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Verfahren zur Herstellung von quecksilberhaltigen Dioxypropanverbindungen
In dem Patent 946 539 ist ein Verfahren zur Herstellung neuer quecksilberhaltiger
Dioxypropanverbindurngen beschrieben, das .dadurch gekennzeichnet ist, daß man Merkurierungs.mi.ttel
mit Polyoxy- oder Polyoxyoxoalkyläthern des Allylalkohols unter Anlagerung der Gruppen
-ORi einerseits und -HgX andererseits an die Doppelbindung der Al.lylgruppierung
und mit Verbindungen der Formel H Y -in beliebiger Reihenfolge umsetzt, worin R,
für Wasserstoff, einen aliphatischen Rest oder ein der Ätherhindung benachbartes
Kohlenstoffatom des Polyoxy- oder Polyoxyoxoalkylrestes und Y für den Theophyllinrest
oder einen Carboxyalkylmercaptorest oder einen Polyoxyalkylmercaptorest steht und
X eine freie oder mit organischen oder anorganischen Säuren veresterte Oxygruppe
bedeutet.
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Die darnach erhaltenen Verbindungen zeigen hervorragende therapeutische
Eigenschaften, indem sie eine vorzügliche diuretische Wirksamkeit mit
einer
gegenüber .den bekannten ähnlichen Verbindungen bezüglich Herz und Nieren stark
verminderten: Toxizität verbinden.
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Das vorliegende Verfahren betrifft nun eine Abänderung des Verfahrens
des Hauptpatentes, die @d!ad'urch gekennzeichnet ist, daß man von Polyoxy-oder Polyoxyoxoaikyl-äthern
des Allylalkohols, worin Oxygruppen geschützt sind, ausgeht und die geschützten
Oxygruppen. nach der Anlagerung der Gruppen -ORi und -HgX an die Doppelbindung der
Allylgruppierung in an sich bekannter Weise wieder in Freiheit setzt.
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In den als Ausgangsstoffe verwendeten Polyoxy-oder Polyoxyoxoalkyläthern
des Allylalkohols sind Oxygruppen, ganz besonders solche, die sich an den zur Allylätherbin:dung
benachbarten Kohlenstoffatomenbefinden, in Form von Estern oder Äthern, wie z. B.
als Teil von Acetal- oder Ketalgruppierungen, geschützt, wie im 3-Allyl-i, 2-isopropylidenpropantriol.,
dem 3-Allyl-i, 2, q., 5-diisopropyliden-xylit, der 3-Allyl-i,2,5,6-diisopropylidenglucose,
dem Pentaacetyl-3-allyl-mannit.
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Die geschützten Oxygruppen werden nach an sich bekannten Methoden
wieder in Freiheit gesetzt. So kann man die Isopropylidenreste z. B. durch Erwärmen
der Quecksil'beranlagerungsverbindungen mit wäßriger Essigsäure entfernen oder Acylreste,
beispielsweise Acetylreste, durch Behandeln mit alkalischen Mitteln, beispielsweise
mit alköholischer Natriumhydroxyd'lösung, entfernen.
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Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten
Verfahren gewonnen werden. B'eisp iel. I 17,2 Gewichtsteile 3-Allyloxy-i,
2-isopropyl@idenpropandiol werden in 5o Volumteilen Methanol gelöst und eine Lösung
von 31,9, Gewichtsteilen Quecksilberacetat in 350 Volumteilen Methanol unter
Rühren langsam zugegeben. Man läßt die Reaktionsmischung über Nacht stehen und dampft
sie zur Trockne ein, nachdem man durch Alkalischmachen einer Probe keine freien
Quecksilberionen mehr feststeilen konnte. Man nimmt dien Rückstand in wasserfreiem
Äthanol auf, filtriert und. dampft erneut zur Trockne ein.
