DE1161273B - Verfahren zur Herstellung von N-substituierten 3-Oxypyrrolidinbenzilsäureestern. - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von N-substituierten 3-Oxypyrrolidinbenzilsäureestern.

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DE1161273B
DE1161273B DE1957P0021258 DEP0021258A DE1161273B DE 1161273 B DE1161273 B DE 1161273B DE 1957P0021258 DE1957P0021258 DE 1957P0021258 DE P0021258 A DEP0021258 A DE P0021258A DE 1161273 B DE1161273 B DE 1161273B
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Application number
DE1957P0021258
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English (en)
Inventor
Little Chalfont Buckinghamshire John Frederich Cavalla Hamp ton Hill Middlesex und John Davoll Shepperton Middlesex Ralph Ed ward Bowman (Großbritannien)
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Parke Davis and Co LLC
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Internat. Kl.: C07d
Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:
Deutsche Kl.: 12p-2
P 21258 IVd/12 ρ
12. Februar 1957
16. Januar 1964
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von N-substituierten 3-Oxypyrrolidinbenzilsäureestern mit wertvollen therapeutischen Eigenschaften.
Man erhält diese Verbindungen der allgemeinen Formel
O OH
Il I
H2C CH-O —C —C
H2C CH2
R1
in der R1 eine Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, indem man in an sich bekannter Weise entweder
a) einen Benzilsäurealkylester mit einem 3-Oxypyrrolidin der allgemeinen Formel
H2C-H2C
CH-OH CH2
R1
in Abwesenheit von Wasser und in Gegenwart eines alkalischen Katalysators umsetzt oder
b) Diphenylchloracetylchlorid mit einem 3-Oxypyrrolidin der allgemeinen Formel
Verfahren zur Herstellung von N-substituierten
3-Oxypyrrolidinbenzüsäureestern
Anmelder:
Parke, Davis & Company, Detroit, Mich.
(V. St. A.)
Vertreter:
Dr.-Ing. F. Wuesthoff, Dipl.-Ing. G. Puls und
Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. E. Frhr. v. Pechmann,
Patentanwälte, München 9, Schweigerstr. 2
Als Erfinder benannt:
Ralph Edward Bowman,
Little Chalfont, Buckinghamshire,
John Frederich Cavalla,
Hampton Hill, Middlesex,
John Davoll, Shepperton, Middlesex
(Großbritannien)
Beanspruchte Priorität:
Großbritannien vom 22. Februar 1956,
Großbritannien vom 29. Januar 1957
(Nr. 5530)
H2C-
H2C CH2
\N/
-CH-OH
in Abwesenheit von Wasser umsetzt und das Reaktionsprodukt mit Wasser hydrolysiert oder
c) einen Benzilsäurealkylester mit l-Benzyl-3-oxypyrrolidin in Abwesenheit von Wasser und in Anwesenheit eines alkalischen Katalysators umsetzt oder Diphenylchloracetylchlorid mit l-Benzyl-3-oxypyrrolidin in Abwesenheit von Wasser umsetzt und das Reaktionsprodukt mit Wasser hydrolysiert sowie den erhaltenen l-BenzyI-3-oxypyrrolidinbenzilsäureester katalytisch hydriert und den 3-Oxypyrrolidinbenzilsäureester entsprechend N-alkyliert oder N-alkenyliert.
Die verfahrensgemäß erhaltenen N-substituierten 3-Oxypyrrolidinbenzilsäureester zeigen eine koffeinartige Wirkung und können als Analeptica und Stimulantia verwendet werden. Sie unterscheiden sich vorteilhaft von bekannten Stimulantien, z. B. dem bekannten Pentamethylentetrazol.
Bei Vergleichsversuchen, die nach der in Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine, Bd. 42 (1939), S. 242 bis 248, beschriebenen Arbeitsweise durchgeführt wurden, hat das bekannte Analepticum Pentamethylentetrazol schon bei der Dosis von 10 bis 40 mg/kg schwere Krämpfe hervorgerufen. Dagegen bewirken die Verfahrensprodukte bereits bei Dosen von 0,75 bis 1,5 mg/kg eine starke Stimulation, wobei jedoch keine Krampfauslösung eintritt. Eine Krampfauslösung tritt auch bei höheren Dosen nicht ein.
Aus der USA.-Patentschrift 2 695 301 sind zwar ähnliche Pyrrolidinbenzilsäureester, wie der 1-Methyl-2-oxymethylpyrrolidinbenzilsäureester, bekannt; diese
309 779/248
besitzen jedoch eine andersartige, nämlich spasmolytische Wirkung.
