ES2221194T3 - Nueva sustancia ft-o554 y procedimiento de fabricacion. - Google Patents
Nueva sustancia ft-o554 y procedimiento de fabricacion.Info
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Abstract
Nueva substancia FT-0554 y procedimiento de fabricación. Los autores de la presente invención han estudiado la NADH-fumarato reductasa, que era una de las dianas prometedoras para antihelmínticos, en el sistema de transporte electrónico del helminto, investigando con el análisis de selección de cultivos microbianos. Han encontrado que la nueva substancia FT-0554 tenía actividad inhibidora de NADH-fumarato reductasa, y han completado la presente invención de acuerdo con su conocimiento. Un objeto de la presente invención es proporcionar un microorganismo que pertenece al género hongos y que tiene actividad productora de substancia FT-0554 según el proceso anterior que es Aspergillus niger FT0554. Otro objeto de la presente invención es proporcionar un microorganismo que pertenece al género hongos y tiene actividad productora de substancia FT-0554 que es Aspergillus niger FT-0554. El microorganismo que produce substancia FT-0054 es el hongo que tiene actividad productora de substancia FT-0054y no está limitado. El ejemplo preferido de microorganismo utilizado para producción de FT-0554 es una cepa del hongo FT-0554 aislada de una esponja recogida recientemente por los autores de la presente invención.
Description
Nueva substancia FT-0554 y
procedimiento de fabricación.
Esta invención se refiere a una nueva substancia
FT-0554 útil para tratamiento de infecciones por
parásitos, especialmente helmintos, y a su producción.
La parasitosis está reduciéndose como resultado
de la mejora de las condiciones sanitarias y progreso en
antihelmínticos. Recientemente, sin embargo, se ha visto que hay
tipos que prevalecen como parasitosis importada, parasitosis
zoonótica, parasitosis oportunista y parasitosis originada por
alimentos perecederos y que han llegado a ser un problema crucial.
Además, la parasitosis produce grandes cargas económicas en el
manejo de stocks en las granjas y en la agricultura. Para
tratamiento de infecciones parasitarias por helmintos, se utilizan,
hoy día, avermectinas, mebendazol, praziquantel, y otros.
Los antihelmínticos utilizados en la actualidad,
tales como avermectiba, mebenzazol y praziquantesl, no siempre son
satisfactorios en utilidad y toxicidad, por lo que se deja sentir
la necesidad de antihelmínticos que puedan resolver estos
problemas.
Como consecuencia de esto, la presente invención
proporciona una nueva substancia FT-0554 que puede
satisfacer los anteriores requerimientos, refiriéndose también a su
producción.
Los autores de la presente invención han
estudiado la NADH-fumarato reductasa, que era una de
las dianas prometedoras para antihelmínticos, en el sistema de
transporte electrónico del helminto, investigando con el análisis de
selección de cultivos microbianos. Han encontrado que la nueva
substancia FT-0554 tenía actividad inhibidora de
NADH-fumarato reductasa, y han completado la
presente invención de acuerdo con su conocimiento.
Un objeto de la presente invención es
proporcionar la substancia FT-0554 que es un
compuesto representado por la fórmula (I)
Otro objeto de la presente invención es
proporcionar un procedimiento para la producción de la substancia
FT-0554 de la fórmula (I)
que comprende el cultivo de un
microorganismo perteneciente al género hongos que tiene actividad
productora de substancia FT-0554, acumulación de la
substancia FT-0554 en el medio de cultivo y
aislamiento de la substancia FT-0554 desde el medio
de
cultivo.
Otro objeto de la presente invención es
proporcionar un microorganismo que pertenece al género hongos y que
tiene actividad productora de substancia FT-0554
según el proceso anterior que es Aspergillus niger FT0554.
Aún otro objeto de la presente invención es proporcionar un
microorganismo que pertenece al género hongos y tiene actividad
productora de substancia FT-0554 que es
Aspergillus niger FT-0554.
