DE4316836A1 - Tetrahydrofuranyl-propionsäure, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung derselben - Google Patents
Tetrahydrofuranyl-propionsäure, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung derselbenInfo
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Description
Die Erfindung bezieht sich auf eine neue Hydroxyfettsäure, die der Strukturklasse der
Tetrahydrofuranyl-propionsäuren zuzuordnen ist, sowie auf ein Verfahren zur Herstellung
derselben durch Hydrolyse eines auf biotechnologischem Wege zugänglichen
Sekundärmetaboliten, der unter Verwendung eines Mikroorganismus, Streptomyces
aurantiacus, hergestellt wird. Die neue Tetrahydrofuranyl-propionsäure ist selbst oder in Form
ihrer partialsynthetisch hergestellten Derivate als pharmazeutisch wirksame Substanz oder für
die Nutzung als chiraler Synthesebaustein in der partialsynthetischen Herstellung bioaktiver
Verbindungen von Interesse. Das Anwendungsgebiet der Erfindung liegt in der
mikrobiologisch-pharmazeutischen Forschung und in der pharmazeutischen Industrie.
Aliphatische Carbonsäuren (Fettsäuren) sind Bestandteile der Lipidkomponenten biologischer
Membranen, wobei in Abhängigkeit vom Zelltyp (Mikroorganismus, Säuger- oder Pflanzen
zellen) unterschiedliche Fettsäuren (aliphatische, alizyklisch-aliphatische, ungesättigte,
verzweigte und unverzweigte) angetroffen werden.
Eine Vielzahl von Fettsäurederivaten mikrobieller Herkunft besitzt dadurch pharmakologische
Wirkungen, daß sie die Bildung von Regulationsfaktoren der Blutgerinnung und Inflammation
(Platelet-activating factor; Prostaglandine, Thromboxane, Leukotriene) sowie des
Zellwachstums und der Morphogenese (Phospholipasen A, B und C) in therapeutisch
nutzbarer Weise beeinflussen (Beispiele siehe: Cubensic Acid (J. Chem. Soc. Perkin Transact.
1991; 1411); polyungesättigte Fettsäuren als Potentiatoren der Wirkung von Kanzerostatika
(Europ. Pat. 385859 (1990)); Cinatrine als Inhibitoren der Phospholipase A2 (J. Antibiot. 45
(1992) 38-49; 50-55); Sphingofungine E und F (J. Antibiot. 45 (1992) 1692-1696).
Modulatoren des Lipid- und Cholesterolstoffwechsels wie Fettsäureester, Fettsäureanilide und
-lactone sind beispielsweise geeignet, die Biosynthese oder den Turnover von Cholesterol
dergestalt zu verändern, daß eine therapeutische, d. h. für eine Anwendung als
antiatherosklerotisches und cardiovaskulär wirksames Arzneimittel in Frage kommende
Wirksamkeit nachweisbar ist (Roth, D.B. et al. J. Med. Chem. 35 (1992) 1609-1617, Endo, A.
et al.; J. Antibiot. 19 (1976) 1346-1348; Joshua, H. et al. J. Antibiot. 44 (1991) 366-370
(HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren)). Fettsäuren und daraus hergestellte Lipide besitzen
ferner Bedeutung für die Herstellung von Liposomen und die Gewinnung spezieller
Zubereitungen von Arzneimitteln, ebenso wie für die Präparation tumoristatischer Etherlipide.