Die Erfindung wird durch die nachstehenden Bei-
Beispiel 1
a) Ein Gemisch aus 23 g l-Äthyl-3-oxypyrrolidin (Kp.2o 94 bis 100°C), 51,2g Benzilsäureäthylester und 150 ecm Benzol wird einer azeotropen Destillation zwecks Entfernung von Spuren von Wasser unterworfen, und anschließend werden zu der Lösung 250 mg metallisches Natrium gegeben. Man erhitzt das Gemisch 8 Stunden unter Rückfluß, während man das gebildete azeotrope Gemisch aus Benzol und Alkohol langsam abdestilliert. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit 1 ecm Essigsäure behandelt und mit Wasser gewaschen. Man entfernt das Benzol durch Destillation, destilliert den Rückstand im Vakuum und gewinnt den 1-Äthyl-3-oxypyrrolidinbenzilsäureester als viskoses Öl. Ausbeute 44 g (68%); Kp.0,2 164 bis 17O0C.
b) Das gleiche Reaktionsprodukt wird erhalten, wenn man 8 g l-Äthyl-3-oxypyrrolidin in 40 ecm trockenem Methylendichlorid zu 18,4 g Diphenylchloracetylchlorid in 40 ecm siedendem Methylendichlorid gibt und das Gemisch 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird verdampft, und der Rückstand wird auf dem Dampfbad 5 Minuten mit 200 ecm Wasser erhitzt und dann bei Raumtemperatur 2 Tage stehengelassen. Man behandelt das Gemisch mit Kaliumcarbonat, zieht mit Benzol aus und destilliert das Benzol aus dem Extrakt ab, wobei man rohen l-Äthyl-3-oxypyrrolidinbenzilsäureester erhält. Die Destillation im Vakuum ergibt den reinen Ester. Ausbeute 8 g (31%); Kp.o 197° C.
c) Nach dem unter a) beschriebenen Verfahren können unter Verwendung von Benzilsäureäthylester und den entsprechenden 1-Alkyl- bzw. l-Alkenyl-3-oxypyrrolidinen folgende Verbindungen hergestellt werden:
Mit l-Isopropyl-3-oxypyrrolidin (Kp.13 98 0C) der 1 -Isopropyl-3-oxypyrrolidinbenzilsäureester, Kp.0,2 164 bis 168°C;
mit l-n-Propyl-3-oxypyrrolidin (Kp.20 108° C) der 1 -n-Propyl-3-oxypyrrolidinbenzilsäureester, Kp.0,3 175 bis 176° C;
mit l-Allyl-3-oxypyrrolidin (Kp.25 114° C) der 1 -Allyl-3-oxypyrrolidinbenzilsäureester, Kp.o 3 179 bis 1800C;
mit l-n-Butyl-3-oxypyrrolidin (Kp.32 1300C) der 1 -n-Butyl-3-oxypyrrolidinbenzilsäureester, Kp.0,3 184 bis 1860C;
mit l-Isobutyl-3-oxypyrrolidin (Kp.14 87 bis 94°C) der l-Isobutyl-3-oxypyrrolidinbenzilsäureester, Kp.0,1 159 bis 165°C; mit l-sec.-Butyl-3-oxypyrrolidin (Kp.24 117 bis 1200C) der l-sec.-Butyl-3-oxypyrrolidinbenzilsäureester, Kp.0,i 162 bis 165°C, und mit
1 -tert.-Butyl-3-oxypyrrolidin (Kp.14 98 bis 100° C) der 1 -tert.-Butyl-3-oxypyrrolidinbenzilsäureester, Kp.0,1 158 bis 168°C.
Beispiel 2
a) Ein Gemisch aus 20 g l-Methyl-3-oxypyrrolidin, 51 g Benzilsäureäthylester und 150 ecm Benzol werden einer azeotropen Destillation zur Entfernung von Spuren von Wasser unterworfen. Dann gibt man 250 mg metallisches Natrium zu der Lösung. Man erhitzt das Gemisch 8 Stunden unter Rückfluß, wobei man langsam das gebildete azeotrope ?> Gemisch aus Benzol und Alkohol abdestilliert. Das Reaktionsgemisch kühlt man ab, behandelt es mit 1 ecm Essigsäure und wäscht mit Wasser. Das Benzol destilliert man im Vakuum ab, wobei man den l-Methyl-3-oxypyrrolidinbenzilsäureester als
viskoses Öl gewinnt. Ausbeute 30 g; Kp.i,5bis3s 180 bis 206° C.
b) 3,2 g l-Methyl-3-oxypyrrolidin in 20 ecm trockenem Methylendichlorid werden zu 8,43 g Diphenylchloracetylchlorid in 20 ecm Methylendichlorid gegeben; das Gemisch wird 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand 5 Minuten in 100 ecm Wasser auf dem Dampfbad erhitzt. Man läßt das Gemisch 2 Tage bei Raumtemperatur stehen und behandelt es dann mit Kaliumcarbonat. Man extrahiert das Gemisch mit Benzol, destilliert das Benzol ab und destilliert den Extraktrückstand im Vakuum, wobei man den reinen l-Methyl-3-oxypyrrolidinbenzilsäureester erhält. Ausbeute 2,94 g (30%); Kp.0,3 176°C.
