当該分野で公知である。

用途および有用性
式Ｖの化合物は、微小管の安定化剤である。従って、かかる化合物は種々の癌または他の異常増殖疾患の処置に有用で、該疾患としては、これらに限定されるものでないが、下記のものが列挙される：
膀胱、乳房、結腸、腎臓、肝臓、肺、卵巣、膵臓、胃、頸部、甲状腺および皮膚のそれを含む癌腫、および鱗状細胞癌腫を包含；
白血病、急性リンパ球白血病、急性リンパ芽球白血病、Ｂ−細胞リンパ腫、Ｔ−細胞リンパ腫、ホジキンス（Ｈodgkins）リンパ腫、非ホジキンスリンパ腫、毛細胞リンパ腫およびバーケット（Ｂurketts）リンパ腫を含むリンパ様系統（lineage）の造血腫瘍；
急性および慢性骨髄性白血病および前骨髄球白血病を含む骨髄系の造血腫瘍；
線維肉腫および横紋筋腫を含む間葉起点の腫瘍；
黒色腫、精上皮腫、奇形癌、神経芽腫および神経膠腫を含む他の腫瘍；
星状細胞腫、神経芽腫、神経膠腫および神経線維腫を含む中枢および末梢神経系の腫瘍；
線維肉腫、横紋筋腫および骨肉腫を含む間葉起点の腫瘍；および
黒色腫、色素性皮膚異質、角化棘細胞腫、精上皮腫、甲状腺小胞癌および奇形癌を含む他の腫瘍。

また式Ｖの化合物は、腫瘍血管形成を抑制することにより、異常細胞増殖に影響を及ぼす。また、このような式Ｖの化合物の抗血管形成特性は、網膜血管新生に関連する一定形態の盲目症、関節炎、特に炎症性関節炎、多発性硬化症、再狭窄および乾癬の処置にも使用しうる。

式Ｖの化合物は、正常な発育および止血に危険な、細胞消滅、生理的細胞死プロセスを誘発または抑制しうる。細胞消滅経路の変質は、種々のヒト疾病の病因となる。式Ｖの化合物は、細胞消滅のモジュレータとして、細胞消滅に異常のある種々のヒト疾病の処置に有用であり、かかるヒト疾病としては、癌（特に、これらに限定されるものでないが、小胞リンパ腫、ｐ５３変異を持つ癌腫、乳房，前立腺および卵巣のホルモン依存性腫瘍、および家族性腺腫ポリープ症）、ウイルス感染（これらに限定されるものでないが、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、Ｅpstein−Ｂarrウイルス、Ｓindbisウイルスおよびアデノウイルスを包含）、自己免疫疾患（これらに限定されるものではないが、全身性紅斑性狼瘡、免疫仲介糸球体腎炎、慢性関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患および自己免疫真性糖尿病を包含）、神経変性障害（これらに限定されるものでないが、アルツハイマー病、ＡＩＤＳ関連痴呆、パーキンソン病、筋萎縮側索硬化症、色素性網膜炎、脊髄筋萎縮および小脳変性を包含）、ＡＩＤＳ、脊髄形成異常症候群、形成不全貧血、虚血性損傷−関連心筋梗塞、発作および再潅流損傷、不整脈、アテローム性硬化症、毒素誘発またはアルコール誘発肝臓疾患、血液疾患（これらに限定されるものでないが、慢性貧血および形成不全貧血を包含）、筋骨格系の変性疾患（これらに限定されるものでないが、骨粗しょう症および関節炎を包含）、アスピリン感受性副鼻腔炎、のう胞性線維症、多発性硬化症、腎臓疾患および癌痛が挙げられる。

また本発明化合物は、公知の抗癌剤および細胞毒性薬や放射線療法と組合せて使用することができる。固定用量で調合する場合、上記組合せ製剤において、下記用量範囲内の本発明化合物と、その承認用量範囲内の他の医療活性作用物質を使用する。また組合せ調合が不適切なときは、式Ｖの化合物と公知の抗癌または細胞毒性薬や放射線療法を連続的に使用することができる。特に細胞毒薬物との組合せが有用で、ここで、下記に示す選択した第２薬物は、細胞周期の異なる時期、たとえばＳ期において、Ｇ２−Ｍ期で効果を発揮する本発明化合物Ｖよりも作用する。
チミジル酸シンターゼ・インヒビター
ＤＮＡ架橋剤
トポイソメラーゼＩおよびＩＩインヒビター
ＤＮＡアルキル化剤
リボヌクレオシド還元酵素インヒビター
細胞毒因子、たとえばＴＮＦ−アルファ
成長因子インヒビター、たとえばＨＥＲ２レセプタＭＡＢｓ’

本発明化合物は、種々の光学異性体、幾何異性体および立体異性体として存在しうる。かかる異性体およびその混合物の全ては、本発明の中に含まれる。

本発明化合物は、経口、静脈内または皮下投与の場合、製薬用ビヒクルまたは希釈剤と一緒に調合（配合）することができる。医薬組成物は、固体または液体ビヒクル、希釈剤および所望の投与方法に適する添加成分を用い、従来法で調合することができる。かかる調合物は、錠剤、カプセル剤、粒剤、粉剤等の剤形で経口投与することができる。本発明化合物は、約０.０５〜２００mg／kg／日、好ましくは１００mg／kg／日以下の用量範囲で、１回用量または２〜４回の分割用量にて投与される。

好ましい化合物
式Ｖの特に好ましい化合物は、
Ｑが

ＸがＯ
ＹがＯ
Ｚ_１およびＺ_２がＣＨ_２および
ＷがＮＲ_１５
の化合物である。
製造法：
式Ｖの化合物は、以下に示す反応式に従って製造される。

反応式１

ここで、Ｒ_３，Ｒ_４，Ｒ_５，Ｒ_６，Ｒ_８およびＲ_１５は前記と同意義、およびＰ_１は酸素保護基である。

式Ｖにおいて、ＷがＮＲ_１５およびＸがＯの化合物は、反応式１の記載に準じて製造することができる。式ＸＩＩの化合物（ここで、Ｐ_１は酸素保護基、たとえばｔ−ブチルジメチルシリル）は、式ＶＩの化合物から、公知の方法で製造することができる［Ｎicolau Ｋ．Ｃ．らの「Ａngew．Ｃhem．Ｉnt．Ｅd．Ｅngl．」（３６、１６６−１６８、１９９７年）］。式ＸＩＩの化合物と式ＸＩＶの化合物のアルドール反応により、式ＸＩＩＩの化合物が得られる。式ＸＩＶの化合物は、公知の方法によって製造することができる［Ｓchinzer Ｄ．らの「Ｅur．Ｃhem．Ｃhron．」（１、７−１０、１９９６年）］。式ＸＶＩＩＩのアルデヒドは、式ＸＶの化合物から、反応式１の記載に準じまたは公知の方法を用いて製造することができる［Ｔaylor Ｒ．Ｅ．らの「Ｔetrahedron Ｌett．」（３８、２０６１−２０６４、１９９７年）］。式ＸＩＸの化合物は、化合物ＸＶＩＩＩから、ｐ−トルエンスルホン酸触媒などの脱水条件を用いてアミンによる処理、次いで水の共沸除去によって製造することができる。式ＸＸの化合物は、式ＸＩＸの化合物から、アリルマグネシウムブロミドなどのアリル化試薬による処理で製造することができる。式ＸＸＩの化合物は、式ＸＩＩＩおよびＸＸの化合物から、標準アミド結合カップリング剤（すなわち、ＤＣＣ、ＢＯＰ、ＥＤＣ／ＨＯＢＴ、ＰyＢrＯＰ）により製造することができる。式ＸＸＩＩの化合物は、式ＸＸＩの化合物から、Ｇrubbs触媒［ＲuＣl_２（＝ＣＨＰh）（ＰＣＹ_３）_２；Ｇrubbs Ｒ．Ｈ．らの「Ａngew．Ｃhem．Ｉnt．Ｅd．Ｅngl．」（３４、２０３９、１９９５年）］または
Ｓchrock触媒［Ｓchrock Ｒ．Ｒ．らの「Ｊ．Ａm．Ｃhem．Ｓoc．」（１１２、３８７５、１９９０年）］のいずれかを用い、閉環複分解によって製造することができる。式ＸＸＩの化合物において、たとえばＰ_１がｔ−ブチルジメチルシリル基のとき、フッ化水素／アセトニトリル、またはテトラｎ−ブチルアンモニウム・フルオライド／ＴＨＦを用いて該化合物ＸＸＩを脱保護することにより、Ｑがエチレン基、ＷがＮＲ_１５、ＸがＯおよびＲ_３，Ｒ_４，Ｒ_５，Ｒ_６が前記同意義である式Ｖの化合物が得られる。
Ｑがエチレン基である式Ｖの化合物について、ジメチルジオキシランを用いて部分選択的エポキシ化を行い、Ｑがオキシラン基、ＷがＮＲ_１５、ＸがＯ、およびＲ_３，Ｒ_４，Ｒ_５，Ｒ_１５が前記と同意義である式Ｖの化合物を得る。

反応式２

別法として、反応式２に示されるように、式ＶＩＩＩの化合物は、以下の手順で製造することができる。すなわち式ＸＸＩＩＩの化合物をマグネシウムおよび酸クロリド（Ｒ_５ＣＨ_２ＣＯＣl）と反応させて、式ＸＸＩＶの化合物を得た後［たとえば、Ｈeathcock Ｃ．らの「Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．」（５５、１１１４−１１１７、１９９０年）参照］、オゾン分解を行い、式ＶＩＩＩの化合物を得る。

反応式３

別法として、式ＸＩＶの化合物は、反応式３に示されるようにして製造することかできる。式ＸＸＶの化合物とプソイドエフェドリンの反応により、式ＸＸＶＩの化合物を得る。式ＸＸＶＩＩの化合物は、式ＸＸＶＩの化合物から、Ｍeyersの方法に従って、５−ブロモペンテンなどのペンテニルハライドによるアルキル化によって製造することができる［Ｍeyers Ａ．らの「Ｊ．Ａm．Ｃhem．Ｓoc．」（１１６、９３６１−９３６２、１９９４年）］。式ＸＸＶＩＩＩの化合物は、式ＸＸＶＩＩの化合物から、ホウ水素化ピロリジニル・リチウムなどの還元剤を用いて製造することができる。式ＸＸＶＩＩＩの化合物について、たとえばピリジニウム・クロロクロメートを用いて酸化を行い、式ＸＩＶの化合物を得る。式ＸＸＶＩＩの化合物の式ＸＩＶの化合物への直接の変換は、トリエトキシ・リチウム−水素化アルミニウムなどの還元剤の使用によって行うことができる。

反応式４

別法として、式ＸＸの化合物は、反応式４に示されるように、アリルグリシンから製造することができる。アリルグリシンを当該分野で公知の方法でＮ−保護することにより、式ＸＸＩＸの化合物（ここで、Ｐ_２はｔ−ブチルオキシカルボニルなどのＮ−保護基）を得ることができる。必要に応じて、Ｒ_２９が水素でない場合、式ＸＸＩＸの化合物から、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下アルキルハライドによるアルキル化によって、式ＸＸＸの化合物を製造することができる。式ＸＸＸＩの化合物は、式ＸＸＸの化合物から、Ｎ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンおよび標準カップリング剤（たとえばＥＤＣＩおよびＨＯＢＴ）を用いて製造することができる。式ＸＸＸＩＩの化合物は、ヒドロキサメートＸＸＸＩから、アルキルまたはアリールマグネシウム・ハライドなどの有機金属試薬による処理で製造することができる。式ＸＸＸＩＩの化合物のヴィッティッヒ（Ｗittig）オレフィン化により、式ＸＸＸＩＩＩの化合物を得る［ヴィッティッヒ試薬は、Ｄanishefsky Ｓ．Ｅ．らの「Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．」（６１、７９９８−７９９９、１９９６年）の記載に準じて製造］。当該分野で公知の方法を用いて、式ＸＸＸＩＩＩの化合物のＮ−脱保護を行い、式ＸＸの化合物を得る。

反応式５

ＷがＮＲ_１５、Ｘが酵素およびＧが１,２−ジ置換オレフィンである式Ｖの化合物は、反応式５に示されるようにして製造することができる。式ＸＸＸＶの化合物は、式ＸＸＸＩＩの化合物のヴィッティッヒ・オレフィン化によって製造することができる。式ＸＸＸＩＶの化合物は、当該分野で公知の方法によって製造することができる。式ＸＸＸＶＩの化合物は、当該分野で公知の方法を用い、式ＸＸＸＶの化合物のＮ−脱保護によって製造することができる。式ＸＸＸＶＩＩの化合物は、標準カップリング剤、たとえばＥＤＣＩやＨＯＢＴを用い、式ＸＸＸＶＩの化合物と式ＸＩＩＩの化合物のカップリング反応によって製造することができる。式ＸＸＸＶＩＩＩの化合物は、式ＸＸＸＶＩＩの化合物から、式ＸＸＩＩの化合物の製法の場合の反応式１に記載の方法に従って製造することができる。反応式１に記載の方法（工程ｏおよびｐ）を用いて、式ＸＸＸＶＩＩＩの化合物を、ＷがＮＲ_１５、Ｘが酸素およびＧが１,２−ジ置換オレフィンである式Ｖの化合物に変換することができる。

