JPH0856688A - Ｆｏ−２５４６物質およびその製造法 - Google Patents
Ｆｏ−２５４６物質およびその製造法Info
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- JPH0856688A JPH0856688A JP6192555A JP19255594A JPH0856688A JP H0856688 A JPH0856688 A JP H0856688A JP 6192555 A JP6192555 A JP 6192555A JP 19255594 A JP19255594 A JP 19255594A JP H0856688 A JPH0856688 A JP H0856688A
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- producing
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 ＦＯ−２５４６物質を生産する能力を有する
微生物を培養して、培養物中にＦＯ−２５４６物質を蓄
積せしめ、該培養物からＦＯ−２５４６物質を採取する
ＦＯ−２５４６物質およびその製造法である。 【構成】 Ａｌｂｏｐｈｏｍａ ｙａｍａｎａｓｈｉｅ
ｎｓｉｓにより生産され、アシルコエンザイムＡコレス
テロールアシル転位酵素阻害活性を有するＦＯ−２５４
６Ｅ物質、ＦＯ−２５４６Ｆ物質、ＦＯ−２５４６Ｌ物
質、ＦＯ−２５４６Ｍ物質およびＦＯ−２５４６Ｎ物質
（これらの物質をＦＯ−２５４６物質と総称する）はコ
レステロール蓄積に起因する疾病の予防および治療に有
用である。
微生物を培養して、培養物中にＦＯ−２５４６物質を蓄
積せしめ、該培養物からＦＯ−２５４６物質を採取する
ＦＯ−２５４６物質およびその製造法である。 【構成】 Ａｌｂｏｐｈｏｍａ ｙａｍａｎａｓｈｉｅ
ｎｓｉｓにより生産され、アシルコエンザイムＡコレス
テロールアシル転位酵素阻害活性を有するＦＯ−２５４
６Ｅ物質、ＦＯ−２５４６Ｆ物質、ＦＯ−２５４６Ｌ物
質、ＦＯ−２５４６Ｍ物質およびＦＯ−２５４６Ｎ物質
（これらの物質をＦＯ−２５４６物質と総称する）はコ
レステロール蓄積に起因する疾病の予防および治療に有
用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、アシルコエンザイムＡ
コレステロールアシル転位酵素阻害を有する新規物質Ｆ
Ｏ−２５４６物質およびその製造法に関する。
コレステロールアシル転位酵素阻害を有する新規物質Ｆ
Ｏ−２５４６物質およびその製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】従来、いくつかの高脂血症治療のための
薬物が知られている。高脂血症の治療薬としては、
（１）コレステロール、（２）コレステロールの吸収阻
害、（３）コレステロールの異化促進、（４）リポ蛋白
リパーゼの活性化（リポ蛋白の合成の抑制）などの作用
を有する薬物が知られている。
薬物が知られている。高脂血症の治療薬としては、
（１）コレステロール、（２）コレステロールの吸収阻
害、（３）コレステロールの異化促進、（４）リポ蛋白
リパーゼの活性化（リポ蛋白の合成の抑制）などの作用
を有する薬物が知られている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】近年、食生活の向上に
伴い成人の高脂血症や動脈硬化などコレステロール蓄積
に起因する症状が現代病として問題視されている。高脂
血症は、動脈硬化の進行を促進する因子のひとつとして
知られており、血中コレステロールを低下させることで
虚血性心疾患の減少をもたらすことができる。又、高脂
血症になると心筋硬塞の発症率も高くなるなど高脂血
症、特に高コレステロール血症のより有効で安全な治療
薬の出現が望まれている。
伴い成人の高脂血症や動脈硬化などコレステロール蓄積
に起因する症状が現代病として問題視されている。高脂
血症は、動脈硬化の進行を促進する因子のひとつとして
知られており、血中コレステロールを低下させることで
虚血性心疾患の減少をもたらすことができる。又、高脂
血症になると心筋硬塞の発症率も高くなるなど高脂血
症、特に高コレステロール血症のより有効で安全な治療
薬の出現が望まれている。
【０００４】コレステロールはアシルコエンザイムＡか
らアシル基転位によりコレステロールエステルとなり、
細胞内および血中リポ蛋白に蓄積される。このアシル基
転位反応を触媒する酵素がアシルコエンザイムＡコレス
テロールアシル転位酵素であり、コレステロールの腸管
からの吸収および冠動脈における泡沫細胞の形成に深く
係わっている。したがって、アシルコエンザイムＡコレ
ステロールアシル転位酵素を阻害する物質は、かかる疾
病に有効であることが推察される。
らアシル基転位によりコレステロールエステルとなり、
細胞内および血中リポ蛋白に蓄積される。このアシル基
転位反応を触媒する酵素がアシルコエンザイムＡコレス
テロールアシル転位酵素であり、コレステロールの腸管
からの吸収および冠動脈における泡沫細胞の形成に深く
係わっている。したがって、アシルコエンザイムＡコレ
ステロールアシル転位酵素を阻害する物質は、かかる疾