Ein weiterer Aspekt der Wirkung von Fettsäuren, deren Alkalisalzen und Ester ist die
Verwendung als penetrationsfördernde Zusätze zur Erhöhung der Bioverfügbarkeit oral
applizierter Arzneimittel, wobei als Ursache u. a. der Mechanismus der Ionenpaarbildung
(Nuhn, P., Neubert, R., Pharmazie 46 (1991) 61-72) diskutiert wird. Schließlich sind
substituierte (chirale) Fettsäuren biologischer Herkunft als Ausgangsprodukte für die Synthese
bioaktiver Substanzen geeignet . Wegen dieser vielfältigen vorteilhaften Eigenschaften von
natürlich vorkommenden Fettsäuren und der Nachteile der bisher für die oben genannten
Anwendungen auf dem Markt befindlichen Präparate ist es daher notwendig, das mikrobielle
Potential zur Gewinnung origineller Fettsäurestrukturen weiter zu erschließen, um neue
Strukturen als Ausgangspunkt für die Gewinnung neuer Wirksubstanzen zu erhalten.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine neue Tetrahydrofuranyl-substituierte
Propionsäure zur Verfügung zu stellen und in effektiver Weise zu gewinnen. Die Verbindung
ist aufgrund ihrer chemischen Struktur als chiraler Baustein für die Herstellung pharmazeutisch
wirksamer Verbindungen (z. B. Synthese von Ionophoren des Nactintyps durch
Tetramerisierung) (Gräfe, U., Biochemie der Antibiotika, Spektrum Heidelberg, 1992); Ester
und Aniliden mit potentiell antihyperlipidämischer Wirkung (Roth, B.D. et al. J. Med. Chem.
35 (1992) 1609-1617) sowie von pentrationsfördernden Zusätzen für basische Pharmaka
(Ionenpaarbildner: Nuhn, P.; Neubert, R., Pharmazie 46 (1991) 61-72) von Interesse.
Erfindungsgemäß wird die Aufgabe dadurch gelöst, daß bei der Hydrolyse eines Gemisches
der Pamamycine M 607 und M 621 nicht nur der Dimethylaminobaustein (siehe Dtsch.
Offenschrift P4134168.6, Hoechst AG, 1992 (Neues ionophores Antibiotikum, Verfahren zu
seiner Herstellung und seine Verwendung)), sondern auch als weiterer Bestandteil des
Pamamycins die homologe Tetrahydrofuranyl-propionsäure (2-[5-(2-Hydroxy1-methyl-
pentyl)-tetrahydrofuran-2-yl]-propionsäure mit geringem Aufwand gewonnen und von
Anteilen der bekannten, aus Pamamycin 607 gebildeten homologen 2-[5-(2-Hydroxy-pentyl)-
tetrahydrofuran-2-yl-propionsäure] (Herstellung durch Totalsynthese siehe Walkup, R.D.,
Park, G.: Tetrahedron Lett. 29 (1988) 5505-5508) abgetrennt wird.
Die Erfindung betrifft somit:
- - die neue Tetrahydrofuranyl-propionsäure (I) mit der in Abb. 1 aufgezeigten chemischen
Konstitution
insbesondere 2-[5-(2-Hydroxy-1-methyl-pentyl)-tetrahydrofuran-2-yl]-propionsäure (I), isoliert aus dem Hydrolysat des Antibiotikums Pamamycin, charakterisiert durch die in Tab. 1 aufgeführten¹³C-NMR-chemischen Verschiebungen, das massenspektrometrische Fragmentierungsverhalten sowie das in Abb. 2 aufgezeigte 200 MHz ¹H- NMR-Spektrum. - - Ein Verfahren zur Herstellung der neuen Tetrahydrofuranyl-propionsäure (I), bei dem Streptomyces aurantiacus IMET 43917 (identisch mit JA 4570) oder dessen Mutanten und Varianten kultiviert wird, bis sich das Antibiotikum Pamamycin im Myzel und Kulturfiltrat, vorzugsweise im Myzel anhäuft, durch Extraktion und chromatografische Verfahren gewonnen wird, daß Pamamycin durch Alkalibehandlung hydrolysiert sowie die Tetrahydrofuranyl-propionsäure anschließend aus dem Hydrolysat zusammen mit dem niederen Homologen (II) in reiner Form gewonnen wird.
- - Die Verwendung von Tetrahydrofuranyl-propionsäure I als Baustein für die Synthese pharmazeutisch wirksamer Verbindungen, z. B. 8-O-Acetyl-tetrahydrofuranyl-propionsäure (III) als penetrationsfördernder ionenpaarbildender Zusatz für kationische Pharmaka.
Die Erfindung wird im folgenden detailliert beschrieben, insbesondere in ihren bevorzugten
Ausführungsformen.
