DE69823866T2 - Substanz ft-0554 und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

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Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die neue Substanz FT-0554, die zur Behandlung einer Parasiteninfektion, speziell Helminthe, verwendbar ist, und auf ihre Herstellung.
  • STAND DER TECHNIK
  • Parasitose ist als Resultat der Verbesserung der hygienischen Bedingungen und der Weiterentwicklung von Anthelmintica im Zurückgehen. In jüngerer Zeit sind allerdings Import-Parasitose, zoonotische Parasitose, Gelegenheits-Parasitose und Parasitose, die von leicht verderblichen Lebensmitteln herrührt, vorherrschend und werden zu kritischen Problemen. Außerdem erzeugt die Parasitose große wirtschaftliche Belastungen bei der Viehzucht und Landwirtschaft. Bei einer Helminthe-Infektion werden derzeit Avermectine, Mebendazol, Praziquantel und andere zur Helminthe-Behandlung verwendet.
  • PROBLEME, DIE DURCH DIE ERFINDUNG GELÖST WERDEN SOLLEN
  • Derzeit verwendete Anthelmintica, z. B. Avermectine, Mebendazol und Praziquantel, sind im Hinblick auf Verwendbarkeit und Toxizität nicht immer zufriedenstellend, und daher werden vehement Anthelmintica gefordert, die diese Problem lösen können.
  • Als Folge stellt die vorliegende Erfindung die neue Substanz FT-0554, die die obigen Forderungen erfüllen kann, und ihre Herstellung bereit.
  • MITTEL ZUR LÖSUNG DER PROBLEME
  • Wir haben NADH-Fumarat-Reduktase, die eine der vielversprechenden Ziele gegen Anthelmintica war, im Elektronentransportsystem der Helminthe untersucht und zur Durchmusterung in der mikrobiellen Kultur ausgenutzt. Wir haben festgestellt, dass die neue Substanz FT-0554 NADH-Fumarat-Reduktase-Inhibitoraktivität hatte, und haben entsprechend dieser Kenntnis die vorliegende Erfindung vollendet.
  • Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht in der Bereitstellung der Substanz FT-0554, die durch die Verbindung der Formel [I] dargestellt wird:
  • Figure 00010001
  • Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht in der Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung der Substanz FT-0554 der Formel [I]
    Figure 00020001
    umfassend Kultivieren eines Mikroorganismus, der zu einem Fungus gehört, der die Aktivität zur Produktion der Substanz FT-0554 besitzt, Akkumulieren der Substanz FT-0554 in Kulturmedium und Isolieren der Substanz FT-0554 aus dem Kulturmedium.
  • Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht in der Bereitstellung eines Mikroorganismus, der zu den Fungi gehört und Aktivität zur Produktion der Substanz FT-0554 im oben genannten Verfahren hat, wobei dieser Mikroorganismus Aspergillus niger FT-0554 ist. Noch eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht in der Bereitstellung eines Mikroorganismus, der zu den Fungi gehört und die Aktivität zur Produktion der Substanz FT-0554 hat und der Aspergillus niger FT-0554 ist.
  • Somit stellt die vorliegende Erfindung bereit:
    • – eine Substanz der Formel [I]
      Figure 00020002
    • – ein Verfahren zur Herstellung einer Substanz der Erfindung, das Kultivieren eines Fungus, der fähig ist, diese Substanz zu produzieren, in einem Medium, Akkumulieren der Substanz in dem Kulturmedium und Isolieren der Substanz aus der kultivierten Masse umfasst;
    • – einen Fungus, der fähig ist, eine Substanz gemäß der vorliegenden Erfindung zu produzieren, wobei der Fungus Aspergillus niger FT-0554 (FERM BP-6443) oder eine Variante oder Mutante davon ist, der/die fähig ist, diese Substanz zu produzieren;
    • – eine Kultur, die einen Fungus der Erfindung, eine Stickstoffquelle und eine Kohlenstoffquelle umfasst;
    • – eine Substanz der Erfindung zur Verwendung als Inhibitor der NADH-Fumarat-Reduktase;
    • – eine Substanz gemäß der Erfindung zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung von Helminthiasis; und
    • – Verwendung einer Substanz der Erfindung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von Helminthiasis.
