DE60033197T2 - Neue ft-0554a verbindungen und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Description

  • (1) Gebiet der Erfindung
  • Die Erfindung betrifft eine neuartige Substanz, die sich zur Behandlung von Infektionen durch Parasiten, insbesondere Würmer, eignet, sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
  • (2) Beschreibung des Stands der Technik
  • Das Auftreten von Parasitosen geht zurück, was auf eine Verbesserung der hygienischen Bedingungen und auf Fortschritte bei Anthelmintika zurückzuführen ist. In letzter Zeit herrschen jedoch "Import"-Parasitose, Tierparasitosen, opportunistische Parasitosen und Parasitosen aufgrund von verdorbenen Nahrungsmitteln vor und sind zu ernsthaften Problemen geworden. Parasitosen stellen erhebliche wirtschaftliche Belastungen bei der Viehhaltung und in der Landwirtschaft dar. Gegen Wurminfektionen werden derzeit Avermectine, Mebendazol, Praziquantel und andere Substanzen zur Behandlung verwendet.
  • Zusammenfassende Darstellung der Erfindung
  • Derzeit verwendete Anthelmintika, wie Avermectine, Mebendazol und Praziquantel, erweisen sich in Bezug auf Wirksamkeit und Toxizität nicht immer als zufriedenstellend. Ferner ist die Anzahl an Würmern mit einer erworbenen Resistenz gegenüber herkömmlichen Anthelmintika im Steigen begriffen. Infolgedessen besteht ein starkes Bedürfnis nach neuen Arzneistoffen.
  • Wir haben die Rolle von NADH-Fumarat-reduktase, eines der aussichtsreichen Ziele gegen Anthelmintika im Elektronentransportsystem des Wurms untersucht und nach einem Inhibitor für NADH-Fumarat-reduktase in mikrobiellen Kulturen gesucht. Dabei haben wir festgestellt, dass die Substanz FT-0554, die durch einen Stamm der Gattung Aspergillus, Aspergillus niger, erzeugt wird, eine Hemmwirkung gegen NADH-Fumarat-reduktase aufweist. Daraufhin wurde die internationale Patentanmeldung WO-99/24439 eingereicht.
  • Der vorstehend beschriebene Stamm Aspergillus niger wird von Boris Schilling et al., "Amine oxidases from Aspergillus niger: identification of a novel flavin-dependent enzyme", Biochimica et Biophysica Acta, Bd. 1243 (1995), S. 529-537, und von Yoshiharu Inoue et al., "Metabolism of 2-oxoaldehyde in mold. Purification and characterization of two methylglyoxal reductases from Aspergillus niger", Eur. J. Biochem., Bd. 171 (1988), S. 213-218, beschrieben.
  • Als Ergebnis unserer fortgesetzten Untersuchungen stellten wir fest, dass die neue Substanz FT-0554A, die von der Substanz FT-0554 abgeleitet ist, ebenfalls einen gleichwertigen Grad der Hemmwirkung gegen NADH-Fumarat-reduktase aufweist. Auf der Grundlage dieses Befunds wurde die vorliegende Erfindung gemacht.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Substanz FT-0554A der Formel
    Figure 00020001
    oder ein Tautomeres davon der Formel [II]
    Figure 00020002
  • Ferner betrifft die vorliegende Erfindung die Substanz FT-0554A mit den folgenden physikochemischen Eigenschaften:
    • (1) Natur: weißes Pulver oder amorphe Substanz
    • (2) Molekulargewicht: 383,2201 (M+Na, hochauflösende Fast-Atom-Bombardment-Massenspektrometrie)
    • (3) Molekülformel: C22H32O4
    • (4) Schmelzpunkt: 101-103 °C
    • (5) spezifische Drehung: [α]D 26 = + 4,6° (c = 1, Chloroform)
