SE468482B - Framstaellning av monakolin k - Google Patents
Framstaellning av monakolin kInfo
- Publication number
- SE468482B SE468482B SE8701483A SE8701483A SE468482B SE 468482 B SE468482 B SE 468482B SE 8701483 A SE8701483 A SE 8701483A SE 8701483 A SE8701483 A SE 8701483A SE 468482 B SE468482 B SE 468482B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- monacolin
- liters
- monascus
- monacoline
- sank
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 3
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 claims description 24
- 241000031003 Monascus ruber Species 0.000 claims description 19
- 241000228347 Monascus <ascomycete fungus> Species 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 238000012258 culturing Methods 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 3
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 claims description 2
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 claims description 2
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 claims description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 40
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 14
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 14
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 14
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 11
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 10
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 8
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 8
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 6
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 6
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 6
- 238000011160 research Methods 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 5
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 5
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001888 Peptone Substances 0.000 description 4
- 108010080698 Peptones Proteins 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000006877 oatmeal agar Substances 0.000 description 4
- 235000019319 peptone Nutrition 0.000 description 4
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 3
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 3
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 3
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000272525 Anas platyrhynchos Species 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 2
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N tyloxapol Chemical compound O=C.C1CO1.CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N (3S)-3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C[C@@](O)(CC(O)=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- QRLVDLBMBULFAL-UHFFFAOYSA-N Digitonin Natural products CC1CCC2(OC1)OC3C(O)C4C5CCC6CC(OC7OC(CO)C(OC8OC(CO)C(O)C(OC9OCC(O)C(O)C9OC%10OC(CO)C(O)C(OC%11OC(CO)C(O)C(O)C%11O)C%10O)C8O)C(O)C7O)C(O)CC6(C)C5CCC4(C)C3C2C QRLVDLBMBULFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004286 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- 235000019764 Soybean Meal Nutrition 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 235000016383 Zea mays subsp huehuetenangensis Nutrition 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 231100000460 acute oral toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- CQIUKKVOEOPUDV-IYSWYEEDSA-N antimycin Chemical compound OC1=C(C(O)=O)C(=O)C(C)=C2[C@H](C)[C@@H](C)OC=C21 CQIUKKVOEOPUDV-IYSWYEEDSA-N 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 1
- 210000004671 cell-free system Anatomy 0.000 description 1
- CQIUKKVOEOPUDV-UHFFFAOYSA-N citrinine Natural products OC1=C(C(O)=O)C(=O)C(C)=C2C(C)C(C)OC=C21 CQIUKKVOEOPUDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012136 culture method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- UVYVLBIGDKGWPX-KUAJCENISA-N digitonin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)C[C@@H](O)[C@H](O[C@H]5[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O[C@H]6[C@@H]([C@@H](O[C@H]7[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)CO7)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O6)O[C@H]6[C@@H]([C@@H](O[C@H]7[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O7)O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O6)O)[C@@H](CO)O5)O)C[C@@H]4CC[C@H]3[C@@H]2[C@@H]1O)C)[C@@H]1C)[C@]11CC[C@@H](C)CO1 UVYVLBIGDKGWPX-KUAJCENISA-N 0.000 description 1
- UVYVLBIGDKGWPX-UHFFFAOYSA-N digitonine Natural products CC1C(C2(CCC3C4(C)CC(O)C(OC5C(C(O)C(OC6C(C(OC7C(C(O)C(O)CO7)O)C(O)C(CO)O6)OC6C(C(OC7C(C(O)C(O)C(CO)O7)O)C(O)C(CO)O6)O)C(CO)O5)O)CC4CCC3C2C2O)C)C2OC11CCC(C)CO1 UVYVLBIGDKGWPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000009630 liquid culture Methods 0.000 description 1
- 235000009973 maize Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 230000005868 ontogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000004455 soybean meal Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A22—BUTCHERING; MEAT TREATMENT; PROCESSING POULTRY OR FISH
- A22C—PROCESSING MEAT, POULTRY, OR FISH
- A22C25/00—Processing fish ; Curing of fish; Stunning of fish by electric current; Investigating fish by optical means
- A22C25/16—Removing fish-bones; Filleting fish
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
- C12P17/02—Oxygen as only ring hetero atoms
- C12P17/06—Oxygen as only ring hetero atoms containing a six-membered hetero ring, e.g. fluorescein
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
- Y10S435/8215—Microorganisms
- Y10S435/911—Microorganisms using fungi
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Description
468 482 2 mikroorganismer och beskrives nedan. Återstående mikroorganismer är kända och har tidigare beskrivits. Alla är lätt tillgängliga från IFO eller FERM (The Fermentation Research Institute, Agency of Industrial Science and Technology, Ministry of International Trade and Industry, Japan) såsom angavs av tillträdes- numren givna inom parentesema.
De mikrobiologiska egenskaperna hos de nya mikroorganismerna är följande: Monascus ruber SANK 15177 fiFERM 49562 Denna stam isolerades från jord vid Tukimino, Yamoto-city, Kanagawa- prefecture, Japan och deponerades den 27 april 1979 under tillträdesnumret 4956 i angivna Fermentation Research Institute.
Stammen växer väl på potatis-glukos-agar-medium vid 25°C och alstrar ett lösligt färgande material med en gulaktigt-brun till rödaktigt-brun färgi mediet.
Det bildar några cleistothecia på grundskiktet av hyfer.
På havremjölsagarmedium alstrar den ett blekt brunt färgande material och växer väl. Bildning av cleistothecia är god och cleistothecia är sfäriska med diameter på 30-60 um och bildade på korta stjälkar. Dessa stjälkar är nästan färglösa och grenade och av storleken 25-60 x 3,5-5,0 um. Sporsäckama är försvinnande små och sålunda svåra att observera. Askosporema är färglösa och ellipsoida och deras dimensioner är 4,5-6,5 x 4,0-5,0 um, deras ytor är jämna.
