DE925472C

DE925472C - Verfahren zur Herstellung von Cumarinderivaten

Info

Publication number: DE925472C
Application number: DEH16370A
Authority: DE
Inventors: Andreas Dr Gruessner; Balthasar Dr Hegedues
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1952-05-16
Filing date: 1953-05-13
Publication date: 1955-03-21
Also published as: NL82169C; GB743271A; NL83407C; BE519956A; US2723276A; FR1092278A

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

AUSGEGEBEN AM 21. MÄRZ 1955

DEUTSCHES PATENTAMT

PATENTSCHRIFT

KLASSE 12q GRUPPE 24

H 16370 IVc j 12 q

Dr. Balthasar Hegedüs undDr; Andreas Grüssner, Basel (Schweiz)

sind als Erfinder genannt worden

F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)

Verfahren zur Herstellung von Cumarinderivaten

Patentiert im Gebiet der Bundesrepublik Deutschland vom 13. Mai 1SÖ3 an Patentanmeldung bekanntgemacht am 19. August 1954 Patenterteilung bekanntgemacht am 24. Februar 1955

Die Priorität der Anmeldungen in der Schweiz vom 16. Mai und 25. August 1952 ist in Anspruch genommen

Die Erfindung -betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Cumarinderivaten der allgemeinen Formel

OH

i
—ch;

co

,Aryl * Alkyl

in der der Arylrest kernhalogeniert sein kann, das dadurch - gekennzeichnet ist, daß man auf ein

3-Acyl-4-oxy-cumarin (II) eine metallorganische Verbindung (III) der allgemeinen Formel R-—-X einwirken läßt, in der X den Rest Li, MgCl, Mg Br oder Mg J und R einen gegebenenfalls kernhalogenierten Arylrest, falls der ßständige Subsfcituent ein aliphatischer Säurerest ist, oder einen Alkylfest, falls der 3ständige Substituent ein aromatischer Säurerest ist, bedeuten, aus der entstandenen Verbindung gegebenenfalls Wasser abspaltet und das Reaktionsprodukt hydriert.

Die sich beim erfindungsgemäßen Verfahren abspielenden Reaktionen lassen sich wie folgt darstellen:

OH

Acyl

(Π)

(III)

(IV)

-H₂O

OH

(V)

Als Ausgangsverbindungen verwendet man zweckmäßig einerseits 3-Benzoyl-4-oxy-cumarin und aliphatische metallorganische Verbindungen, vorzugsweise Äthylmagnesiumhalogenide, n-Propylmagnesiumihalogemde oder n-Butyliitagneisiumhalogenide, andererseits s-Propionyl-^-oxy-cumarin und gegebenenfalls kernhalogenierte, aromatische metallorganische Verbindungen, vorzugsweise Pheny !magnesiumhalogenide und ρ - Chlorphenylmagnesiumhalogenide, z. B. Phemylmagnesiuril·- bromid oder p-Chlorphenylmagnesium.jodid, Phenyllithium oder Naphthylmagnesiumhalogenide.

Das aktive saure Wasserstoffatom in der 4'Ständigen Hydroxylgruppe bindet einen Teil der metallorganischen Verbindung·. Es- ist deshalb zweckmäßig, letztere im Überschuß zu verwenden. Das· durch Einwirkung der metallorganischen Verbindung (III) auf das acylierte 4-Gxy-oümarin (II) entstehende tertiäre Carbinol (IV) wird am besten nicht isoliert, sondern sofort einer Dehydratisierung zur ungesättigten Verbindung· (V) unterworfen. Man erreicht diese Dehydratisierung vorzugsweise durch Erhitzen des· Garbinols (IV) mit geringen Mengen p-Toluolsulfonsäure in Toluol, wobei das entstehende Wasser durch ·■ azeotrope Destillation mit dem Toluol fortlaufend entfernt wird. Das für die Wasserabspaltung benötigte Wasserstoffatom wird von der ersten CH^Gruppe des Alkylrestes des tertiären Carfeinols (IV) gelierfert.

