DE3051097C2 - - Google Patents
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A22—BUTCHERING; MEAT TREATMENT; PROCESSING POULTRY OR FISH
- A22C—PROCESSING MEAT, POULTRY, OR FISH
- A22C25/00—Processing fish ; Curing of fish; Stunning of fish by electric current; Investigating fish by optical means
- A22C25/16—Removing fish-bones; Filleting fish
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
- C12P17/02—Oxygen as only ring hetero atoms
- C12P17/06—Oxygen as only ring hetero atoms containing a six-membered hetero ring, e.g. fluorescein
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
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- C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
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- Y10S435/911—Microorganisms using fungi
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines
antihypercholesterinämischen Mittels der Bezeichnung Monacolin K
durch Züchtung von bestimmten spezifischen Mikroorganismen
des Genus Monascus.
Es wurde gefunden, daß Monacolin K, eine Verbindung der
Formel
besonders wertvolle Aktivität gegen Hyperlipämie, speziell
gegen Hypercholesterinämie, besitzt.
Es ist anerkannt, daß ein hoher Blutcholesterinspiegel eine
der Hauptursachen für Herzkrankheiten, wie Herzinfarkt oder
Arteriosklerose, ist. Aus diesem Grund wurde ein beträchtlicher
Forschungsaufwand unternommen, um physiologisch geeignete
Substanzen aufzufinden, die zum Inhibieren der Biosynthese
von Cholesterin und somit zur Erniedrigung des Blutcholesterinspiegels
befähigt sind. Eine solche Verbindung ist
Monacolin K, die Gegenstand der deutschen Patentanmeldung
P 30 06 216 ist und die durch Züchtung von bestimmten Mikroorganismen
des Genus Monascus gebildet werden kann.
Gegenstand der Erfindung ist das Verfahren des Patentanspruchs 1.
Die Ansprüche 2 und 3 nennen Ausgestaltungen
der Erfindung.
Monascus ruber FERM BP-1342 wird nachstehend auch
als Monascus ruber SANK 10671 bezeichnet; dieser
Stamm wurde ursprünglich unter der Bezeichnung
FERM 4958 hinterlegt; diese Hinterlegung wurde
vom FRI in die FERM BP-1342-Hinterlegung umgewandelt.
Monascus ruber FERM BP-1343 wird nachstehend auch
als Monascus ruber SANK 13778 bezeichnet; dieser
Stamm wurde ursprünglich unter der Bezeichnung
FERM 4959 hinterlegt; diese Hinterlegung wurde
vom FRI in die FERM BP-1343-Hinterlegung umgewandelt.
Monascus ruber FERM BP-1340 wird nachstehend auch
als Monascus ruber SANK 15177 bezeichnet; dieser
Stamm wurde ursprünglich unter der Bezeichnung
FERM 4956 hinterlegt; diese Hinterlegung wurde
vom FRI in die FERM BP-1340-Hinterlegung umgewandelt.
Monascus ruber FERM BP-1341 wird nachstehend auch
als Monascus ruber SANK 18174 bezeichnet; dieser
Stamm wurde ursprünglich unter der Bezeichnung
FERM 4957 hinterlegt; diese Hinterlegung wurde
vom FRI in die FERM BP-1341-Hinterlegung umgewandelt.
Monascus vitreus FERM BP-1344 wird nachstehend auch
als Monascus vitreus SANK 10960 bezeichnet; dieser
Stamm wurde ursprünglich unter der Bezeichnung
FERM 4960 hinterlegt; diese Hinterlegung wurde
vom FRI in die FERM BP-1344-Hinterlegung umgewandelt.
Monascus anka IFO 6540 wird nachstehend auch Monascus
anka SANK 10171 bezeichnet. Monascus purpureus
IFO 4513 wird nachstehend auch Monascus purpureus SANK
10271 genannt. Monascus paxii IFO 8201 wird nachstehend
auch Monascus paxii SANK 11172 bezeichnet.
Monascus ruber SANK 10671, Monascus ruber SANK 13778,
Monascus ruber SANK 15177 und Monascus ruber SANK 18174 sind
neu isolierte Mikroorganismen, die nachstehend beschrieben
werden. Die übrigen genannten Mikroorganismen sind bekannt
und wurden bereits beschrieben.