反応式６

ＷとＸが共に酸素、およびＧが１,２−ジ置換オレフィンである式Ｖの化合物は、反応式６に示されるようにして製造することができる。式ＸＸＸＸの化合物は、式ＸＸＸＩＸの化合物から、アリルマグネシウム・ブロミドなどのアリル化剤による処理によって製造することができる。エナンチオマーとして純粋な化合物ＸＸＸＸは、キラル試薬の使用によって製造することができる［たとえば、Ｔaylor Ｒ．Ｅ．らの「Ｔetrahedron Ｌett．」（３８、２０６１−２０６４、１９９７年）；Ｎicolaou Ｋ．Ｃ．らの「Ａngew．Ｃhem．Ｉnt．Ｅd．Ｅngl．」（３６、１６６−１６８、１９９７年）；Ｋeck Ｇ．らの「Ｊ．Ａm．Ｃhem．Ｓoc．」（１１５、８４６７、１９９３年）参照］。式ＸＸＸＸＩの化合物は、式ＸＸＸＸおよびＸＩＩＩの化合物から、ＤＣＣおよびＤＭＡＰなどの標準エステル化法を用いて製造することができる。式ＸＸＸＸＩＩの化合物は、式ＸＸＸＸＩの化合物から、式ＸＸＩＩの化合物の製法の場合の反応式１に記載の閉環オレフィン複分解を介して、製造することができる。ＷとＸが共に酸素、およびＧが１,２−ジ置換オレフィンである式Ｖの化合物は、式ＸＸＸＩＩの化合物から、脱保護（Ｑがエチレン基の場合）および要すれば上述のエポキシ化（Ｑがオキシラン基の場合）を行なうことによって、製造することができる。

反応式７

ＷとＸが共に酸素、およびＧがアルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、ビシクロアリールまたはビシクロヘテロアリールである式Ｖの化合物は、反応式７に示されるようにして製造することができる。式ＸＸＸＸＩＶの化合物は、Ｇがアルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、ビシクロアリールまたはビシクロヘテロアリールである式ＸＸＸＸＩＩＩの化合物を、アリルマグネシウム・ブロミドなどのアリル化試薬と反応させて、アリル化を行なうことによって製造することができる。式ＸＸＸＸＶの化合物は、式ＸＸＸＸＩＶの化合物から、たとえばＤＣＣやＤＭＡＰを用い、式ＸＩＩＩの化合物によるエステル化を介して製造することができる。式ＸＸＸＸＶＩの化合物は、式ＸＸＸＸＶの化合物から、上述の閉環複分解によって製造することができる。反応式１の場合に記載した方法に従って、式ＸＸＸＸＶＩの化合物について脱保護、次いでエポキシ化を行ない、式Ｖの化合物に変換することができる。

反応式８

ＷがＮＲ_１５、Ｘが酸素、およびＧがアルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、ビシクロアリールまたはビシクロヘテロアリールである式Ｖの化合物は、反応式８に示されるようにして製造することができる。式ＸＸＸＸＶＩＩの化合物は、Ｇがアルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、ビシクロアリールまたはビシクロヘテロアリールである式ＸＸＸＸＩＩＩの化合物をアミンと、脱水条件下で反応させることによって製造することができる。式ＸＸＸＸＶＩＩＩの化合物は、式ＸＸＸＸＶＩＩの化合物から、アリルマグネシウム・ハライドなどのアリル化剤による処理で製造することができる。式ＸＸＸＸＩＸの化合物は、式ＸＸＸＸＶＩＩＩの化合物および式ＸＩＩＩの化合物から、たとえばＥＤＣＩやＨＯＢＴを用い、標準アミド結合カップリング法によって製造することができる。式Ｌの化合物は、式ＸＸＸＸＩＸの化合物から、上述の閉環複分解で製造することができる。式Ｌの化合物は、反応式１の場合に記載した方法に従い、脱保護、次いでエポキシ化を行なうことにより、式Ｖの化合物に変換することができる。

反応式９

Ｘが酸素、ＷがＮＲ_１５、およびＧが

およびＤがＮＲ_２８Ｒ_２９、ＮＲ_３０ＣＯＲ_３１および飽和複素環（すなわち、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル等）からなる群から選ばれる式Ｖの化合物は、反応式９に示されるようにして製造することができる。式Ｌ１の化合物は、式ＸＸＸＩＩの化合物から、第１または第２アミンおよびホウ水素化トリアセトキシ・ナトリウムなどの還元剤を用い、還元アミノ化によって製造することができる。そして式ＬＩＩＩ、ＬＩＶおよびＶの化合物は、反応式１に記載の方法に従って製造することができる。

反応式１０

別法として、Ｘが酸素、Ｗが酸素またはＮＲ_１５または酸素、およびＧが

およびＤがＮＲ_２８Ｒ_２９、ＮＲ_３０ＣＯＲ_３１および飽和複素環（すなわち、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル等）からなる群から選ばれる式Ｖの化合物は、反応式１０に示されるように、式Ｖの化合物から製造することができる。式Ｖの化合物について、ヒドロキシル基を適当な保護基、たとえばｔ−ブチルジメチルシリルで保護することにより、式ＬＶの化合物に変換することができる。式ＬＶＩの化合物は、式ＬＶの化合物から、オゾン分解で製造することができる。式ＬＶＩの化合物をアミンおよびホウ水素化トリアセトキシ・ナトリウムなどの還元剤で処理して、式ＬＶＩＩの化合物を得る。式ＬＶＩＩの化合物から、たとえばフッ化水素を用い、保護基の脱離でＸが酸素、ＷがＮＲ_１５または酸素、およびＧが

である式Ｖの化合物を得る。

反応式１１

ＷがＮＲ_１５、Ｘが酸素、およびＧが

である式Ｖの化合物は、反応式１１の記載に準じて製造することができる。式ＬＶＩＩＩの化合物は、式ＸＸＸの化合物から、アミンおよびＥＤＣＩやＨＯＢＴなどの標準アミド結合カップリング剤による処理で製造することができる。式ＬＸの化合物は、式ＬＶＩＩＩの化合物から、たとえばＰ_２がｔ−ブチルオキシカルボニル基のときはトリフルオロ酢酸を用いてＮ−脱保護を行った後、ＥＤＣＩやＨＯＢＴなどの標準アミド結合カップリング剤を用いて式ＬＩＸおよびＸＩＩＩの化合物のカップリングを行なうことにより製造することができる。式ＬＸＩの化合物は、式ＬＸの化合物から、閉環複分解で製造することができる。式Ｖの化合物は、反応式１に記載の方法に従い、式ＬＸＩの化合物から製造することができる。

反応式１２

Ｗが酸素、Ｘが酸素、およびＧが

である式Ｖの化合物は、反応式１２の記載に準じて製造することができる。式ＬＸＩＩの化合物は、アリルグリシンから、亜硝酸による処理で製造することができる。式ＬＸＩＩＩの化合物は、式ＬＸＩＩの化合物から、アミンおよびＥＤＣＩやＨＯＢＴなどの標準アミド結合カップリング剤による処理によって製造することができる。式ＬＸＩＶの化合物は、式ＬＸＩＩＩおよびＸＩＩＩの化合物から、ＥＤＣＩやＨＯＢＴなどの標準アミド結合カップリング剤を用いて製造することができる。式ＬＸＶの化合物は、式ＬＸＩＶの化合物から、閉環複分解で製造することができる。式Ｖの化合物は、反応式１に記載の方法に従って、式ＬＸＶの化合物から製造することができる。

反応式１３

Ｇが１，２−ジ置換エチル基である式Ｖの化合物は、Ｇが１，２−ジ置換エチレン基である式Ｖの化合物から、反応式１３に示されるように、パラジウム／炭素などの触媒を用いて水素添加を行なうことによって製造することができる。さらに、Ｇが１，２−ジ置換シクロプロピル基である式Ｖの化合物は、Ｇが１，２−ジ置換エチレン基である式Ｖの化合物から、反応式４に示されるように、ジヨードメタンおよび亜鉛−銅カップルを用いてシクロプロパン化することにより製造することができる。

反応式１４

Ｚ_１が酸素である式Ｖの化合物は、反応式１４に示されるようにして製造することができる。式ＬＸＶＩＩの化合物は、α−ヒドロキシエステルＬＸＶＩおよび３−ブテン−１−イル−トリフルオロメタンスルホネート（または３−ブテニルブロミドとシルバー・トリフレートを使用）から、製造することができる。式ＬＸＶＩＩの化合物を水素化ジイソブチルアルミニウムなどの還元剤で還元して、式ＬＸＶＩＩＩの化合物を得ることができる。別法として、式ＬＸＶＩＩの化合物から、ホウ水素化リチウムによる還元とピリジニウム・クロロクロメートによる酸化を要する２工程操作により、式ＬＸＶＩＩＩの化合物を得ることができる。この式ＬＸＶＩＩＩの化合物を、反応式１の式ＸＩＶの化合物に代えて用いると、式ＬＸＩＸの化合物が得られる。化合物ＬＸＩＸを上記の合成に付し、Ｚ_１が酵素である式Ｖの化合物を得る。

反応式１５

同様に、Ｚ_１がＮＲ_２３である式Ｖの化合物は、反応式１５に示されるようにして製造することができる。式ＬＸＩＸの化合物は、α−アミノエステルＬＸＸおよび３−ブテン−１−イル−ブロミドから製造することができる。式ＬＸＸＩの化合物を水素化ジイソブチルアルミニウムなどの還元剤で還元して、式ＬＸＸＩＩの化合物を得ることができる。別法として、式ＬＸＸＩの化合物から、ホウ水素化リチウムによる還元およびピリジニウム・クロロクロメートによる酸化を要する２工程操作によって、式ＬＸＸＩＩの化合物を得ることができる。この式ＬＸＸＩＩの化合物を、反応式１の式ＸＩＶの化合物に代えて用いると、式ＬＸＸＩＩＩの化合物を得ることができる。化合物ＬＸＸＩＩＩを上記の合成に付し、Ｚ_１がＮＲ_２３である式Ｖの化合物を得る。

反応式１６

Ｚ_２が酸素である式Ｖの化合物は、反応式１６に示されるようにして製造することができる。式ＬＸＸＶの化合物は、β−ヒドロキシエステルＬＸＸＩＶおよびアリルブロミド（またはアリルブロミドとシルバー・トリフレートを使用）などのアリル化剤から、製造することができる。式ＬＸＸＶの化合物を水素化ジイソブチルアルミニウムなどの還元剤で還元して、式ＬＸＸＶＩの化合物を得ることができる。別法として、式ＬＸＸＶＩの化合物は、式ＬＸＸＶの化合物から、ホウ水素化リチウムによる還元およびピリジニウム・クロロクロメートによる酸化を要する２工程操作によって製造することができる。この式ＬＸＸＶＩの化合物を、反応式１の式ＸＩＶの化合物に代えて用い、式ＬＸＸＶＩＩの化合物を得ることができる。さらに化合物ＬＸＸＶＩＩを上記の合成に付し、Ｚ_２が酸素である式Ｖの化合物を得る。

反応式１７

同様に、Ｚ_２がＮＲ_２３である式Ｖの化合物は、反応式１７に示されるようにして製造することができる。式ＬＸＸＩＸの化合物は、β−アミノエステルＬＸＸＶＩＩＩおよびアリルブロミドなどのアリル化剤から、製造することができる。式ＬＸＸＩＸの化合物を水素化ジイソブチルアルミニウムなどの還元剤で還元して、式ＬＸＸＸの化合物を得ることができる。別法として、式ＬＸＸＩＸの化合物から、ホウ水素化リチウムによる還元およびピリジニウム・クロロクロメートによる酸化を要する２工程操作で、式ＬＸＸＸの化合物を得ることができる。この式ＬＸＸＸの化合物を、反応式１の式ＸＩＶの化合物に代えて用い、式ＬＸＸＸＩの化合物を得ることができる。さらに化合物ＬＸＸＸＩを上記の合成に付し、Ｚ_２がＮＲ_２３である式Ｖの化合物を得る。

反応式１８

Ｗが酸素またはＮＲ_１５およびＹがＨ，Ｈである式Ｖの化合物は、反応式１８に示されるようにして製造することができる。式Ｖの化合物を、ｔ−ブチルジメチルシリルトリフレートなどの試薬で処理することにより、Ｐ_４およびＰ_５がヒドロキシル保護基である式ＬＸＸＸＩＩの化合物に変換することができる。式ＬＸＸＸＩＩＩの化合物は、式ＬＸＸＸＩＩの化合物から、ラウェッソン(Lawesson)試薬による処理て製造することができる。式ＬＸＸＸＩＶの化合物は、式ＬＸＸＸＩＩＩの化合物から、Ｗが酸素のとき水素化トリ−ｎ−ブチルチンなどの還元剤を用い、あるいはＷがＮＲ_１５のときヨウ化メチルおよびホウ水素化ナトリウムで処理することによって製造することができる。式ＬＸＸＸＩＶの化合物から、たとえばＰ_４およびＰ_５がシリル基のときはフッ化水素を用いて、保護基を脱離することにより、Ｗが酸素またはＮＲ_１５およびＹがＨ，Ｈである式Ｖの化合物を得る。