Die ungesättigte Verbindung (V) kann isoliert werden oder .auch ohne Isolierung nach der Wasserabspaltung direkt der Hydrierung unterworfen werden. Die Hydrierung erfolgt zweckmäßig in einem Lösungsmittel, vorzugsweise Alkohol oder Dioxan, mit Hilfe eines schwach aktiven Katalysators, vorzugsweise Palladium-Kohle.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen stellen weiße, stabile, kristallisierte Substanzen dar. Sie sind schwer löslich in Wasser und mäßig löslich in den gebräuchlichen organischen Lösungsmitteln. Sie lösen ,sich leicht in Alkalien und kohlensauren Alkalien. Pharmakologisch zeichnen sie sich dadurch aus, daß sie den Frotbrombin-

(I)

spiegel des Blutes in ganz geringen Konzentrationen zu senken vermögen. Sie -sollen als Arzneimittel verwendet werden.

Beispiel 1

In eine aus 4 Gewichtsteilen Magnesium und 18 Gewichts teilen Äthylbromid in etwa 4ooRaumteilen absolutem Äther wie üblich zubereitete"Äthylmagnesiumbromidlösung werden unter Rühren i3>3 Gewichtsiteile 3-Benzoyl-4-oxy-cumarin (Journal of the Chemical Society, London, 1927, S. 1705) eingetragen und noch 3 Stunden unter Rühren am Rückfluß gekocht. Man fügt ein Gemisch von 15 Raumteilen konzentrierter Salzsäure und 400'Raumteilen Wasser hinzu. Die Ätherschicht wird mit 200 Raumteilen 3 n-Natronlauge ausgeschüttelt, die wässerig-alkalische Schicht mit 50 Raumteilen Toluol gewaschen und hernach mit konzentrierter Salzsäure vorsichtig angesäuert. Das hierbei ausfallende Öl wird in 200 Raumteilen Toluol aufgenommen, die Toluollösung kurz mit Chlorcalcium getrocknet, nach Abfiltrieren des Trockenmittels mit 0,1 Gewichtsteil p-Toluolsulfonsäure versetzt und am Wasserscheider so lange unter Rückfluß gekocht, bis sich keine Wassertröpfchen mehr abscheiden. Die Toluollösung wird im Vakuum bei 40 bis 50⁰ zur Trockne eingedampft und der Rückstand in 100 Raumteilen Alkohol gelöst; Hierbei scheiden sich geringe Mengen (0,8 bis 0,9 Gewichtsteile) unverändertes S-Benzoy.l^-oxyrcumarin ab, die durch Abfiltrieren entfernt wenden. Aus dem Filtrat wird der Alkohol im Vakuum ab^- gedampft und das zurückbleibende Harz mit Äther angeteigt. Hierbei erfolgt die Abscheidung der ungesättigten' Verbindung 3-[i'-Phenyl-propen-(i')-yl]-4-oxy-cumarin. Schmelzpunkt 178 bis 179⁰.

i,4 Gewichtsteile 3-[i'-Phenyl-propen-ii^-yl]-4-oxy-cumarin werden in 30 Raumteilen Dioxan gelöst und unter Zusatz von wenig Palladium-Kohle hydriert. In kurzer Zeit erfolgt die für die Doppelbindung berechnete Wasserstoffaufnahme. Nach Abfiltrieren des Katalysators, Abdampfen des Dioxans im Vakuum und Umkristallisieren aus Toluol erhält man das 3-(i'-Phenyl-propyl)-4-oxy-

cumarin in weißen Kristallen vom Schmelzpunkt 179 bis i8o°. Mit der ungesättigten Verbindung gibt sie in der Mischprobe eine Drepression von 25 bis 30⁰.

Man kann auch so verfahren, daß man nach dem Abfiltrieren des unveränderten 3-Benzoyl-4~oxycumarins das alkoholische Filtrat unter Zugabe von Palladium-Kohle direkt der Hydrierung unterwirft, wobei das 3-(i'-Phenyl-propy.l)-4-oxy-cu!marin ohne Isolierung der ungesättigten Verbindung erhalten wird.