Konidiema är grenade basipetalt och är av storleken 7 ,0-10,0 x 6,0-10,0 um.
Deras vävnader är sönderslitna.
Fastän stammen kommer att växa vid 37°C, observeras bästa tillväxten mellan 23 och 30°C.
Monascus Ruber 10671 QFERM 49582 Denna stam isolerades från jord vid Shinagawa-ku, Tokyo, Japan och deponerades den 27 april 1979 i angivna Fermentation Research Institute under tillträdesnumret 4958.
Tillväxten av potatis-glukos-agar- och havremjölsagar-media är liknande den hos stam SANK 15177, med undantag av att det alstrade lösliga färgande materialet är mörkrött. Diametern av cleistothecia är 30-80 um och stjälkarnas dimensioner är 30-70 x 3,0-5,0 um. Sporsäckar observeras inte. Askosporema är färglösa och ellipsoida och deras dimensioner är 4,5-6,5 x 4,0-5,0 um. Konidierna 10 15 20 25 30 3 468 482 är färglösa och pyramidformade eller äggformiga och deras dimensioner är 6,0-10,0 x 6,0-8,5 um.
Monascus ruber SANK 13778 (FERM 49592 Denna stam isolerades från jord vid Inawashiro-cho, Nagata, Yama-gun, Fukushima-prefecture, Japan och deponerades den 27 april 1979 under tillträdes- numret 4959 i angivna Fermentation Research Institute.
Tillväxt på potatis-g1ukos-agar- och havremj ölsagar-media är liknande den fór stam SAN K 15177, med undantag av att det alstrade lösliga färgande materialet har en blekt rödaktigt-brun till rödaktigt-brun färg, Cleistothecia har diametern 35-75 um och stjälkarna är 30-70 x 3,5-5,0 um. Sporsäckar observeras inte. Askosporerna är färglösa och ellipsoida och deras dimensioner är 4,5-6,0 x 4,0-5,0 um; deras ytor är jämna. Konidiernas dimensioner är 7,0- 10,0 x 6,0-10,0 um.
Monascus ruber SANK 18174 (FERM 4957) Denna stam isolerades från jord vid Shiribeshi Shicho, Kokkaido-prefecture, Japan och deponerades den 27 april 1979, i angivna Fermentation Research Institute under tillträdesnumret 4957.
Tillväxt på potatis-glukos-agar- och havremj ölsagar-media är liknande den för stam SANK 15177, med undantag av att det alstrade färgande materialet är blekt skärt. Cleistothecia har diametern 20-70 um och stjälkarnas dimensioner är 20-60 x 3,0-5,0 um. Sporsäckar observeras inte. Askosporerna är färglösa och ellipsoida och deras dimensioner är 5,0-7,0 x 4,0-5,5 um; deras ytor jämna.
Konidierna är förenade tillsammans basipetalt och är färglösa och de flesta av dem är pyramidformade och av dimensionerna 6,0-9,5 x 6,0-10,0 um.
Grundat på observationerna avseende deras kännetecken, som rapporterats ovan, identifierades alla dessa mikroorganismer såsom stammar av Monascus ruber van Tieghem.
Mikrobiologiska egenskaper hos Monascus ruber har rapporterats i följande litteratur: Takada, Transactions of the Micological Society of Japan, Q, 125-130 (1969) (Materials for the Fungus Flora of J apàn (7)) och van Tieghem, Bull. Soc.
Botan. France, ål, 227 (1884).
Stammens askosporalstring har rapporterats av Cole et al i the Canadian Journal of Botany, _46, 987 (1968), "Conidium ontogeny in Hyphomycetas. The 10 15 20 25 30 468 482 4 imperfect state of Monascus ruber and its meristem arthrospores".
Monakolin K kan alstras genom att odla den valda mikroorganismen i en odlingslösning under aeroba förhållanden under användning av samma metoder som är välkända för fackmannen vid odling av svamp och andra mikroorganis- mer. Exempelvis kan den valda stammen av Monascus först odlas på ett lämpligt medium och sedan kan de alstrade mikroorganismerna uppsamlas och inympas och odlas på ett annat odlingsmedium för att alstra önskat monakolin K; använt odlingsmedium för mångfaldigandet av mikroorganismen och alstringsmediet, som användes för alstring av monakolin K, kan vara lika eller olika. Vilket odlingsmedium som helst, som är välkänt för fackmannen för odling av svamp, kan användas, förutsatt att det innehåller, såsom är välkänt, de nödvändiga näringsmaterialen, speciellt en assimilerbar kolkälla och en assimilerbar kväve- källa. Exempel på lämpliga källor av assimilerbart kol är glukos, maltos, dextrin, stärkelse, laktos, sackaros och glycerol. Av dessa källor är glukos, glycerol och stärkelse speciellt lämpliga för alstring av monakolin K. Exempel på lämpliga källor av assimilerbart kväve är pepton, köttextrakt, jäst, jästextrakt, sojabön- mjöl, jordnötsmjöl, majsstöpvätska, riskli och oorganiska kvävekällor. Av dessa kvävekällor är pepton speciellt lämpligt. När man alstrar monakolin K kan ett oorganiskt salt och/eller ett metallsalt, om så är nödvändigt, sättas till odlings- mediet. Dessutom kan, om så är nödvändigt, en mindre mängd av en tung metall också tillsättas.
Mikroorganismen odlas lämpligen under aeroba förhållanden under användning av odlingsmetoder välkända för fackmannen, t.ex. fast odling, skakodling eller odling under luftning och omröring. Mikroorganismen kommer att växa över ett vitt temperaturoniråde, tex. från 7 till 40°C, men, speciellt för alstring av monakolin K, ligger den mera lämpliga odlingstemperaturen inom området från 20 till 30°C.