Según esto, la presente invención
proporciona:
- una substancia de la fórmula (I)
- un procedimiento para la producción de una
substancia de la invención que comprende el cultivo de un hongo
capaz de producir la citada substancia en un medio, acumulación de
la citada substancia en el medio de cultivo y aislamiento de la
citada substancia desde la masa de cultivo;
- un hongo capaz de producir una substancia según
la invención donde el hongo es Aspergillus niger
FT-0554 (FERM BP-6443) o una
variante o mutante del mismo capaz de producir la citada
substancia;
un cultivo que comprende un hongo de la
invención, una fuente de nitrógeno y una fuente de carbono;
una substancia de la invención para uso como
inhibidor de NADH-fumarato reductasa;
una substancia de la invención para uso en un
método de tratamiento de helmintiasis; y
utilización de una substancia de la invención
para la manufactura de un medicamento para el tratamiento o
prevención de helmintiasis.
El microorganismo que produce substancia
FT-0054 es el hongo que tiene actividad productora
de substancia FT-0054 y no está limitado. El ejemplo
preferido de microorganismo utilizado para producción de
FT-0554 es una cepa del hongo
FT-0554 aislada de una esponja recogida
recientemente por los autores de la presente invención.
Propiedades taxonómicas de una cepa
FT-0554
Los resultados de la observación al microscopio
de la cepa del microorganismo de la presente invención cultivado a
25ºC durante 7 días se muestran en la Tabla 1.
El microorganismo de la presente invención
muestra un buen crecimiento en medio agar de extracto de levadura
Czapek que contiene agua de mar al 50% (contenido de sal 3,4%),
medio de agar de extracto de malta. El medio de agar de extracto de
levadura que contiene sacarosa al 20% y medio de agar de glucosa de
patata con abundancia de conidios.
La observación al microscopio de crecimiento de
colonias sobre medio agar de extracto de levadura Czapek muestra
hifas transparentes con septum, conidioforos de crecimiento lineal
sobre micelios del substrato con longitud de 500 \mum - 2,5 mm, y
célula de pie en el basamento. Las partes superiores de los
conidioforos son hipertróficas, de esféricas a subesféricas, con
formación de vesículas de diámetro 35 - 60 \mum.
Los Aspergillus plurales consisten en métulas y
phialides con un tamaño de 8,4 - 11,4 x 2,4 - 3,4 \mum y 5,4 -
8,6 x 2,8 - 3,3 \mum, respectivamente. El total de la vesículas
está cubierto con métulas con formación de cabezas conidiales
segmentadas de esféricas a cilíndricas. Los conidios son globosos
con un tamaño del diámetro de 3 - 4,5 \mum teniendo superficies
lisas a rugosas.
Las condiciones para un crecimiento óptimo de la
presente cepa son pH 5 - 7, temperatura 16 - 36ºC y concentración
de agua de mar ^{1)} 50 - 100%.
^{1)}: se utiliza agua de mar natural de una
concentración de sal 3,4%
El intervalo de crecimiento de la cepa es pH 3 -
10, temperatura 12. 45ºC y concentración de agua de mar ^{2)} 0 -
100%
^{2)}: se utiliza agua de mar natural de una
concentración de sal de 3,4%
Tal como se muestra en lo anterior, las
condiciones de cultivo, las propiedades taxonómicas y las
propiedades fisiológicas de la presente cepa de microorganismo
FT-0554 son comparables con las de cepas de
microorganismos conocidas. Las cepas presentes se identifican como
pertenecientes a Aspergillus niger y se citan como
Aspergillus niger FT-0554.