Die neuen Mikroorganismen besitzen folgende mikrobiologische
Eigenschaften:
Dieser Stamm wurde aus einer Bodenprobe isoliert, die bei
Tukimono, Yamato-city, Kanagwa-Präfektur, Japan, aufgefunden
wurde und wurde am 27. April 1979
bei dem Fermentation Research Institute hinterlegt.
Der Stamm zeigt gutes Wachstum auf einem Kartoffel-Glucose-Agarmedium
bei 25°C und bildet einen löslichen Farbstoff,
der dem Medium einen gelblich-braunen bis rötlich-braunen
Farbton verleiht. Er bildet einige Kleistothezien auf der
Basalschicht der Hyphen.
Auf Hafermehl-Agarmedium bildet er einen blaßbraunen Farbstoff
und zeigt gutes Wachstum. Die Bildung von Kleistothezien
ist gut und die gebildeten Kleistothezien sind kugelig,
haben einen Durchmesser von 30 bis 60 µm und sind auf kurzen
Stielen ausgebildet. Diese Stiele sind nahezu farblos und
verzweigt und haben eine Größe von 25 bis 60 × 3,5 bis 5,0 µm.
Die Asci sind verschwindend klein und somit schwierig zu beobachten.
Die Ascosporen sind farblos und ellipsoid und
haben Abmessungen von 4,5 bis 6,5 × 4,0 bis 5,0 µm und zeigen
glatte Oberflächen. Die Konidien sind basipetal verbunden
und haben eine Größe von 7,0 bis 10,0 × 6,0 bis 10,0 µm.
Ihre Gewebe sind unterbrochen.
Obwohl der Stamm bei 37°C wächst, ist das beste Wachstum
zwischen 23 und 30°C zu beobachten.
Dieser Stamm wurde aus einer Bodenprobe aus Shinagawa-ku,
Tokyo, Japan, isoliert und wurde am 27. April 1979 bei dem
Fermentation Research Institute hinterlegt.
Das Wachstum auf Kartoffel-Glucose-Agar- und Hafermehl-Agarmedium
ist ähnlich dem des Stammes SANK 15177, mit der Ausnahme,
daß der gebildete lösliche Farbstoff dunkelrot ist.
Die Kleistothezien haben einen Durchmesser von 30 bis
80 µm und die Abmessungen der Stiele betragen 30 bis 70 × 3,0
bis 5,0 µm. Die Bildung von Asci wird nicht beobachtet.
Die Ascosporen sind farblos und ellipsoid und haben Abmessungen
von 4,5 bis 6,5 × 4,0 bis 5,0 µm. Die Konidien sind
farblos und birnenförmig oder eiförmig und haben Abmessungen
von 6,0 bis 10,0 bis 6,0 bis 8,5 µm.
Dieser Stamm wurde aus einer Bodenprobe von Inawashiro-cho,
Nagata, Yama-gun, Fukushima-Präfektur, Japan, isoliert und
wurde am 27. April 1979
bei dem Fermentation Research Institute hinterlegt.
Das Wachstum auf Kartoffel-Glucose-Agar- und Hafermehl-Agarmedium
ist ähnlich dem des Stammes SANK 15177, mit der Ausnahme,
daß der gebildete lösliche Farbstoff blaßrötlich-braune bis
rötlich-braune Färbung hat. Die Kleistothezien haben einen
Durchmesser von 35 bis 75 µm und die Stiele haben Abmessungen
von 30 bis 70 × 3,5 bis 5,0 µm. Ascien werden nicht beobachtet.
Die Ascosporen sind farblos und ellipsoid und haben eine
Größe von 4,5 bis 6,0 × 4,0 bis 5,0 µm und besitzen glatte
Oberflächen. Die Abmessungen der Konidien betragen 7,0 bis
10,0 × 6,0 bis 10,0 µm.
Dieser Stamm wurde aus einer Bodenprobe von Shakotan-cho,
Shatotan-gun, Shiribeshi Shicho, Kokkaido-Präfektur, Japan,
isoliert und wurde am 27. April 1979 bei dem Fermentation
Research Institute hinterlegt.
Das Wachstum des Stammes auf Kartoffel-Glucose-Agar- und
Hafermehl-Agarmedium ist ähnlich dem von Stamm SANK 15177,
mit der Ausnahme, daß der gebildete Farbstoff blaßrosa ist.
Die Kleistothezien haben einen Durchmesser von 20 bis 70 µm und
die Abmessungen der Stiele betragen 20 bis 60 × 3,0 bis 5,0 µm.