  • FT-0054-Substanz produzierender Mikroorganismus ist der Fungus, der Produktionsaktivität für die Substanz FT-0054 hat und ist nicht begrenzt. Ein vorteilhaftes Beispiel für einen Mikroorganismus, der zur Produktion von FT-0554 eingesetzt wird, ist ein Fungusstamm FT-0054, der aus einem Schwamm isoliert wurde, der von den Erfindern der vorliegenden Erfindung neu gesammelt wurde.
  • Taxonmikale Eigenschaften eines Stamms FT-0554.
  • (1) Kultureigenschaften auf verschiedenen Medien
  • Die Resultate einer makroskopischen Betrachtung des Stamms des vorliegenden Mikroorganismus, der für 7 Tage bei 25°C kultiviert wurde, sind in Tabelle 1 angegeben.
  • Tabelle 1
    Figure 00030001
  • (2) Morphologische Eigenschaften
  • Der Mikroorganismus der vorliegenden Erfindung zeigt auf Czapek-Hefeextrakt-Agarmedium, das 50% Meerwasser enthält (Salzgehalt 3,4%), Malzextrakt-Agarmedium, Czapek- Hefeextrakt-Agarmedium, das 20% Saccharose enthält, und Kartoffel-Glucose-Agarmedium gutes Wachstum mit reichlich Konidien.
  • Eine mikroskopische Betrachtung von Kolonien, die auf Czapek-Hefeextrakt-Agarmedium gewachsen waren, zeigt transparente Hyphen mit Scheidewänden, gerade gewachsenem Konidienträger auf dem Substratmyzel mit Längen von 500 μm–2,5 mm und Fußzellen an der Basis. Die oberen Teile der Konidienträger sind hypertroph und sphärisch bis subsphärisch mit Bildung von Vesikeln eines Durchmessers von 35–60 μm.
  • Viele Aspergilli bestehen aus Metulae und Phialiden mit einer Größe von 8,4–11,4 × 2,4–3,4 μm bzw. 5,4–8,6 × 2,8–3,3 μm. Die Gesamtheit der Vesikel ist mit Metulae unter Bildung von Konidienköpfen, die von sphärisch bis zylindrisch segmentiert sind, bedeckt. Konidien sind kugelig und haben einen Durchmesser von 3–4,5 μm und eine glatte bis raue Oberfläche.
  • (3) Physiologische Eigenschaften
  • 1) Optimale Wachstumsbedingungen
  • Die optimalen Wachstumsbedingungen des vorliegenden Stamms sind pH 5–7, Temperatur 16–36°C und Meerwasserkonzentration Salzkonzentration 3,4%; es wird natürliches Meerwasser verwendet. 50–100%.
  • 2) Wachstumsbedingungen
  • Der Wachstumsbereich des Stamms ist ph 3–10, die Temperatur ist 12–45°C und die Meerwasserkonzentration Salzkonzentration 3,4%; es wird natürliches Meerwasser verwendet. ist 0–100%.
  • 3) Natur
    • aerob
  • Wie oben gezeigt wurde, werden Kulturbedingungen, taxonomikale Eigenschaften und physiologische Eigenschaften des erfindungsgemäßen Mikroorganismus, Stamm FT-0554, mit den bekannten Mikroorganismusstämmen verglichen. Der erfindungsgemäße Stamm wird als zu Aspergillus niger zugehörig identifiziert und als Aspergillus niger FT-0554 bezeichnet.
  • Der erfindungsgemäße Mikroorganismenstamm wurde als Aspergillus niger FT-0554 FERM P-16399 am 1. September 1997 beim National Institute of Bioscience and Human-Technology, Agency of Industrial Science and Technology, Ministry of International Science and Technology, 1–3, Higashi 1-chome, Tsukuba-shi, Ibaraki-ken, Japan hinterlegt. Außerdem wurde der erfindungsgemäße Mikroorganismenstamm am 31. Juli 1998 entsprechend den Bestimmungen des Budapester Vertrags bei der Hinterlegungsstelle National Institute of Bioscience and Human-Technology, Agency of Industrial Science and Technology, Ministry of International Science and Technology, 1–3, Higashi 1-chome, Tsukuba-shi, Ibaraki-ken, Japan hinterlegt und erhielt die Eingangsnummer FERM BP-6443.