Als Ausgangsmaterial für die Herstellung der Tetrahydrofuranyl-propionsäure (I) dient
Pamamycin, insbesondere das durch Streptomyces aurantiacus IMET 43917 in einem an sich
bekannten Verfahren produzierte, mit hohem Anteil an Pamamycin 621(< 70%).
Der betreffende Mikroorganismus Streptomyces aurantiacus (Int. J. Syst. Bacteriol. Bd. 19, S.
3491-512) wurde in der Stammsammlung der Deutschen Sammlung Mikroorganismen (DSM
Braunschweig, Außenstelle Jena, Beutenbergstraße 11, O-6900 Jena) unter der angegebenen
Nummer IMET 43917 gemäß den Bedingungen des Budapester Vertrages hinterlegt.
Dieser Mikroorganismus, Streptomyces aurantiacus IMET 43917 (Rossi-Doria 1891,
Gasparini 1982, Krassilnikov, isoliert in China) oder seine Mutanten und Varianten wird unter
aeroben und sterilen Kulturbedingungen in einem flüssigen Nährmedium mit entsprechenden
Kohlenstoff-, Stickstoffquellen und Mineralsalzen gezüchtet. Als Mutanten und Varianten von
Streptomyces aurantiacus IMET 43917 gelten all jene Mikroorganismen oder Species, die in
der Lage sind, das Antibiotikum Pamamycin und dessen Untereinheiten in Form der
Tetrahydrofuranyl-propionsäuren I und II mit der angegebenen Summenformel und der in
Abb. 1 gezeigten Strukturformel zu synthetisieren.
Die Kultivierung des Stammes Streptomyces aurantiacus IMET 43917 sowie seiner Mutanten
und Varianten erfolgt unter aeroben Bedingungen. In 2,5 bis 7,5%iger vorzugsweise 5%iger
Glucose-Gelatinelösung lyophil getrocknete Myzelfragmente werden in geeignete Nährmedien
eingeimpft und das entstandene Myzel wird in an sich bekannter Weise bei Temperaturen
zwischen 23°C und 30°C, über einen Zeitraum von 48 Stunden bis 144 Stunden bei einem
pH-Wert von 5,0 bis 9,5, insbesondere 6,5 bis 7,5 kultiviert, bis sich Pamamycin in der
Kulturbrühe angehäuft hat. Die Bildung des Pamamycins kann entsprechend dem Fachmann
bekannten Methoden wie z. B. durch Messung der biologischen Aktivität oder durch
chromatografische Auftrennung (HPLC u. a.) verfolgt werden.
Das Nährmedium besteht aus Kohlenstoff-, Stickstoffquellen sowie anorganischen Salzen. Für
die Fermentation des Stammes Streptomyces aurantiacus IMET 43917 kann in
Steilbrustflaschen und Rundkolben verschiedener Volumina, in Glasfermentoren sowie V₂A-
Stahltanks gearbeitet werden.
Die Herstellung der Tetrahydrofuranyl-propionsäure (I) mit der in Abb. 1 gezeigten
chemischen Konstitution erfolgt in der ersten Stufe in an sich bekannter Weise durch
Gewinnung des Antibiotikums Pamamycin. Das geschieht durch Separation der Biomasse am
Ende der Fermentation, durch Extraktion der Biomasse mit organischen Lösungsmitteln wie
Methanol oder Aceton, Konzentrieren des Extraktes, Reextraktion mit wasserunlöslichen
organischen Lösungsmitteln wie z. B. Chloroform und chromatografische Abtrennung von
Nebenprodukten der Fermentation aus dem Rückstand des eingeengten Chloroformextraktes
unter Einsatz üblicher chromatografischer Adsorbentien bzw. Trägermaterialien (siehe
Deutsch. Offenschr. P4134168.6 (1992) Neues aminophores Antibiotikum, Verfahren zu
seiner Herstellung und Verwendung).