Beispiel 2

In eine aus 4 Gewichtsteilen Magnesium und 20,5 Gewichtsteilen n-Propylbromid in etwa 400 Raumteilen absolutem Äther wie üblich bereitete n-Propylmagnesiumbromidlösung werden unter Rühren 13,3 Gewichtsteile 3-Benzoyl-4-oxycumarin eingetragen und noch 3 Stunden unter Rühren am Rückfluß gekocht. Die weitere Aufarbeitung geschieht, wie unter Beispiel 1 beschrieben. Die ungesättigte Verbindung 3-[i'-Phenyl-.n-buten-(i')-yl]-4-oxy-cumarin wird nicht isoliert, sondern in alkoholischer Lösung (nach Abnitrieren von geringen Mengen unverändertem 3-Benzoyl-4-oxy-cumarin) direkt mit Pall'adium-Kohle hydriert. Man erhält nach dem Abfiltrieren des Katalysators, Abdampfen im Vakuum und Umkristallisieren aus Toluol 3-(i'-Phenyl-n-'butyl)-4-oxy-cumarin in weißen Kristallen vom Schmelzpunkt 201 bis 2O2°.

Beispiel 3

In eine aus 4 Gewichtsteilen Magnesium und 22,5 Gewichtsteilen η - Butylbromid in etwa 400 Raumteilen absolutem Äther wie üblich bereitete n-Butylmagnesiumbromidlösung werden unter Rühren 13,3 Gewichtsteile 3-Benzoyl-4-oxycumarin eingetragen und noch 4 Stunden unter Rühren am Rückfluß gekocht. Die Aufarbeitung geschieht im weiteren, wie unter Beispiel 1 beschrieben. Man kann hierbei- entweder direkt die alkoholische Lösung der Hydrierung unterwerfen oder die ungesättigte Verbindung 3-[i'-Phenyln-penten-(i') -yl] -4-oxy-cumarin vom Schmelzpunkt 152 bis 154° isolieren. Das nach der Hydrierung erhaltene 3-(i'-Phenyl-n-pentyl)-4-oxy-cumarin hat den Schmelzpunkt 178 bis i8o°.

Beispiel 4

In eine aus 3,8 Gewichtsteilen Magnesium und 24 Gewichtsteilen Brombenzol in 400 Raumteilen absolutem Äther wie üblich bereitete Phenylmagnesiumbromidlösung werden unter Rühren 10,3 Gewichtsteile 3-Propionyl-4-oxy-cumarin (Journal of the American Chemical Society, Band 72, 1950, S. S143) eingetragen und noch 3 Stunden unter Rühren am Rückfluß gekocht. Die Aufarbeitung geschieht im weiteren, wie unter Beispiel ι beschrieben. Sowohl die isolierbare ungesättigte Verbindung 3- [i'-Phenyl-propen-(i')-yl] 4-oxy-cumarin als auch das hydrierte Endprodukt 3-(i'-Phenyl-propyl)-4-oxy -cumarin sind mit den unter Beispiel 1 beschriebenen Substanzen identisch und geben in der Mischprobe keine Depression.

Beispiel 5

In eine aus 1,2 Gewichtsteilen Lithium und 24 Gewichtsteilen Brombenzol in etwa 400 Raumteilen absolutem Äther unter trockenem Stickstoff wie üblich bereitete Phenyllithiumlösung werden unter Rühren 10,3 Gewichtsteile 3-Propionyl-4-oxycumarin eingetragen und weitere 3 Stunden unter Rühren am Rückfluß gekocht. Die weitere Aufarbeitung geschieht, wie unter Beispiel 4 bzw. Beispiel ι beschrieben. Man gewinnt das gleiche Endprodukt.