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9,25 Gewichtsteile des so erhaltenen 3-(3'-Acetoxymercuri - 2'- methoxy
-propoxy) - i, a -isopropylid@en propandiols werden in i4o Volumteilen Sooloiger
wäßriger Essigsäure gelöst, 2- Stunden auf 6o° erwärmt und die Reaktionismischung
zur Trockne eingedampft. Das Reaktionsprodukt wird in wasserfreiem Äthanol aufgenommen,
filtriert und erneut eingedampft. Man erhält so das 3-(3'-Acetoxymercuri-2'-methoxy-propoxy)
-propandiol als hochviskoses, farbloses Öl.
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Man löst 4,23 Gewichtsteile davon in r5 Volumteilen Wasser, gibt 1,99
Gewichtsteile i-Thiosorbit, gelöst in 5 Volumteilen Wasser, zu, friert die Lösung
ein und' trocknet unter reduziertem Druck den entstandenen 1-S-[3'-(2", 3"-Dioxy-propoxy)-2
=methoxy-propyl-mercuriJ-i-thiosorbitderFormel
Es ist eine poröse und brüchige Substanz, die hygroskopisch und in Wasser gut löslich
ist. Beispiel 2 17,2, Gewichtsteile 3-Allyloxy-i, 2-isopropylidenpropandiol
werden in So Volumteilen Wasser und So Volumteilen Dioxan gelöst und 31,8 Gewichtsteile
Quecksilberacetat in ioo Volumteilen Wasser unter Rühren zugegeben. Man läßt die
Reaktionsmischung über Nacht stehen, prüft durch Alkalischmachen einer Probe, ob
noch freie Quecksilberionen vorhanden sind, und dampft, falls dies nicht der Fall
ist, zur Trockne ein. Der. Rückstand wird in wasserfreiem Äthanol aufgenommen, die
Lösung filtriert und erneut zur Trockne eingedampft. 9 Gewichtsteile des so erhaltenen
sirupösen 3-(3'-Acetoxy-mercuri-2'-oxy-propoxy)-i, 2-isopropylidenpropandiols werden
in 1315 Volumteilen einer 5oo/oigen wäßrigen Essigsäure gelöst, 2 Stunde auf 6o°
erwärmt und zur Trockne eingedampft. Man nimmt den Rückstand in absolutem Äthanol
auf, filtriert und dampft erneut zur Trockne ein.
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q. Gewichtsteile des so gewonnenen hochviskosen und' farblosen 3--(3'-Acetoxy-mercuri-2'-oxypropoxy)-i,
2-propandiols und 2 Gewichtsteile i-Thiosorbit werden in io Volumteilen Wasser gelöst
und das Produkt durch Zufügen von ioo Volumteilen Aceton ausgefällt. Man dekantiert
die überstehende Flüssigkeit, wäscht den Rückstand verschiedene Male mit frischem
Aceton und trocknet unter vermindertem Druck den entstandenen amorphen und hygroskopischen
1-S-[3'-(2", 3"-Dioxy - propoxy) - 2'- oxy -propylmercuri]-i-thiosorbit der Formel
Beispiel 3 5,5 Gewichtsteile 3-Allyl-i,2,4,5-diisopropyliden-xylit
werden in 5o Volumteilen Aceton gelöst und unter Rühren eine Lösung von 6,36 Gewichtsteilen
Mercuriacetat in 5o Volumteilen Wasser zugegeben. Man läBt die Reaktionslösung 16
Stunden stehen und prüft, wie im Beispiel 2 beschrieben, auf freie Quecksilberionen.
Man dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird in absolutem Äthanol aufgenommen,
die Lösung filtriert und erneut zur Trockne gedampft.
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ro Gewichtsteile des so erhaltenen s.irupösen 3- (3'-acetoxymercuri-2'-oxypropyl)-i,
2, 4, 5-diisopropyliden-xylits werden 2 Stunden mit i5o Volumteilen 5oo/oiger wäBriger
Essigsäure auf 6o° erwärmt, die Lösung dann zur Trockne eingedampft, der Rückstand
in absolutem Äthanol aufgenommen und erneut zur Trockne eingedampft.
