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Publication number: DEC0010416MA
Authority: DE

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BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

Tag der Anmeldung: 14. Dezember 1954 Bekanntgemacht am 30. August 1956

DEUTSCHES PATENTAMT

PATENTANMELDUNG

KLASSE 12o GRUPPE 26o3 INTERNAT. KLASSE C07f

C 10416 IVb/12o

Caesar R. Scholz, Binningen (Schweiz), und Lincoln H. Werner, Summit, N. J. (V. St. A.)

sind als Erfinder genannt worden

CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)

Vertreter: Dipl.-Ing. E. Splanemann, Patentanwalt, Hamburg 36

Verfahren zur Herstellung von quecksilberhaltigen Dioxypropanverbindungen

Zusatz zum Patent 946 539

Die Priorität der Anmeldung in den V. St. von Amerika vom 15. Dezember 1953 ist in Anspruch genommen

In dem Patent 946 539 ist ein Verfahren zur Herstellung neuer quecksilberhaltiger Dioxypropanverbindungen beschrieben, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Merkurierungsmittel mit PoIyoxy- oder Polyoxyoxoalkyläthern des Allylalkohol unter Anlagerung der Gruppen —OR₁ einerseits und —HgX andererseits an die Doppelbindung der Allylgruppierung und mit Verbindungen der ; Formel HY in beliebiger Reihenfolge umsetzt, worin R₁ für Wasserstoff, einen aliphatischen Rest oder ein der Ätherbindung benachbartes Kohlenstoffatom des Polyoxy- oder Polyoxy oxoalkylrestes und¹ Y für den Theophyllirarest oder einen Carboxyalkylmercaptorest oder einen Polyoxyalkylmercaptorest steht und X eine freie oder mit organisehen oder anorganischen Säuren veresterte Oxygruppe bedeutet.

Die darnach erhaltenen Verbindungen zeigen hervorragende therapeutische Eigenschaften, indem sie eine vorzügliche diuretische Wirksamkeit mit

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C 10416 IVb/12 ο

einer gegenüber den bekannten ähnlichen Verbindungen bezüglich Herz und Nieren stark vermin-. derten Toxizität verbinden.

Das vorliegende Verfahren betrifft nun eine Ab-

,5 änderung des Verfahrens des Hauptpatentes, die dadurch gekennzeichnet ist, daß man von Polyoxy- oder Polyoxyoxoalkyläthern des Allylalkohol, worin Oxygruppen geschützt sind, ausgeht und die geschützten Oxygruppen, nach der Anlagerung

ίο der Gruppen —OR₁ und —HgX an die Doppelbindung der Allylgruppierung in an sich bekannter Weise wieder in Freiheit setzt.

In den als Ausgangsstoffe verwendeten Polyoxy- oder Polyoxyoxoalkyläthern des Allylälkohols sind

x5 Oxygruppen, ganz besonders solche, die sich an den zur Allylätherbindung benachbarten Kohlenstoffatomen befinden, in Form von Estern oder Äthern, wie z. B. als Teil von Acetal- oder Ketalgruppierungen, geschützt, wie im 3-Al¹Iy 1-1,2-isopropylidenpropantriol, dem 3-Allyl-1, 2, 4, 5-diisopropyliden-xylit, der 3-Allyl-1,2, 5,6-diisopropylidenglucose, dem Pentaacetyl-3-allyl-mannit.

Die geschützten Oxygruppen werden nach an sich bekannten Methoden wieder in Freiheit gesetzt.

So kann man die Isopropylidenreste z. B. durch Erwärmen der Quecksrlberanlagerungsverbindungen mit wäßriger Essigsäure entfernen oder Acylreste, . beispielsweise Acetylreste, durch Behandeln mit alkalischen Mitteln, beispielsweise mit alkoholischer Natriumhydroxydlösung, entfernen.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Verfahren gewonnen werden.

Beispiel 1

17,2 Gewichtsteile
piOpandiol werden in 50 Volumteilen Methanol gelöst und eine Lösung von 31,9.' Gewichtsteilen Ouecksilberacetat in 350 Volumteilen Methanol unter Rühren langsam zugegeben. Man läßt die Reaktionsmischung über Nacht stehen und dampft sie zur Trockne ein, nachdem man durch Alkalischmachen einer Probe keine freien Quecksilberionen mehr feststellen konnte. Man nimmt den Rückstand in wasserfreiem Äthanol auf, filtriert und dampft erneut zur Trockne ein.

