DE1174792B - Verfahren zur Herstellung von neuen 3-Phenyl-granaten-(2)-derivaten und ihren Hydrochloriden - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Internat. Kl.: C07d

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:

Deutsche Kl.: 12 ρ-13

B 69480 IVd/12 ρ
3. November 1962
30. Juli 1964

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 3-Phenyl-granaten-(2)-derivaten der allgemeinen Formel I

C„H,

"N
R

(I)

in der R niedere Alkylreste mit mindestens 2 Kohlenstoffatomen, Alkenyl-, Aralkyl- oder Arylreste bedeutet, und ihren Hydrochloriden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise N-substituierte Norgranatanone-(3) der allgemeinen Formel II

Verfahren zur Herstellung von neuen 3-Phenylgranaten-(2)-derivaten und ihren Hydrochloriden

Anmelder:

C. F. Boehringer & Soehne G. m. b. H.,

Mannheim-Waldhof, Sandhofer Straße

Als Erfinder benannt:

Dr. rer. nat. Otto DoId, Lampertheim (Hess.),

Dr.-Ing. Kurt Stach, Mannheim,

Dr. med. Wolfgang Schaumann,

Mannheim-Waldhof

N
R

(Π)

mit metallorganischen Verbindungen der allgemeinen Formel III

C₆H₅ — Me

(III)

in der Me ein Alkalimetallatom oder den einwertigen Magnesiumhalogenidrest einer Grignardverbindung bedeutet, umsetzt, die erhaltenen 3ß-Phenyl-granatanole-(3«) der allgemeinen Formel IV

(3,S)C₆H₅. _.,.OH (3«)

'N

(IV)

mit wasserabspaltenden Mitteln behandelt und gegebenenfalls die erhaltenen Basen mit Chlorwasserstoffsäure umsetzt.

Die Umsetzung der Verbindungen II und III erfolgt unter den üblichen Bedingungen metallorganischer Synthesen; vorzugsweise arbeitet man unter Verwendung von lithiumorganischen Verbindungen. Die Dehydratation der auf diese Weise erhaltenen Zwischenprodukte IV wird ebenfalls in üblicher Weise durchgeführt; als wasserabspaltende Mittel kommen insbesondere anorganische Säurehalogenide, wie Thionylchlorid, oder Mineralsäuren, z. B. Salzsäure, in Frage.

Die verfahrensgemäß hergestellten 3-Phenyl-gra-

naten-(2)-derivate der allgemeinen Formel I besitzen eine blutdrucksteigernde Wirkung mit Angriffspunkt im Zentralnervensystem. Als Ursache für den Blutdruckanstieg ist eine Erregung des Vasomotorenzentrums anzusehen, denn er bleibt aus, wenn man dieses operativ entfernt. Der hypertensive Effekt kann demnach nicht mit dem der bekannten Sympathicomimetica verglichen werden, die den Blutdruck infolge einer peripheren Vasokonstriktion steigern. Die verfahrensgemäß hergestellten Granatene wurden hinsichtlich ihrer kreislaufanregenden Wirkung mit dem bekannten blutdrucksteigernden Mittel l-Phenyl-2-pyrrolidino-pentan-hydrochlorid verglichen.

Die pharmakologischen Untersuchungen wurden an Katzen durchgeführt, wobei eine umfangreiche Kreislaufanalyse (Bestimmung des Blutdrucks, des Herzminutenvolumens, der Herzschlagfolge usw.) vorgenommen wurde. Hierbei ergab sich, daß die verfahrensgemäß hergestellten Verbindungen ebenso wie die Vergleichssubstanz den arteriellen Blutdruck erhöhen sowie zu einer Steigerung des Herzminutenvolumens führen. Sie unterscheiden sich jedoch von der bekannten Verbindung hinsichtlich der Regulationsvorgänge und deren Auswirkungen. Die notwendige Vermehrung der Herzleistung wird bei den Granatenen durch eine primäre Vergrößerung des Herzschlag-

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volumens erreicht, während bei der bekannten Verbindung eine sehr starke Frequenzzunahme des Herzens vorliegt; die gleichzeitige Verminderung des Auswurfsvolumens pro Herzschlag führt bei dieser Verbindung zwangläufig zu einer unökonomischen Belastung des Herzens unter Verminderung des Nutzeffektes.