Under odling av mikroorganismenkan alstringen av monakolin K registre- ras genom provtagning av odlingsmediet och mätning av den fysiologiska verkan av monakolin Ki odlingsmediet genom försöken, som beskrives härefter. Odling kan sedan fortsättas, tills en väsentlig ackumulering av monakolin K har uppnåtts i odlingsmediet, vid vilken tid monakolin K sedan kan isoleras och utvinnas från odlingsmediet och mikroorganismens vävnader genom vilken 10 15 20 25 30 5 468 482 lämplig kombination av isolationsmetoder som helst, som valts under hänsyn till dess fysikaliska och kemiska egenskaper. Exempelvis kan vilken som helst eller alla av följande isolationsmetoder användas: extraktion av vätskan från odlings- lösningen med ett hydrofilt lösningsmedel (såsom dietyleter, etylacetat, kloroform eller bensen); extraktion av organismen med ett hydrofilt lösningsmedel (såsom aceton eller en 'alkohol); koncentration, t.ex. genom avdunstning av eventuellt något eller en del av lösningsmediet under reducerat tryck; upplösning i ett mera polärt lösningsmedel (såsom aceton eller en alkohol); borttagande av orenheter med ett mindre polärt lösningsmedel (såsom petroleumeter eller hexan); gelfiltre- ring genom en kolonn av material såsom Sephadex® (ett material tillgängligt från Pharmacia, Co. Limited, U.S.A.); absorptiv kromatografi med aktivt kol eller silikagel; och andra liknande metoder. Genom att använda en lämplig kombina- tion av dessa metoder kan önskat monakolin K isoleras från odlingslösningen såsom en ren substans.
Monakolin K, som alstrats genom förfarandet enligt föreliggande uppfin- ning, kännetecknas av följande egenskaper: Färglösa nålar. 157-158°C. 1. Färg och form: 2. Smältpunkt: 3. Elementaranalys: C, 72,67%; H, 9,13%; C, 71,25%; H, 8,97%; Molekylvikt: 404 (genom masspektrometri).
Molekylformel: C24H36O5. 6. Ultraviolett absorptionsspektrum (metanol): maxima vid 232, 238 och 246 um. 7. Löslighet: Lätt löslig i metanol, etanol, aceton, etylacetat, kloro- form och koltetraklorid.
O, 18,2% O, 19,78% Funnet: Beräknat: Löslig i bensen.
Olösligi hexan och petroleumeter.
Skär färg med 50% volym/volym svavelsyra på en tunnskiktskromatograf på silikagel. 8. Färgreaktion: 10 15 20 25 30 468 482 6 9. Tunnskiktskromatografi: Rf värde = 0,45 (silikagel F254 (Merck & Co., Ltd) 0,25 mm tjock, multipel (X3) framkallning med en 7:3 volymblandning av metylenklorid och etylacetat och behandlad med jod eller 50% volym/volym svavelsyra).
Föreningen är neutral och är olöslig i neutralt eller surt vattenhaltiga media. Den omvandlas emellertid till en sur substans genom behandling med alkali och denna sura substans är löslig i vatten. Den sura substansen kan extraheras med etylacetat eller kloroform vid sura pH-värden och kommer att återgå till monakolin K vid avdunstning av lösningsmedlet.
Den fysiologiska verkan av monakolin K kan prövas och bestämmas kvantitativt genom följande in vivo och in vitro försök, som kan användas för att registrera alstringen av monakolin K under loppet av förfarandet enligt före- liggande uppfinning.
In vivo försök med kaniner I detta försök mätes förmågan av monakolin K att minska kolesterol- halterna i kaninblod. Använda djur skall vardera väga från 2,5 till 3,0 kg. Vid början av försöken uppsamlas blod från en ven i ett öra av varje kanin och kolesterolhalten i blodserumet mätes med en vanlig metod. En förutbestämd kvantitet av monakolin K eller av en monakolin K-innehållande odlingslösning administreras sedan oralt kontinuerligt under från 1 till 5 dagar och kolesterol- halten i blodserumet mätes vid stadier efter administreringen. Styrkan av monakolin K eller monakolin K-innehållande odlingsmedium kan bestämmas kvantitativt från kolesterolhalterna i blodet, vilka erhålles före och efter admini- streringen av monakolin K.
In vitro försök med råttlever Råenzym från råttlever bringas att reagera med radioaktiv ättiksyra i 60 min vid 37°C. Sålunda biosyntetiserat radioaktivt kolesterol förtvålas och utfälles sedan med digitonin. Radioaktiviteten mätes för att bestämma mängden av alstrat kolesterol. Förfarandet upprepas med undantag av att monakolin K eller en monakolin K-innehållande odlingslösning tillsättes vid början av reaktionen och mängden av biosyntetiserat kolesterol bestämmes igen för att sålunda ge en 'x 10 15 20 25 30 7 468 482 kvantitativ mätning av den hämmande verkan av monakolin K [Bricker et al, The Journal of Biological Chemistry, 247, 4914 (1972)]. Detta försök är speciellt användbart såsom ett snabbt och kvickt sätt att registrera monakolin K-alstring under odlingsförfarandet enligt föreliggande uppfinning.
Förmågan hos, monakolin K att sänka kolesterolhalterna i blod och lever har även visats 'genom olika in vivo försök.