9,25 Gewichtsteile des so erhaltenen 3-(3'-Acetoxymercuri - 2' - methoxy - propoxy) -1,2- isopropyliden-propandiols werden in 140¹ Volumteilen 50°/oiger wäßriger Essigsäure gelöst, 2 Stunden auf 6o° erwärmt und die Reaktionsmischutig zur Trockne eingedampft. Das Reaktionsprodukt wird in wasserfreiem Äthanol aufgenommen, filtriert und erneut eingedampft. Man erhält so das 3-(3'-Acetoxymercuri-2'-methoxy-propoxy) -propandiol als hochviskoses, farbloses Öl.

Man löst 4,23 Gewichtsteile davon in 15 Volumteilen Wasser, gibt 1,99 Gewichtsteile i-Thiosorbit, gelöst in 5 Volumteilen Wasser, zu, friert die Lösung ein und trodknet unter reduziertem Druck den entstandenen i-S-[3'-(2", 3"-Dioocy-propoxy)-2'-methoxy-propyl-mercuri] -i-thiosorbit der Formel OH

OCH,

HOCH₂CHCH₂-O-CH₂CHCH₂HgSCH₂

HCOH
HOCH
(HCOH)₂

CH₂OH

(D-gluco)

Es ist eine poröse und brüchige Substanz, die hygroskopisch und in Wasser gut löslich ist.

B e i s ρ i e 1^! 2

OH

HOCH₂CHCH₂OCH₂CHCH₂-HgS-CH₂

HCOH
HOCH
(HCOH)₂:

CH₂OH

- (D-glüco)

17,2 Gewichtsteile 3-Allyloxy-i,2-isopropylidenpropandiol werden in 50 Voliumteilen Wasser und 50 Volumteilen Dioxan gelöst und 31,8 Gewichtsteile Quecksilberacetat in 100 Volumteileni Wasser unter Rühren zugegeben. Man läßt die Reaktionsmischung über Nacht stehen, prüft durch A'lkalischmachen einer Probe, ob noch freie Quecksilberionen vorhanden sind, und dampft, falls diesi nicht der g₀ Fall ist, zur Trockne ein. Der Rückstand wird in wasserfreiem Äthanol aufgenommen, die Lösung filtriert und erneut zur Trockne eingedampft. 9 Gewichtsteile des so erhaltenen sirupösen 3-(3'-Acetoxy-mercuri-2'-0'xy-propoxy)-i, 2-isopropylidenpropandiols werden in 1315 Volumteilen einer 5o"/oigen wäßrigen Essigsäure gelöst, 2 Stunden auf 6o° erwärmt und zur Trockne eingedampft. Man nimmt den Rückstand in absolutem Äthanol auf, filtriert und dampft erneut zur Trockne ein.

4 Gewichtsteile des so gewonnenen hochviskosen und farblosen 3 - (3' - Aoetoxy - mercuri - 2' - oxy propoxy)-i,2-propandiols und 2 Gewichtsteile i-Thiosorbit werden in 10 Volumteilen Wasser gelöst und das Produkt durch Zufügen von 100 Volumteilen Aceton ausgefällt. Man dekantiert die überstehende Flüssigkeit, wäscht den Rückstand verschiedene Male mit frischem Aceton und trocknet unter vermindertem Druck den entstandenen amorphen und hygroskopischen i-S-[3'-(2", 3"-Dioxy - propoxy) - 2'- oxy - propylmercuri] -i-thiosorbit der Formel

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Beispiel 3

5,5 Gewichtsteile 3-Allyl- 1,2,4,5-diisopropyliden-xyliit werden in 50 Volumteilen Aceton, gelöst und unter Rühren eine Lösung von 6,36 Gewichtsteilen Mercuriacetat in 50 Volumteilen Wasser zugegeben. Man läßt die Reaktionslösung 16 Stunden stehen und prüft, wie im Beispiel 2 beschrieben, auf freie Quecksilberionen. Man dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird in absolutem Äthanol aufgenommen, die Lösung filtriert und erneut zur Trockne gedampft.

10 Gewichtsteile des so< erhaltenen, sirupösen 3- (3'-acetoxymercuri-2'-oxypropyl)-i,2,4,5-diisopropyliden-xylits werden 2 Stunden mit 150 Volumteilen 50°/oiger wäßriger Essigsäure auf 6o° erwärmt, die Lösung dann zur Trockne eingedampft, der Rückstand in absolutem Äthanol aufgenommen und erneut zur Trockne eingedampft.