Ascien werden nicht beobachtet. Die Ascosporen sind farblos
und ellipsoid und haben Abmessungen von 5,0 bis 7,0 × 4,0 bis
5,5 µm; ihre Oberflächen sind glatt. Die Konidien sind basipetal
miteinander verknüpft und farblos. Die meisten Konidien
sind birnenförmig und haben Abmessungen von 6,0 bis 9,5 × 6,0
bis 10,0 µm.
Auf Grund der oben angegebenen, beobachteten Eigenschaften
wurden diese Mikroorganismen als Stämme von Monascus ruber
van Tieghem identifiziert.
Über die mikrobiologischen Eigenschaften von Monascus ruber
wurde in nachstehenden Veröffentlichungen berichtet:
Takada, Transactions of the Micological Society of Japan, 9,
125-130 (1969) (Materials for the Fungus Flora of Japan (7))
und van Tieghem, Bull. Soc. Botan. France, 31, 227 (1884). Über
die Bildung von Ascosporen des Stammes wurde von Cole et al in
the Canadian Journal of Botany, 46, 987 (1968), "Conidium
ontogeny in hyphomycetes. The imperfect state of Monascus
ruber and its meristem arthrospores" berichtet.
Monacolin K kann hergestellt werden, indem der gewählte
Mikroorganismus unter aeroben Bedingungen in einem Kulturmedium
unter Anwendung der Methoden gezüchtet wird, die
auf diesem Fachgebiet zur Züchtung von Fungi und anderen
Mikroorganismen gut bekannt sind (vgl. hierzu die Patentansprüche). So kann beispielsweise
der gewählte Stamm von Monascus zuerst auf einem geeigneten
Medium gezüchtet werden und der gebildete Mikroorganismus
danach gewonnen und dann in ein anderes Kulturmedium eingeimpft
und in diesem gezüchtet werden, um das gewünschte
Monacolin K herzustellen. Das für die Vermehrung des Mikroorganismus
verwendete Kulturmedium und das für die Bildung
von Monacolin K verwendete Kulturmedium können gleich oder
verschieden sein.
Jedes auf dem Fachgebiet zur Züchtung von Fungi bekannte
Kulturmedium kann verwendet werden, vorausgesetzt, daß es
- wie gut bekannt ist - die erforderlichen Nährstoffe enthält,
insbesondere eine assimilierbare Kohlenstoffquelle und
eine assimilierbare Stickstoffquelle. Zu Beispielen für geeignete
Quellen für assimilierbaren Kohlenstoff gehören Glucose,
Maltose, Dextrin, Stärke, Lactose, Saccharose und Glycerin.
Unter diesen Kohlenstoffquellen werden Glucose, Glycerin
und Stärke zur Bildung von Monacolin K speziell bevorzugt.
Zu Beispielen für geeignete Quellen für assimilierbaren
Stickstoff gehören Pepton, Fleischextrakt, Hefe, Hefeextrakt,
Sojabohnenmehl, Erdnußmehl, Maisquellwasser, Reiskleie
und anorganische Stickstoffquellen. Unter diesen Stickstoffquellen
wird Pepton besonders bevorzugt.
Wenn Monacolin K gebildet wird, kann erforderlichenfalls
dem Kulturmedium ein anorganisches Salz und/oder ein Metallsalz
zugesetzt werden. Außerdem können erforderlichenfalls
geringe Mengen an Schwermetallen zugesetzt werden.
Der Mikroorganismus wird unter aeroben Bedingungen
unter Anwendung auf dem Fachgebiet gut bekannter Züchtungsmethoden
gezüchtet, beispielsweise in Festkultur, Schüttelkultur
oder Kultur unter Belüftung und Rühren.
Die Züchtungstemperatur des Mikroorganismus zur Herstellung
von Monacolin K liegt innerhalb 20 bis 30°C.