  • Die Herstellung der Substanz FT-0554 gemäß der vorliegenden Erfindung kann durch Kultivieren eines Mikroorganismus, der zu den Fungi gehört und Produktionsaktivität für die Substanz FT-0554 hat, und Isolieren des Produktes aus der Kulturmasse und Reinigen des Produktes hergestellt werden. Der in der vorliegenden Erfindung eingesetzte Mikroorganismusstamm kann der obige Mikroorganismusstamm, seine Varianten und Mutanten sowie alle Stämme, die Aktivität zur Produktion der Substanz FT-0554 haben und zu den Fungi gehören, sein.
  • Nährstoffquellen für die Herstellung der obigen Substanz FT-0554 können Nährstoffquellen für Fungi sein. Beispiele für Stickstoffquellen sind im Handel erhältliches Pepton, Fleischextrakt, Maissirup, Baumwollsamenpulver, Erdnusspulver, Sojabohnenmehl, Hefeextrakt, NZ-Amin, Caseinhydrolysat, Natriumnitrat, Ammoniumnitrat und Ammoniumsulfat. Beispiele für Kohlenstoffquellen sind Kohlenhydrate, z. B. Glycerin, Stärke, Glucose, Galactose und Mannose, oder eine Kohlenstoffquelle wie Fette und Öl; und anorganische Salze wie Natriumchlorid, -phosphat, Calciumcarbonat und Magnesiumsulfat. Diese können auch kombiniert verwendet werden.
  • Spurenmetallsalz und tierisches, pflanzliches Öl oder Mineralöl können als Antiformmittel zugesetzt werden, wenn dies erforderlich ist. Diese sind Substanzen, die durch den produzierenden Stamm assimiliert werden können und zur Herstellung der Substanz FT-0554 nützlich sind. Es können alle Medien, die zur Kultivierung des Fungus bekannt sind, verwendet werden. Eine Massenproduktion der Substanz FT-0554 kann vorzugsweise durch eine Flüssigkultur durchgeführt werden. Eine Kulturtemperatur kann innerhalb des Bereichs des Wachstums des produzierenden Mikroorganismusstamms und der Produktion der Substanz FT-0554 gewählt werden. Ein Kultivieren kann durch Auswählen geeigneter Bedingungen, die von der Natur des die Substanz FT-0554 produzierenden Stamms abhängen, durchgeführt werden.
  • Die Substanz FT-0554 kann durch ein mit Wasser nicht mischbares organisches Lösungsmittel, z. B. Chloroform und Ethylacetat, aus der Kulturflüssigkeit extrahiert werden. Zusätzlich zu dem obigen Extraktionsverfahren kann ein bekanntes Isolierungsverfahren, das für eine lipophile Substanz verwendet wird, z. B. Adsorptionschromatographie, Gelfiltrationschromatographie, Abkratzen von einer Dünnschichtchromatographieplatte, Zentrifugationsgegenstromchromatographie, HPLC und dergleichen mit oder ohne Kombination derselben oder Verfahrenswiederholung angewendet werden, um die Substanz zu reinigen.
  • Die physikalisch-chemischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Substanz sind wie folgt.
    • (1) Natur: weißes Pulver oder amorph
    • (2) Molekulargewicht: 361,2374 (M + H, Hochauflösungs-Massenspektroskopie mit schnellen Atomstrahlen (FAB-Massenspektroskopie))
    • (3) Molekülformel: C22H32O4
    • (4) Spezifische Drehung: [α]D 25 = +35,3° (c = 0,1, 1-Propanol)
    • (5) UV-Absorptionsmaximum (in 1-Propanol): Wie in 1 gezeigt, Absorptionsmaximum bei 205 nm (Schulter: ε = 10800) und 231 nm (ε = 21000).
    • (6) IR-Absorptionsmaximum (KBr-Tablette): Wie in 2 gezeigt, Absorptionsmaximum bei 3430, 2960, 2920, 2850, 1740, 1660, 1460, 1400, 1380, 1180, 1120 und 1000 cm–1
    • (7) 1H-NMR: chemische Verschiebung in Deuterochloroform (ppm) und Spin-Spin-Kopplungskonstante (Hz) in Tabelle 2
    • (8) 13C-NMR: chemische Verschiebung in Deuterochloroform (ppm) in Tabelle 2
    • (9) Löslichkeit im Lösungsmittel: löslich in Chloroform, Ethanol, 1-Propanol, Toluol und Ethylacetat, in Wasser und n-Hexan unlöslich
    • (10) Farbreaktion: für Schwefelsäure und Iod positiv
  • Tabelle 2
    Figure 00060001
  • In Tabelle 2: s: Singulett, d: Doublett, t: Triplett, d: Quartett, m: Multiplett, H: Protonenzahl und J: Spin-Spin-Kopplungskonstante (Hz).