La presente cepa de microorganismo está
depositada como Aspergillus niger FT-0554
FERM P-16399 en el National Institute of Bioscience
and Human Tecnologie, Agency of Industrial Science and Technology,
Ministry of International Science and Technology,
1-3, Higashi 1-chome,
Tsukuba-shi, Ibarak-ken, Japón, el
1 de setiembre de 1997. Se transfirió después la presente cepa de
microorganismo al depósito de microorganismos según el Tratado de
Budapest al National Institute of Bioscience and
Human-Technology, Agency of Industrial Science and
Technology. Ministry of International Science and Technology,
1-3, Higashi 1-chome,
Tsukuba-shi, Ibaraki-ken, Jaón, el
31 de julio de 1998, con el número de depósito FERM
BP-6443 de la International Deposition
Authority.
La producción de la substancia
FT-0554 de la presente invención se puede realizar
por cultivo de un microorganismo que pertenece al género hongos que
tienen actividad productora de substancia FT-0554 y
aislamiento desde la masa cultivada y purificación del producto. La
cepa de microorganismo utilizada en la presente invención puede ser
la anterior cepa de microorganismo, sus variantes y mutantes, y
todas las cepas que tienen actividad productora de substancia
FT-0554 perteneciente a hongos.
Las fuentes nutricionales para la producción de
la anterior substancia FT-0554 pueden consistir en
una fuente nutricional para hongos. Entre los ejemplos de fuentes
de nitrógeno están las comercialmente disponibles peptona, extracto
de carne, licor de maceración de maíz, polvo de semilla de algodón,
polvo de cacahuete, harina de soja, extracto de levadura,
N2-amina, hidrolizado de caseína, nitrato de sodio,
nitrato de amonio y sulfato de amonio. Ejemplos de fuente de carbono
son hidratos de carbono tales como glicerina, almidón, glucosa,
galactosa y manosa, o una fuente de carbono tal como grasas y
aceite, y sales inorgánicas tales como cloruro de sodio, fosfato,
carbonato de calcio y sulfato de magnesio. Estas se pueden utilizar
con ellas o en combinación con ellas.
Se puede añadir también, si es necesario, una sal
metálica traza y aceite animal, vegetal o mineral como agente
anti-formaciones. Estas son substancias que pueden
ser asimiladas por la cepa productora y son útiles para la
producción de substancia FT-055. Se puede emplear
cualquiera de los medios conocidos para cultivo de hongos. La
producción en masa de substancia FT-05544 se puede
llevar a cabo preferiblemente por cultivo líquido. Se puede aplicar
una temperatura de cultivo dentro del intervalo de crecimiento de
producción de la cepa del microorganismo productor y de producción
de substancia FT-0554. El cultivo se puede llevar a
cabo por selección adecuada de las condiciones dependiendo de la
naturaleza de la cepa que produce la substancia
FT-0554.
La substancia FT-0554 se puede
extraer con disolvente orgánico inmiscible con agua tal como
cloroformo y acetato de etilo desde el líquido de cultivo. Además
del anterior método de extracción, para obtener la substancia
purificada, se puede aplicar un método de aislamiento conocido tal
como los empleados para una substancia lipófila, por ejemplo,
cromatografía de asorción, cromatografía de filtración por gel,
rascado desde cromatografía en capa fina, cromatografía centrífuga
en contra-corriente, cromatografía HPLC, y
similares, con o sin combinación de las mismas u operaciones
repetidas.
A continuación se muestran las propiedades
fisico-químicas de la substancia de la presente
invención.
- (1)
- Naturaleza: polvo blanco o amorfo
- (2)
- Peso molecular: 361,2374 (M +H, espectroscopia de masas con bombardeo atómico rápido de alta resolución)
- (3)
- Fórmula molecular: C_{22}H_{32}O_{4}
- (4)
- Rotación específica [\alpha]_{D}^{25} = + 35,3º (c = 0,1, 1-propanol)
- (5)
- Máximo de absorción en UV (en 1-propanol): Como se muestra en la Figura 1, absorción máxima a 205 nm (hombro, \varepsilon = 10800) y 231 nm (\varepsilon = 21000).
- (6)
- Máximo de absorción en IR (Tab. de KBr): Como se muestra en la Figura 2, hay máximos de absorción a 3430, 2960, 2920, 2850, 1740, 1660, 1460, 1400, 1380, 1180, 1120 y 1000 cm^{-1}.