Während der Züchtung des Mikroorganismus kann die Bildung von
Monacolin K überwacht werden, indem Proben aus dem Kulturmedium
entnommen werden und die physiologische Aktivität von Monacolin K
in dem Kulturmedium mit Hilfe der nachstehend beschriebenen
Tests gemessen wird. Die Züchtung kann dann fortgesetzt werden,
bis in dem Kulturmedium eine wesentliche Anreicherung von
Monacolin K erreicht ist. Zu diesem Zeitpunkt kann Monacolin K
aus dem Kulturmedium und den Geweben der Mikroorganismen mit
Hilfe jeder geeigneten Kombination von Isoliermethoden, die im
Hinblick auf seine physikalischen und chemischen Eigenschaften
ausgewählt werden, isoliert und gewonnen werden. So können beispielsweise
beliebige oder alle der nachstehenden Isoliermethoden
angewendet werden: Extraktion der Flüssigkeit aus der
Kulturbrühe mit einem hydrophilen Lösungsmittel, wie Diäthyläther,
Äthylacetat, Chloroform oder Benzol, Extraktion
des Organismus mit einem hydrophilen Lösungsmittel, wie
Aceton oder einem Alkohol; Konzentrieren, beispielsweise
durch Verdampfen eines Teils des Lösungsmittels unter vermindertem
Druck; Lösen in einem stärker polaren Lösungsmittel
(wie Aceton oder einem Alkohol); Entfernen von
Verunreinigungen mit einem weniger polaren Lösungsmittel
(wie Petroläther oder Hexan); Gelfiltration durch eine
mit einem Material, wie Sephadex (Handelsname),
gefüllte Kolonne; Absorptionschromatographie
mit Aktivkohle oder Silicagel; sowie durch die Anwendung
anderer ähnlicher Methoden.
Durch Anwendung einer geeigneten Kombination dieser Verfahrensweisen
kann das gewünschte Monacolin K in Form einer
reinen Substanz aus der Kulturbrühe isoliert werden.
Es wurde gefunden, daß das mit Hilfe des erfindungsgemäßen
Verfahrens hergestellte Monacolin K folgende charakteristische
Eigenschaften besitzt:
1) Farbe und Form:
farblose Nadeln
farblose Nadeln
2) Schmelzpunkt:
157-158°C
157-158°C
3) Elementaranalyse:
Gefunden:
C: 72,67%; H: 9,13%; O: 18,2%
Berechnet:
C: 71,25%; H: 8,97%; O: 19,78%
Gefunden:
C: 72,67%; H: 9,13%; O: 18,2%
Berechnet:
C: 71,25%; H: 8,97%; O: 19,78%
4) Molekulargewicht:
404 (bestimmt durch Massenspektrometrie)
404 (bestimmt durch Massenspektrometrie)
5) Molekularformel:
C₂₄O₃₆O₅
C₂₄O₃₆O₅
6) Ultraviolett-Absorptionsspektrum (Methanol):
Maxima bei 232, 238 und 246 µm
Maxima bei 232, 238 und 246 µm
7) Löslichkeit:
Leicht löslich in Methanol, Äthanol, Aceton, Äthylacetat, Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff.
Löslich in Benzol.
Unlöslich in Hexan und Petroläther.
Leicht löslich in Methanol, Äthanol, Aceton, Äthylacetat, Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff.
Löslich in Benzol.
Unlöslich in Hexan und Petroläther.
8) Farbreaktion:
Rosa Färbung mit 50% (Volumen/Volumen) Schwefelsäure in dem Dünnschichtchromatogramm auf Silicagel.
Rosa Färbung mit 50% (Volumen/Volumen) Schwefelsäure in dem Dünnschichtchromatogramm auf Silicagel.
9) Dünnschichtchromatographie:
R f -Wert=0,45 (Silicagel F₂₅₄ der Merck und Co., Ltd.), Dicke 0,25 mm, Mehrfach-(3×)Entwicklung mit einem Gemisch aus Methylenchlorid und Äthylacetat im Volumverhältnis 7 : 3, Behandlung mit Jod oder 50%iger (Volumen/Volumen) Schwefelsäure.
R f -Wert=0,45 (Silicagel F₂₅₄ der Merck und Co., Ltd.), Dicke 0,25 mm, Mehrfach-(3×)Entwicklung mit einem Gemisch aus Methylenchlorid und Äthylacetat im Volumverhältnis 7 : 3, Behandlung mit Jod oder 50%iger (Volumen/Volumen) Schwefelsäure.
Die Verbindung reagiert neutral und ist unlöslich in neutralen
oder sauren wäßrigen Medien. Sie wird jedoch durch Behandlung
mit Alkalien in eine saure Substanz übergeführt und diese
saure Substanz ist wasserlöslich. Die saure Substanz kann mit
Äthylacetat oder Chloroform bei sauren pH-Werten extrahiert
werden und geht beim Verdampfen des Lösungsmittels wieder in
Monacolin K über.