Beispiel 6

In eine aus 3,8 Gewichtsteilen Magnesium und 31 Gewichtsteileni α-Bromnaphthalin in etwa 400 Raumteilen absolutem Äther wie üblich bereitete a-Naphthylmagnesii.umbromidlos.ung werden unter Rühren 10,3 Gewichtsteile 3-Propionyl-4-oxycumarin eingetragen und weitere 3 Stunden unter Rühren am Rückfluß gekocht. Die Aufarbeitung geschieht im weiteren, wie unter Beispiel 1 beschrieben. Man erhält nach beendeter Hydrierung das 3- [α- (i'-Naphthyl) -propyl] -4-oxy-cumarin, das, aus Toluol umkristallisiert, bei 202 bis 204⁰ schmilzt.

Beispiel 7

In eine aus 3,8 Gewichtsteilen Magnesium und 36 Gewichtsteilen p-Chlor-jodbenzol in, etwa 400 Raumteilen absolutem Äther wie üblich bereitete p-Chlorphenylmagnesiumjodidlösung werden unter Rühren 10,3 Gewichtsteile 3-Propionyl-4-oxy-cumarin eingetragen und 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. M(an zersetzt mit einem Gemisch von 15 Raumteilen konzentrierter Salzsäure und 400 Raumteilen Wasser. Die Ätherschicht wird mit 200 Raumteilen 3 η-Natronlauge ausgeschüttelt, die wässerig-alkalische Schicht mit 50 Raumteilen Toluol gewaschen und hernach mit konzentrierter Salzsäure vorsichtig angesäuert. Das hierbei ausfallende Öl wird in 20 Raumteilen Toluol aufgenommen, die Toluollösung mit 0,1 Gewichtsteil p-Toluolsulfonsäure versetzt und am Wasserscheider so lange unter Rückfluß gekocht, bis sich keine Wassertröpfchen mehr abscheiden. Hierauf wird die Toluollösung im Vakuum bei 40 bis 50⁰ eingedampft und der Rückstand in 200 Raumteilen Alkohol gelöst, wobei sich 0,3 bis 0,4 Gewichtsteile unverändertes 3-Propionyl-4-oxy-cumarin abscheiden, die durch Filtration entfernt werden. Aus dem Filtrat wird der Alkohol im Vakuum verdampft und das zurückbleibende Harz mit Äther angeteigt. Hierbei erfolgt die Abscheidung von 3- [ 1'- (p-Chlorphenyl) -propen- (1') -yl] -4- oxy-cuma- iao rin. Schmelzpunkt 203 bis 204⁰.

3,7 Gewichtsteile dieser Verbindung werden in Raumteilen Dioxan gelöst und unter Zusatz von Raney-Nickel hydriert. Die für die Hydrierung der Doppelbindung benötigte Wasserstoffmenge ist η etwa 30 bis 40 Minuten aufgenommen. Nach

Abfiltrieren des Katalysators, Abdampfen des Dioxans im Vakuum und Umkristallisieren aus Toluol erhält man das 3-[i'-(p-Chlorphenyl)-propyl]-4-oxy-cumarin in weißen Kristallen vom Schmelzpunkt186 bis i88°.

Claims

PATENTANSPRÜCHE: "

i. Verfahren zur Herstellung von Cumarinderivaten der allgemeinen Formel

OH

,Aryl.

Alkyl

in der der Arylrest kernhalogeniert sein kann, dadurch gekennzeichnet, daß man- auf - ein 3-Acyl-4-oxy-cumarin eine me-tallorganiische

Verbindung der allgemeinen Formel R—X ein-. wirken läßt, in der X den Rest Li, MgCl, MgBr oder MgJ und R einen gegebenenfalls ternhalogenerierten. Arylrest, falls der 3sta.1i!- dige Substituent ein aliphatischer Säurerest ist, oder einen Alkylrest, falls der 3ständige Substituent ein aromatischer Säurerest ist, bedeuten, aus dem Kondensationsprodukt gegebenenfalls Wasser abspaltet und das Reaktionsprodukt hydriert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Wasser abspaltung durch Erwärmen des Kondensationsprodukts mit p-Toluolsülfonsäure in Toluol erfolgt und das entstehende Wasser durch azeotrope Destillation mit Toluol, fortwährend entfernt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrierung des Dehydratisierungsprodukts katalytisch mittels Palladium-Kohle als Katalysator erfolgt.

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