Aus dem Journal of the American Chemical Society, Bd. 73 (1951), S. 3419 bis 3424, ist bereits das 3-Phenyl-

Isopropanol umkristallisiert und schmilzt bei 165 bis 166 ⁰C unter Zersetzung.

_ Zu einer Lösung von 25 ml Thionylchlorid in 200 ml Äther werden in der Kälte 32,6 g N-Benzyl-3ß-phenylnorgranatanoI-(3 x) zugegeben und der Ansatz 30 Minuten am Rückfluß erhitzt; darauf werden überschüssiges Thionylchlorid und Äther abdestilliert. Den Rückstand versetzt man mit 20 ml Äthanol, dann mit einer Lösung von 14 g Kaliumhydroxyd in

granaten-(2) bekannt, jedoch wurden Angaben über io 25 ml Wasser und 50 ml Äthanol und schließlich noch seine Wirkungsweise nicht gemacht. Diese Verbindung mit einer Lösung von 30 g Kaliumhydroxyd in 150 ml wurde ebenfalls hinsichtlich ihrer kreislaufanregenden Wasser. Das Gemisch wird ausgeäthert, die Äther-Wirkung untersucht; sie ist bei gleichem Dosierungs- lösung getrocknet, eingeengt und der Rückstand verhältnis den neuen Granatenderivaten erheblich destilliert. Man erhält so 23,9 g (78,0%) N-Benzylunterlegen. Insbesondere ist hervorzuheben, daß die 15 3-phenyl-norgranaten-(2) vom Kp._O4 190 bis 196°C. neuen Verbindungen in erster Linie das Herzminuten- Die Base kristallisiert und schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 61 bis 62⁰C; Hydrochlorid: F. 201 bis 202° C (aus Essigester).

Die Wasserabspaltung aus dem N-Benzyl-(3ß)-phenyl-norgranatanol-(3*) kann auch in folgender Weise durchgeführt werden:

30,7 g (0,1 Mol) N-Benzyl-(3/3)-phenyl-norgranatanol-(3*) werden in einem Gemisch von 50 ml Wasser und 50 ml konzentrierter Salzsäure 7 Stunden unter

trotzdem den Blutdruck bei Ratten, Kaninchen und 25 Rühren im Wasserbad erhitzt. Darauf werden 200 ml Katzen in Urethannarkose, während die genannten Wasser zugesetzt, der Ansatz mit Natronlauge alka-Verbindungen in dieser Versuchsanordnung selbst in
krampferzeugenden Dosen unwirksam sind.

volumen steigern und nur ausnahmsweise zu einer Zunahme des Gefäßwiderstandes führen, während das bekannte Granatenderivat lediglich den Gefäßwiderstand steigert.

Im Vergleich mit zentral erregenden Stoffen, wie Pentamethylentetrazol und β,/J-Pentamethylen-y-hydroxy-natriumbutyrat, besitzen die Verfahrensprodukte praktisch keine analeptische Wirkung, steigern aber

Die Verfahrensprodukte können bei der Behandlung

sieren aus Alkohol bei 60 bis 62° C. Das in üblicher Weise hergestellte Hydrochlorid wird aus einem Gemisch von Isopropanol und Essigester umkristalli-

lisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und eingeengt. Bei der Destillation des Rückstandes erhält man 20,3 g

der Hypotonie Verwendung finden. 30 (70,2 %)N-Benzyl-3-phenyl-norgranaten-(2) vom Kp._0>2

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. 185 bis 198⁰C. Die Base schmilzt nach dem LJmkristalli-Für die Bezeichnung der Verfahrensprodukte wurde

die von K. Aider in die Literatur eingeführte moderne Nomenklatur benutzt (vgl. Berichte der deutschen Chemischen