    • (6) IR-Absorptionsmaxima (KBr-Pressling): Gemäß Darstellung in 1, Absorptionsmaxima bei 3375, 2960, 2926, 1755, 1738, 1660, 1456, 1261, 1074, 1024 und 800 cm–1.
    • (7) Löslichkeit in Lösungsmitteln: löslich in Chloroform und Ethylacetat, kaum löslich in Wasser und n-Hexan und
    • (8) Farbreaktion: positiv auf Phosphomolybdänsäure-Reagenz.
  • Ferner betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der Substanz FT-0554A der Formel [I]
    Figure 00030001
    oder eines Tautomeren davon der Formel [II]
    Figure 00030002
    umfassend das Behandeln einer FT-0554-Substanz der Formel [III]
    Figure 00030003
    unter alkalischen Bedingungen.
  • Ferner betrifft die vorliegende Erfindung ein anthelminthisches Mittel, umfassend die Substanz FT-0554A als Wirkstoff.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ferner eine erfindungsgemäße Verbindung zur Verwendung bei einem Verfahren zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers durch chirurgische oder therapeutische Maßnahmen bereit sowie die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Parasitose.
  • Nachstehend sind ausführlich die physikochemischen Eigenschaften der Substanz FT-0554A der vorliegenden Erfindung angegeben.
    • (1) Natur: weißes Pulver oder amorphe Substanz
    • (2) Molekulargewicht: 383,2201 (M+Na, hochauflösende Fast-Atom-Bombardment-Massenspektrometrie)
    • (3) Molekülformel: C22H32O4
    • (4) Schmelzpunkt: 101-103 °C
    • (5) spezifische Drehung: [α]D 26 = + 4,6° (c = 1, Chloroform)
    • (6) IR-Absorptionsmaxima (KBr-Pressling): Gemäß Darstellung in 1, Absorptionsmaxima bei 3375, 2960, 2926, 1755, 1738, 1660, 1456, 1261, 1074, 1024 und 800 cm–1.
    • (7) 1H-NMR-Spektrum: chemische Verschiebung der Substanz FT-0554A [I] in Deuteroaceton (ppm) gemäß den folgenden Angaben: s: Singulett, d: Dublett, t: Triplett, q: Quartett, m: Multiplett, br: breit, H: Anzahl der Protonen, J: Kupplungskonstante (Hz).
      Figure 00040001
      6,17 s (1H, H-3), 6,25 dd (1H, J = 10,5, 15,1, H-7), 6,18 dd (1H, J = 10,7, 15,1, H-14), 6,02 dd (1H, J = 10,5, 15,4, H-8), 5,74 d (1H, J = 10,7, H-13), 5,61 dd (1H, J = 7,2, 15,4, H-9), 5,58 dd (1H, J = 7,2, 15,1, H-6), 5,39 dd (1H, J = 8,0, 15,1, H-15), 4,32 br, d (1H, J = 4,0, 5-OH), 4,08 m (1H, H-5), 2,40 m (1H, H-10), 2,05 m (1H, Ha-11), 2,01 m (1H, H-16 ), 1,93 m (1H, Hb-11), 1,67 s (3H, 12-CH3), 1,32 s (3H, 4-CH3), 1,25 m (2H, H2-17), 0,93 d (3H, J = 6,6, 16-CH3), 0,91 d (3H, J = 6,9, 10-CH3), 0,80 t (3H, J = 7,4, H3-18)
    • (8) 1H-NMR-Spektrum: chemische Verschiebung der Substanz FT-0554A [II] in Deuteroaceton (ppm) gemäß den folgenden Angaben: s: Singulett, d: Dublett, t: Triplett, q: Quartett, m: Multiplett, br: breit, H: Anzahl der Protonen, J: Kupplungskonstante (Hz).
      Figure 00040002
      6,34 dd (1H, J = 10,5, 15,1, H-7), 6,18 dd (1H, J = 10,7, 15,1, H-14), 6,05 dd (1H, J = 10,5, 15,4, H-8), 5,74 d (1H, J = 10,7, H-13), 5,67 dd (1H, J = 7,2, 15,4, H-9), 5,61 dd (1H, J = 7,2, 15,1, H-6), 5,39 dd (1H, J = 8,0, 15,1, H-15), 5,11 br, d (1H, J = 3,6, 5-OH), 4,22 m (1H, H-5), 2,88 d (1H, J = 18,7, Ha-3), 2,55 d (1H, J = 18,7, Hb-3), 2,40 m (1H, H-10), 2,05 m (1H, Ha-11), 2,01 m (1H, H-16), 1,93 m (1H, Hb-11), 1,67 s (3H, 12-CH3), 1,48 s (3H, 4-CH3), 1,25 m (2H, H2-17), 0,93 d (3H, J = 6,6, 16-CH3), 0,91 d (3H, J = 6,9, 10-CH3), 0,80 t (3H, J = 7,4, H3-18)