Die physiologische Aktivität von Monacolin K kann mit Hilfe der
nachstehend beschriebenen In vivo- und In vitro-Tests nachgewiesen
und quantitativ bestimmt werden. Diese Tests können
im Verlauf des erfindungsgemäßen Verfahrens zum Überwachen der
Bildung von Monacolin K angewendet werden.
In diesem Test wird die Fähigkeit von Monacolin K zur Verminderung
des Cholesterinspiegels im Blut von Kaninchen gemessen.
Die verwendeten Tiere sollten ein Gewicht von jeweils 2,5 bis
3,0 kg haben. Zu Beginn des Tests wird Blut aus der Ohrvene
jedes Kaninchens entnommen und der Cholesterinspiegel des
Blutserums wird mit Hilfe einer üblichen Methode gemessen.
Eine vorbestimmte Menge von Monacolin K oder einer Monacolin K
enthaltenden Kulturbrühe wird dann während 1 bis 5 Tagen auf
oralem Weg kontinuierlich verabreicht und der Cholesterinspiegel
im Blutserum wird stufenweise nach der Verabreichung gemessen.
Die Wirkung (Potenz) von Monacolin K oder des Monacolin K enthaltenden
Kulturmediums kann quantitativ aus dem Blutcholesterinspiegel
bestimmt werden, der vor der und nach der Verabreichung
von Monacolin K gemessen wurde.
Rohenzym aus der Rattenleber wird 60 Minuten lang bei 37°C
mit radioaktiver Essigsäure umgesetzt. Das dabei durch Biosynthese
gebildete radioaktive Cholesterin wird verseift und dann
mit Digitonin ausgefällt. Die Radioaktivität wird gemessen,
um die Menge des gebildeten Cholesterins zu bestimmen. Das
Verfahren wird wiederholt, mit der Abänderung, daß Monacolin K
oder eine Monacolin K enthaltende Kulturbrühe zu Beginn der
Reaktion zugesetzt wird. Die Menge des durch Biosynthese gebildeten
Cholesterins wird erneut bestimmt, wodurch eine
quantitative Messung der inhibierenden Wirkung von Monacolin K
erreicht wird (Bricker et al, The Journal of Biological Chemistry,
247, 4914 (1972)). Dieser Test ist besonders wertvoll als
rasche und leichte Methode zur Überwachung der Bildung von
Monacolin K während des erfindungsgemäßen mikrobiologischen
Züchtungsverfahrens.
Es wurde gefunden, daß Monacolin K in dem Test, in welchem
Essigsäure mit Enzym aus Rattenleber umgesetzt wird, in einer
Konzentration von 0,002 µg/ml eine 50%ige Inhibierung der
Biosynthese von Cholesterin verursacht. Es wurde gefunden,
daß Monacolin K die HMG-CoA-Reduktase inhibiert, die das
geschwindigkeitskontrollierende Enzym der Biosynthese von
Cholesterin darstellt und daß es das Substrat HMG-CoA
kompetitiv inhibiert und einen Ki-Wert von 5,3 × 10-10 M hat.
Der Ki-Wert ist die Inhibierungskonstante und stellt spezifisch
die Dissoziationskonstante des Enzym-Inhibitor-Komplexes dar.
Der Wert wird erhalten, indem man das Produkt aus der Konzentration
des Enzyms und der Konzentration des Inhibitors durch
die Konzentration des Enzym-Inhibitor-Komplexes dividiert.
Monacolin K besitzt nicht nur eine wertvolle inhibierende
Wirkung auf die Biosynthese von Cholesterin, sondern zeigt
auch sehr geringe Toxizität, so daß seine Anwendung zur Behandlung
von Hypercholesterinämie potentiell sehr attraktiv
sein kann. So beträgt speziell die akute orale Toxizität
(LD₅₀) von Monacolin K bei der Maus 1 g/kg Körpergewicht oder
mehr.
Die Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele näher
erläutert.