S. 1544 bis 1554).

Beispiele 1. N-Benzyl-3-phenyl-norgranaten-(2)

Zu 2,1 g Lithiumspänen in 100 ml absolutem Äther 40 Äthylamin und Glutardialdehyd in wäßrigem Medium

wird ein Körnchen Jod gegeben. Eine Lösung von in Gegenwart von Natriumacetat hergestellt worden

23,6 g (0,15MoI) Brombenzol in 150 ml Äther wird ist, und Phenyllithium werden nach der im Beispiel 1

unter Rühren langsam zugetropft. Falls die Reaktion beschriebenen Arbeitsweise umgesetzt. Man erhält in

nicht anspringt, wird sie nach dem Zugeben der 31,l°/_oiger Ausbeute N-Äthyl-(3/?)-phenyl-norgranat-

ersten Tropfen der Brombenzollösung durch leichtes 45 anol-(3«); Kp._0-3 155 bis 157⁰C; F. 79 bis 8O⁰C

Erhitzen eingeleitet; das Anspringen ist am Ver- (aus Ligroin). Das in üblicher Weise hergestellte

schwinden der Jodfärbung und an der Wärmeent- Hydrochlorid schmilzt bei 247⁰C unter Zersetzung

wicklung (Sieden) zu erkennen. Nach der Beendigung (nach der Umkristallisation aus Äthanol). _t

des Zutropfens wird noch eine Stunde unter Rückfluß Zu einer Lösung von 30,8 g N-Äthyl-(3/S)-phenyl-

erhitzt. Darauf gibt man eine Lösung von 15,3 g 5° norgranatanol-(3a) in 110 ml absolutem Äther werden

(0,1 Mol) N-Benzyl-norgranatan-3-on [Kp._0j2 165 bis 45 ml Thionylchlorid unter Eiskühlung langsam

Gesellschaft, Bd. 86 [1953], 35 siert; F. 201 bis 202°C.

2. N-Äthyl-3-phenyl-norgranaten-(2)

N-Äthyl-norgranatan-(3)-on [Kp._Oil 90 bis 95°C], das durch die Umsetzung von Aceton-dicarbonsäure,

169 ° C], das durch die Umsetzung von Glutardialdehyd, Aceton-dicarbonsäure und Benzylamin in wäßrigem Milieu bei ph 3 hergestellt worden ist, in 100 ml Äther tropfenweise zu, wobei das Gemisch ins Sieden gerät; danach wird noch 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen werden 100 ml Eiswasser sehr vorsichtig, zunächst tropfenweise, zugesetzt. Die ätherische Schicht wird abgetrennt und die wäßrige

zugetropft. Man erhitzt 30 Minuten auf 4O⁰C, destilliert dann überschüssiges Thionylchlorid und Äther im Vakuum ab und löst den Rückstand in 50 ml Äthanol. Unter Eiskühlung wird eine Lösung von 37 g Kaliumhydroxyd in 52 ml Wasser, darauf nochmals eine Lösung von 15,7 g Kaliumhydroxyd in 295 ml Wasser zugetropft. Das Gemisch wird dann mit Äther ausgeschüttelt, die Ätherlösung abgetrennt, getrocknet,

Phase mehrmals mit Äther ausgeschüttelt. Die ver- 60 eingeengt und der Rückstand destilliert. Man erhält einigten Ätherlösungen werden getrocknet und ein- 23,9 g (=80,3%) N-Äthyl-3-phenyl-norgranaten-(2)

bis

geengt. Bei der Destillation des Rückstandes erhält man 16,3 g (= 53 % der Theorie) N-Benzyl-(3/3)-phenylnorgranatanol-(3«) vom Kp._0/5 200 bis 215°C.Die Substanz schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Ligroin bei 109 bis 110° C; das in üblicher Weise durch die Behandlung der Base mit ätherischer Salzsäure hergestellte Hydrochlorid wird aus Dioxan oder

vom Kp._u 177 bis 179° C. Das in üblicher Weise hergestellte Hydrochlorid schmilzt bei 194 bis 196°C (nach der Umkristallisation aus Methyläthylketon).