反応式１９

ＷおよびＹが酸素、およひＲ_１がアルキルまたは置換アルキルである式Ｖの化合物は、反応式１９に示されるようにして製造することができる。式Ｖの化合物を、ｔ−ブチルジメチルシリル・トリフルオロメタンスルホネートなどの試薬で処理して、保護することによりＰ_５およびＰ_６がヒドロキシル保護基である式ＬＸＸＸＶの化合物を得ることができる。式ＬＸＸＸＶＩの化合物は、式ＬＸＸＸＶの化合物から、ホウ水素化ナトリウムなどの還元剤で処理して、製造することができる。式ＬＸＸＸＶＩＩの化合物は、式ＬＸＸＸＶＩの化合物から、Ｐ_７がたとえばｐ−メトキシベンジルのとき、ｐ−メトキシベンジル・トリクロロアセトイミデートを用いてヒドロキシル基の保護を行なうことによって製造することができる。式ＬＸＸＸＸＶＩＩの化合物の保護基Ｐ_５およびＰ_６を、たとえばＰ_５およびＰ_６がｔ−ブチルジメチルシリル基のときはフッ化水素／ピリジンを用いて脱離を行い、式ＬＸＸＸＸＶＩＩＩの化合物を得、次いでたとえばｔ−ブチルジメチルシリルクロリドを用いて選択的に保護し、Ｐ_８がｔ−ブチルジメチルシリル基である式ＬＸＸＸＸＩＸの化合物を得ることができる。式Ｃの化合物は、式ＬＸＸＸＸＩＸの化合物から、リチウム・ジイソプロピルアミドなどの塩基による処理、次いでヨウ化メチルなどのアルキル化剤による処理に付して製造することができる。式Ｃの化合物を、ｔ−ブチルジメチルシリル・トリフルオロメタンスルホネートなどの試薬で処理して保護することにより、Ｐ_９がヒドロキシル保護基である式ＣＩの化合物を得ることができる。式ＣＩＩの化合物は、式ＣＩの化合物から、たとえばＰ_７がｐ−メトキシベンジル基のときはＤＤＱを用いてＰ_７基の脱離によって製造することができる。ＷおよびＹが酸素、およびＲ_１がアルキルまたは置換アルキルである式Ｖの化合物は、式ＣＩＩの化合物から、たとえばＴＰＡＰ／ＮＭＯを用いる酸化、次いでたとえばＰ_８およびＰ_９がシリル基のときはフッ化水素を用いる保護基の脱離を行って製造することができる。この式Ｖの化合物をさらに、反応式１に示されるように、ジメチルジオキシランで酸化することにより、式Ｖの対応するエポキシド化合物を得ることができる。

反応式２０

Ｘが酸素およびＱがオレフィンである式Ｖの化合物は、反応式２０に示されるように、Ｘが酸素およびＱがオキシラン環である式Ｖの化合物から、反応性メタロセン(metallocen)、たとえばチタノセン、ジルコノセンまたはニオボセンで処理することによって製造することができる［たとえば、R.SchobertおよびU.Hohleinの「Synlett」（４６５−４６６、１９９０年）参照］。

反応式２１

Ｘが酸素およびＷがＮＲ_１５、Ｒ_１５が水素である式Ｖの化合物は、反応式２１に示されるように、ＸとＷが共に酸素である式Ｖの化合物から製造することができる。式ＣＩＩＩの化合物は、ＸとＷが共に酸素である式Ｖの化合物から、たとえばパラジウム・テトラキストリフェニルホスフィンを用いてｐｉ−アリルパラジウム錯体を形成した後、ナトリウムアジドで処理することによって製造することができる［たとえば、ムラハシらの「J.Org.Chem.」（５４、３２９２、１９８９年）参照］。その後、式ＣＩＩＩの化合物をトリフェニルホスフィンなどの還元剤で還元して、式ＣＩＶの化合物を得る。Ｘが酸素およびＷがＮＲ_１５、Ｒ_１５が水素である式Ｖの化合物は、式ＣＩＶの化合物から、たとえばジフェニルホスホリルまたはブロモトリピロリジノホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒｏＰ）を用いるマクロラクタム化に付して、製造することができる。

反応式２２

Ｘが酸素およびＷがＮＲ_１５、Ｒ_１５がアルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、Ｏ−アルキル、Ｏ−置換アルキルである式Ｖの化合物は、反応式２２に示されるように、ＸとＷが共に酸素である式Ｖの化合物から製造することができる。式ＣＶの化合物は、ＸとＷが共に酸素である式Ｖの化合物から、たとえばパラジウム・テトラキストリフェニルホスフィンを用いて、ｐｉ−アリルパラジウム錯体を形成した後、第１アミンで処理することにより製造することができる。Ｘが酸素およびＷがＮＲ_１５、Ｒ_１５がアルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、ＯＨ、Ｏ−アルキル、Ｏ−置換アルキルである式Ｖの化合物は、式Ｖの化合物から、たとえばジフェニルホスホリル・アジドまたはブロモトリピロリジノホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒｏＰ）を用いてマクロラクタム化を行って製造することができる。Ｒ_１５がＯＨの場合、Ｒ_１５がＯ−ｔ−ブチルジメチルシリルである中間体から、ｔ−ブチルジメチルシリルなどの保護基を脱離することが必要である。

式Ｖの化合物の生物学的活性のインビトロ評価は、以下の通りに行った。
インビトロのチューブリン重合(polymerization)：
ウィリアムズおよびリーの操作に従って、２サイクル（２Ｘ）の子ウシ脳チューブリンを調製し［ウイリアムズ・Ｒ．Ｃ．Ｊｒ．およびリー・Ｊ．Ｃ．の「Methods in Enzymology」（８５、Ｐｔ．Ｄ：３７６−３８５、１９８２年），“脳からチューブリンの調製”参照］、使用前は液体窒素中で貯蔵する。チューブリン重合効力の定量は、Swindellらの改変操作に従って行なう［Swindell C.S.、Krauss N.E.、Horwitz S.B.およびRingel I.の「J.Med.Chem.」（３４、１１７６−１１８４、１９９１年），“Ａ−環側鎖置換基を削除し、可変Ｃ−２’立体配置を持つ生物学的活性なタキソル類縁体”参照］。これらの修飾は一部分、一定化合物に対する有効濃度としてチューブリン重合効力の発現をもたらす。この方法の場合、重合緩衝剤（０．１Ｍ−ＭＥＳ、１ｍＭ−ＥＧＴＡ，０．５ｍＭ−ＭｇＣｌ_２，ｐＨ６．６）中の異なる濃度の化合物を、Beckman（ベックマン・インストルメンツ）Model ＤＵ７４００ＵＶ分光光度計のミクロキューベット・ウェルにおける、３７℃の重合緩衝剤中のチューブリンに加える。微小管の最終たんぱく濃度１．０ｍｇ／ｍｌ、および一般的化合物濃度２．５，５．０および１０μＭを用いる。１０秒毎に測定したＯＤ変化の初期傾斜度は、少なくとも３つの時間ポイントを含む直線領域の初期および最終時間をマニュアルで規定した後、該器具に添えたプログラムによって算出する。これらの条件下で、直線分散は一般に、＜１０^−６、傾斜度は０．０３〜０．００２吸光度単位／分の範囲、および最大吸光度は０．１５吸光度単位である。有効濃度（ＥＣ_0.01）は、０．０１ＯＤ／分速度の初期傾斜度を誘発しうる補間濃度で規定し、かつ下記式を用いて算出する。
ＥＣ_0.01＝濃度／傾斜度
ＥＣ_0.01値は、３つの異なる濃度から得られる標準偏差を持つ平均で表示する。本発明における化合物のＥＣ_0.01値は、０．０１〜１０００μＭの範囲にある。

細胞毒性（インビトロ）
細胞毒性は、T.L.Rissらの「Mol.Biol.Cell」(３増補版、１８４ａ、１９９２年），“インビトロ増殖および化学的感受性アッセイに対するＭＴＴ，ＸＴＴと新規テトラゾリウム化合物ＭＴＳの比較”に記載のＭＴＳ［３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−５−（３−カルボキシメトキシフェニル）−２−（４−スルフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム，内部塩］アッセイにより、ＨＣＴ−１１６ヒト結腸癌腫細胞において評価する。細胞を９６ウェルのミクロ力価プレートにおいて４０００細胞／ウェルで設置し、２４時間後に薬物を加え、希釈する。細胞を３７℃で７２時間培養し、このとき、３３３μｇ／ｍｌ(最終濃度)のテトラゾリウム色素，ＭＴＳを、２５μＭ(最終濃度)の電子カップリング剤，フェナジン・メトスルフェートといっしょに加える。生存細胞における脱水素酵素はＭＴＳを、分光光度計で定量できる４９２ｎＭにて光を吸収する形状まで還元する。吸光度が大きくなればなるほど、生存細胞の数が増大する。結果は、細胞増殖（すなわち、４５０ｎＭでの吸光度）を未処理対照細胞のそれの５０％まで抑制するのに必要な薬物濃度である、ＩＣ_５０で表示する。本発明における化合物のＩＣ_５０値は、０．０１〜１０００ｎＭの範囲にある。
次に実施例を挙げて、本発明を説明する。

［４Ｓ−［４Ｒ^＊，７Ｓ^＊，８Ｒ^＊，９Ｒ^＊，１５Ｒ^＊（Ｅ）］］−４，８−ジヒドロキシ−５，５，７，９−テトラメチル−１６−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−１−アザ−１３（Ｅ）−シクロヘキサデセン−２，６−ジオン

Ａ．Ｎ−［（２−メチル）−１−プロペニル］モルホリン
攪拌モルホリン（１６５．５ｇ、１．９モル）に、反応温度が３０℃を越えない速度でイソブチルアルデヒド（１７３ｍｌ、１．９モル）を加える。添加終了後、反応混合物を室温で２ｈ（時間）攪拌し、次いでフラスコにディーン−スターク（Ｄean−Ｓtark）トラップを取付け、１６０℃で２０ｈ加熱する。次いで反応混合物を室温まで冷却し、フラスコにビグロー・カラム蒸留装置を取付ける。高減圧下で蒸留を行い、１３５ｇ（５０％）の化合物Ａを透明無色油状物で得る。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ、１４２）。

Ｂ．２，２−ジメチル−３−オキソペンタナール
エーテル（１３５ｍｌ）中の塩化プロピオニル（４４ｍｌ、０．５０モル）の攪拌溶液に窒素下０℃にて、化合物Ａ（６９ｇ、０．５０モル）／エーテル（１３５ｍｌ）溶液を４５分にわたって加える。添加終了後、反応混合物を還流下で２ｈ攪拌し、次いで室温で１６ｈ攪拌する。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをエーテル（５０ｍｌ）で洗う。揮発分を減圧除去する。残渣をＨ_２Ｏ（８０ｍｌ）に溶かし、溶液をｐＨ４に調整する。エーテル（８０ｍｌ）を加え、二相混合物を１６ｈ攪拌する。反応混合物を分液漏斗に注ぎ、各層を分離し、水性層をエーテル（１００ｍｌ×５）で抽出する。コンバインした有機物質を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濾過し、減圧蒸発する。残渣を高減圧下で蒸留して、１０．４ｇ（１６％）の化合物Ｂを透明無色油状物で得る。ＭＳ（Ｍ−Ｈ、１２７）。

Ｃ．４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−５，５−ジメチル−６−オキソ−１−オクテン
（−）−Ｂ−メトキシジイソピノカンフェニルボラン（２５．７ｇ、８１ミリモル）／エーテル（８０ｍｌ）溶液に窒素下０℃にて、１．０Ｍアリルマグネシウム・ブロミド／エーテル（７７ｍｌ、７７ミリモル）を１．５ｈにわたって加える。反応混合物を２５℃で１ｈ攪拌し、次いで減圧濃縮する。残渣をペンタン（１５０ｍｌ×２）で抽出し、抽出物を窒素下セライト（Ｃelite）で濾過する。次いでコンバインした抽出物を減圧蒸発して、Ｂ−アリルジイソピノカンフェニルボランを得る。この物質をエーテル（２００ｍｌ）に溶かし、窒素下で−１００℃に冷却する。次いで化合物Ｂ（１１．４２ｇ、８９ミリモル）／エーテル（９０ｍｌ）溶液を−７８℃で１ｈにわたり加える。反応混合物をさらに０．５ｈ攪拌し、メタノール（１．５ｍｌ）を加える。反応混合物を室温にし、３Ｎ−ＮａＯＨ（３２ｍｌ）および３０％Ｈ_２Ｏ_２（６４ｍｌ）で処理し、次いで２ｈ還流下に保持する。反応混合物を室温まで冷却し、各層を分離し、有機相をＨ_２Ｏ（５００ｍｌ）で洗う。コンバインした水性洗液をエーテル（１００ｍｌ×２）で再抽出する。コンバインした有機抽出物を飽和水性ＮａＣｌ（１００ｍｌ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濾過し、減圧濃縮する。この残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（２５０ｍｌ）に溶かし、０℃まで冷却し、ジイソプロピルエチルアミン（９３ｍｌ、５３５ミリモル）を加える。次いで攪拌溶液に、温度が１０℃以上にならないようにゆっくりと、ｔ−ブチルジメチルシリル・トリフルオロメタンスルホネート（６９ｇ、２６０ミリモル）を加える。添加終了後、反応混合物をＨ_２Ｏ（６５０ｍｌ）に注ぎ、各層を分離し、水性層をＣＨ_２Ｃｌ_２（６５０ｍｌ×２）で抽出する。コンバインした有機物質を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、減圧濃縮する。残渣をヘキサン、次いで１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、１７．２ｇ（７８％）の化合物Ｃを透明無色油状物で得る。アルコールのＭosherエステルの^１Ｈ−ＮＭＲ分析で測定すると、エナンチオマー過剰は９４％であった。
^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、８０ＭＨｚ）：δ２１５．８、１３６．１、１１６．５、５２．８、３９．０、３１．９、２６．０、２２．４、２０．１、１８．１、７．６、−３．６、−４．４