    • (9) 13C-NMR-Spektrum: chemische Verschiebung der Substanz FT-0554A [I] in Deuteroaceton (ppm) gemäß den folgenden Angaben: s: Singulett, d: Dublett, t: Triplett, q: Quartett
      Figure 00050001
      169,0 s (C-1), 141,4 d (C-9), 138,8 d (C-15), 134,74 s (C-12), 133,8 d (C-7), 130,0 d (C-6), 128,6 d (C-8), 127,7 d (C-13), 125,9 d (C-14), 121,5 d (C-3), 86,2 s (C-4), 76,6 d (C-5), 48,1 t (C-11), 39,3 d (C-16), 35,6 d (C-10), 30,4 t (C-17), 21,3 q (4-CH3), 20,5 q (16-CH3), 20,1 q (10-CH3), 16,5 q (12-CH3), 12,0 q (C-18), C2 nicht identifizierbar.
    • (10) 13C-NMR-Spektrum: chemische Verschiebung der Substanz FT-0554A [II] in Deuteroaceton (ppm) gemäß den folgenden Angaben: s: Singulett, d: Dublett, t: Triplett, q: Quartett
      Figure 00050002
      193,7 s (C-2), 161,5 s (C-1), 142,4 d (C-9), 138,9 d (C-15), 135,0 d (C-7), 134,66 s (C-12); 128,7 d (C-6), 128,3 d (C-8), 127,6 d (C-13), 125,9 d (C-14), 84,9 s (C-4), 77,0 d (C-5), 48,2 t (C-11), 40,6 d (C-3), 39,3 d (C-16), 35,5 d (C-10), 30,4 t (C-17), 23,3 q (4-CH3), 20,5 q (16-CH3), 20,0 q (10-CH3), 16,5 q (12-CH3), 12,0 q (C-18)
    • (11) Löslichkeit in Lösungsmitteln: löslich in Chloroform und Ethylacetat, kaum löslich in Wasser und n-Hexan.
    • (12) Farbreaktion: positiv auf Phosphomolybdänsäure-Reagenz.
  • Als Ergebnis einer ausführlichen Untersuchung der physikochemischen Eigenschaften und der Spektraldaten der Substanz FT-0554A wurde die folgende chemische Struktur [I]
    Figure 00060001
    oder des Tautomeren davon der Formel [II]
    Figure 00060002
    festgestellt.
  • Vorstehend wurden die physikochemischen Eigenschaften der Substanz FT-0554A ausführlich beschrieben. Berichte über eine Verbindung mit identischen Eigenschaften gibt es nicht. Infolgedessen stellt die Substanz FT-0554A eine neue Substanz dar.
  • Nachstehend wird die Herstellung der Substanz FT-0554A der Erfindung aus der Substanz FT-0554 konkret beschrieben.
  • Ein Mikroorganismus mit der Fähigkeit zur Erzeugung der Substanz FT-0554 der Gattung Aspergillus, Aspergillus niger FT-0554, FERM BP-6443, der in der internationalen Veröffentlichung WO-99/24439 beschrieben wird, wird in einem Medium zur Anreicherung der Substanz FT-0554 im Kulturmedium gezüchtet und die Substanz FT-0554 der folgenden Formel [III] wird aus dem Kulturmedium isoliert.
  • Figure 00060003
  • Die auf diese Weise erhaltene Substanz FT-0554 wird unter alkalischen Bedingungen zur Herstellung der erfindungsgemäßen Substanz FT-0554A behandelt.
  • Dabei wird die Substanz FT-0554 in einem herkömmlichen organischen Lösungsmittel, z. B. einem Alkohol, wie Methanol, Ethanol und dergl., einem Ether, wie Diethylether, Dimethylsulfoxid und Chloroform, gelöst und eine basische Verbindung, wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Natriummethoxid, Natriumhydrid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und Ammonium, wird zur Erzeugung der Substanz FT-0554A zugegeben.