300 l eines Kulturmediums, dessen pH-Wert vor der Sterilisation
7,4 betrug und welches jeweils (angegeben als Gewicht/Volumen-%)
1,5% lösliche Stärke, 1,5% Glycerin, 2% Fischmehl und
0,2% Calciumcarbonat enthielt, wurden in einen 600-l-Fermenter
gegeben und mit dem Organismus Monascus ruber SANK 18174 (FERM
4957) beimpft. Die Züchtung des Organismus erfolgte während
120 Stunden bei 27°C mit einer Belüftungsrate von 300 l pro
Minute und unter Rühren mit 190 UpM. Die Kulturbrühe wurde
mit Hilfe einer Filterpresse filtriert, wobei 290 l Filtrat
und 60 kg (Naßgewicht) des Organismus erhalten wurden.
Der pH-Wert des Filtrats wurde durch Zugabe von 6 n Chlorwasserstoffsäure
auf 4,0 eingestellt und das Filtrat wurde dann mit
400 l Äthylacetat extrahiert. Dieser Extrakt wurde konzentriert,
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann zur
Trockene eingedampft, wobei 95 g eines öligen Produkts erhalten
wurden. Der Organismus (dessen Aktivität 2,5mal so hoch
wie die des Filtrats war) wurde zweimal mit je 100 l 80%igem
(Volumen/Volumen) wäßrigem Methanol extrahiert. Das Methanol
wurde von dem Extrakt verdampft und der Rückstand wurde zweimal
mit je 100 l Äthylacetat extrahiert. Die kombinierten
Extrakte wurden konzentriert, über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und danach zur Trockene eingedampft, wobei 128 g
eines öligen Produkts erhalten wurden. Dieses wurde mit dem
Rückstand aus dem Filtrat der Kulturbrühe kombiniert.
Die restlichen 223 g des kombinierten öligen Produkts wurden
an einer mit 3 kg Silicagel (Wakogel C-200) gefüllten Kolonne
adsorbiert, die vorher mit Benzol behandelt worden war. Die
Kolonne wurde nacheinander mit 10 l Benzol und dann mit
180 l eines Gemisches aus Methylenchlorid und Äthylacetat
im Volumenverhältnis 4 : 1 eluiert. Die aktive Fraktion wurde
zur Trockene eingedampft, wobei 30 g eines öligen Produkts
erhalten wurden, welches dann an einer 450 g Silicagel
(Wakogel C-200) enthaltenden Kolonne adsorbiert wurde, die
vorher mit Hexan behandelt worden war.
Die Kolonne wurde nacheinander mit 2 l Hexan, 30 l eines
Gemisches aus Hexan und Aceton im Volumenverhältnis 9 : 1
und 30 l eines Gemisches aus Hexan und Aceton im Volumenverhältnis
4 : 1 eluiert. Die aktive Fraktion wurde konzentriert
und der Niederschlag wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde zur
Trockene eingedampft, wobei 4 g eines öligen Produkts erhalten
wurden, welches dann in einer mit 96 g Silicagel (Wakogel
C-200) gefüllten Kolonne adsorbiert wurde, das vorher mit
Hexan behandelt worden war. Die Kolonne wurde nacheinander
mit 500 ml Hexan und 6 l eines Gemisches aus Hexan und Aceton
im Volumenverhältnis 9 : 1 eluiert. Die aktive Fraktion wurde
zur Trockene eingedampft, wobei 521 mg eines öligen Produkts
erhalten wurden, welches dann in einer Kolonne adsorbiert
wurde, die 30 g Silicagel (Wakogel C-200) enthielt, das vorher
mit Benzol behandelt worden war. Die Kolonne wurde nacheinander
mit 10 ml Benzol, 100 ml eines Gemisches aus Benzol und Äthylacetat
im Volumenverhältnis 95 : 5 und 900 ml eines Gemisches
aus Benzol und Äthylacetat im Volumenverhältnis 4 : 1 eluiert.
Die aktive Fraktion wurde konzentriert, wobei 92 mg farblose
Kristalle erhalten wurden, die nach der Umkristallisation aus
wäßrigem Aceton 54 mg Monacolin K in Form von farblosen Nadeln
ergaben.
300 l eines Kulturmediums, dessen pH-Wert vor der Sterilisation
6,0 betrug, welches, angegeben als Gewicht/Volumen-,
2% Glucose, 2% Pepton (Handelsname Kyokuto)
und 0,3% Maisquellwasser enthielt,
wurden in einen 600-l-Fermenter gegeben und mit einem
der in der nachstehenden Tabelle 1 aufgeführten Mikroorganismen
beimpft. Die Züchtung des Mikroorganismus wurde 96 Stunden
bei 27°C unter einer Belüftungsrate von 300 l pro Minute
und unter Rühren mit 190 UpM durchgeführt.