3. N-(jS-Phenäthyl)-3-phenyl-norgranaten-(2)

N-(/?-Phenäthyl)-norgranatan-3-on [Kp._{o λ} 180 bis 195°C; F. 54 bis 56⁰C], das durch die Umsetzung

von Aceton-dicarbonsäure, ^-Phenäthylaminhydrochlorid und Glutardialdehyd in wäßrigem Medium bei pn 3,5 hergestellt worden ist, und Phenyllithium werden nach der im Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise umgesetzt. Man erhält in 19,0%iger Ausbeute N-((3-Phenäthyl)-(3/?)-phenyl-norgranatanol-(3«); Kp. _{0 2} 227 bis 234°C; F. 113 bis 114°C (nach der Umkristallisation aus Ligroin). Das in üblicher Weise hergestellte Hydrochlorid schmilzt bei 239 bis 24O⁰C unter Zersetzung (nach der Umkristallisation aus Isopropanol).

25,6 g N-(/S-Phenäthyl)-3/?-phenyl-norgranatanol-(3«) werden mit 250 ml 6n-Salzsäure versetzt und 7 Stunden bei etwa 95⁰C gerührt. Nach dem Erkalten wird die ausgefallene kristalline Substanz abgesaugt; man erhält so in fast quantitativer Ausbeute 28 g N-(/?-Phenäthyl)-3-phenyl-norgranaten-(2) in Form des Hydrochlorids; F. 274 bis 275°C (aus Äthanol). Aus einer wäßrigen Lösung des Hydrochlorids kann die Base mit Natronlauge freigesetzt werden; Kp._{o 3} 185 bis 193⁰C.

4. N-(p-Methylbenzyl)-3-phenyl-norgranaten-(2)

N-(p-Methylbenzyl)-norgranatan-3-on [Κρ._Οιβ 180 bis 187°C; F. 103 bis 105° C] das aus Aceton-'dicarbonsäure, Glutardialdehyd und p-Methylbenzylamin in wäßrigem Medium in Gegenwart von Natriumacetat hergestellt worden ist, und Phenyllithium werden nach der im Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise in ätherischer Lösung umgesetzt. Man erhält in 21,9%ig^er Ausbeute N - (p - Methylbenzyl) - 3ß - phenyl - norgranatanol-(3«) vom Kp._0i2 208 bis 212°C; F. 133 bis 135°C (nach der Umkristallisation aus hochsiedendem Petroläther). Das in üblicher Weise hergestellte Hydrochlorid schmilzt bei 159⁰C unter Zersetzung (nach der Umkristallisation aus Isopropanol).

Durch das Erhitzen mit konzentrierter Salzsäure gemäß der im Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise läßt sich diese Verbindung in 80,3%iger Ausbeute in N-(p-Methylphenyl)-3-phenyl-norgranaten-(2) überführen; Kp._0i2 170 bis 18O⁰C. Das in üblicher Weise hergestellte Hydrochlorid schmilzt bei 181 bis 183 ⁰C (nach der Umkristallisation aus Essigester).

5. N-(o-Methylbenzyl)-3-phenyl-norgranaten-(2)

In analoger Weise wie im Beispiel 4 beschrieben erhält man durch Umsetzung von N-(o-Methylbenzyl)-norgranatan-3-on [F. 50 bis 52° C] und Phenyllithium in 33,4%iger Ausbeute das N-(o-Methylbenzyl)-3^-phenyl-norgranatanol-(3«); Kp._0>15 215 bis 232° C; F. 94 bis 96⁰C (nach der Umkristallisation aus Petroläther). Diese Verbindung läßt sich in analoger Weise durch das Erhitzen mit konzentrierter Salzsäure in N - (o - Methylbenzyl) - 3 - phenyl - norgranaten - (2) vom Kp._0fl5 160 bis 185°C überführen. Ausbeute: 70,7% der Theorie. Das in üblicher Weise hergestellte Hydrochlorid schmilzt bei 216 bis 218°C (nach der Umkristallisation aus Isopropanol).