  • Als Resultat der detaillierten Untersuchung der physikalisch-chemischen Eigenschaften und der Spektraldaten der Substanz FT-0554 wurde festgestellt, dass die Substanz FT-0554 die folgende chemische Struktur hat.
  • Figure 00070001
  • Wie oben angegeben wurde, sind die physikalisch-chemischen Eigenschaften der Substanz FT-0554 im Detail erläutert worden, allerdings wurde keine Verbindung, die identische Eigenschaften hat, beschrieben. Folglich wird die Substanz FT-0554 als neue Substanz definiert.
  • Die NADH-Fumarat-Reduktase-Inhibitoraktivität der erfindungsgemäßen Substanz FT-0554 wird wie folgt erläutert:
  • Muskeln von Ascaris suum wurden in 120 mM Natriumphosphatlösung (pH 7,0) homogenisiert und für 10 Minuten bei 3000 × g zentrifugiert, um die Überstandlösung zu sammeln. Der Überstand wurde außerdem mit 10.000 × g für 20 Minuten zentrifugiert, um das Präzipitat zu sammeln. Das Präzipitat wurde in 120 mM Natriumphosphatlösung (pH 7,0) suspendiert, um die Mitochondrienfraktion zu erhalten.
  • Nachdem 10 μl Testprobe, gelöst in 50% Diemethylsulfoxid, in 96 Vertiefungen einer Mikroplatte gegeben worden waren, wurden 120 mM Natriumphosphatlösung (pH 7,0), die 0,35 mM NADH, 7,2 mM Dinatriumfumarat und 18 mg/ml Rinderserumalbumin enthielt, zugegeben und im Mikroplatten-Lesegerät ELx808 (Bio-Tek Industries Co.) bei 37°C für 5 Minuten vorinkubiert.
  • Die Mitochondrienfraktion von Ascaris suum, 10 μl (Proteingehalt 0,3 mg), wurde zugegeben und es wurde bei 37°C für 10 Minuten inkubiert. Die NADH-Absorption bei 340 nm wurde alle 15 Sekunden gemessen. Als Resultat wurde eine quantitative Messung der NADH-Fumarat-Reduktase-Aktivität erhalten, die sich durch eine Abnahme in der Steigung der Extinktionskurve bei 340 nm zeigt. Eine 50%-ige Inhibierung der NADH-Fumarat-Reduktase-Aktivität wurde mit 2,8 μM der Substanz FT-0554 erhalten. Folglich kann davon ausgegangen werden, dass die Substanz FT-0554 als Arzneimittel zur Behandlung oder Prävention von Helminthiase verwendet werden kann.
  • Die antimikrobielle Aktivität der Substanz FT-0554 der vorliegenden Erfindung ist wie folgt.
  • Eine Chloroformlösung der erfindungsgemäßen Verbindung (1 mg/ml), 10 μl, wird auf eine Filterpapierscheibe (Advantec Co., Durchmesser 6 mm) aufgetragen, die zur Entfernung des Lösungsmittels luftgetrocknet wird. Die getrockneten Scheiben werden auf die Agar-Platten, die Testorganismen enthalten, aufgebracht, für 24 Stunden bei 37°C oder 27°C inkubiert und es wird der Durchmesser der Hemmzone um die Papierscheibe gemessen. Die Resultate sind in Tabelle 3 angegeben.
  • Tabelle 3
    Figure 00080001
  • Wie in Tabelle 3 gezeigt ist, hat die erfindungsgemäße Substanz FT-0554 gegenüber einigen Mikroorganismen eine schwache Wachstumsinhibierungsaktivität.
  • KURZE ERLÄUTERUNG DER ZEICHNUNGEN
  • 1 zeigt das UV-Spektrum der erfindungsgemäßen Substanz FT-0554 in 1-Propanol-Lösung (50 μM).
  • 2 zeigt das IR-Spektrum der erfindungsgemäßen Substanz FT-0554 (KBr-Tablette).
  • ERFINDUNGSGEMÄSSE AUSFÜHRUNGSFORMEN
  • Die folgenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung, sind aber nicht zu ihrer Beschränkung angegeben.