- (7)
- RMN-^{1}H : corrimiento químico en deuterocloroformo (ppm) y constante de acoplamiento spin-spin (Hz) en la Tabla 2
- (8)
- RMN -^{13}C: corrimiento químico en deuterocloroformo (ppm) en la Tabla 2
- (9)
- Solubilidad en disolvente: soluble en cloroformo, etanol, 1-propanol, tolueno y acetato de etilo, insoluble en agua y n-hexano
- (10)
- Reacción coloreada: positiva para ácido sulfúrico y yodo
En la Tabla
2:
s es singlete, d : duplete, t : triplete, q :
cuartete, m : multiplete, H : número de protón, y J = constante de
acoplamiento spin-spin (Hz).
Como resultado del examen detallado de las
propiedades físico-químicas y datos del espectro de
la substancia FT-0554, la substancia
FT-0554 se determina como la siguiente estructura
química:
Como se muestra en lo anterior, las propiedades
físico-químicas de la substancia
FT-0554 están explicadas con detalle, sin que haya
descripción alguna de otro compuesto con esas mismas propiedades.
Por consiguiente la substancia FT-0554 queda
definida como una nueva substancia.
La actividad inhibidora de
NADH-fumarato reductasa de FT-0554
de la presente invención es la descrita a continuación.
Se homogeneizaron músculos de Ascaris suum
en solución de fosfato de sodio 120 mM (pH 7,0) y se centrifugó a
3.000 x g durante 10 minutos, para recoger la solución
sobrenadante. Se centrifugó luego el sobrenadante a 10.000 x g
durante 20 minutos para recoger el precipitado. El precipitado se
suspendió en solución de fosfato de sodio 120 mM (pH 7,0) para
obtener fracción mitocondrial.
Se añadieron después 10 \mul de muestra de
ensayo en solución de dimetil sulfóxido al 50% en microplaca de 96
pocillos. A lo anterior se añadió solución de fosfato de sodio 120
mM (pH 7,0) que contenía NADH 0,35 mM, fumarato disódico 7,2 mM y
albúmina de suero bovino 18 mg/ml, y se pre-incubó
en el lector de microplaca Elx808 (Bio-Tek
Industries Co.) a 37ºC durante 5 minutos.
Se añadió a lo anterior 10 \mul de fracción
mitocondrial de Ascaris suum (contenido de proteína 0,3 mg)
y se incubó a 37ºC durante 10 minutos. Se midió la absorción de NADH
a 340 nm cada 15 segundos. El resultado de la medida cuantitativa de
la actividad de NADH-fumarato reductasa mostraba una
reducción de la pendiente de absorbancia a 340 nm. Se obtuvo una
inhibición del 50% de la actividad de NADH-fumarato
reductasa a 2,8 \muM de substancia FT-0554. Por
consiguiente, es de esperar que la substancia
FT-0554 se pueda utilizar como fármaco para el
tratamiento o prevención de helmintiasis.
La actividad antimicrobiana de la substancia
FT-0554 de la presente invención es como sigue.
Se impregnó un disco de papel de filtro (Advantec
Co, 6 mm de diámetro) con 10 \mul de solución de cloroformo del
compuesto de la presente invención (1 mg/ml), y se secó luego al
aire para eliminar el disolvente. Se puso el disco secado en placas
de agar que contenían organismos de ensayo, se incubaron a 37ºC o
27ºC durante 24 horas y se midió el diámetro de la zona de
inhibición alrededor del disco de papel. El resultado se muestra en
la Tabla 3.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Como se muestra en la Tabla 3, la substancia
FT-0554 de la presente invención tiene débil
actividad inhibidora del crecimiento frente a algunos
microorganismos.
La Figura 1 muestra el espectro UV de la
substancia FT-0554 de la presente invención en
solución de 1-propanol (50 \muM)
La Figura 2 muestra el espectro IR de la
substancia FT-0554 de la presente invención (Tab.