Minskning av kolesterolhalter i blod och lever hos råttor Använda djur var råttor av Wistar Imamichi-stammen, vardera med en kroppsvikt av ca 300 g. Försöken utfördes på grupper av råttor, varje grupp bestående av 5 djur. Varje djur injicerades intravenöst med 400 mg/kg Triton WR- 1339® (att material kant att öka bladkaiaataralhaitan), andar dat att man samtidigt administrerar 10 mg/kg monakolin K antingen oralt eller intraperi- tonealt. 20 tim efter oral administrering eller 14 tim efter intraperitoneal administrering dödades râttorna genom förblödning och blodet och levrarna uppsamlades och deras kolesterolhalter bestämdes på sedvanligt sätt. Såsom ett resultat fastställdes det att blodkolesterolhalterna hade minskats med 22,4% vid fallet av oral administrering och 23,9% vid fallet av intraperitoneal administre- ring jämfört med kontrollgruppen av djur till vilka Triton WR-1339® ensamt hade administrerats. Leverkolesterolhalterna hade minskats med 16,7% i djuren, till vilka monakolin K hade administrerats oralt.
Minskning av kolesterolhalter i blod hos kaniner Använda försöksdjur var kaniner med en kroppsvikt från 2,7 till 2,9 kg.
Varje kanin gavs oralt 1 mg/kg monakolin K två gånger om dagen (morgon och kväll) kontinuerligt under 5 dagar. Innan administreringen och 3 och 5 dagar efter administreringen uppsamlades blod från en ven i örat och kolesterolhalterna i blodserumet bestämdes. Såsom ett resultat visade det sig att kolesterolhaltema 3 och 5 dagar efter administreringen av monakolin K var 15% resp. 29% lägre än halten före administreringen av monakolin K.
Det har visat sig, att monakolin K ger 50% hämning av kolesterolbiosyn- tesen vid en koncentration av 0,002 um/ml genom försöket, vari ättiksyra bringas att reagera med enzym från råttlever. Det har visat sig, att monakolin K hämmar HMG-CoA reduktas, som är det hastighetskontrollerande enzymeti kolesterolbio- syntesen, och att det konkurrerande hämmar substratet HMG-CoA och har ett 10 15 20 25 30 468 482 8 Kí-värde av 5,3 x 10'10M. Ki-värdet är hämningskonstanten och är speciellt dissociationskonstanten av enzym-inhibitorkomplexet. Värdet erhålles genom produkten av koncentrationerna av enzym och av inhibitor delat med koncentra- tionen av enzym-inhíbitorkomplexet.
Monakolín K har inte endast en värdefull hämmande verkan på biosyn- tesen av kolesterol utan har även en mycket låg toxicitet, vilket gör dess använd- ning för behandling av hyperkolesterolemi potentiellt mycket attraktiv. Särskilt är den akuta orala toxiciteten (LD5O) av monakolin K hos mus 1 g/kg kroppsvikt eller mer.
Monakolín K kan administreras oralt eller parenteralt i form av en kapsel, tablett, injicerbart preparat eller vilken annan känd beredning som helst, fastän man normalt föredrar att administrera det oralt. Dosen kommer att variera beroende på patientens ålder och kroppsvikt och tillståndets allvar men i allmänhet skall den dagliga dosen för en vuxen vara från 0,5 till 50 mg, antingen såsom en enda dos eller i 2 eller 3 delade doser. Med hänsyn till föreningens låga toxicitet kan emellertid högre doser användas, om så erfordras.
Föreliggande uppfinning belyses vidare genom följande inte begränsande exempel.
Exempel 1 300 liter av ett odlingsmedium med ett pH av 7,4 före sterilisering och som innehåller 1,5% vikt/volym löslig stärkelse, 1,5% vikt/volym glycerol, 2% vikt/- volym fiskmjöl och 0,2% vikt/volym kalciumkarbonat sattes till ett 600 liters jäsningskar och ympades med organismen Monascus ruber SAN K 18174 (FERM 4957). Odling av organismen utfördes i 120 tim vid 27°C med en luftningshastig- het av 300 liter per minut och omröring med 190 varv per minut. Odlingslös- ningen filtrerades i en filterpress för att ge 290 liter filtrat och 60 kg (våt vikt) av organismen.
Filtratets pH reglerades till 4,0 genom tillsats av 6N saltsyra och sedan extraherades filtratet med 400 liter etylacetat. Detta extrakt koncentrerades, torkades över vattenfritt natriumsulfat och indunstades sedan till torrhet för att ge 95 g av en oljig produkt. Organismen (med 2,5 gånger så mycket aktivitet som filtratet) extraherades två gånger, var gång med 100 liter av 80% volym/volym v» 'I 10 15 20 25 30 9 468 482 vattenhaltig metanol. Metanolen avdunstades från extraktet och återstoden extraherades två gånger, var gång med 100 liter etylacetat. De kombinerade extrakten koncentrerades, torkades över vattenfritt natríumsulfat och indunsta- des sedan till torrhet för att ge 128 g av en oljig produkt. Denna kombinerades med återstoden från filtratet av odlingslösningen.
Erhållna 223 g av kombinerad oljig produkt adsorberades i en kolonn, som innehöll 3 kg silikagel ("Wakogel C-200"), som tidigare hade behandlats med bensen. Kolonnen eluerades i följd med 10 liter bensen och sedan med 180 liter av en 4:1 volymblandning av metylenklorid och etylacetat. Den aktiva fraktionen indunstades till torrhet för att ge 30 g av en oljig produkt, som sedan adsorbera- des i en kolonn, som innehöll 450 g silikagel ("Wakogel C-200"), som tidigare hade behandlats med hexan.
Kolonnen eluerades i följd med 2 liter hexan, 30 liter av en 9:1 volymbland- ning av hexan och aceton och 30 liter av en 4:1 volymblandning av hexan och aceton. Den aktiva fraktionen koncentrerades och fällningen avfiltrerades.