Ｄ．３−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−４，４−ジメチル−５−オキソヘプタナール
化合物Ｃ（１０．８ｇ、３８．０ミリモル）／ＣＨ_２Ｃｌ_２溶液に−７８℃で、溶液がブルーの状態になるまで（１ｈ）Ｏ_３を吹き込む。次いでＯ_２を１５分間吹き込んだ後、Ｎ_２を３０分間吹き込むと、溶液は透明になる。次いでトリフェニルホスフィン（１０ｇ、３８ミリモル）を加え、反応混合物を−３５℃に加温し、１６ｈ貯蔵する。揮発分を減圧除去し、残渣を８％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、８．９ｇ（７４％）の化合物Ｄを透明無色油状物で得る。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）：δ９．７５（ｍ，１Ｈ）、４．５３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．４０−３．６０（ｍ，４Ｈ）、１．１０（ｓ，３Ｈ）、１．０７（ｓ，３Ｈ）、０．９８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、０．８３（ｓ，９Ｈ）、０．０７（ｓ，３Ｈ）、０．０４（ｓ，３Ｈ）

Ｅ．３−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−４，４−ジメチル−５−オキソヘプタン酸
化合物Ｄ（３．９０ｇ、１３．６ミリモル）／ｔ−ブタノール（７５ｍｌ）溶液に、２−メチル−２−ブテン（５．８５ｍｌ、５５．２ミリモル）を加え、次いで亜塩素酸ナトリウム（４．６１ｇ、４０．８ミリモル）および一塩基性リン酸ナトリウム（２．８１ｇ、２０．４ミリモル）／Ｈ_２Ｏ（１５ｍｌ）溶液を室温で滴下する。反応混合物を０．５ｈ攪拌し、次いで溶媒を減圧除去する。残渣にＨ_２Ｏ（１５０ｍｌ）を加えた後、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ×３）で抽出する。コンバインした有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濾過し、揮発分を減圧除去する。残渣を２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／１％ＡｃＯＨで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、３．７９ｇ（９２％）の化合物Ｅを透明無色の粘稠油状物で得る。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ、３０３）。

Ｆ．（Ｒ，Ｒ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェネチル）−Ｎ，２−（Ｓ）−ジメチル−６−ヘプテンアミド
ＴＨＦ（７０ｍｌ）中のＬｉＣｌ（６．９ｇ、０．１６モル）および予め調製したジイソプロピルアミド・リチウム［アルドリッチ（Ａldrich）、ヘプタン／エチルベンゼン／ＴＨＦ中２．０Ｍ溶液、２７．６ｍｌ、５５ミリモル］の懸濁液を−７８℃にて、ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の（Ｒ，Ｒ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチル・プロピオンアミド［６．０ｇ、２７ミリモル、Ｍeyers Ａ．Ｇ．らの「Ｊ．Ａｍ．Ｃhem．Ｓoc．」（１１６、９３６１、１９９４年）］の溶液で１０分にわたり滴下処理する。明黄色の反応混合物を−７８℃で１ｈ、０℃で１５分間、２５℃で５分間攪拌した後、０℃まで再冷却し、５−ブロモ−１−ペンテン（４．８ｍｌ、４０ミリモル）／ＴＨＦ（５ｍｌ）溶液で処理する。反応混合物を０℃で２４ｈ攪拌し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）に注ぐ。二相を分離し、水性相をさらにＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ×３）で抽出する。有機抽出物をコンバインし、飽和水性ＮａＣｌ（２００ｍｌ）で洗い、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、減圧濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、４．０×２５ｃｍ、２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３）を行って、化合物Ｆ（６．９ｇ、８８％）を淡黄色油状物で得る。ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：２９０（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＭＳ（ＥＳＩ⁻）：２８８．２（Ｍ−Ｈ）⁻。

Ｇ．（Ｓ）−２−メチル−６−ヘプテノール
２５０ｍｌ丸底フラスコに０℃で、ピロリジン（２．６ｍｌ、３０ミリモル）とＢＨ_３／ＴＨＦ錯体（ＴＨＦ中１．０Ｍ、３１ｍｌ、３０ミリモル）を連続して入れる。ボラン−ピロリジン錯体を２５℃に加温し（１ｈ）、再び０℃まで冷却し、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、１９ｍｌ、３０ミリモル）で３０分にわたり滴下処理し、その間、内部温度を注意して５．５℃以下に維持する。反応混合物を０℃でさらに３０分間攪拌してから、化合物Ｆ（３．０ｇ、１０ミリモル）／ＴＨＦ（２３ｍｌ）溶液を１０分にわたって滴下する。反応混合物を２５℃で６ｈ攪拌してから水性３Ｎ−ＨＣｌ（２５ｍｌ）を滴下して反応を抑える。次いで反応混合物を水性１Ｎ−ＨＣｌ（２００ｍｌ）に注ぎ、Ｅｔ_２Ｏ（８０ｍｌ×４）で抽出する。コンバインした有機物質を飽和水性ＮａＣｌ／水性１Ｎ−ＨＣｌの１：１溶液（１５０ｍｌ×２）で洗い、減圧濃縮する。残渣にＮａＯＨ水溶液（１Ｎ、２００ｍｌ）を加え、懸濁液を３０分間攪拌する。混合物をＥｔ_２Ｏ（１００ｍｌ×３）で抽出し、コンバインしたエーテル層を飽和水性ＮａＣｌ／水性１Ｎ−ＮａＯＨの１：１溶液（２００ｍｌ×２）で洗い、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、減圧濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、４．０×２５ｃｍ、１５−２０％Ｅｔ_２Ｏ／ペンタン勾配溶離）を行って、化合物Ｇ（１．２６ｇ、９５％）を無色油状物で得る。［α］^２５ _Ｄ＝−１１°（Ｃ＝１２、ＣＨ_２Ｃｌ_２）。

Ｈ．（Ｓ）−２−メチル−６−ヘプテナール
化合物Ｇ（０．２４ｇ、１．９ミリモル）／ＣＨ_２Ｃｌ_２（６ｍｌ）溶液を、ピリジニウム・クロロクロメート（０．６１ｇ、２．８ミリモル）で処理し、反応混合物を２５℃で５ｈ攪拌する。得られる暗褐色粘稠スラリーを、シリカゲル−セライト・プラグ（ＳｉＯ_２の表面にセライト１．０×１ｃｍ、１．０×５ｃｍ、５０ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２で溶離）に通す。溶媒を減圧除去して、粗化合物Ｈ（０．１５ｇ、６３％）を無色油状物で得、これは次反応に用いるのに十分純粋であった。
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ_２）：δ９．６２（ｓ，１Ｈ）、５．８８−５．６８（ｍ，１Ｈ）、５．１３−４．９２（ｍ，２Ｈ）、２．３７−２．２４（ｍ，１Ｈ）、２．１５−２．０５（ｍ，２Ｈ）、１．６２−１．７８（ｍ，１Ｈ）、１．５１−１．３２（ｍ，３Ｈ）、１．０７（ｄ，３Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）

Ｉ．（３Ｓ，６Ｒ，７Ｓ，８Ｓ）−３−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−４，４，６，８−テトラメチル−７−ヒドロキシ−５−オキソ−１２−トリデセン酸
ＴＨＦ（２５ｍｌ）中の予め調製したＬＤＡ溶液（アルドリッチ、ヘプタン／エチルベンゼン／ＴＨＦ中２．０Ｍ溶液、３．８ｍｌ、７．６ミリモル）に−７８℃で、化合物Ｅ（１．０ｇ、３．４ミリモル）／ＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を３分にわたって滴下する。反応混合物を−７８℃で１０分間攪拌し、−４０℃に加温し（２０分）、再度−７８℃に冷却してから、化合物Ｈ（０．５６ｇ、４．４ミリモル）／ＴＨＦ（５ｍｌ）を加える。反応混合物を−４０℃に加温し、１ｈ攪拌し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍｌ）で希釈する。二層を分離し、水性相をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ×４）で抽出する。コンバインした有機層を飽和水性ＮａＣｌ（１００ｍｌ）で洗い、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、減圧濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、２．５×２０ｃｍ、２〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３勾配溶離）、次いでＨＰＬＣ（ＹＭＣＳ−１０、ＯＤＳ、３０×５００ｍｍカラム、２０ｍｌ／分の流速にてＭｅＯＨで溶離）を行って、所望のｓｙｎ−アルドール生成物の化合物Ｉ（０．６０ｇ、４３％）および望ましくないジアステレオマー（０．３２ｇ、２２％）を出発化合物Ｅ（〜１０％）といっしょに得る。
ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：８７９．３（２Ｍ＋Ｎａ）^＋、４５１．２（Ｍ＋Ｎａ）^＋、４２９．２（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＭＳ（ＥＳＩ⁻）：４２７．３（Ｍ−Ｈ）⁻
次のエステル誘導体（エポチロンＣの合成に使用）の１３Ｃ−および^１Ｈ−ＮＭＲをＫ．Ｃ．Ｎicolaouらの「Ａngew. Ｃhem．Ｉnt．Ｅｄ．Ｅngl．」（３６、１６６、１９９７年）に前もって記載されている同じ中間体と直接比較することにより、立体化学を確認した。

Ｊ．（Ｓ）−２−［Ｎ−［（ｔ−ブチルオキシ）カルボニル］アミノ］−４−ペンテン酸
Ｌ−２−アミノ−４−ペンテン酸（ノバビオケム（ＮovaＢiochem、３．０ｇ、２６ミリモル）／ＴＨＦ−Ｈ_２Ｏ（１：１、２００ｍｌ）溶液を０℃にて、ＮａＨＣＯ_３（６．６ｇ、７８ミリモル）およびジ−ｔ−ブチルジカーボネート（１０．４ｇ、１．８ミリモル）で連続して処理する。反応混合物を２５℃に加温し、１６ｈ攪拌する。混合物に飽和水性クエン酸を０℃にて注意深く加えて、ｐＨ４に調整し、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ×４）で抽出する。コンバインした有機層を飽和水性ＮａＣｌ（７５ｍｌ）で洗い、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、減圧濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、４．０×６ｃｍ、５〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３勾配溶離）を行って、化合物Ｊ（５．５ｇ、９９％）を無色油状物で得る。ＭＳ（ＥＳＩ⁻）：４２９．３（２Ｍ−Ｈ）⁻、２１４．１（Ｍ−Ｈ）⁻。

Ｋ．（Ｓ）−２−［Ｎ^２−［（ｔ−ブチルオキシ）カルボニル］アミノ］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−ペンテンアミド
化合物Ｊ（２．９ｇ、１３ミリモル）／ＣＨＣｌ_３（５５ｍｌ）溶液を０℃にて、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩（１．４ｇ、１５ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２．０ｇ、１５ミリモル）、４−メチルモルホリン（４．４ｍｌ、４０ミリモル）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３．４ｇ、１８ミリモル）で連続して処理する。反応混合物を２５℃まで徐々に加温し、１６ｈ攪拌し、Ｈ_２Ｏ（１００ｍｌ）で希釈する。二層を分離し、水性相をＥｔＯＡｃ（７５ｍｌ×３）で抽出する。コンバインした有機相を水性５％ＨＣｌ（１００ｍｌ）、飽和水性ＮａＨＣＯ_３（１００ｍｌ）、飽和水性ＮａＣｌ（１００ｍｌ）で洗い、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、減圧濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、３．０×２０ｃｍ、２５〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配溶離）を行って、化合物Ｋ（２．５ｇ、７１％）を無色油状物で得る。ＭＳ（ＥＳＩ⁻）：２５８．９（Ｍ＋Ｈ）^＋、２０２．９（Ｍ−イソブチレン）、１５８．９（Ｍ−ＢＯＣ）、ＭＳ（ＥＳＩ⁻）：２５７．２（Ｍ−Ｈ）⁻。