KBr)
Los siguientes ejemplos ilustran la presente
invención, pero no han de entenderse como limitativos de la
misma.
Se inoculó una lazada de Aspergillus niger
FT-0554 (FERM BP-6443) cultivado en
medio inclinado de agar en el medio líquido (ph 7,0) que contenía
2% de glucosa, 0,5% de polipeptona, (Nihon Seiyaku Co.), 0,1% de
agar, 0,2% de extracto de levadura (Oriental Yeast Co.), 0,05% de
sulfato de magnesio 7 hidratado y 0,1% de dihidrogenofosfato de
potasio disuelto en agua de mar natural al 50% (concentración de sal
de 3,4%) introduciéndose porciones de 100 ml en un matraz Erlenmeyer
de 500 ml, y se cultivó con sacudida a 27ºC durante 2 días.
Se inoculó 1 ml de este líquido de cultivo de
siembra en el medio líquido que contenía 2,4% de caldo de dextrosa
de patata (Difco Inc.) disuelto en agua de mar natural al 50% (se
utilizó un agua de mar natural de concentración de sal 3,4%)
introduciéndose porciones de 100 ml en un matraz Erlenmeyer (x 30
matraces) y se cultivó a 27ºC durante 96 horas.
Se centrifugó el medio líquido cultivado y los
micelios obtenidos se extrajeron con 3 litros de etanol. Se eliminó
el etanol al vacío. Se extrajeron de nuevo los micelios con
n-hexano y se concentraron al vacío para obtener 1,9
g de substancia bruta I. Se introdujo esta en una columna de gel de
sílice (95 g de Art. 7734 de Merck) rellena con
n-hexano, se lavó con la mezcla de
n-hexano - acetato de etilo (10:1) y se eluyó con
n-hexano - acetato de etilo (10:2). El eluato se
concentró al vacío para obtener 22,7 mg de substancia bruta II. Se
cargó la substancia bruta II sobre placas de capa fina de gel de
sílice (Art. 5744 de Merck) y se revelaron con
n-hexano - acetato de etilo (1:1), La fracción
activa se rascó y se eluyó con cloroformo - metanol (2:1). Se
concentró el eluato al vacío para obtener 13,4 g de una substancia
bruta III. Se cargó la substancia III en columna Sephadex
LH-20 y se eluyó con cloroformo - metanol (1 : 2).
Se concentró el eluato al vacío para obtener 10,0 mg de substancia
FT-0554 como un polvo blanco.
Como se ha explicado antes, se espera que la
substancia FT-0554 de la presente invención sea
satisfactoria y útil en la manufactura de un medicamento para el
tratamiento de la parasitosis.
Claims (8)
1. Una substancia de la fórmula [1]
2. Un procedimiento para la producción de una
substancia según la reivindicación 1 que comprende el cultivo de un
hongo capaz de producir la citada substancia en un medio,
acumulación de la citada substancia en el medio de cultivo y
aislamiento de la citada substancia de la masa de cultivo.
3. Un procedimiento según la reivindicación 2
donde el hongo es Aspergillus niger FT-0554
(FERM BP-6443) o una variante o mutante del mismo
capaz de producir la citada substancia.
4. Un hongo capaz de producir una substancia
según la reivindicación 1 donde el hongo es Aspergillus niger
FT-0554 (FERM BP-6443) o una
variante o mutante del mismo capaz de producir dicha
substancia.
5. Un cultivo que comprende un hongo según la
reivindicación 4, una fuente de nitrógeno y una fuente de
carbono.
6. Una substancia según la reivindicación 1 para
uso como inhibidor de NADH-fumarato reductasa.
7. Una substancia según la reivindicación 1 para
uso en un método de tratamiento de helmintiasis.
8. Utilización de una substancia según la
reivindicación 1, para la manufactura de un medicamento para el
tratamiento o prevención de helmintiasis.
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