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Man, löst 4,69 Gewichtsteile des so gewonnenen 3-(3"-Acetoxymercuri-2'-oxypropyl)-xylits
in io Volumteilen Methanol, gibt ein Moläquivalent i-Thiosorbit, in. 5 Volumteilen
Methanol gelöst, zu, fügt dann 5 Volumteile Aceton zu, filtriert den ?Niederschlag
ab, wäscht ihn mit trockenem Aceton nach und trocknet unter vermindertem Druck.
Man erhält so den hygroskopischen 3-[2 =Oxy-3'-(D-gluco-pentaoxy-hexyl-mercaptomercuri)
-propyl] -D-xylit der Formel
Das in diesem Beispiel verwendete Ausgangsmaterial kann auf folgende Weise gewonnen
werden 2o Gewichtsteile i, 2, 4, 5-Diisopropyliden-xylit werden in 2o Volumteilen
Wasser und 85 Volumteilen Aceton gelöst, die erhaltene Lösung mit 32 Gewichtsteilen
Natriumhydroxyd in 32 Volllmteilen Wasser alkalisch gestellt und 16,6 Gewichtsteile
Allylbromid in 25 Volumteilen Aceton gelöst, langsam unter Rühren bei
75' im Laufe von 3 Stunden zugegeben. Dann entfernt man das Aceton durch
Abdestillieren, verdünnt den Rückstand mit 200 Volumteilen Wasser urid neutralisiert
teilweise mit 16 Volumteilen konzentrierter Schwefelsäure in 5o Volumteilen Wasser.
Die erhaltene Lösung wird viermal mit je ioo Volumteilen Äther extrahiert, die vereinigten
Extrakte über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und dann zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert. Er geht bei 94 bis 96°
unter o,o5 mm Druck über. Beispiel 4 6,1 Gewichtsteile 3-Allyl-i, 2' 5, 6-diisopropyliden-glucose
werden in So Volumteilen Dioxan gelöst und eine Lösung von 6,4 Gewichtsteilen Mercuriacetat
in 2o Volumteilen Wasser unter Rühren zugegeben. Nach 16stündigem Stehen bei Raumtemperatur
wird die Lösung wie im Beispiel 2 auf freie Quecksilberionen geprüft, filtriert
und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in absolutem Äthanol aufgenommen, filtriert
und erneut im Vakuum eingedampft.
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io Gewichtsteile der so erhaltenen hochviskosen, sirupähnlichen 3-(3'-Acetoxymercuri-2'-oxypropyl)
-i, 2, 5, 6-diisopropyliden-glucose werden mit i5o Volumteilen 5oo/oiger wäBriger
Essigsäure während 3 Stunden auf 6o° erwärmt, die Lösung dann im Vakuum zu einem
dicken- Sirup eingeengt, der Rü :kstand in absolutem Äthanol aufgenommen, filtriert
und erneut im Vakuum zur Trockne eingedampft. Man erhält so als dicken Sirup die
3-(3'-Acetoxymercuri-2'-oxypropyl)-glucose.
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5 Gewichtsteile dieser Verbindung werden in io Volumteilen Wasser
gelöst und ein 5- bis 1oo/oiger molarer Überschuß an i-Thiosorbit zugegeben. Man
engt die Lösung im Vakuum ein, behandelt das sirupähnliche Produkt mit Aceton und
trocknet unter vermindertem Druck. Man erhält.so die 3-[2'-Oxy-3'-(D-gluco@pentaoxyhexyl-mercaptomercuri)-propyl]-D-gluco,se
der Formel
Beispiel s 6,3 Gewichtsteile Pentaacetyl-3-allyl-mannit werden-in 25 Volumteilen
Dioxan und io Volumteilen Wasser gelöst und 4,64Gewichtsteile Mereuriacetat in 15
Volumteilen Wasser zugefügt. Man läßt über Nacht bei Raumtemperatur stehen und
dampft
im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 30 Volumteilen Äthanol gelöst,
25 Volumteile N-methanolischer Natronlauge langsam zugegeben. Nach kurzer Zeit fällt
das desa,cetylierte Produkt als sehr hygroskopisches Material aus.