Filtratet indunstades till torrhet för att ge 4 g av en oljig produkt, som adsorbera- des i en kolonn, som innehöll 96 g silikagel ("Wakogel C-200"), som tidigare hade behandlats med hexan. Kolonnen eluerades i följd med 500 ml hexan och 6 liter av en 9:1 volymblandning av hexan och aceton. Den aktiva fraktionen indunsta- des till torrhet för att ge 521 mg av en oljig produkt, som adsorberades i en kolonn, som innehöll 30 g silikagel ("Wakogel C-200"), som tidigare hade behand- lats med hexan. Kolonnen eluerades i följd med 10 ml bensen, 100 ml av en 95:5 volymblandning av bensen och etylacetat och 900 ml av en 4:1 volymblandning av bensen och etylacetat. Den aktiva fraktionen koncentrerades för att ge 92 mg färglösa kristaller, som, på omkristallisation från vattenhaltig aceton, gav 54 mg monakolin Ki form av färglösa nålar.
Exempel 2-8 300 liter av ett odlingsmedium med ett pH av 6,0 före sterilisering och som innehöll 2% vikt/volym glukos, 2% vikt/volym pepton (Kyokuto sort, tillgänglig från Kyokuto Seiyaku KK, Japan) och 0,3% vikt/volym majsstöpvätska sattes till ett 600 liters jäsningskar och ympades med en av mikroorganismerna, som uppräknas i följande Tabell 1. Odling av mikroorganismen fortsattes i 96 tim vid 10 15 20 25 30 35 468 482 10 27° C med en luftningshastighet av 300 liter/min och omröring med 190 varv/min.
Vid slutet av denna tid borttogs sedan 1 ml av odlingslösningen och extraherades med etylacetat, som reglerats till ett pH-värde av 3-4. Extraktet togs sedan upp i 0,2 ml av reaktionsblandningen, som beskrives av M. Kuroda, Y.
Hazama-Shimada och A. Endo i Biochim. and Biophys. Acta., _4_8§ (1977), sid. 254- 259 vid 255 ("Inhibition of Sterol Synthesis by Citrinin in a Cell-free System from Rat Liver and Yeast") och A. Endo. M. Kuroda och Y. Tsujita i The Journal of Antibiotics, publicerad av The Japanese Antibiotics Research Association, gå nr 12 (december 1976), sid. 1346-1348 och procent hämning av kolesterolbiosyntesen bestämdes. Resultaten rapporteras i Tabell 1 såsom aktiva hämningsenheter per ml odlingslösning, varvid 50% hämning av kolesterolbiosyntesen är ekvivalent med 1 enhet/Inl.
TELE Ex. Hämningsverkan nr. Organism enheter/ml 2 Monascus puggurous SANK 10271 120 3 Monascus ruber SANK 10671 120 4 Monascus vitreus SAN K 10960 150 5 Monascus pgi SANK 11172 120 6 Monascus ruber SANK 13778 440 7 Monascus ruber SANK 15177 2400 8 Monascus Lube_r SANK 18174 20000 Dessa resultat visar alstringen av mycket väsentliga kvantiteter av monakolin K genom mikroorganismerna i föreliggande uppfinning. (f) 10 15 20 25 30 H 468 482 Exempel 9 Förfarandet, som beskrives i Exempel 2-8, upprepades med undantag av att använd mikroorganism var Monascus anka SANK 10171 och proven av odlingsmediet borttogs efter 96 tim, 168 tim, 216 tim och 288 timmars odling.
Hämningsaktiviteten, mätt genom samma test som användes i Exempel 2-8, var 110, 100, 30 resp. 80 enheter/ml.
Exempel 10-17 300 liter av ett vätskeformigt odingsmedium med ett pH-värde av 5,5 före sterilisering och som innehöll 5% vikt/volym glukos, 0,5% vikt/volym majsstöp- vätska, 2% vikt/volym pepton (Kyokuto) och 0,5% vikt/volym ammoniumklorid sattes till en 600 liters odlingstank. En av stammarna uppräknade i Tabell 2 ympades sedan i mediet och odlades i 120 tim. Detta upprepades separat för var och en av de andra stammarna.
Efter odling filtrerades varje medium genom en filterpress för att ge en våt myceliekaka i den mängd, som visas i Tabell 2, och ett filtrat. Filtratets pH-värde reglerades till 4,0 genom tillsats av 6N saltsyra, varefier det extraherades med 400 liter etylacetat. Extraktet, som uppmättes till ca 400 liter, koncentrerades sedan genom indunstning under reducerat tryck och torkades över vattenfritt natriumsulfat. Det kondenserade extraktet kondenserades ytterligare och indunstades sedan till torrhet for att ge en olja i en mängd, som visas i Tabell 2, såsom "mängd extrakt från vätska".
Under tiden extraherades två gånger myceliekakan, som hade ca 2-3 gångers verkan av motsvarande filtrat, var gång med 100 liter av 80% volym/- volym vattenhaltig metanol. Extraktet kondenserades och torkades över vatten- fritt natriumsulfat. Det kondenserade extraktet kondenserades ytterligare och indunstades sedan till torrhet for att ge en olja i en mängd, som visas i Tabell 2 såsom "mängd extrakt från myceliekaka".
Oljorna, som härstammar från respektive filtrat och myceliekaka kombine- rades och adsorberades sedan på en kolonn av silikagel (3 kg "Wakogel C-200", framställd med bensen), som eluerades i tur och ordning med 10 liter bensen och 180 liter av en 4:1 volymblandning av metylenklorid och etylacetat. Den aktiva fraktionen från elueringen kondenserades och indunstades till torrhet för att ge 10 15 20 468 482 12 en olja i den mängd, som visas i Tabell 2 under "fraktion 1". Denna olja adsorbe- rades på en kolonn, som innehöll 340 till 540 g silikagel ("Wakogel C-200", tidigare framställd med hexan), varvid mängden silikagel motsvarade 1 g per 65 mg olja. Kolonnen eluerades sedan i tur och ordning med 1,5-2 liter hexan, 23-30 liter av en 9:1 volymblandning av hexan och aceton och 23-30 liter av en 4:1 volymblandning av hexan och aceton.