  • Die Reinigung und Isolierung der Substanz aus dem Reaktionsgemisch kann gemäß herkömmlichen Verfahren, die zur Reinigung von üblichen lipophilen organischen Verbindungen verwendet werden, durchgeführt werden, beispielsweise durch Extraktion mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, wie Ethylacetat, durch verschiedene chromatographische Verfahren, wie Absorptionschromatographie, Gelfiltrationschromatographie, Auskratzen nach Dünnschichtchromatographie, zentrifugale Gegenstromchromatographie und Hochleistungs-Flüssigchromatographie, und durch Fällung aus einem Lösungsmittel mit geringer Löslichkeit, wobei diese Verfahren kombiniert oder wiederholt werden können. Als Ergebnis erhält man die gereinigte Substanz FT-0554A.
  • Nachstehend wird die Hemmaktivität der erfindungsgemäßen Substanz FT-0554A gegen NADH-Fumarat-reduktase erläutert.
  • Muskeln von Ascaris suum wurden in 120 mM Natriumphosphatlösung (pH-Wert 7,0) homogenisiert und 10 Minuten bei 3 000 × g zentrifugiert. Die überstehende Lösung wurde gewonnen. Der Überstand wurde ferner 20 Minuten bei 10 000 × g zentrifugiert. Der Niederschlag wurde gewonnen und in 120 mM Natriumphosphatlösung (pH-Wert 7,0) suspendiert. Man erhielt eine Mitochondrienfraktion.
  • Anschließend wurden 10 μl Testprobenlösung in 50 %
  • Dimethylsulfoxidlösung auf eine Mikrotiterplatte mit 96 Vertiefungen aufgesetzt. 80 μl einer 120 mM Natriumphosphatlösung (pH-Wert 7,0) mit einem Gehalt an 0,35 mM NADH, 7,2 mM Dinatriumfumarat und 18 mg/ml Rinderserumalbumin wurden zugesetzt. Sodann wurde eine 5-minütige Vorinkubation bei 37 °C im Mikrotiterplatten-Lesegerät ELX808 (Bio-Teck Industries Co.) durchgeführt. 10 μl Mithochondrienfraktion von Ascaris suum (Proteingehalt 0,3 mg) wurden zugegeben und eine 10-minütige Inkubation bei 37 °C wurde durchgeführt. Die Absorption von NADH bei 340 nm wurde alle 15 Sekunden gemessen.
  • Als Ergebnis einer quantitativen Messung der NADH-Fumarat-reduktase-Aktivität, die sich durch eine Abnahme der Absorptionssteigung bei 340 nm zeigte, wurde eine 50 %-Hemmung der Aktivität von NADH-Fumarat-reduktase bei 0,4 μM FT-0554A-Substanz erhalten. Infolgedessen lässt sich erwarten, dass die Substanz FT-0554A zur Verwendung als Arzneistoff zur Behandlung oder Prophylaxe von Helminthiasis geeignet ist.
  • Kurze Beschreibung der Figur
  • 1 zeigt das IR-Spektrum der erfindungsgemäßen Substanz FT-0554A (KBr-Pressling).
  • Ausführliche Beschreibung der bevorzugten Ausführungsform
  • Das folgende Beispiel erläutert die vorliegende Erfindung, stellt aber keine Beschränkung dar.
  • Beispiel
  • 10,0 mg Substanz FT-0554A wurden in 280 μl Methanol gelöst, mit 2,0 mg Calciumcarbonat versetzt und gerührt. Nach 30-minütigem Belassen bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch durch Zugabe von Ethylacetat verdünnt, sodann mit gesättigter Natriumchloridlösung versetzt und einer Extraktion unterworfen. Die organische Phase wurde abgetrennt, durch Zugabe von wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Man erhielt 9,3 mg der Substanz FT-0554A in Form eines weißen Pulvers.
  • Wirkung der Erfindung
  • Wie vorstehend erläutert, werden erfindungsgemäß die Substanz FT-0554A und ein Verfahren zur Herstellung der Substanz FT-0554A aus der Substanz FT-0554 bereitgestellt. Es ist zu erwarten, dass die erhaltene Substanz FT-0554A sich als ein befriedigendes und wertvolles Arzneimittel zur Behandlung von Parasitose erweist.