Das durch Fermentation erhaltene Gemisch der Pamamycine M 621 und M 607
(Molverhältnis 7 : 3 bis 8 : 2; Gräfe, U. et al., Natural Product Letters in Vorbereitung;
Kondo, S. et al., J. Antibiot. 28, 1987; 5861-5864; Kondo, S. et al., Tetrahedron Lett. 28
(1987) 5861-5864; Kondo, S. et al. J. Antibiot. 44 (1988) 1196-1204; Kondo, S. et al.;
Tennen Yuki Kagobutsu Toronkai Koen Yoshishu 33 (1991) 627-634) wird alkalisch
hydrolysiert. Anschließend wird daraus die Tetrahydrofuranyl-propionsäure I als solche oder
im Gemisch mit dem niederen Homologen II durch extraktive und chromatografische
Verfahren in reiner Form gewonnen.
Die die chemische Konstitution als neue Tetrahydrofuranyl-propionsäure belegenden Angaben
(Abb. 1 und 2; Tab. 1) wurden durch hochauflösende Massenspektrometrie (EI-MS), durch
hochauflösende 400 MHz-2D-Protonen und 100 MHz-2D-¹³C-NMR-Spektroskopie erhalten.
Durch geeignete Derivatisierung der 8-OH-Gruppe, z. B. durch Acetylierung wird ein
phasentransferaktives Produkt hergestellt, das den passiven Transport organischer Kationen,
z. B. Kristallviolett aus einer wäßrigen in eine Toluenphase nach dem Ionenpaarprinzip
fördert.
Aussehen: farblose ölige Masse
100 MHz-¹³C-NMR-Spektrum (in CDCl₃; ppm): 11.976 (C12; CH₃); 13.727 (C13; CH₃); 14.164 (C11; CH₃); 18.600 (C10; CH₂); 26.819 (C5; CH₂); 28.553 (C4; CH₂); 37.133 (C9; CH₂); 39.8859 (C7; CH); 43.962 (C2; CH); 73.841 (C8; CH); 80.213 (C3; CH); 81.268 (C6; CH); 177.920 (C1; CO)
EI-Massenspektrum (I):
M⁺ + H⁺ m/z 245.17250 (245.1709 ber. für C₁₃H₂₅O₄); M⁺ +H⁺-H₂O 227.16279 (227.1608 ber. für C₁₃H₂₃O₃); M⁺-C₃H₇ 201.11360 (201.1127 ber. für C₁₀H₁₇O₄); ferner charakteristische Fragmente mit m/z 183.10260; m/z 154.10049; m/z 143.07179; m/z 127.07689; m/z 125.06050; m/z 109.10019; m/z 97.06559.
100 MHz-¹³C-NMR-Spektrum (in CDCl₃; ppm): 11.976 (C12; CH₃); 13.727 (C13; CH₃); 14.164 (C11; CH₃); 18.600 (C10; CH₂); 26.819 (C5; CH₂); 28.553 (C4; CH₂); 37.133 (C9; CH₂); 39.8859 (C7; CH); 43.962 (C2; CH); 73.841 (C8; CH); 80.213 (C3; CH); 81.268 (C6; CH); 177.920 (C1; CO)
EI-Massenspektrum (I):
M⁺ + H⁺ m/z 245.17250 (245.1709 ber. für C₁₃H₂₅O₄); M⁺ +H⁺-H₂O 227.16279 (227.1608 ber. für C₁₃H₂₃O₃); M⁺-C₃H₇ 201.11360 (201.1127 ber. für C₁₀H₁₇O₄); ferner charakteristische Fragmente mit m/z 183.10260; m/z 154.10049; m/z 143.07179; m/z 127.07689; m/z 125.06050; m/z 109.10019; m/z 97.06559.
Die Erfindung wird durch die nachfolgenden Ausführungsbeispiele näher erläutert.
Schrägagareprouvetten des Stammes Streptomyces aurantiacus IMET 43917 dienen zur
Beimpfung eines Vorzuchtmediums folgender Zusammensetzung (g/l) in 500 ml
Steibrustflaschen (80 ml Inhalt, 28°C; Rotationsschüttler; 48 Stunden Kultivierungszeit):
Glucose 15; Sojamehl 15; CaCO₃ 1; NaCl 5; KH₂PO₄; pH 6.5.