Ｌ．（Ｓ）−３−［Ｎ−［（ｔ−ブチルオキシ）カルボニル］アミノ］−５−ヘキセン−２−オン
化合物Ｋ（２．５ｇ、１．０ミリモル）／ＴＨＦ（６５ｍｌ）溶液を０℃にて、メチルマグネシウム・ブロミド（Ｅｔ_２Ｏ中３．０Ｍ、８．１ｍｌ、２．４ミリモル）で処理する。反応混合物を０℃で２．５ｈ攪拌し、これを飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍｌ）に注意して注ぐ。二層を分離し、水性相をＥｔＯＡｃ（７５ｍｌ×３）で抽出する。コンバインした有機抽出物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（７５ｍｌ）、Ｈ_２Ｏ（７５ｍｌ）、飽和水性ＮａＣｌ（７５ｍｌ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、減圧濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、３．０×２０ｃｍ、１０〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配溶離）を行って、（Ｓ）−２−［Ｎ−［（ｔ−ブチルオキシ）カルボニル］アミノ］−５−ヘキセン−２−オン（２．２ｇ、６７％）を無色油状物で得る。ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：２１３．９（Ｍ＋Ｈ）^＋、１５７．９（Ｍ−イソブチレン）、１１３．９（Ｍ−ＢＯＣ）、ＭＳ（ＥＳＩ⁻）：２１２．２（Ｍ−Ｈ）⁻。

Ｍ．（Ｓ）−４−［３−［Ｎ−［（ｔ−ブチルオキシ）カルボニル］アミノ］−２−メチル−１（Ｅ），５−ヘキサジエニル］−２−メチルチアゾール
ＴＨＦ（３８ｍｌ）中の２−メチル−４−チアゾリルメチル・ジフェニルホスフィン・オキシド［２．５ｇ、８．０ミリモル、Ｄanishefskyらの「Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．」（６１、７９９８、１９９６年）］の溶液を−７８℃にて、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、５．２ｍｌ、８．４ミリモル）で５分にわたって滴下処理する。得られる鮮明なオレンジ色混合物を−７８℃で１５分間攪拌し、化合物Ｌ（０．８１ｇ、３．８ミリモル）／ＴＨＦ（５ｍｌ）溶液で処理する。−７８℃で１０分後、冷却浴を取除き、反応混合物を２５℃まで加温せしめる（２ｈ）。混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍｌ）に注ぎ、二層を分離する。水性相をＥｔ_２Ｏ（５０ｍｌ×３）で抽出し、コンバインした有機抽出物をＨ_２Ｏ（７５ｍｌ）、飽和水性ＮａＨＣＯ_３（７５ｍｌ）、飽和水性ＮａＣｌ（７５ｍｌ）で連続して洗い、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、減圧濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、４．０×３０ｃｍ、１０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配溶離）を行って、無色油状物の化合物Ｍ（０．２３ｇ、１８％）を回収する出発ケトン（２０〜３０％）と共に得る。ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：３０９．１（Ｍ＋Ｈ）^＋、２５３．０（Ｍ−イソブチレン）、ＭＳ（ＥＳＩ⁻）：３０７．３（Ｍ−Ｈ）⁻。

Ｎ．（Ｓ）−４−（３−アミノ−２−メチル−１（Ｅ），５−ヘキサジエニル）−２−メチルチアゾール
化合物Ｍ（０．１５ｇ、０．４９ミリモル）を、Ａｒ下０℃にて４．０Ｎ−ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（５ｍｌ）で処理する。揮発分を減圧除去し、得られる白色泡状物を冷飽和水性ＮａＨＣＯ_３（３ｍｌ）に溶解する。溶液をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ×４）で抽出し、コンバインしたＥｔＯＡｃ層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、減圧濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、１．０×５ｃｍ、５〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３勾配溶離）を行って、化合物Ｎ（８８ｍｇ、８８％）を無色油状物で得る。ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：２０９．０（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＭＳ（ＥＳＩ⁻）：２０７．２（Ｍ−Ｈ）⁻。

Ｏ．（３Ｓ，６Ｒ，７Ｓ，８Ｓ）−Ｎ−（Ｓ）−［１−（２−メチル−４−チアゾリル）−２−メチル−１（Ｅ），５−ヘキサジエン−３−イル］−３−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−４，４，６，８−テトラメチル−７−ヒドロキシ−５−オキソ−１２−トリデセンアミド
化合物Ｍ（８８ｍｇ、０．４２ミリモル）／ＤＭＦ（１．３ｍｌ）溶液を０℃にて、化合物Ｉ（０．１５ｇ、０．３５ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４９ｍｇ、０．３６ミリモル）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１０ｇ、０．５２ミリモル）で連続して処理する。反応混合物を２５℃まで徐々に加温し、１５ｈ攪拌し、Ｈ_２Ｏ（３ｍｌ）で希釈する。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ×３）で抽出し、コンバインした有機相を水性５％ＨＣｌ（１０ｍｌ）、飽和水性ＮａＨＣＯ_３（１０ｍｌ）、飽和水性ＮａＣｌ（１０ｍｌ）で洗い、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、減圧濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、１．５×２０ｃｍ、２．５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３）を行い、化合物Ｏ（０．１７ｇ、７７％）を白色泡状物で得る。ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：６１９．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

Ｐ．［４Ｓ−［４Ｒ^＊，７Ｓ^＊，８Ｒ^＊，９Ｒ^＊，１５Ｒ^＊（Ｅ）］］−４−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−８−ヒドロキシ−５，５，７，９−テトラメチル−１６−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−１−アザ−１３（Ｅ）−シクロヘキサデセン−２，６−ジオン
脱泡ベンゼン（８．０ｍｌ）中の化合物Ｏ（１７ｍｇ、２７ミリモル）の溶液を、Ａｒ下Ｇrubb触媒［ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ベンジリジン・ルテニウム・ジクロリド、ストレム・ケミカルズ、１１ｍｇ、１４ミリモル］で処理する。反応混合物を２５℃で１５ｈ攪拌し、再度、別途量の触媒（５．０ｍｇ、４．５ミリモル）で処理する。さらに７時間後、ベンゼンを減圧除去し、黒色粘稠残渣をシリカゲルパッド（１．０×３ｃｍ）に通し、Ｅｔ_２Ｏ（２５ｍｌ）で溶離する。溶出液を減圧濃縮して、分離しうる幾何異性体の５：１（Ｅ／Ｚ）混合物を得る。ＰＴＬＣ（ＳｉＯ_２、１ｍｍプレート、ヘキサン／トルエン／酢酸エチル（１：１：１）の溶液で２回溶離）を行って、Ｅ−異性体化合物Ｐ（５．１ｍｇ、３４％）および対応するＺ−異性体（１．０ｍｇ、６．７％）を得る。
化合物Ｐの場合：
ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：１１８１．７（２Ｍ＋Ｈ）^＋、５９１．４（Ｍ＋Ｈ）^＋
Ｚ−異性体の場合：
ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：１１８１．５（２Ｍ＋Ｈ）^＋、６１３．２（Ｍ＋Ｎａ）^＋、５９１．２（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＭＳ（ＥＳＩ⁻）：５８９．３（Ｍ−Ｈ）⁻

Ｑ．［４Ｓ−［４Ｒ^＊，７Ｓ^＊，８Ｒ^＊，９Ｒ^＊，１５Ｒ^＊（Ｅ）］］−４，８−ジヒドロキシ−５，５，７，９−テトラメチル−１６−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−１−アザ−１３（Ｅ）−シクロヘキサデセン−２，６−ジオン
化合物Ｐ（２．３ｍｇ、３．９ミリモル）／ＣＨ_２Ｃｌ_２（０．４ｍｌ）を入れた１ドラムバイアルに０℃にて、トリフルオロ酢酸（０．１ｍｌ）を加える。反応混合物をＡｒのブランケット下でシールし、０℃で攪拌する。４ｈ後、一定流のＡｒ下０℃にて、揮発分を除去する。残渣に飽和水性ＮａＨＣＯ_３（１ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（１ｍｌ）を加え、二層を分離する。水性相をＥｔＯＡｃ（１ｍｌ×４）で抽出し、コンバインしたＥｔＯＡｃ層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、減圧濃縮する。ＰＴＬＣ（ＳｉＯ_２、２０×１０×０．０２５ｃｍ、５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３で溶離）を行って、［４Ｓ−［４Ｒ^＊，７Ｓ^＊，８Ｓ^＊，９Ｒ^＊，１５Ｒ^＊（Ｅ）］］−４，８−ジヒドロキシ−５，５，７，９−テトラメチル−１６−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−１−アザ−１３（Ｅ）−シクロヘキサデセン−２，６−ジオン（１．３ｍｇ、６８％）を白色膜（film）で得る。ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：９５３．５（２Ｍ＋Ｈ）^＋、４７７．３（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＭＳ（ＥＳＩ⁻）：４７５．５（Ｍ−Ｈ）⁻。