Den aktiva fraktionen från denna eluering kondenserades och kristallerna, som utfälldes, avfiltrerades. Erhållen återstod kondenserades ytterligare och indunstades sedan till torrhet for att ge en olja i den mängd, som visas i Tabell 2 under "fraktion 2". Denna fraktion adsorberades på en kolonn, som innehöll 18- 135 g silikagel ("Wakogel C-200", tidigare framställd med hexan), varvid mängden silikagel motsvarade 1 g per 42 mg olja. Kolonnen eluerades sedan i tur och ordning med 100-750 ml hexan och 1,2-9 liter av en 9:1 volymblandning av hexan och aceton. Den aktiva fraktionen från denna eluering kondenserades och indunstades till torrhet för att ge en olja i den mängd, som visas i Tabell 2 under "fraktion 3". Denna olja adsorberades på en kolonn, som innehöll 6-45 g silikagel ("Wakogel C-200", tidigare framställd med bensen) varvid mängden silikagel motsvarade 1 g per 17 mg olja. Kolonnen eluerades sedan i tur och ordning med 15-100 ml bensen, 15-100 ml av en 9525 volymblandning av bensen och etylacetat och 120-1200 ml av en 4:1 volymblandning av bensen och etylacetat. Den aktiva fraktionen kondenserades fór att ge råa kristaller av monakolin Ki den mängd, som visas i Tabell 2. Dessa råa kristaller omkristalliserades från vattenhaltig aceton för att ge omkristalliserade kristaller i form av färglösa nålar i mängden, som visas i Tabell 2. fi' 10 15 20 25 30 468 482 13 Tabell 2 i Ex. Stam Mängd Mängd Mängd Mängd 4 nr av my- av extrakt av extrakt av kombi- celíe- från från myce- nerat kaka vätska liekaka extrakt (kg) (g) (g) (g) 10 Monascus anka SANK 10171 56 86 116 202 11 Monascus guggurous SANK 10271 55 87 114 201 12 Monascus ruber SANK 10671 55 88 115 203 13 Monascus vitreus SANK 10960 61 89 123 212 14 Monascus gaxíi SANK 11172 58 91 120 211 15 Monascus ruber SANK 13778 63 95 127 222 16 Monascus ruber SANK 15177 58 91 119 210 17 Monascus ruber SANK 18174 62 93 125 218 10 15 468 482 14 Tabell 2 (forts) Fraktion Monakolin K Ex. nr 1 2 3 Råa Omkrístallise- . kristaller rade kristaller (g) (g) (mg) (mg) (mg) 10 22 0,9 102 9,3 0,8 11 23 1,3 113 10,4 1,1 12 22 0,75 98 8,9 0,8 13 25 1,1 110 10,7 1,2 _ 14 24 2,2 121 12,0 1,6 15 28 1,65 216 14,2 6,3 16 26 1,8 235 24,4 9,8 17 29 5,7 765 135,0 81,0 w:-
Claims (3)
1. Förfarande för framställning av monakolin K med formeln genom att odla en stam av släktet Monascus, kännetecknat därav, att den odlade stammen är en eller flera av Monascus ruber SANK 10671 (FERM 4958), Monascus ruber SANK 13778 (FERM 4959), eller Monascus ruber SAN K 15177 (FERM 4956) eller att odlingen utföres vid en temperatur från 7 till 40°C och att monakolin K därefter isoleras, såsom genom extraktion, koncentration, upplösning, gelfiltrering, absorptiv kromatografi eller en kombination därav.
2. Förfarande enligt krav 1, kännetecknat därav, att odlingen utföres vid en temperatur från 20 till 30°C.
3. Förfarande enligt krav 1, kännetecknat därav, att stammen är Monascus ruber SANK 15177 och odlingen utföres vid en temperatur från 23 till 30°C.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5792779A JPS55150898A (en) | 1979-05-11 | 1979-05-11 | Preparation of a new physiologically active substance mb-530b |
| KR1019800001707A KR830002329B1 (ko) | 1979-05-11 | 1980-04-29 | 모나콜린 k의 제조방법 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE8701483L SE8701483L (sv) | 1987-04-09 |
| SE8701483D0 SE8701483D0 (sv) | 1987-04-09 |
| SE468482B true SE468482B (sv) | 1993-01-25 |
Family
ID=26399012
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8001338A SE467975B (sv) | 1979-05-11 | 1980-02-20 | Framstaellning av monakolin k |
| SE8701483A SE468482B (sv) | 1979-05-11 | 1987-04-09 | Framstaellning av monakolin k |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8001338A SE467975B (sv) | 1979-05-11 | 1980-02-20 | Framstaellning av monakolin k |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4323648A (sv) |
| JP (1) | JPS55150898A (sv) |
| KR (1) | KR830002329B1 (sv) |
| AT (1) | AT372975B (sv) |
| AU (1) | AU534647B2 (sv) |
| BE (1) | BE882325A (sv) |
| CA (1) | CA1129795A (sv) |
| CH (1) | CH645891A5 (sv) |
| DE (2) | DE3051097C2 (sv) |
| DK (1) | DK148807C (sv) |
| ES (1) | ES8104409A1 (sv) |
| FR (1) | FR2456141A1 (sv) |
| GB (1) | GB2049664B (sv) |
| IE (1) | IE49749B1 (sv) |
| IT (1) | IT1133075B (sv) |
| NL (1) | NL8001697A (sv) |
| SE (2) | SE467975B (sv) |
Families Citing this family (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5925599B2 (ja) * | 1979-02-20 | 1984-06-19 | 三共株式会社 | 新生理活性物質モナコリンｋおよびその製造法 |
| ES8105781A1 (es) * | 1979-07-27 | 1981-06-16 | Sankyo Co | Un procedimiento para la preparacion de sales y esteres, de monacolina k utiles como agentes antitlipercolesteremicos. |