Beispiel 3
Ein Gemisch aus 30 g l-Benzyl-3-oxypyrrolidin (Kp.0,7 119 bis 120°C), 43,5 g Benzilsäureäthylester und 150 ecm Benzol werden nach Beispiel 1 mit 250 mg metallischem Natrium zur Reaktion gebracht. Die anfallende Benzollösung wird mit 1 ecm Essigsäure behandelt und mit Wasser gewaschen. Man destilliert das Benzol und den Überschuß an l-Benzyl-3-oxypyrrolidin ab und entfernt den Benzilsäureäthylester durch Destillation bei 1600C und 3 mm. Der flüssige Rückstand (53 g) aus 1-Benzyl-3-oxypyrrolidinbenzilsäureester .wird in 200 ecm Äthanol gelöst und bei 6O0C in Gegenwart von 4 g 5%iger Palladiumholzkohle mit Wasserstoff katalytisch reduziert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum konzentriert. Beim Digerieren des flüssigen Rückstandes mit Äther werden 22,2 g 3-Oxypyrrolidinbenzilsäureester als kristalline feste Masse erhalten; F. 121 bis 122°C. Ein Gemisch von 14,8 g 3-Oxypyrrolidinbenzilsäureester, 3,6 g n-Butylbromid und 75 ecm Toluol wird unter Rühren 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, filtriert und einer fraktionierten Destillation unterworfen. Der l-n-Butyl-3-oxypyrrolidinbenzilsäureester wird bei 0,3 mm und 184 bis 1S6°C erhalten. Ausbeute: 69%.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten, in 1-Stellung durch niedrige aliphatische Reste substituierten 3-Oxypyrrolidine können nach folgenden Arbeitsweisen hergestellt werden:
Das l-Methyl-3-oxypyrrolidin nach dem in den Berichten der Deutschen Chemischen Gesellschaft, Bd. 61 (1928), S. 263 bis 268, beschriebenen Verfahren;
das n-Butyl-3-oxypyrrolidin nach dem im Journal of the American Chemical Society, Bd. 74 (1952), S. 2871 bis 2875, angegebenen Verfahren und
die übrigen Oxypyrrolidinverbindungen durch Umsetzung von 1,4-Dichlor-3-butanol mit dem entsprechenden Amin analog der im Chemischen
Zentralblatt, 1953, S. 8597, für die Herstellung von l-Phenyl-3-oxypyrrolidin beschriebenen Arbeitsweise.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von N-substituierten 3-Oxypyrrolidinbenzilsäureestern der allgemeinen Formel
    O OH
    H2C-H2C
    CH- O — C — C-P \
    CH2
    R1
    in der R1 eine Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder
    a) einen Benzilsäurealkylester mit einem 3-Oxypyrrolidin der allgemeinen Formel
    H2C CH-OH
    H2C
    CH2
    b) Diphenylchloracetylchlorid mit einem 3-Oxypyrrolidin der allgemeinen Formel
    H2C-H2C
    CH-OH
    CH2
    R1
    in Abv/esenheit von Wasser umsetzt und das Reaktionsprodukt mit Wasser hydrolysiert oder c) einen Benzilsäurealkylester mit 1-Benzyl-3-oxypyrrolidin in Abwesenheit von Wasser und in Anwesenheit eines alkalischen Katalysators umsetzt oder Diphenylchloracetylchlorid mit l-Benzyl-3-oxypyrrolidin in Abwesenheit von Wasser umsetzt und das Reaktionsprodukt mit Wasser hydrolysiert sowie den erhaltenen 1 - Benzyl - 3 - oxypyrrolidinbenzilsäureester katalytisch hydriert und den 3-Oxypyrrolidinbenzilsäureester entsprechend N-alkyliert oder N-alkenyliert.
    R1
    in Abwesenheit von Wasser und in Gegenwart eines alkalischen Katalysators umsetzt oder
    In Betracht gezogene Druckschriften:
    USA.-Patentschrift Nr. 2 695 301;
    Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft, Bd. 61 (1928), S. 263 bis 268;
    Houben — Weyl, Methoden der organischen Chemie, Bd. 8 (1952), S. 526 bis 528;
    B. H el wig, Moderne Arzneimittel, 1956, S. 560, 561.
DE1957P0021258 1956-02-22 1957-02-12 Verfahren zur Herstellung von N-substituierten 3-Oxypyrrolidinbenzilsäureestern. Pending DE1161273B (de)

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