Am Ende dieser Zeit wurde 1 ml der Kulturbrühe entnommen
und mit Äthylacetat, das auf einen pH-Wert von 3 bis 4 eingestellt
war, extrahiert. Der Extrakt wurde dann in 0,2 ml
des Reaktionsgemisches aufgenommen, das in der Veröffentlichung
von M. Kuroda, Y. Hazama-Shimada und A. Endo in
"Biochim. and Biophys. Acta", 486 (1977), S. 254-259 at
255 ("Inhibition of Sterol Synthesis by Citrinin in a Cellfree
System from Rat Liver and Yeast") und in der Veröffentlichung
von A. Endo, M. Kuroda und Y. Tsujita in "The Journal
of Antibiotics", herausgegeben von der Japanese Antibiotics
Research Association, 29, No. 12 (Dezember 1976), S. 1346-1348
beschrieben ist und die prozentuale Inhibierung der
Biosynthese von Cholesterin wurde bestimmt. Die Ergebnisse
sind in Tabelle 1 als Aktivitätseinheiten der Inhibierung
pro ml der Kulturbrühe angegeben, wobei die 50%ige Inhibierung
der Biosynthese von Cholesterin 1 Einheit/ml entspricht.
Diese Ergebnisse zeigen an, daß mit Hilfe der erfindungsgemäß
eingesetzten Mikroorganismen sehr beträchtliche Mengen
an Monacolin K gebildet werden.
Die in den Beispielen 2 bis 8 beschriebene Verfahrensweise
wurde wiederholt, mit der Abänderung, daß als Mikroorganismus
Monascus anka SANK 10171 verwendet wurde und daß Proben des
Kulturmediums nach 96 Stunden, 168 Stunden, 216 Stunden
bzw. 288 Stunden der Züchtung entnommen wurden. Die inhibierende
Aktivität, die mit Hilfe des gleichen Tests wie in den
Beispielen 2 bis 8 bestimmt wurde, betrug 110, 100, 30 bzw.
80 Einheiten/ml.
300 l eines flüssigen Kulturmediums, dessen pH-Wert vor der
Sterilisation 5,5 betrug und das, jeweils angegeben als Gewicht/Volumen-%,
5% Glucose, 0,5% Maisquellwasser,
2% Pepton (Kyokuto) und 0,5% Ammoniumchlorid enthielt,
wurden in einen 600-l-Züchtungstank gegeben. Das Medium wurde
dann mit einem der in Tabelle 2 angegebenen Stämme beimpft und
der Stamm wurde während 120 Stunden kultiviert. Dieses Verfahren
wurde gesondert für jeden der anderen genannten Stämme
wiederholt.
Nach der Kultivierung wurde jedes Medium durch eine Filterpresse
filtriert, wobei ein feuchter Mycelkuchen in den in Tabelle 2
genannten Mengen und ein Filtrat erhalten wurde. Der pH-Wert
des Filtrats wurde durch Zugabe von 6 n Chlorwasserstoffsäure
auf 4,0 eingestellt, wonach das Filtrat mit 400 l Äthylacetat
extrahiert wurde. Der Extrakt, dessen Menge etwa 400 l betrug,
wurde dann durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert
und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der
konzentrierte Extrakt wurde weiter konzentriert und schließlich
zur Trockene eingedampft, wobei ein Öl in einer in Tabelle 2
als "Menge des Extrakts aus der Flüssigkeit" bezeichneten Menge
erhalten wurde.
In der Zwischenzeit wurde der Mycelkuchen, dessen Aktivität
etwa das 2- bis 3fache der Aktivität des entsprechenden
Filtrats betrug, zweimal mit jeweils 100 l 80%igem (Volumen/Volumen)
wäßrigem Methanol extrahiert. Der Extrakt wurde
konzentriert und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Der konzentrierte Extrakt wurde weiterhin konzentriert und
schließlich zur Trockene eingedampft, wobei ein Öl in der in
Tabelle 2 als "Menge an Extrakt aus dem Mycelkuchen" angegebenen
Menge erhalten wurde.