| US4444784A (en) * | 1980-08-05 | 1984-04-24 | Merck & Co., Inc. | Antihypercholesterolemic compounds |
| US4351844A (en) * | 1980-02-04 | 1982-09-28 | Merck & Co., Inc. | Hypocholesterolemic hydrogenation products and process of preparation |
| JPS56142236A (en) | 1980-04-08 | 1981-11-06 | Sankyo Co Ltd | Ml-236a and mb-530a derivative |
| DK149080C (da) * | 1980-06-06 | 1986-07-28 | Sankyo Co | Fremgangsmaade til fremstilling af derivater af ml-236b-carboxylsyre |
| US4343814A (en) * | 1980-11-17 | 1982-08-10 | Merck & Co., Inc. | Hypocholesterolemic fermentation products |
| JPS5835144A (ja) * | 1981-08-27 | 1983-03-01 | Sankyo Co Ltd | Ｍｂ−５３０ｂ誘導体およびその製造法 |
| JPS5855443A (ja) * | 1981-09-25 | 1983-04-01 | Sankyo Co Ltd | オクタヒドロナフタリン誘導体およびその製造法 |
| US4678806A (en) * | 1986-09-02 | 1987-07-07 | Merck & Co., Inc. | Prodrugs of antihypercholesterolemic compounds |
| US4865977A (en) * | 1987-03-13 | 1989-09-12 | Shell Oil Company | Increasing monascus pigment production |
| DE3801588A1 (de) * | 1988-01-21 | 1989-08-10 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von farbstoffen und/oder wirkstoffen in der wasserarmen, sterilen wirbelschicht |
| KR960004032B1 (ko) * | 1992-10-26 | 1996-03-25 | 롯데제과주식회사 | 신균주 모나스커스 앵카 732y3(kccm10014) |
| HU210867B (en) * | 1992-11-04 | 1995-10-30 | Biogal Gyogyszergyar | Method for extraction and purification of mevinolin from culture medium |
| BG61613B1 (bg) * | 1994-06-24 | 1998-01-30 | Анна Куюмджиева | Щам моnаsсus рurрurеus-продуцент на пигмент и биоактивни продукти |
| US6046022A (en) | 1996-09-30 | 2000-04-04 | Peking University | Methods and compositions employing red rice fermentation products |
| US7238348B2 (en) | 1996-09-30 | 2007-07-03 | Beijing Peking University Wbl Corporation Ltd. | Method of treatment of osteoporosis with compositions of red rice fermentation products |
| US6258361B1 (en) | 1996-10-21 | 2001-07-10 | Akio Yoshihara | Agent for recovering hematopoietic function and processed food both containing treated product of peanut seed coats |
| US6391583B1 (en) | 1998-12-18 | 2002-05-21 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Method of producing antihypercholesterolemic agents |
| WO2002085398A1 (en) * | 2001-04-19 | 2002-10-31 | Taipei-Veterans General Hospital | Lithospermic acid-containing composition |
| WO2003020218A2 (en) * | 2001-08-30 | 2003-03-13 | Taipei-Veterans General Hospital | Salvianolic acid b |
| KR100379075B1 (en) * | 2002-03-07 | 2003-04-08 | Jinis Biopharmaceuticals Co | Method for producing low cholesterol animal food product and food product therefrom |
| TWI262949B (en) * | 2002-08-15 | 2006-10-01 | Food Industry Res & Dev Inst | Monascus purpureus mutants and their use in preparing fermentation products having hypotensive activity |
| DE102004062386B4 (de) * | 2003-12-24 | 2010-06-24 | Food Industry Research And Development Institute | Monacolin K-Biosynthese-Gene |
| KR100710500B1 (ko) * | 2005-05-18 | 2007-04-24 | 고려대학교 산학협력단 | 홍국균을 이용한 모나콜린 ｋ 생산방법 |
| US20100119600A1 (en) | 2007-06-01 | 2010-05-13 | Joar Opheim | Substances for reducing occurrence of major cardiac events comprising red yeast rice extract and omega-3 polyunsaturated fatty acid or derivative thereof |
| US20120171311A1 (en) * | 2007-06-01 | 2012-07-05 | Opheim Joar A | Substances for reducing occurrence of major cardiac events comprising epa or derivatives thereof, optionally, dha or derivatives thereof and monacolin k |
| US20120171285A1 (en) * | 2007-06-01 | 2012-07-05 | Opheim Joar A | Substances for reducing occurrence of major cardiac events comprising omega-3 polyunsaturated fatty acid or derivatives thereof and high-monacolin k content red yeast rice extract |
| US20120172425A1 (en) * | 2007-06-01 | 2012-07-05 | Opheim Joar A | Red yeast rice extract high in monacolin k content |
| CN101317660B (zh) * | 2008-06-23 | 2012-10-24 | 谢键泓 | 一种提高红曲洛伐他汀在水中溶解度的方法及应用 |
| EP2416793B1 (en) | 2009-04-08 | 2021-10-20 | Nanyang Polytechnic | A plant extract comprising statins and preparation techniques and uses thereof |
| CN116083252B (zh) * | 2023-04-12 | 2023-06-27 | 北京一品堂医药科技有限公司 | 一种高产降脂天然莫拉可林k的红曲米发酵制备方法 |
| CN116925926B (zh) * | 2023-07-14 | 2024-02-02 | 中国农业大学 | 富硒红色红曲霉发酵生产洛伐他汀的方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5612114B2 (sv) * | 1974-06-07 | 1981-03-18 | ||
| JPS5925599B2 (ja) * | 1979-02-20 | 1984-06-19 | 三共株式会社 | 新生理活性物質モナコリンｋおよびその製造法 |
| IL60219A (en) * | 1979-06-15 | 1985-05-31 | Merck & Co Inc | Hypocholesteremic fermentation products of the hmg-coa reductase inhibitor type,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