Man löst 4,69 Gewichtsteile des so gewonnenen 3-(3'-Acetoxymercuri-2'-oxypropyl)-xylits in 10 Volumteilen Methanol, gibt ein Moläquivalent i-Thiosorbit, in, 5 Volumteilen Methanol gelöst, zu, fügt dann 5 Volumteile Aceton zu, filtriert den Niederschlag ab, wäscht ihn mit trockenem Aceton nach und trocknet unter vermindertem Druck. Man erhält so den hygroskopischen 3-[2'-Oxy-3'-(D-gluco-pentaoxy-hexyl-mercaptomercuri) -propyl] D-xylit der Formel

CH₂OH
OH HCOH

CH₂-S-Hg-CH₂CHCH₂OCH
HCOH HCOH

HOCH CH₂OH

(HCOH)₂ (D-xylo)

CH₂OH

(D-gluco)

Das in diesem Beispiel verwendete Ausgangsmaterial kann auf folgende Weise gewonnen werden:

20 Gewichtsteile 1,2,4,5-Diisopropyliden-xylit werden in 20 Volumteilen Wasser und 85 Volumteilen Aceton gelöst, die erhaltene Lösung mit 32 Gewichtsteilen Natriumhydroxyd in 32 Volumteilen Wasser alkalisch gestellt und 16,6 Gewichtsteile Allylbromid in 25 Volumteilen Aceton gelöst, langsam unter Rühren bei 75° im Laufe von 3 Stunden zugegeben. Dann entfernt man das Aceton durch Abdestillieren, verdünnt den Rückstand mit 200 Volumteilen Wasser und neutralisiert teilweise mit 16 Volumteilen konzentrierter Schwefelsäure in 50 Volumteilen Wasser. Die erhaltene Lösung wird viermal mit je 100 Volumteilen Äther extrahiert, die vereinigten Extrakte über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und dann zur Trockne: eingedampft. Der Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert. Er geht bei 94 bis 96⁰ unter 0,05 mm Druck-über.

B e i s ρ i e 1 4

6,1 Gewichtsteile 3-Allyl-i,2,5,6-diisopropyliden-glucose werden in 50 Volumteilen Dioxan gelöst und eine Lösung von 6,4 Gewichtsteilen Mercuriacetat in 20 Volumteilen Wasser unter Rühren zugegeben. Nach i6stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird die Lösung wie im Beispiel 2 auf freie Quecksilber ionen geprüft, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in, absolutem Äthanol aufgenommen, filtriert und erneut im Vakuum eingedampft.

10 Gewichtsteile¹ der so erhaltenen bochviskosen, sirupähnlichen 3-(3'-Acetoxymercuri-2'-oxypropy 1)-1,2,5,6-diisopropyliden-glucose werden mit 150 Volumteilen 50°/oiger wäßriger Essigsäure während 3 Stunden auf 6o° erwärmt, die Lösung dann im Vakuum zu einem dicken Sirup eingeengt, der Rückstand in absolutem Äthanol aufgenommen, filtriert und erneut im Vakuum zur Trockne eingedampft. Man erhält so als dicken Sirup die 3-(3'-Acetoxymercuri-2'-oxypropyl) -glucose.

5 Gewichtsteile dieser Verbindung werden in 10 Volumteilen Wasser gelöst und ein 5- bis io°/oiger molarer Überschuß an 1-Thiösorbit zugegeben. Man engt die Lösung im Vakuum ein, behandelt das sirupähnliche Produkt mit Aceton und trocknet unter vermindertem Druck. Man, erhält so die 3-[2'-Oxy-3'-(D-gluco-pentaoxyhexyl-mercaptomercuri)-propyl]-D-glucose der Formel

CHO

OH HCOH

CH₂-SHg-CH₂CHCH₂OCH

HCOH (HCOH)₂

HOCH CH₂OH

(HCOH)₂ (D-gluco)

CH₂OH

(D-gluco)

Beispiel 5

6,3 Gewichtsteile Pentaacetyl-3-allyl-mannit werden in 25 Volumteilen Dioxan und 10 Volumteilen Wasser gelöst und 4,64Gewichtsteile Mercuriacetat in 15 Völumteilen Wasser zugefügt. Man läßt über Nacht bei Raumtemperatur stehen und

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dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Rück-

: stand wird in 30 Volumteilen Äthanol gelöst, 25 Volumteile N-methanolischer Natronlauge langsam zugegeben. Nach kurzer Zeit fällt das desacetylierte Produkt als sehr hygroskopisches Material aus.