  • BEISPIEL
  • Eine Platinöse voll Aspergillus niger FT-0554 (FERM BP-6443), kultiviert in Schrägagarmedium, wurde in das flüssige Medium (pH 7,0), das 2,0% Glucose, 0,5% Polypepton (Nihon Seiyaku Co.), 0,1% Agar, 0,2% Hefeextrakt (Oriental Yeast Co.), 0,05% Magnesiumsulfat. 7 Hydrat und 0,1% Kaliumdihydrogenphosphat, gelöst in 50% natürlichem Meerwasser (Salzkonzentration 3,4%, es wurde natürliches Meerwasser verwendet) enthielt und in 100 ml in einem 500 ml-Erlenmeyerkolben verteilt war, inokuliert und für 2 Tage bei 27°C als Schüttelkultur kultiviert.
  • Diese Impfkulturflüssigkeit wurde mit je einem 1 ml in das flüssige Medium, das 2,4% Kartoffel-Dextrose-Brühe (Difco Inc.), gelöst in 50% natürlichem Meerwasser (Salzkonzentration 3,4%; es wurde natürliches Meerwasser verwendet) enthielt und zu je 100 ml in einem 500 ml-Erlenmeyerkolben (× 30 Kolben) aufgeteilt war, geimpft, und es wurde über 96 Stunden eine Schüttelkultur bei 27°C durchgeführt.
  • Das kultivierte flüssige Medium wurde zentrifugiert und das erhaltene Mycelium wurde mit 3 Liter Ethanol extrahiert. Ethanol wurde im Vakuum entfernt. Mycelium wurde erneut mit n-Hexan extrahiert und im Vakuum konzentriert, wobei die Rohsubstanz I, 1,9 g, erhalten wurde. Diese wurde auf die Silicagelsäule (95 g, Merck Art. 7734), die mit n-Hexan gepackt worden war, aufgebracht, mit einem Gemisch aus n-Hexan-Ethylacetat (10 : 1) gewaschen und mit n-Hexan-Ethylacetat (10 : 2) eluiert. Das Eluat wurde im Vakuum konzentriert, wodurch die Rohsubstanz II, 22,7 mg, erhalten wurde. Die Rohsubstanz II wurde auf Silicagel-Dünnschichtplatten (Merck Art. 5744) aufgetragen und mit n-Hexan-Ethylacetat (1 : 1) entwickelt. Die aktive Fraktion wurde abgekratzt und mit Chloroform-Methanol (2 : 1) eluiert. Das Eluat wurde im Vakuum konzentriert, wodurch eine Rohsubstanz III, 13,4 mg, erhalten wurde. Außerdem wurde die Substanz III auf eine Sephadex LH-20-Säule aufgebracht und mit Chloroform-Methanol (1 : 2) eluiert. Das Eluat wurde im Vakuum konzentriert, wodurch die Substanz FT-0554 als weißes Pulver erhalten wurde (10,0 mg).
  • EFFEKT DER ERFINDUNG
  • Wie vorstehend erläutert wurde, wird davon ausgegangen, dass die erfindungsgemäße Substanz FT-0554 eine zufriedenstellende und nützliche Substanz bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Parasitose ist.

Claims (8)

  1. Substanz der Formel [I)
    Figure 00100001
  2. Verfahren zur Herstellung einer Substanz nach Anspruch 1, das Kultivieren eines Fungus, der fähig ist, diese Substanz zu produzieren, in einem Medium, Akkumulieren der Substanz in dem Kulturmedium und Isolieren der Substanz aus der kultivierten Masse umfasst.
  3. Verfahren nach Anspruch 2, wobei der Fungus Aspergillus niger FT-0554 (FERM BP-6443) oder eine Variante oder Mutante davon, der/die zur Produktion dieser Substanz fähig ist, ist.
  4. Fungus, der fähig ist, eine Substanz gemäß Anspruch 1 zu produzieren, wobei der Fungus Aspergillus niger FT-0554 (FERM BP-6443) oder eine Variante oder Mutante davon, ist, der/die fähig ist, die Substanz zu produzieren.
  5. Kultur, die einen Fungus nach Anspruch 4, eine Stickstoffquelle und eine Kohlenstoffquelle umfasst.
  6. Substanz nach Anspruch 1 zur Verwendung als Inhibitor von NADH-Fumaratreduktase.
  7. Substanz nach Anspruch 1 zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung von Helminthiasis.
  8. Verwendung einer Substanz nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von Helminthiasis.
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