-
1979
- 1979-05-11 JP JP5792779A patent/JPS55150898A/ja active Pending
-
1980
- 1980-02-20 DK DK73180A patent/DK148807C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-02-20 CH CH136780A patent/CH645891A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-02-20 DE DE3051097A patent/DE3051097C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1980-02-20 SE SE8001338A patent/SE467975B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-02-20 DE DE19803006215 patent/DE3006215A1/de active Granted
- 1980-03-04 GB GB8007240A patent/GB2049664B/en not_active Expired
- 1980-03-19 AT AT0148280A patent/AT372975B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-03-19 BE BE0/199871A patent/BE882325A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-03-20 ES ES80489751A patent/ES8104409A1/es not_active Expired
- 1980-03-20 IE IE577/80A patent/IE49749B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-03-20 FR FR8006203A patent/FR2456141A1/fr active Granted
- 1980-03-20 CA CA348,220A patent/CA1129795A/en not_active Expired
- 1980-03-21 AU AU56678/80A patent/AU534647B2/en not_active Expired
- 1980-03-21 NL NL8001697A patent/NL8001697A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-03-21 IT IT67445/80A patent/IT1133075B/it active
- 1980-04-04 US US06/137,821 patent/US4323648A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-04-29 KR KR1019800001707A patent/KR830002329B1/ko not_active Expired
-
1987
- 1987-04-09 SE SE8701483A patent/SE468482B/sv not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SE8701483L (sv) | 1987-04-09 |
| AU534647B2 (en) | 1984-02-09 |
| FR2456141B1 (sv) | 1983-11-18 |
| NL8001697A (nl) | 1980-11-13 |
| AT372975B (de) | 1983-12-12 |
| DK148807B (da) | 1985-10-07 |
| US4323648A (en) | 1982-04-06 |
| GB2049664B (en) | 1983-01-12 |
| DE3006215C2 (sv) | 1989-01-05 |
| CA1129795A (en) | 1982-08-17 |
| IE49749B1 (en) | 1985-12-11 |
| ES489751A0 (es) | 1981-04-16 |
| ATA148280A (de) | 1983-04-15 |
| KR830002875A (ko) | 1983-05-31 |
| DE3006215A1 (de) | 1980-11-27 |
| DE3051097C2 (sv) | 1990-02-08 |
| JPS55150898A (en) | 1980-11-25 |
| CH645891A5 (de) | 1984-10-31 |
| GB2049664A (en) | 1980-12-31 |
| FR2456141A1 (fr) | 1980-12-05 |
| DK73180A (da) | 1980-11-12 |
| SE8001338L (sv) | 1980-11-12 |
| IE800577L (en) | 1980-11-11 |
| BE882325A (fr) | 1980-09-19 |
| AU5667880A (en) | 1980-11-13 |
| KR830002329B1 (ko) | 1983-10-22 |
| DK148807C (da) | 1986-04-28 |
| IT8067445A0 (it) | 1980-03-21 |
| SE467975B (sv) | 1992-10-12 |
| SE8701483D0 (sv) | 1987-04-09 |
| ES8104409A1 (es) | 1981-04-16 |
| IT1133075B (it) | 1986-07-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SE468482B (sv) | Framstaellning av monakolin k | |
| FI66427B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en ny som laekemedel anvaendbar foerening monacolin k | |
| CA1046439A (en) | Physiologically active substances from penicillium citrinum | |
| VANMIDDLESWORTH et al. | Sphingofungins A, B, C, and D; A new family of antifungal agents i. Fermentation, isolation, and biological activity | |
| DE68914495T2 (de) | Antihypercholesterolemisches Mittel. | |
| SE445828B (sv) | Salter och estrar av monakolin k till anvendning sasom antihyperkolesterolemiska medel | |
| JPH0368570A (ja) | 抗真菌薬 | |
| US5276055A (en) | Antibiotic agents | |
| US4780311A (en) | Antihypercholesterolemic tri-yne carbonates | |
| US5233062A (en) | Antibiotic eicosenoic acids | |
| US4992570A (en) | UCN-1028A and UCN-1028C and process for the production thereof | |
| KR100318499B1 (ko) | 신생혈관 형성을 저해하는 신규 화합물 시스-푸마질린 및 이를함유하는 신생혈관 형성 저해 조성물 | |
| US5166217A (en) | Antifungal agents | |
| JPS5840475B2 (ja) | 新生理活性物質ｍｌ−２３６ａおよびその製造法 | |
| US3775433A (en) | Antimicrobial metabolite s491beta and s491ypsilon and chemical derivatives | |
| JP2928626B2 (ja) | 血小板活性化因子拮抗物質フォマクチンｂ | |
| EP0629184A1 (en) | TETRALIN DERIVATIVES AS HMG-CoA REDUCTASE INHIBITORS | |
| JPH0676434B2 (ja) | 新規抗生物質ｐｆ１０３２物質ならびにその製造法 | |
| JPH05255184A (ja) | 新規化合物イリシコリン酸ａまたはｂ | |
| JPS6113798B2 (sv) | ||
| JPH03240495A (ja) | 新規生理活性物質サイクロオクタチン、その製造法およびその用途 | |
| DK165990B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af carboxylsyren af en cholesterolsynteseinhiberende forbindelse kaldet monacolin k eller salte deraf | |
| JPH06135980A (ja) | 新規生理活性物質ａ−７２３６３ | |
| JPS6320215B2 (sv) | ||
| WO1995018142A1 (en) | Wf15604 substances |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NAL | Patent in force |
Ref document number: 8701483-3 Format of ref document f/p: F |
|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8701483-3 Format of ref document f/p: F |