Es wird in 80 Volumteilen Äthanol und 1,1 Volumteilen Eisessig gelöst und über Aktivkohle filtriert. Man löst 3,4 Gewichtsteile i-Thiosorbit in 10 Volumteilen Äthanol und gibt die Lösung der Quecksilberverbindung langsam unter Kühlung zu. Der sich bildende Niederschlag wird abfiltriert, mit Aceton gewaschen und im Vakuum getrocknet. Der so erhaltene 3-[2'-Oxy-3'-(D-gluGO pentaoxyhexyl - mercaptomercuri) - propyl] -D-mannit ist ein amorphes hygroskopisches Produkt der Formel

CH₂OH
OH HOCH
CH₂ — SHg — CH₂CHCH₂OCH

I T

(HCOH)₂

CH₂OH

(D-manno)

HCOH
HOCH

(HCOH)₂

CH₂OH

(D-gluco)

5,4 Gewichtsteile 3-Allylmannit werden mit 40 Volumteilen Pyridin und 30 Volumteilen Essigsäureanhydrid 16 Stunden stehengelassen und dann im Vakuum eingedampft. Man löst den Rückstand in Chloroform und wäscht die Chloroformlösung mit Wasser. Nach dem Trocknen engt man im Vakuum ein. Man erhält so^ den öligen Pemtaacetyl-3-allyl-mannit, der unter 0,2 mm Druck bei 205 ° übergeht.

Beispiel 6

90,6 Gewichtsteile 3-Allyl-i, 2, 5, 6-diisopropyliden-D-mannit werden in 750 Volumteilen Dioxan gelöst, 95,4 Gewichtsteile Mercuriacetat zugegeben, die Mischung bei 6o° 5 Stunden und anschließend noch 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Di; Reaktionismischung wird filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der Rückstand kristallisiert beim Behandeln mit Hexan und Äthylacetat. Er schmilzt bei 105 bis io6° und besitzt die Formel

CH₂-O.

CH — O'

:CH (CH₈

HC

CH,

HC

CHCH₂-HgOOCCH₃

O
CH—O.

CH₉-O'

XH(CH₈),

Md= + 32,9° (c = 2 % in Äthanol).

16,5 Gewichtsteile dieses Produkts werden in 300 Volumteilen 5o°/oiger Essigsäure gelöst und ι Stunde auf 65° erwärmt, dann zur Trockne eingedampft.

11,8 Gewichtsteile des erhaltenen Produkts löst man in 50 Volumteilen Äthanol und gibt langsam 5,12 Gewichtsteile i-Thiosorbit, gelöst in 150 Volumteilen Äthanol, bei 15⁰ in 15 Minuten zu. Der voluminöse Niederschlag wird abgetrennt, mit Alkohol und Aceton gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das erhaltene Produkt der Formel

HO

HOCH₂	CH-	CH	CH₂	-HgS-CH₂
HOCH₂	CH-	CH \ /	CHCH₂	HC
HO	O		HOC
			;oh
			:h
			(HCOH)₂
schmilzt	bei 86 bis 90⁰.		CH₂OH (D-gluco)
		piel 7
	Beis

35 Gewichtsteile des im Beispiel 6 beschriebenen Quecksilberanlagerungsprodukts von 3-Allyl-i, 2, 5, 6-diisopropyliden-D-mannit werden in 525 Volumteilen 50%iger wäßriger Essigsäure gelöst und 2 Stunden auf 6o° erwärmt. Man dampft die Reaktionsmischung zur Trockne ein, nimmt den Rückstand in 8oVolumteilen Äthanol auf, filtriert und dampft erneut zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 80 Volumteilen Methanol gelöst, mit aktiver Kohle behandelt, filtriert, 11,5 Gewichtsteile Theophyllin zugegeben und die Mischung auf 50⁰ erwärmt, wobei sich das Theophyllin rasch löst. Die erhaltene klare Lösung wird langsam in 1000 Volumteile Aceton unter gutem Rühren

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eingegossen und das ausgefallene Produkt abgetrennt. Dieses wird mit Aceton gewaschen und im

OH

HOCH₂CH-CH

OH

,0,

Vakuum getrocknet. Es erweicht bei 90 bis 92⁰, schmilzt ungefähr bei 120⁰ und besitzt die Formel

OC-N-CH,

CHCH₂-Hg-N-C CO

N-C-N-CH₃

Claims

PATENTANSPRUCH:

Abänderung des Verfahrens zur Herstellung von quecksilberhaltigenDioxypropanverbindungen gemäß Patent 946 539, dadurch gekennzeichnet, daß man von Polyoxy- oder Polyoxyoxoalkyläthern des Allylalkohol, worin Oxygrüppen geschützt sind, ausgeht und die geschützten Oxygruppen nach der Anlagerung der Gruppen —OR₁ und —HgX an die Doppelbindung der AUylgruppierung in an sich bekannter Weise wieder in Freiheit setzt.

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