Die zweite Vorzucht wird auf dem gleichen Vorzuchtmedium in 5 l-Flaschen mit 400 ml
Inhalt durchgeführt (48 Stunden, 28°C, Rotationsschüttler 100 u.p.min). Für die
Maßstabvergrößerung auf 20 l und die Hauptkultur in 150 l-Fermentoren wird ein Medium
folgender Zusammensetzung verwendet (g/l): Sojamehl 20; Glucose 20; NaCl 5; CaCO₃ 3.
Die Hauptkultur wird in 150 l-Tankfermentoren 2 bis 8 Tage, vorzugsweise 5 Tage,
durchgeführt. Anschließend wird das Myzel abgetrennt und mit dem fünffachen Anteil des
Myzelfeuchtgewichtes mit Methanol 5 bis 24 Stunden, vorzugsweise 10 Stunden lang unter
Rühren bei Raumtemperatur extrahiert. Dann wird das extrahierte Myzel abgetrennt und der
methanolische Extrakt wird im Vakuumrotationsverdampfer konzentriert. Der wäßrige
Rückstand wird mit 10 l Chloroform reextrahiert und der getrocknete Extrakt zur Trockne
eingeengt.
Pamamycin wird aus dem eingeengten Chloroformextrakt von 100 l von Fermentationsbrühe
durch die nachfolgenden chromatografischen Aufarbeitungsschritte erhalten:
Zunächst wird der Rückstand des eingeengten Extraktes auf eine Chromatografiesäule, gefüllt
mit Kieselgel 60 in Aceton gegeben. Mit dem gleichen Lösungsmittel werden zunächst ölige
Begleitkomponenten eluiert. Danach wird die Hauptmenge an Pamamycin nachfolgend mit
Aceton/3% Triethylamin aus der Säule ausgewaschen. Ausbeute ca. 8-10 g.
In einer zweiten säulenchromatografischen Reinigungsstufe erfolgt die Chromatografie an
Kieselgel 60 unter Verwendung von Aceton/3%Triethylamin als Eluent. Ausbeute 5 g
Gemisch der Pamamycine M 621 und M 607 (Verhältnis 7 : 3 bis 8 : 2).
5 g Pamamycin wird mit 300 ml 2 molarer Kalilauge in Ethanol/Wasser (8 : 2; v/v) 24 Stunden
unter Rückfluß erhitzt. Danach wird auf pH 6.0 angesäuert und die Lösung wird dreimal mit je
300 ml Dichlormethan extrahiert. Der Rückstand der vereinigten, getrockneten und
eingeengten Extrakte wird anschließend auf eine Kieselgelsäule (80 cm × 3 cm; Kieselgel 60;
0.063-0.1 mm; in Aceton) gegeben, wobei mit dem gleichen Eluenten die Tetrahydropyranyl
carbonsäuren I und II ausgewaschen werden. Die betreffenden Fraktionen werden durch
Dünnschichtchromatografie der Eluatproben (Chloroform/Methanol, 9 : 1, v/v; Kieselgel-
Fertigfolien Merck; Rf 0.8; Anfärbung durch Ioddampf) oder durch massenspektrometrische
Analyse erkannt und vereinigt. Die zweite Säulenchromatografie wird an Kieselgel 60 (0.063-
0.1 mm, Chloroform/Methanol 95 : 5, v/v; Säule 1 m × 2 cm) ausgeführt. Dabei wird ein
Gemisch der reinen Tetrahydrofuranyl-propionsäuren erhalten, das zu mindestens 66% aus I
besteht (isokratische HPLC: Kieselgel RP18; Säule 250 × 5 mm, 0.5 ml Flußrate,
Acetonitril/Wasser 8 : 2 (v/v); Detektion bei 210 nm; Retentionszeit I: 5.9 min; II: 5.4 min).
Ausbeute: 1.1 g (56%).
Ausbeute: 1.1 g (56%).