前記の詳細な説明での反応式に従い、下記に示す化合物を製造することができる。
［１Ｓ−［１Ｒ^＊，３Ｒ^＊（Ｅ），７Ｒ^＊，１０Ｓ^＊，１１Ｒ^＊，１２Ｒ^＊，１６Ｓ^＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４，１３，１７−トリオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ^＊，３Ｒ^＊（Ｅ），７Ｒ^＊，１０Ｓ^＊，１１Ｒ^＊，１２Ｒ^＊，１６Ｓ^＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２−テトラメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４，１３，１７−トリオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［４Ｓ−［４Ｒ^＊，７Ｓ^＊，８Ｒ^＊，９Ｒ^＊，１５Ｒ^＊（Ｅ）］］−４，８−ジヒドロキシ−５，５，７，９，１３−ペンタメチル−１６−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−１，１０−ジオキサ−１３−シクロヘキサデセン−２，６−ジオン；
［４Ｓ−［４Ｒ^＊，７Ｓ^＊，８Ｒ^＊，９Ｒ^＊，１５Ｒ^＊（Ｅ）］］−４，８−ジヒドロキシ−５，５，７，９−テトラメチル−１６−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−１，１０−ジオキサ−１３−シクロヘキサデセン−２，６−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ^＊，３Ｒ^＊（Ｅ），７Ｒ^＊，１０Ｓ^＊，１１Ｒ^＊，１２Ｒ^＊，１６Ｓ^＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４，１４，１７−トリオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ^＊，３Ｒ^＊（Ｅ），７Ｒ^＊，１０Ｓ^＊，１１Ｒ^＊，１２Ｒ^＊，１６Ｓ^＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２−テトラメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４，１４，１７−トリオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［４Ｓ−［４Ｒ^＊，７Ｓ^＊，８Ｒ^＊，９Ｒ^＊，１５Ｒ^＊（Ｅ）］］−４，８−ジヒドロキシ−５，５，７，９，１３−ペンタメチル−１６−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−１，１１−ジオキサ−１３−シクロヘキサデセン−２，６−ジオン；
［４Ｓ−［４Ｒ^＊，７Ｓ^＊，８Ｒ^＊，９Ｒ^＊，１５Ｒ^＊（Ｅ）］］−４，８−ジヒドロキシ−５，５，７，９−テトラメチル−１６−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−１，１１−ジオキサ−１３−シクロヘキサデセン−２，６−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ^＊，３Ｒ^＊（Ｅ），７Ｒ^＊，１０Ｓ^＊，１１Ｒ^＊，１２Ｒ^＊，１６Ｓ^＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−９−オン；
［１Ｓ−［１Ｒ^＊，３Ｒ^＊（Ｅ），７Ｒ^＊，１０Ｓ^＊，１１Ｒ^＊，１２Ｒ^＊，１６Ｓ^＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２−テトラメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−９−オン；
［１Ｓ−［１Ｒ^＊，３Ｒ^＊（Ｅ），７Ｒ^＊，１０Ｓ^＊，１１Ｒ^＊，１２Ｒ^＊，１６Ｓ^＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−３，８，８，１０，１２，１６−ヘキサメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ^＊，３Ｒ^＊（Ｅ），７Ｒ^＊，１０Ｓ^＊，１１Ｒ^＊，１２Ｒ^＊，１６Ｓ^＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−３，８，８，１０，１２−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［４Ｓ−［４Ｒ^＊，７Ｓ^＊，８Ｒ^＊，９Ｒ^＊，１５Ｒ^＊（Ｅ）］］−４，８−ジヒドロキシ−５，５，７，９，１３，１６−ヘキサメチル−１６−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−１−オキサ−１３−シクロヘキサデセン−２，６−ジオン；
［４Ｓ−［４Ｒ^＊，７Ｓ^＊，８Ｒ^＊，９Ｒ^＊，１５Ｒ^＊（Ｅ）］］−４，８−ジヒドロキシ−５，５，７，９，１６−ペンタメチル−１６−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−１−オキサ−１３−シクロヘキサデセン−２，６−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ^＊，３Ｒ^＊（Ｅ），７Ｒ^＊，１０Ｓ^＊，１１Ｒ^＊，１２Ｒ^＊，１６Ｓ^＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−６，８，８，１０，１２，１６−ヘキサメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ^＊，３Ｒ^＊（Ｅ），７Ｒ^＊，１０Ｓ^＊，１１Ｒ^＊，１２Ｒ^＊，１６Ｓ^＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−６，８，８，１０，１２−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［４Ｓ−［４Ｒ^＊，７Ｓ^＊，８Ｒ^＊，９Ｒ^＊，１５Ｒ^＊（Ｅ）］］−４，８−ジヒドロキシ−５，５，７，９−テトラメチル−１６−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−１−アザ−１３−シクロヘキサデセン−２，６−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ^＊，３Ｒ^＊（Ｅ），７Ｒ^＊，１０Ｓ^＊，１１Ｒ^＊，１２Ｒ^＊，１６Ｓ^＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−４，８，８，１０，１２，１６−ヘキサメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４−アザ−１７−オキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ^＊，３Ｒ^＊（Ｅ），７Ｒ^＊，１０Ｓ^＊，１１Ｒ^＊，１２Ｒ^＊，１６Ｓ^＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−４，８，８，１０，１２−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４−アザ−１７−オキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［４Ｓ−［４Ｒ^＊，７Ｓ^＊，８Ｒ^＊，９Ｒ^＊，１５Ｒ^＊（Ｅ）］］−４，８−ジヒドロキシ−１，５，５，７，９，１３−ヘキサメチル−１６−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−１−アザ−１３−シクロヘキサデセン−２，６−ジオン；
［４Ｓ−［４Ｒ^＊，７Ｓ^＊，８Ｒ^＊，９Ｒ^＊，１５Ｒ^＊（Ｅ）］］−４，８−ジヒドロキシ−１，５，５，７，９−ペンタメチル−１６−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−１−アザ−１３−シクロヘキサデセン−２，６−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ^＊，３Ｒ^＊（Ｅ），７Ｒ^＊，１０Ｓ^＊，１１Ｒ^＊，１２Ｒ^＊，１６Ｓ^＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−１３−アザ−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ^＊，３Ｒ^＊（Ｅ），７Ｒ^＊，１０Ｓ^＊，１１Ｒ^＊，１２Ｒ^＊，１６Ｓ^＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２−テトラメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−１３−アザ−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［４Ｓ−［４Ｒ^＊，７Ｓ^＊，８Ｒ^＊，９Ｒ^＊，１５Ｒ^＊（Ｅ）］］−４，８−ジヒドロキシ−５，５，７，９，１３−ペンタメチル−１６−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−１０−アザ−１−オキサ−１３−シクロヘキサデセン−２，６−ジオン；
［４Ｓ−［４Ｒ^＊，７Ｓ^＊，８Ｒ^＊，９Ｒ^＊，１５Ｒ^＊（Ｅ）］］−４，８−ジヒドロキシ−５，５，７，９−テトラメチル−１６−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−１０−アザ−１−オキサ−１３−シクロヘキサデセン−２，６−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ^＊，３Ｒ^＊（Ｅ），７Ｒ^＊，１０Ｓ^＊，１１Ｒ^＊，１２Ｒ^＊，１６Ｓ^＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−１４−アザ−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ^＊，３Ｒ^＊（Ｅ），７Ｒ^＊，１０Ｓ^＊，１１Ｒ^＊，１２Ｒ^＊，１６Ｓ^＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２−テトラメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−１４−アザ−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［４Ｓ−［４Ｒ^＊，７Ｓ^＊，８Ｒ^＊，９Ｒ^＊，１５Ｒ^＊（Ｅ）］］−４，８−ジヒドロキシ−５，５，７，９，１３−ペンタメチル−１６−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−１１−アザ−１−オキサ−１３−シクロヘキサデセン−２，６−ジオン；
［４Ｓ−［４Ｒ^＊，７Ｓ^＊，８Ｒ^＊，９Ｒ^＊，１５Ｒ^＊（Ｅ）］］−４，８−ジヒドロキシ−５，５，７，９−テトラメチル−１６−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−１１−アザ−１−オキサ−１３−シクロヘキサデセン−２，６−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ^＊，３Ｒ^＊，７Ｒ^＊，１０Ｓ^＊，１１Ｒ^＊，１２Ｒ^＊，１６Ｓ^＊］］−Ｎ−フェニル−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−５，９−ジオキソ−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−３−カルボキサミド；
［１Ｓ−［１Ｒ^＊，３Ｒ^＊，７Ｒ^＊，１０Ｓ^＊，１１Ｒ^＊，１２Ｒ^＊，１６Ｓ^＊］］−Ｎ−フェニル−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２−テトラメチル−５，９−ジオキソ−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−３−カルボキサミド；
［４Ｓ−［４Ｒ^＊，７Ｓ^＊，８Ｒ^＊，９Ｒ^＊，１５Ｒ^＊］］−Ｎ−フェニル−４，８−ジヒドロキシ−５，５，７，９，１３−ペンタメチル−２，６−ジオキソ−１−オキサ−１３−シクロヘキサデセン−１６−カルボキサミド；
［４Ｓ−［４Ｒ^＊，７Ｓ^＊，８Ｒ^＊，９Ｒ^＊，１５Ｒ^＊］］−Ｎ−フェニル−４，８−ジヒドロキシ−５，５，７，９−テトラメチル−２，６−ジオキソ−１−オキサ−１３−シクロヘキサデセン−１６−カルボキサミド；
［１Ｓ−［１Ｒ^＊，３Ｒ^＊（Ｅ），７Ｒ^＊，１０Ｓ^＊，１１Ｒ^＊，１２Ｒ^＊，１６Ｓ^＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）シクロプロピル］−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ^＊，３Ｒ^＊（Ｅ），７Ｒ^＊，１０Ｓ^＊，１１Ｒ^＊，１２Ｒ^＊，１６Ｓ^＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２−テトラメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）シクロプロピル］−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；

［１Ｓ−［１Ｒ^＊，３Ｒ^＊（Ｅ），７Ｒ^＊，１０Ｓ^＊，１１Ｒ^＊，１２Ｒ^＊，１６Ｓ^＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４−アザ−１７−オキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン

Ａ．（３Ｓ，６Ｒ，７Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ，１３Ｓ，１５Ｓ）−１５−アジド−１２，１３−エポキシ−４，４，６，８，１２，１６−ヘキサメチル−７−ヒドロキシ−１７−（２−メチル−４−チアゾリル）−５−オキソ−１６−ヘプタデセン酸
エポチロンＢ（０．３５ｇ、０．６９ミリモル）／脱泡ＴＨＦ（４．５ｍｌ）溶液を、触媒量（８０ｍｇ、６９ミリモル）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ｏ）で処理し、懸濁液をＡｒ下２５℃で３０分間攪拌する。得られる明黄色均質溶液を、ナトリウム・アジド（５４ｍｇ、０．８３ミリモル）／脱泡Ｈ_２Ｏ（２．２ｍｌ）溶液で一度に処理する。反応混合物を４５℃まで１ｈ加温し、Ｈ_２Ｏ（５ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（７ｍｌ×４）で抽出する。有機抽出物を飽和水性ＮａＣｌ（１５ｍｌ）で洗い、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、減圧濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、３．０×１５ｃｍ、ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ＝９５：５．０：０．５）で精製して、化合物Ａ（０．２３ｇ、６１％）を無色油状物で得る。ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：５５１（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＭＳ（ＥＳＩ⁻）：５４９（Ｍ−Ｈ）⁻。

Ｂ．（３Ｓ，６Ｒ，７Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ，１３Ｓ，１５Ｓ）−１５−アミノ−１２，１３−エポキシ−４，４，６，８，１２，１６−ヘキサメチル−７−ヒドロキシ−１７−（２−メチル−４−チアゾリル）−５−オキソ−１６−ヘプタデセン酸
化合物Ａ（０．２３ｇ、０．４２ミリモル）／ＴＨＦ（４．０ｍｌ）溶液を、Ｈ_２Ｏ（２３ｍｌ、１．２５ミリモル）およびトリフェニルホスフィンを支持した重合体（アルドリッチ、２％ＤＶＢで架橋したポリスチレン、０．２８ｇ、０．８４ミリモル）で２５℃にて処理する。得られる懸濁液をＡｒ下２５℃で攪拌し（３２ｈ）、セライトパッドで濾過し、減圧濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、１．５×１０ｃｍ、ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ＝９５：５．０：０．５〜９０：１０：１．０の勾配溶離）で精製して、化合物Ｂ（９６ｍｇ、４４％）を無色油状物で得る。ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：５２５．２（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＭＳ（ＥＳＩ⁻）：５２３．４（Ｍ−Ｈ）⁻。
別法として、化合物Ａ（０．２６ｇ、０．４７ミリモル）およびＰｔＯ_２（０．１３ｇ、５０重量％）を入れた２５ｍｌ丸底フラスコに、Ａｒ下無水ＥｔＯＨを加える。得られる黒色混合物を１気圧のＨ_２下で１０ｈ攪拌した後、系をＮ_２でパージし、追加のＰｔＯ_２（６５ｍｇ、２５重量％）を加える。もう一度、反応混合物をＨ_２のブランケット下で１０ｈ攪拌する。次いで系をＮ_２でパージし、反応混合物をセライトパッドで濾過し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ｍｌ×３）で溶離する。溶媒を減圧除去し、残渣を上記の如く精製して、化合物Ｂ（０．１９ｇ、７５％）を得る。
別法として、化合物Ａ（２０ｍｇ、３６ミリモル）／ＴＨＦ（０．４ｍｌ）溶液を、Ａｒ下トリフェニルホスフィン（１９ｍｇ、７３ミリモル）で処理する。反応混合物を４５℃まで加温し、１４ｈ攪拌し、２５℃まで冷却する。得られるイミノホスホランを水酸化アンモニウム（２８％、０．１ｍｌ）で処理し、もう一度、反応混合物を４５℃まで加温する。４ｈ後、揮発分を減圧除去し、残渣を上記の如く精製して、化合物Ｂ（１３ｍｇ、７０％）を得る。

Ｃ．［１Ｓ−［１Ｒ^＊，３Ｒ^＊（Ｅ），７Ｒ^＊，１０Ｓ^＊，１１Ｒ^＊，１２Ｒ^＊，１６Ｓ^＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４−アザ−１７−オキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン
化合物Ｂ（０．３３ｇ、０．６３ミリモル）／脱泡ＤＭＦ（２５０ｍｌ）溶液を、Ａｒ下０℃にてＮａＨＣＯ_３固体（０．４２ｇ、５．０ミリモル）およびジフェニルホスホリル・アジド（０．５４ｍｌ、２．５ミリモル）で処理する。得られる懸濁液を４℃で２４ｈ攪拌し、０℃にてリン酸塩緩衝剤（２５０ｍｌ、ｐＨ＝７）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ×５）で抽出する。有機抽出物を１０％水性ＬｉＣｌ（１２５ｍｌ×２）で洗い、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、減圧濃縮する。残渣を最初に、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、２．０×１０ｃｍ、２〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３勾配溶離）で精製し、次いでクロマトロン（Ｃhromatoron）（２ｍｍＳｉＯ_２、ＧＦロータ、２〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３勾配溶離）を用いて再精製し、標記化合物（０．１３ｇ、４０％）を無色油状物で得る。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）：δ６．９８（ｓ，１Ｈ）、６．７１（ｄ，１Ｈ、ＮＨ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、６．５６（ｓ，１Ｈ）、４．６９−４．６２（ｍ，１Ｈ）、４．１８−４．１２（ｍ，１Ｈ）、４．０１−３．９６（ｍ，１Ｈ）、３．８６（ｓ，１Ｈ）、３．３８−３．３４（ｍ，１Ｈ）、２．８２（ｄｄ，１Ｈ、Ｊ＝５．６、６．０Ｈｚ）、２．７１（ｓ，３Ｈ）、２．５８（ｓ，１Ｈ）、２．４３（ｄｄ，１Ｈ、Ｊ＝９．０、１４．５Ｈｚ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）、２．０５−１．９２（ｍ，２Ｈ）、１．８２−１．４１（一連の多重、７Ｈ）、１．３５（ｓ，３Ｈ）、１．２８（ｓ，３Ｈ）、１．１８（ｄ，３Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．１４（ｓ，３Ｈ）、１．００（ｄ，３Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：５０７．２（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＭＳ（ＥＳＩ⁻）：５０５．４（Ｍ−Ｈ）⁻

エポチロンおよびエポチロン誘導体のオキシラン環の還元法
二首フラスコに、マグネシウム削り片（２４ｍｇ、１．０ミリモル）を入れる。フラスコを減圧下で火炎乾燥し、アルゴン下で冷却する。ビス（シクロペンタジエニル）チタニウム・ジクロリド（２５０ｍｇ、１．０ミリモル）を加えた後、無水ＴＨＦ（５ｍｌ）を加える。攪拌懸濁液を低減圧で排気し、再度、反応フラスコにアルゴンを充填する。赤色懸濁液は黒色となり、マグネシウム金属のほぼ全てが消失すると共に１．５ｈ後に均質深緑色に変化した。アリコート（３．５ｍｌ、０．７０ミリモル、３．５当量）を取出し、アルゴン下で−７８℃に冷却する。この溶液にエポチロンＡ（９９ｍｇ、０．２０ミリモル、１．０当量）を加える。反応混合物を室温まで加温し、１５分間攪拌する。揮発分を減圧除去し、残渣をシリカ（２５ｇ）にて、３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するクロマトグラフィーに２回付し、７６ｍｇ（８０％）のエポチロンＣを淡黄色粘稠油状物で得る。