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Es wird in 8o Volumteilen Äthanol und i,1 Volumteilen Eisessig gelöst
und über Aktivkohle filtriert. Man löst 3,4 Gewichtsteile i-Thiosorbit in io Volumteilen
Äthanol und gibt die Lösung der Quecksilberverbindung langsam unter Kühlung zu.
Der sich bildende Niederschlag wird abfiltriert, mit Aceton gewaschen und im Vakuum
getrocknet. Der so erhaltene 3-[2'-Oxy-3'-(D-glucopentaoxyhexyl-mercaptomercuri)
-propyl] -D-mannit ist ein amorphes hygroskopisches Produkt der Formel
Das in diesem Beispiel verwendete Ausgangsmaterial kann auf folgende Weise gewonnen
werden: 5,4 Gewichtsteile 3-Allylmannit werden mit 40 Volumteilen Pyridin und 3o
Volumteilen Essigsäureanhydrid 16 Stunden stehengelassen und dann im Vakuum eingedampft.
Man löst den Rückstand in Chloroform und wäscht die Chloroforrrlösung mit Wasser.
Nach dem Trocknen engt man im Vakuum ein. Man erhält so- den öligen Pentaacetyl-3-allyl-mannit,
der unter o,2 mm Druck bei 2o5° übergeht. Beispiel 6 go,6 Gewichtsteile 3-Allyl-i,
2, 5, 6-diisopropyliden-D-mannit werden in 750 Volumteilen Dioxan gelöst,
95,4 Gewichtsteile Mercurincetat zugegeben, die Mischung bei 6o° 5 Stunden und anschließend
noch 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Di 3 Reaktionsmischung wird filtriert
und: das. Filtrat zur Trockne eingedampft. Der Rückstand kristallisiert beim Behandeln
mit Hexan und Äthylacetat. Er schmilzt bei io5 bis io6° und besitzt die Formel
[a]o = -f- 32,9° (c = 2,1/0 in Äthanol).
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16,5 Gewichtsteile dieses Produkts werden in 30o Volumteilen 5oo/oiger
Essigsäure gelöst und 1 Stunde auf 65° erwärmt, dann zur Trockne eingedampft.
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i i,8 Gewichtsteile des erhaltenen Produkts löst man in 5o Volumteilen
Äthanol und gibt iaiigsam 5,i2Gewichtsteile i-Thiosorbit, gedöst in i5oVolumteilen
Äthanol, bei 150 in 15 Minuten zu. Der voluminöse Niederschlag wird abgetrennt,
mit Alkohol und Aceton gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das erhaltene Produkt
der Formel
schmilzt bei $6 bis go°. Beispiel ? 35 Gewichtsteile des im Beispiel 6 beschriebenen
Quecksilberanlagerungsprodukts von 3-Allyl-i, 2, 5, 6-diisopropyliden-D-mannit .,werden
in 525 Volumteilen 5oo/oiger wäßriger Essigsäure gelöst und 2 Stunden auf 6o° erwärmt.
Man dampft die Reaktionsmischung zur Trockne ein, nimmt den Rückstand in 8o Volumteilen
Äthanöl auf, filtriert und dampft erneut zur Trockne ein. Der Rückstand wird in
8o Volumteilen Methanol gelöst, mit aktiver Kohle behandelt, filtriert, 11,5 Gewichtsteile
Theophyllin zugegeben und die Mischung auf 5o° erwärmt, wobei sich das Theophyllin
rasch löst. Die erhaltene klare Lösung wird langsam in iooo Volumteile Aceton urfiter
gutem Rühren
eingegossen und das ausgefallene Produkt abgetrennt.
Dieses wird mit Aceton gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es erweicht bei 9o bis
92°, schmilzt ungefähr hei r2o° und besitzt die Formel-