Die reine Tetrahydrofuranyl-propionsäure I wird durch isokratische präparative HPLC unter
Verwendung von Reversphasen-Kieselgel (RP18) und Acetonitril/Wasser (8 : 2, v/v) als Eluent
gewonnen. Nach dem Abdampfen des Eluenten wird der Rückstand mit einer äquimolaren
Menge an wäßrigem Natriumhydroxid gelöst und erneut im Vakuum eingeengt, um die
spontan gebildeten Di- und Trimerisationsprodukte in das einheitliche Natriumsalz zu
überführen.
Das entsprechend Beispiel 1 erhaltene Gemisch der Tetrahydrofuranyl-propionsäuren I und II
wird durch Umsetzung mit äquimolaren Mengen an Acetanhydrid in Pyridin, zweistündiges
Erhitzen unter Feuchtigkeitsausschluß unter Rückfluß, Entfernen des Solvens in Vakuum und
Waschen des Rückstandes mit 0.01 normaler Salzsäure, Reextraktion der wäßrigen Lösung
mit Dichlormethan, Trocknen und Einengen des Solvens zu den 8-O-Acetylderivaten
umgesetzt. Diese zeigen eine starke Phasentransferaktivität gegenüber einer wäßrigen Lösung
von Kristallviolett als Modellsubstanz für ein organisches Kation, ersichtlich an der Anfärbung
einer übergelagerten Schicht von Toluen (Zweiphasenmodell für phasentransferaktive
Verbindungen; siehe Stengel, C., Reinhardt, G.; Gräfe, U., J. Basic Microbiol. 32 (1992) 339-
345).
Claims (3)
1. Verbindung der Bruttoformel C₁₃H₂₄O₄ (I) und der in Abb. 1 gezeigten chemischen
Konstitution einer 2-[5-(2-Hydroxy-1-methyl-pentyl)-tetrahydrofuran-2-yl]-propionsäure,-
die durch die Tab. 1 und Abb. 2 bestätigt wird.
2. Ein Verfahren zur Herstellung der neuen Tetrahydrofuranyl-propionsäure (I), bei dem
Streptomyces aurantiacus IMET 43917 oder dessen Mutanten und Varianten kultiviert
wird, bis sich das Antibiotikum Pamamycin in Myzel und Kulturfiltrat anhäuft,
gekennzeichnet dadurch, daß Tetrahydrofuranyl-propionsäure I in reiner Form durch
Hydrolyse von Pamamycin und chromatografische Reinigung des daraus erhaltenen
Hydroxysäure-Bausteins (I) gewonnen wird.
3. Die Verwendung von Tetrahydrofuranyl-propionsäure (I) als Baustein für die Synthese von
Pharmaka und ionenpaarbildenden penetrationsfördernden Zusätzen für Pharmaka.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19934316836 DE4316836A1 (de) | 1993-05-19 | 1993-05-19 | Tetrahydrofuranyl-propionsäure, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung derselben |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19934316836 DE4316836A1 (de) | 1993-05-19 | 1993-05-19 | Tetrahydrofuranyl-propionsäure, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung derselben |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE4316836A1 true DE4316836A1 (de) | 1994-11-24 |
Family
ID=6488523
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19934316836 Withdrawn DE4316836A1 (de) | 1993-05-19 | 1993-05-19 | Tetrahydrofuranyl-propionsäure, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung derselben |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE4316836A1 (de) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE10065606A1 (de) * | 2000-12-26 | 2002-06-27 | Knoell Hans Forschung Ev | Altamiramycin, Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung |
US7125899B2 (en) | 1997-07-08 | 2006-10-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Epothilone derivatives |
-
1993
- 1993-05-19 DE DE19934316836 patent/DE4316836A1/de not_active Withdrawn
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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US7125899B2 (en) | 1997-07-08 | 2006-10-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Epothilone derivatives |
US7241755B2 (en) | 1997-07-08 | 2007-07-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Epothilone derivatives |
USRE41895E1 (en) | 1997-07-08 | 2010-10-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Epothilone derivatives |
USRE41893E1 (en) | 1997-07-08 | 2010-10-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Epothilone derivatives |
USRE41911E1 (en) | 1997-07-08 | 2010-11-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Epothilone derivatives |
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