Die aus dem jeweiligen Filtrat und dem Mycelkuchen erhaltenen
Öle wurde kombiniert und dann an einer mit Silicagel (3 kg
Wakogel C-200, vorher mit Benzol behandelt) gefüllten Kolonne
adsorbiert, die dann zuerst mit 10 l Benzol und schließlich
mit 180 l eines Gemisches aus Methylenchlorid und Äthylacetat
im Volumenverhältnis 4 : 1 eluiert wurde. Die aktive Fraktion
aus der Elution wurde konzentriert und zur Trockene eingedampft,
wobei ein Öl in der in Tabelle 2 unter "Fraktion 1"
gezeigten Menge erhalten wurde. Dieses Öl wurde an einer Kolonne
adsorbiert, die 340 bis 450 g Silicagel (Wakogel C-200,
vorher mit Hexan behandelt) enthielt, wobei die Menge des
Silicagels 1 g pro 65 mg des Öls betrug. Die Kolonne wurde dann
nacheinander mit 1,5 bis 2 l Hexan, 23 bis 30 l eines Gemisches
aus Hexan und Aceton im Volumenverhältnis 9 : 1 und 23 bis
30 l eines Gemisches aus Hexan und Aceton im Volumenverhältnis
4 : 1 eluiert.
Die aktive Fraktion aus dieser Elutionsstufe wurde konzentriert
und die sich abscheidenden Kristalle wurden abfiltriert. Der
erhaltene Rückstand wurde weiter konzentriert und schließlich
zur Trockene eingedampft, wobei ein Öl in einer Menge erhalten
wurde, die in Tabelle 2 unter der Angabe "Fraktion 2" aufgeführt
ist. Diese Fraktion wurde an einer Kolonne adsorbiert,
die 18 bis 135 g Silicagel (Wakogel C-200, vorher mit Hexan
behandelt) enthielt, wobei die Menge des Silicagels 1 g pro
42 mg des Öls betrug. Die Säule wurde dann nacheinander mit
100 bis 750 ml Hexan und 1,2 bis 9 l eines Gemisches aus
Hexan und Aceton im Volumenverhältnis 9 : 1 eluiert. Die aktive
Fraktion aus dieser Elution wurde konzentriert und zur Trockene
eingedampft, wobei ein Öl in der in Tabelle 2 unter "Fraktion 3"
gezeigten Menge erhalten wurde. Dieses Öl wurde an einer Kolonne
adsorbiert, die 6 bis 45 g Silicagel (Wakogel C-200, vorher
mit Benzol behandelt) enthielt, wobei die Menge des Silicagels
1 g pro 17 mg des Öls betrug. Die Säule wurde dann nacheinander
mit 15 bis 100 ml Benzol, 15 bis 100 ml eines Gemisches
aus Benzol und Äthylacetat im Volumenverhältnis 95 : 5
und 120 bis 1200 ml eines Gemisches aus Benzol und Äthylacetat
im Volumenverhältnis 4 : 1 eluiert. Die aktive Fraktion
wurde konzentriert, wobei rohe Kristalle von Monacolin K in
der in Tabelle 2 angegebenen Menge erhalten wurden. Diese
rohen Kristalle wurden aus wäßrigem Aceton umkristallisiert,
wobei eine umkristallisierte kristalline Substanz in Form von
farblosen Nadeln in der in Tabelle 2 gezeigten Menge erhalten
wurde.
Claims (2)
1. Verfahren zur Herstellung von Monacolin K der Formel
und gegebenenfalls eines davon abgeleiteten sauren Derivats
durch Züchtung eines Stammes des Genus Monascus in einem
geeigneten Kulturmedium, dadurch gekennzeichnet,
daß man einen oder mehrere der Stämme Monascus anka
IFO 6540, Monascus purpureus IFO 4513, Monascus ruber FERM
BP-1342, Monascus vitreus FERM BP-1344, Monascus paxii IFO
8201, Monascus ruber FERM BP-1343, Monascus ruber FERM BP-1340
oder Monascus ruber FERM BP-1341
unter aeroben Bedingungen in einem Kulturmedium bei 20 bis
30°C züchtet und Monacolin K aus dem Kulturmedium gewinnt,
gegebenenfalls mit Alkalien behandelt und die gebildete
saure Substanz bei sauren pH-Werten mit Äthylacetat oder
Chloroform extrahiert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß man Monascus ruber bei einer Temperatur
von 23 bis 30°C züchtet.
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