Claims (7)

  1. FT-0554A-Substanz, umfassend: eine Verbindung der Formel [I]
    Figure 00090001
    oder ein Tautomeres davon der Formel [II]
    Figure 00090002
  2. FT-0554A-Substanz mit den folgenden physikochemischen Eigenschaften: (1) Natur: weißes Pulver oder amorphe Substanz (2) Molekulargewicht: 383,2201 (M+Na, hochauflösende Fast-Atom-Bombardment-Massenspektrometrie) (3) Molekülformel: C22H32O4 (4) Schmelzpunkt: 101-103 °C (5) spezifische Drehung: [α]D 26 = + 4,6° (c = 1, Chloroform) (6) IR-Absorptionsmaxima (KBr-Pressling): Gemäß Darstellung in 1, Absorptionsmaxima bei 3375, 2960, 2926, 1755, 1738, 1660, 1456, 1261, 1074, 1024 und 800 cm–1. (7) Löslichkeit in Lösungsmitteln: löslich in Chloroform und Ethylacetat, kaum löslich in Wasser und n-Hexan und (8) Farbreaktion: positiv auf Phosphomolybdänsäure-Reagenz.
  3. Verfahren zur Herstellung einer FT-0554A-Substanz der Formel [I]
    Figure 00100001
    oder eines Tautomeren davon der Formel [II]
    Figure 00100002
    umfassend das Behandeln einer FT-0554-Substanz der Formel [III]
    Figure 00100003
    unter alkalischen Bedingungen.
  4. Antihelminthisches Mittel, umfassend eine Verbindung nach den Ansprüchen 1 oder 2 als Wirkstoff.
  5. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung des humanen oder tierischen Körpers durch chirurgische oder therapeutische Maßnahmen.
  6. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Behandlung von Parasitose.
  7. Verwendung nach Anspruch 6, wobei die Parasitose durch einen Wurm verursacht ist.
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8381 Inventor (new situation)

Inventor name: OMURA, SATASHI THE KITASATO INSTITUTE, MINATO-, JP

Inventor name: SHIOMI, KAZURO, MINATO-KU TOKYO 108-8642, JP

Inventor name: NAGAMITSU, TOHRU, MINATO-KU, TOKYO 108-8642, JP

Inventor name: SUNAZUKA, TOSHIAKI, MINATO-KU, TOKYO 108-8642, JP

Inventor name: IWAI, YUZURU, MINATO-KU TOKYO 108-8642, JP

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