6. N-Allyl-3-phenyl-norgranaten-(2)

N-Allyl-norgranatan-3-on [Kp.₁₂ 135 bis 137⁰C], das aus Glutardialdehyd, Aceton-dicarbonsäure und Allylamin in wäßrigem Medium in Gegenwart von Natriumacetat hergestellt worden ist, und Phenyllithium werden wie im Beispiel 1 beschrieben wird miteinander umgesetzt. Man erhält in 33,2%iger Ausbeute N-Allyl-3^-phenyl-norgranatanol-(3«) vom Kp._0/2 160 bis 180°C; F. 72 bis 74°C (nach der Umkristallisation aus Petroläther). Das in üblicher Weise hergestellte Hydrochlorid schmilzt bei 236⁰C unter Zersetzung (nach der Umkristallisation aus Isopropanol).

Diese Verbindung kann durch das Erhitzen mit konzentrierter Salzsäure nach der im Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise in 60,2%iger Ausbeute in das N-Allyl-3-phenyl-norgranaten-(2) übergeführt werden; Kp._Oi? 143 bis 158°C; F. 80 bis 82°C (nach der Umkristallisation aus Aceton). Das in üblicher Weise hergestellte Hydrochlorid schmilzt bei 193 bis 195⁰C (nach der Umkristallisation aus Methyläthylketon).

7. 3,N-Diphenyl-norgranaten-(2)

N-Phenyl-norgranatan-3-on [Kp._0i2 165 bis 175⁰C; F. 62 bis 64⁰C], das durch die Umsetzung von Glutardialdehyd, Aceton-dicarbonsäure und Anilin in wäßrigem Medium bei ph3,5 hergestellt worden ist, und Phenyllithium werden nach der im Beispiel 1 beschriebenen Methode umgesetzt. Man erhält in 33,8°/oiger Ausbeute 3ß,N-Diphenyl-norgranatanol-(3a) vom Kp.₀,4 188 bis225⁰C; F. 106 bis 107°C (nach der Umkristallisation aus Methanol). Das in üblicher Weise hergestellte Hydrochlorid schmilzt bei 194⁰C unter Zersetzung (nach der Umkristallisation aus Isopropanol).

Durch das Erhitzen dieser Verbindung mit konzentrierter Salzsäure erhält man in 51,l%iger Ausbeute das 3,N-Diphenyl-norgranaten-(2) vom Kp._0>05 173 bis 183 ⁰C. Das in üblicher Weise hergestellte Hydrochlorid schmilzt nach der Umkristallisation aus Methyläthylketon bei 177 bis 179,5⁰C.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von neuen 3-Phenylgranaten-(2)-derivaten der allgemeinen Formel

   C₈H₅

   in der R niedere Alkylreste mit mindestens 2 Kohlenstoffatomen, Alkenyl-, Aralkyl- oder Arylreste bedeutet, und ihren Hydrochloriden, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise N-substituierte Norgranatanone-(3) der allgemeinen Formel

   N'

   I 1

   mit metallorganischen Verbindungen der allgemeinen Formel

   C₆H₅ — Me

   in der Me ein Alkalimetallatom oder den einwertigen Magnesiumhalogenidrest einer Grignardverbindung bedeutet, umsetzt, die erhaltenen 3/3-Phe-

   nyl-granatanole-(3«) der allgemeinen Formel ₆H₅^ OH (3 öc)

   'N" R

   mit wasserabspaltenden Mitteln behandelt und gegebenenfalls die erhaltenen Basen mit Chlorwasserstoffsäure umsetzt.

   In Betracht gezogene Druckschriften:
   Journal of the American Chemical Society, Bd. 73 (1951), S. 3419 bis 3424;

   B. H el wig, Moderne Arzneimittel, 1961, S. 716 ίο bis 717.

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