［１Ｓ−［１Ｒ^＊，３Ｒ^＊（Ｅ），７Ｒ^＊，１０Ｓ^＊，１１Ｒ^＊，１２Ｒ^＊，１６Ｓ^＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２−テトラメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４−アザ−１７−オキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン

Ａ．（３Ｓ，６Ｒ，７Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ，１３Ｓ，１５Ｓ）−１５−アジド−３，７−ジヒドロキシ−１２，１３−エポキシ−４，４，６，８，１６−ペンタメチル−１７−（２−メチル−４−チアゾリル）−５−オキソ−１６（Ｅ）−ヘプタデセン酸
エポチロンＡ（４．９７ｇ、１０．１ミリモル、１．０当量）／脱泡ＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液に室温にて、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ｏ）（１．１７ｇ、１．０１ミリモル、０．１０当量）を加え、アルゴン下で３０分間攪拌する。この反応混合物に、ナトリウム・アジド（０．９８０ｇ、１５．１ミリモル、１．５当量）を加えた後、脱泡水（１０ｍｌ）を加える。反応混合物を４５℃に１時間加熱し、室温まで冷却し、酢酸エチル（３００ｍｌ）で希釈し、さらに水（１５０ｍｌ）で希釈する。水性層を酢酸エチル（１００ｍｌ×３）で抽出する。コンバインした有機抽出物を塩水（１５０ｍｌ）で洗い、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、減圧濃縮する。油状残渣をフラッシュシリカゲル・クロマトグラフィー（０．１％酢酸含有の０〜５％メタノール／クロロホルムで溶離）で精製して、化合物Ａ（１．８４ｇ、収率３４．０％）をガラス状固体で得る。ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：５３７（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＭＳ（ＥＳＩ⁻）：５３５（Ｍ−Ｈ）⁻

Ｂ．（３Ｓ，６Ｒ，７Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ，１３Ｓ，１５Ｓ）−１５−アミノ−３，７−ジヒドロキシ−１２，１３−エポキシ−４，４，６，８，１６−ペンタメチル−１７−（２−メチル−４−チアゾリル）−５−オキソ−１６（Ｅ）−ヘプタデセン酸
化合物Ａ（１．８５ｇ、３．４４ミリモル、１．０当量）／無水エタノール（１３７ｍｌ）溶液に、酸化プラチナ（０．９８０ｇ、４．３０ミリモル、１．２５当量）を加える。反応混合物を水素バルーン下室温にて１６時間激しく攪拌する。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮する。油状残渣を分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣＳ−１５ＯＤＳ５０×５００ｍｍカラム、４５分／勾配、０〜１００％Ｂ、５０ｍｌ／分、保持時間＝１７分、Ａ＝０．１％酢酸／５％アセトニトリル／９５％水、Ｂ＝０．１％酢酸／５％水／９５％アセトニトリル）で精製する。適切な画分を減圧濃縮し、残渣を水性アセトニトリルから凍結乾燥して、化合物Ｂ（１．３３ｇ、収率７６．０％）を無水固体で得る。ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：５１１（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＭＳ（ＥＳＩ⁻）：５０９（Ｍ−Ｈ）⁻。

Ｃ．［１Ｓ−［１Ｒ^＊，３Ｒ^＊（Ｅ），７Ｒ^＊，１０Ｓ^＊，１１Ｒ^＊，１２Ｒ^＊，１６Ｓ^＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２−テトラメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４−アザ−１７−オキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン
化合物Ｂ（０．８６０ｇ、１．６８ミリモル、１．０当量）を無水ＤＭＦ（０．００２５０Ｍ、６７２ｍｌ）に溶解し、室温で１時間脱泡する。溶液を０℃に冷却し、アルゴン下無水重炭酸ナトリウム（１．１３ｇ、１３．４ミリモル、４．０当量）およびジフェニルホスホリル・アジド（１．８５ｇ、６．７２ミリモル、８．０当量）を加える。反応混合物をアルゴン下で４℃に保持し、１６時間攪拌する。次いで反応混合物を−６０℃に冷却し、ｐＨ７リン酸塩緩衝剤（４００ｍｌ）をゆっくり加えて、反応を抑える。温度を−３０℃以下に保持する。この混合物を室温までゆっくりと加温せしめ、酢酸エチル（１リットル）で抽出する。水性層を酢酸エチル（３００ｍｌ×４）で洗う。有機抽出物をコンバインし、１０％ＬｉＣｌ（５００ｍｌ）で洗い、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、減圧濃縮する。油状残渣を分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣＳ−１５ＯＤＳ５０×５００ｍｍカラム、４５分／勾配、０〜１００％Ｂ、５０ｍｌ／分、保持時間＝３５分、Ａ＝５％アセトニトリル／９５％水、Ｂ＝５％水／９５％アセトニトリル）で精製する。適切な画分を減圧濃縮し、残渣を水性アセトニトリルから凍結乾燥して、標記化合物（０．２２０ｇ、収率２６．０％）を無色固体で得る。ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：４９３（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＭＳ（ＥＳＩ⁻）：４９１（Ｍ−Ｈ）⁻。

［４Ｓ−［４Ｒ^＊，７Ｓ^＊，８Ｒ^＊，９Ｒ^＊，１５Ｒ^＊（Ｅ）］］−４，８−ジヒドロキシ−５，５，７，９，１３−ペンタメチル−１６−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−１−アザ−１３（Ｚ）−シクロヘキサデセン−２，６−ジオン
六塩化タングステン（０．１９ｇ、０．４９ミリモル、０．５当量）をＴＨＦ（５．０ｍｌ）に溶解し、溶液を−７８℃に冷却する。ｎ−ブチルリチウム／ヘキサン（１．６Ｍ、０．６３ｍｌ、１．０ミリモル、１．０当量）を一度に加え、反応混合物を２０分にわたり室温まで加温せしめる（室温まで加温すると、溶液は暗緑色に変色した）。化合物４Ｃ（０．０２０ｇ、０．３９ミリモル、１．０当量）に室温にて、調製したタングステン試薬（０．７９ｍｌ、０．０７９ミリモル、２．０当量）を加える。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ_３（２．０ｍｌ）で反応を抑える。反応を抑えた溶液を水（１０ｍｌ）で希釈し、溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍｌ×４）で抽出する。コンバインした有機抽出物を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルプラグに通して（ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ＝１９：１で溶離）、無機物質を除去する。溶出液を減圧濃縮する。残渣をＨＰＬＣ（ＹＭＣＳ５ＯＤＳ、３０〜１００％Ｂ、Ａ＝５％水性ＣＨ_３ＣＮ、Ｂ＝９５％水性ＣＨ_３ＣＮ、３ｍｌ／分、２２０ｎｍ、３０分勾配）で精製し、適切な画分を減圧濃縮する。粘着性固体を水性アセトニトリルから凍結乾燥して、標記化合物を白色固体で得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５７（ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ＝９：１、ＵＶで可視化）、ＨＲＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋，計算値＝４９１．２９４３６、実測値＝４９１．２９３４。

［１Ｓ−［１Ｒ^＊，３Ｒ^＊（Ｅ），７Ｒ^＊，１０Ｓ^＊，１１Ｒ^＊，１２Ｒ^＊，１６Ｓ^＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−ヒドロキシメチル−４−チアゾリル）エテニル］−４−アザ−１７−オキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン

Ａ．［１Ｓ−［１Ｒ^＊，３Ｒ^＊（Ｅ），７Ｒ^＊，１０Ｓ^＊，１１Ｒ^＊，１２Ｒ^＊，１６Ｓ^＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン・Ｎ−オキシド

エポチロンＢ（２．０ｇ、３．９ミリモル）／ＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍｌ）溶液を、アルゴン下２５℃にて３−クロロパーオキシ安息香酸（１．０ｇ、５．９ミリモル）で２ｈ処理する。さらに０．５ｇ（３．０ミリモル）の３−クロロパーオキシ安息香酸を加え、反応混合物を２ｈ攪拌する。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）に溶解し、飽和水性ＮａＨＣＯ_３（７５ｍｌ）、５％水性Ｎａ_２ＳＯ_３（７５ｍｌ）、Ｈ_２Ｏ（７５ｍｌ）で洗い、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、減圧濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、４．５×３０ｃｍ、２〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３勾配溶離）で精製して、化合物Ａ（１．０４ｇ、５０％）を白色固体で得る。ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：５２４．３（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＭＳ（ＥＳＩ⁻）：５２２．５（Ｍ−Ｈ）⁻。

Ｂ．［１Ｓ−［１Ｒ^＊，３Ｒ^＊（Ｅ），７Ｒ^＊，１０Ｓ^＊，１１Ｒ^＊，１２Ｒ^＊，１６Ｓ^＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−ヒドロキシメチル−４−チアゾリル）エテニル］−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン［エポチロンＦ］

再シール可能チューブの化合物Ａ（０．４６ｇ、０．８８ミリモル）／ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍｌ）溶液に、Ａｒ下２，６−ルチジン（０．８２ｍｌ、７．０ミリモル）および無水トリフルオロ酢酸（０．８７ｍｌ、６．２ミリモル）を加える。反応容器をＡｒ下でシールし、７５℃に加熱し（１２分）、２５℃に冷却し、揮発分を一定流のＮ_２下で除去する。次いで反応チューブを高減圧ポンプに１５分間置く。得られる残渣をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）に溶解し、水酸化アンモニウム（２８〜３０％ＮＨ４／Ｈ_２Ｏ、１．０ｍｌ）で処理する。混合物を４５℃に加熱し（１０分）、揮発分を減圧除去する。粗反応混合物をＨＰＬＣ（ＹＭＣＳ−１５ＯＤＳ３０×５００ｍｍカラム、５０％アセトニトリル／Ｈ_２Ｏ、等張条件、流速＝２０ｍｌ／分、保持時間＝２８分）で精製する。適切な画分を減圧濃縮し、残渣を水性アセトニトリルから凍結乾燥して、化合物Ｂ（０．２２ｇ、４８％）を白色固体で得る。ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：５２４．３（Ｍ＋Ｈ）^＋、１０４７．６（２Ｍ＋Ｈ）^＋、ＭＳ（ＥＳＩ⁻）：５２２．５（Ｍ−Ｈ）⁻。

Ｃ．（３Ｓ，６Ｒ，７Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ，１３Ｓ，１５Ｓ）−１５−アジド−３，７−ジヒドロキシ−１２，１３−エポキシ−４，４，６，８，１２，１６−ヘキサメチル−１７−（２−ヒドロキシメチル−４−チアゾリル）−５−オキソ−１６（Ｅ）−ヘプタデセン酸

化合物Ｂ（０．１８ｇ、０．３４ミリモル）／脱泡ＴＨＦ（３．０ｍｌ）溶液を、触媒量（４０ｍｇ、３．４×１０^−２ミリモル）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ｏ）で処理し、懸濁液をＡｒ下２５℃で３０分間攪拌する。得られる明黄色均質溶液を、ナトリウム・アジド（２７ｍｇ、０．４１ミリモル）／脱泡Ｈ_２Ｏ（１．５ｍｌ）溶液で一度に処理する。反応混合物を４５℃まで１ｈ加温し、Ｈ_２Ｏ（５ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ×４）で抽出する。有機抽出物を飽和水性ＮａＣｌ（１５ｍｌ）で洗い、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、減圧濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、２．５×１５ｃｍ、ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ＝９５：５〜ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ＝９５：５．０：０．５の勾配溶離）で精製して、化合物Ｃ（３９ｍｇ、２０％）を無色油状物で得る。ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：５６７．４（Ｍ＋Ｈ）^＋、１１３３．６（２Ｍ＋Ｈ）^＋、ＭＳ（ＥＳＩ⁻）：５６５．５（Ｍ−Ｈ）⁻、１１３１．８（２Ｍ−Ｈ）⁻。

Ｄ．（３Ｓ，６Ｒ，７Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ，１３Ｓ，１５Ｓ）−１５−アミノ−３，７−ジヒドロキシ−１２，１３−エポキシ−４，４，６，８，１２，１６−ヘキサメチル−１７−（２−ヒドロキシメチル−４−チアゾリル）−５−オキソ−１６（Ｅ）−ヘプタデセン酸

化合物Ｃ（４０ｍｇ、７１ミリモル）とＰｔＯ_２（１２ｍｇ、３０重量％）を入れた１０ｍｌ丸底フラスコに、Ａｒ下で無水ＥｔＯＨ（３ｍｌ）を加える。得られる黒色混合物を、１気圧のＨ_２下で１０ｈ攪拌する。次いで系をＮ_２でパージし、反応混合物をナイロン膜で濾過する（２５ｍｌのＭｅＯＨで洗う）。溶媒を減圧除去して、化合物Ｄ（２９ｍｇ、７６％）を泡状物で得、これは次工程に使用するのに十分純粋であった。ＬＣＭＳ：５４１．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

Ｅ．［１Ｓ−［１Ｒ^＊，３Ｒ^＊（Ｅ），７Ｒ^＊，１０Ｓ^＊，１１Ｒ^＊，１２Ｒ^＊，１６Ｓ^＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−ヒドロキシメチル−４−チアゾリル）エテニル］−４−アザ−１７−オキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン

化合物Ｄ（２９ｍｇ、５４ミリモル）／脱泡ＤＭＦ（２１ｍｌ）溶液を、Ａｒ下０℃にてＮａＨＣＯ_３（３６ｍｇ、０．４３ミリモル）およびジフェニルホスホリル・アジド（４６ｍｌ、０．２１ミリモル）で処理する。得られる懸濁液を４℃で１９ｈ攪拌し、−４０℃に冷却し、２５ｍｌのｐＨ７リン酸塩緩衝剤で希釈し（内部温度が−３０℃以下の状態となるように注意して加える）、ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ×４）で抽出する。有機抽出物を冷１０％水性ＬｉＣｌ（２５ｍｌ）で洗い、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、減圧濃縮する。残渣をクロマトロン（１ｍｍＳｉＯ_２、ＧＦロータ、２〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３勾配溶離）を用いて精製し、標記化合物Ｅ（９．１ｍｇ、３４％）を無色油状物で得る。ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：５２３．２（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＭＳ（ＥＳＩ⁻）：５２１．５（Ｍ−Ｈ）⁻。

［４Ｓ−［４Ｒ^＊，７Ｓ^＊，８Ｒ^＊，９Ｒ^＊，１５Ｒ^＊（Ｅ）］］−４，８−ジヒドロキシ−５，５，７，９，１３−ペンタメチル−１６−［１−メチル−２−（２−ヒドロキシメチル−４−チアゾリル）エテニル］−１−アザ−１３（Ｚ）−シクロヘキサデセン−２，６−ジオン

Ａ．［１Ｓ−［１Ｒ^＊，３Ｒ^＊（Ｅ），７Ｒ^＊，１０Ｓ^＊，１１Ｒ^＊，１２Ｒ^＊，１６Ｓ^＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル−４−チアゾリル）エテニル］−４−アザ−１７−オキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン

化合物７Ｅ（６．８ｍｇ、１３ミリモル）／ＣＨ_２Ｃｌ_２（０．５ｍｌ）溶液を、Ａｒ下０℃にてトリエチルアミン（２．７ｍｌ、２０ミリモル）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．２ｍｇ、１．３ミリモル）およびｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド（３．７ｍｌ、１４ミリモル）で処理する。反応混合物を２５℃まで徐々に加温し（１ｈ）、０℃に冷却し、飽和水性ＮａＨＣＯ_３（１ｍｌ）を加えて反応を抑え、ＥｔＯＡｃ（２ｍｌ×４）で抽出する。コンバインした有機抽出物を塩水（５ｍｌ）で洗い、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、減圧濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、１．０×５ｃｍ、２〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３勾配溶離）で精製して、化合物Ａ（７．０ｍｇ、７１％）を無色油状物で得る。ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：７６１．５（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＭＳ（ＥＳＩ⁻）：７５９．７（Ｍ−Ｈ）⁻。

Ｂ．［４Ｓ−［４Ｒ^＊，７Ｓ^＊，８Ｒ^＊，９Ｒ^＊，１５Ｒ^＊（Ｅ）］］−４，８−ジヒドロキシ−５，５，７，９，１３−ペンタメチル−１６−［１−メチル−２−（２−ヒドロキシメチル−４−チアゾリル）エテニル］−１−アザ−１３（Ｚ）−シクロヘキサデセン−２，６−ジオン

塩化タングステン（ＩＶ）（０．１０ｇ、０．２５ミリモル）／無水ＴＨＦ溶液を−７８℃にて、Ａｒ下ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、０．３２ｍｌ、０．５０ミリモル）で処理する。反応混合物を２５℃まで４０分にわたり加温し、次いで０℃に再冷却する。得られる深緑色均質溶液のアリコート（０．２ｍｌ、２０ミリモル）を、アルゴン下０℃にて、化合物Ａ（７．０ｍｇ、９．２ミリモル）を入れた１ドラムバイアルに加える。反応混合物を２５℃まで加温し、３０分間攪拌し、飽和水性ＮａＨＣＯ_３（０．５ｍｌ）を加えて反応を抑え、ＥｔＯＡｃ（１ｍｌ×４）で抽出する。コンバインした有機抽出物を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、減圧濃縮する。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、２０×２０×０．０２５ｃｍ、５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３で溶離）で精製して、少量（＜１０％）のマイナー（１３Ｅ）異性体と共に、化合物Ｂのシリル保護（１３Ｚ）異性体の分離できない混合物を得、直ちに次工程で脱保護する。
化合物Ｂのシリル保護異性体混合物（２．３ｍｇ、３．１ミリモル）を、２５℃にてＨＦ−ピリジン／ＴＨＦの０．３ｍｌの緩衝溶液（アルドリッチ・ケミカル・Ｃｏ．からのＴＨＦ／ピリジン／ＨＦ−ピリジン＝２：１：０．５）で処理する。１ｈ後、反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ_３（０．５ｍｌ）で中和化し、ＥｔＯＡｃ（１ｍｌ×４）で抽出する。コンバインした有機抽出物を飽和水性ＮａＨＣＯ_３（１ｍｌ）で洗い、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、揮発分を減圧除去する。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、２０×１０×０．０２５ｃｍ、５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３で溶離）で精製して、分離できない量（＜１０％）のマイナー（１３Ｅ）異性体と共に、標記化合物（１３Ｚ−異性体）を薄膜で得る（０．９６ｍｇ、２工程に対し２０％）。ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：５０７．３（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＭＳ（ＥＳＩ⁻）：５０５．６（Ｍ−Ｈ）⁻。

Claims

式：

［式中、Ｑは

からなる群から選ばれ；
Ｇは置換アリール、窒素、酸素および硫黄から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有する４〜７員モノ環式環基、７〜１１員ジ環式環基、もしくは１０〜１５員トリ環式環基である飽和もしくは不飽和の環式環基、または

であり；
ＷはＯであり；
ＸはＯまたはＨ，Ｈであり；
ＹはＯ；Ｈ，ＯＲ_１６；ＯＲ_１７，ＯＲ_１７；ＮＯＲ_１８；Ｈ，ＮＨＯＲ _１９；Ｈ，ＮＲ_２０Ｒ_２１；Ｈ，Ｈ；およびＣＨＲ_２２からなる群から選ばれ、ＯＲ_１７，ＯＲ_１７は環式ケタールとなることができ；
Ｚ_１およびＺ_２は独立してＣＨ _２であり；
Ｂ_１はＯＲ_２４、ＯＣＯＲ_２５およびＯ_２ＣＮＲ_２６Ｒ_２７からなる群から選ばれ；
Ｂ _２はＯＨ、ＯＣＯＲ _２５およびＯ _２ＣＮＲ _２６Ｒ _２７からなる群から選ばれ；
Ｒ_１およびＲ_２は共にＨであり；
Ｒ_３，Ｒ_４，Ｒ_５，Ｒ _７，Ｒ_１８，Ｒ_１９，Ｒ_２０，Ｒ_２１，Ｒ_２２，Ｒ_２６およびＲ_２７はＨ、アルキル、置換アルキルおよびアリールからなる群から選ばれ、Ｒ_３とＲ_４がアルキルのとき、共に合してシクロアルキルを形成でき；
Ｒ _６はメチルであり；
Ｒ_１６，Ｒ_１７，Ｒ_２４およびＲ_２５はＨ、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選ばれ；
Ｒ_１１は窒素、酸素および硫黄から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有する置換または非置換の４〜７員モノ環式環基、７〜１１員ジ環式環基、または１０〜１５員トリ環式環基である飽和または不飽和の環式環基であり；
Ｒ _８はＨまたはメチルであり；
Ｒ _１２はＨ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、１〜３個の環を有しかつ環１個当りの炭素数が３〜７個であり、不飽和のＣ _３ −Ｃ _７炭素環式環とさらに縮合していてもよいシクロアルキル、ならびに窒素、酸素および硫黄から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有する４〜７員モノ環式環基、７〜１１員ジ環式環基、または１０〜１５員トリ環式環基である飽和または不飽和の環式環基からなる群から選ばれ、但し、
ＸがＯであり；
Ｒ _７がＨであり；
Ｒ _３およびＲ _４が共にメチルであり；
Ｇが１−メチル−２−（置換−４−チアゾリル）エテニルであり；ならびに
Ｑが上記と同意義
である化合物を除く］
で示される化合物、またはその医薬的に許容しうる水和物もしくは溶媒和物。
式：

［式中、Ｑは

であり；
Ｇは置換アリール、窒素、酸素および硫黄から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有する４〜７員モノ環式環基、７〜１１員ジ環式環基、または１０〜１５員トリ環式環基である飽和または不飽和の環式環基、ならびに１−メチル−２−（置換Ｒ’）エテニル基からなる群から選ばれ、ここでＲ’はピロリジニル、ピロリル、インドリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキサゼピニル、アゼピニル、４−ピペリドニル、ピリジル、Ｎ−オキソ−ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオピラニル・スルホン、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル・スルホキシド、チオモルホリニル・スルホン、１,３−ジオキソランおよびテトラヒドロ−１,１−ジオキソチエニル、ジオキサニル、イソチアゾリジニル、チエタニル、チイラニル、トリアジニル、ならびにトリアゾリルからなる群から選ばれるモノ環式環基であり；または
ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチエニル、キヌクリジニル、キノリニル、キノリニル−Ｎ−オキシド、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル、フロ［２,３−ｃ］ピリジニル、フロ［３,１−ｂ］ピリジニル、フロ［２,３−ｂ］ピリジニル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル、３,４−ジヒドロ−４−オキソ−キナゾリニル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾジアジニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズピラゾリル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニル・スルホン、ジヒドロベンゾピラニル、インドリニル、イソクロマニル、イソインドリニル、ナフチリジニル、フタルアジニル、ピペロニル、プリニル、ピリドピリジル、キナゾリニル、テトラヒドロキノリニル、チエノフリル、チエノピリジル、およびチエノチエニルからなる群から選ばれるジ環式ヘテロ環式基であり；
ＷはＮＨであり；
ＸはＯまたはＨ，Ｈであり；
ＹはＯ；Ｈ，ＯＲ _１６；ＯＲ _１７，ＯＲ _１７；ＮＯＲ _１８；Ｈ，ＮＨＯＲ _１９；Ｈ，ＮＲ _２０Ｒ _２１；Ｈ，Ｈ；およびＣＨＲ _２２からなる群から選ばれ、ＯＲ _１７，ＯＲ _１７は環式ケタールとなることができ；
Ｚ _１およびＺ _２は独立してＣＨ _２であり；
Ｂ _１はＯＲ _２４、ＯＣＯＲ _２５およびＯ _２ＣＮＲ _２６Ｒ _２７からなる群から選ばれ；
Ｂ _２はＯＨ、ＯＣＯＲ _２５およびＯ _２ＣＮＲ _２６Ｒ _２７からなる群から選ばれ；
Ｒ _１およびＲ _２は共にＨであり；
Ｒ _３，Ｒ _４，Ｒ _５，Ｒ _７，Ｒ _１８，Ｒ _１９，Ｒ _２０，Ｒ _２１，Ｒ _２２，Ｒ _２６およびＲ _２７はＨ、アルキル、置換アルキルおよびアリールからなる群から選ばれ、Ｒ _３とＲ _４がアルキルのとき、共に合してシクロアルキルを形成でき；
Ｒ _６はメチルであり；
Ｒ _１６，Ｒ _１７，Ｒ _２４およびＲ _２５はＨ、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選ばれ；
Ｒ _８はＨまたはメチルであり、但し、
［４Ｓ−［４Ｒ ^＊，７Ｓ ^＊，８Ｒ ^＊，９Ｒ ^＊，１５Ｒ ^＊（Ｅ）］］−４,８−ジヒドロキシ−５,５,７,９,１３−ペンタメチル−１６−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル]−１−アザ−１３−シクロヘキサデセン−２,６−ジオン；
［４Ｓ−［４Ｒ ^＊，７Ｓ ^＊，８Ｒ ^＊，９Ｒ ^＊，１５Ｒ ^＊（Ｅ）］］−４,８−ジヒドロキシ−５,５,７,９−テトラメチル−１６−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル]−１−アザ−１３−シクロヘキサデセン−２,６−ジオン；および
［４Ｓ−［４Ｒ ^＊，７Ｓ ^＊，８Ｒ ^＊，９Ｒ ^＊，１５Ｒ ^＊（Ｅ）］］−４,８−ジヒドロキシ−５,５,７,９,１３−ペンタメチル−１６−［１−メチル−２−（２−ヒドロキシメチル−４−チアゾリル）エテニル]−１−アザ−１３（Ｚ）−シクロヘキサデセン−２,６−ジオン
である化合物を除く］
で示される化合物、またはその医薬的に許容しうる水和物もしくは溶媒和物。
請求項１または２に記載の化合物を有効成分として含む、患者の癌を処置するための医薬組成物。
請求項１または２に記載の化合物を有効成分として含む、患者の過剰増殖細胞疾患を処置するための医薬組成物。
請求項１または２に記載の化合物を有効成分として含む、患者に抗血管形成効果を付与するための医薬組成物。