病に有効であることが推察される。
【０００５】かかる実情において、アシルコエンザイム
Ａコレステロールアシル転位酵素阻害活性を有する物質
を提供することは、高脂血症やそれに基く動脈硬化など
の成人病の治療上有用なことである。
Ａコレステロールアシル転位酵素阻害活性を有する物質
を提供することは、高脂血症やそれに基く動脈硬化など
の成人病の治療上有用なことである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、微生物の
生産する代謝産物について研究を続けた結果、新たに土
壌から分離したＦＯ−２５４６菌株の培養物中にアシル
コエンザイムＡコレステロールアシル転位酵素阻害活性
を有する物質が産生されることを見出した。次いで、該
培養物からアシルコエンザイムＡコレステロール転位酵
素阻害活性物質を分離、精製した結果、後記の理化学的
性質を有する各物質を得た。これらの物質は従来まった
く知られていないことから、これら各物質をＦＯ−２５
４６Ｅ物質、ＦＯ−２５４６Ｆ物質、ＦＯ−２５４６Ｌ
物質、ＦＯ−６２５４６Ｍ物質、ＦＯ−２５４６Ｎ物質
と称することにした。本発明においては、これら各物質
をＦＯ−２５４６物質と総称する。
生産する代謝産物について研究を続けた結果、新たに土
壌から分離したＦＯ−２５４６菌株の培養物中にアシル
コエンザイムＡコレステロールアシル転位酵素阻害活性
を有する物質が産生されることを見出した。次いで、該
培養物からアシルコエンザイムＡコレステロール転位酵
素阻害活性物質を分離、精製した結果、後記の理化学的
性質を有する各物質を得た。これらの物質は従来まった
く知られていないことから、これら各物質をＦＯ−２５
４６Ｅ物質、ＦＯ−２５４６Ｆ物質、ＦＯ−２５４６Ｌ
物質、ＦＯ−６２５４６Ｍ物質、ＦＯ−２５４６Ｎ物質
と称することにした。本発明においては、これら各物質
をＦＯ−２５４６物質と総称する。
【０００７】本発明は、係る知見に基づいて完成された
ものであって、一般式、
ものであって、一般式、
【０００８】
【化６】 （式中、Ｒ1 は水素原子または
【０００９】
【化７】 を示し、またＲ2 は水素原子または水酸基を示し、Ｘは
Ｙと共に
Ｙと共に
【００１０】
【化８】
【００１１】
【化９】 または
【００１２】
【化１０】 基を形成し、Ｚはメチル基またはハイドロキシメチル基
またはアルデヒド基を示す）で表されるＦＯ−２５４６
物質を提供するものである。
またはアルデヒド基を示す）で表されるＦＯ−２５４６
物質を提供するものである。
【００１３】更に、本発明は分生子果不完全菌綱に属
し、ＦＯ−２５４６物質を生産する能力を有する微生物
を培地に培養して培養物にＦＯ−２５４６物質を蓄積せ
しめ、該培養物からＦＯ−２５４６物質を採取すること
を特徴とするＦＯ−２５４６物質の製造法を提供するも
のである。
し、ＦＯ−２５４６物質を生産する能力を有する微生物
を培地に培養して培養物にＦＯ−２５４６物質を蓄積せ
しめ、該培養物からＦＯ−２５４６物質を採取すること
を特徴とするＦＯ−２５４６物質の製造法を提供するも
のである。
【００１４】さらにまた、本発明は、分生子果不完全菌
綱に属し、ＦＯ−２５４６物質を生産する能力を有する
微生物を提供するものである。ＦＯ−２５４６物質を生
産する能力を有する微生物（以下、ＦＯ−２５４６物質
生産菌と称する）は、分生子果不完全菌綱に属するが、
例えば本発明者らが分離した分生子果不完全菌綱に属す
るＦＯ−２５４６菌株は、本発明の最も有効に使用され
る菌株の一例であって、本菌株の菌学的性状を示すと次
の通りである。
綱に属し、ＦＯ−２５４６物質を生産する能力を有する
微生物を提供するものである。ＦＯ−２５４６物質を生
産する能力を有する微生物（以下、ＦＯ−２５４６物質
生産菌と称する）は、分生子果不完全菌綱に属するが、
例えば本発明者らが分離した分生子果不完全菌綱に属す
るＦＯ−２５４６菌株は、本発明の最も有効に使用され
る菌株の一例であって、本菌株の菌学的性状を示すと次
の通りである。
【００１５】本発明のＦＯ−２５４６物質を生産するた
めに使用される菌株としては、例えば本発明者らによっ
て土壌から分離された分生子果不完全菌綱に属するＳｔ
ｒａｉｎ ＦＯ−２５４６株が挙げられる。
めに使用される菌株としては、例えば本発明者らによっ
て土壌から分離された分生子果不完全菌綱に属するＳｔ
ｒａｉｎ ＦＯ−２５４６株が挙げられる。
【００１６】培養上の諸性状 本菌株の培養所見を下記の表１に示す。本所見は各種培
地上で２５℃、１４日間培養した場合の肉眼的に観察し
た結果である。
地上で２５℃、１４日間培養した場合の肉眼的に観察し
た結果である。
【００１７】
【表１】
【００１８】生理学的性状 （１）生育温度範囲：８．５〜３３℃ （２）至適生育温度範囲：１８．５〜２８℃ （３）生育ｐＨ範囲：２〜１０ （４）至適生育ｐＨ範囲：３〜６ （５）好気性、嫌気性の区別：好気性
【００１９】本菌はポテトデキストロース寒天（ＰＤ
Ａ）培地上で比較的良好に生育（２５℃、７日間培養、
直径約２０ｍｍ、コロニーの表面は平坦フエルト状）す
る。コロニーは白色を呈し、多数の分生子殻を形成す
る。コーンミール培地においても同様であった。ＰＤＡ
培地でうす黄色の可溶性色素を生成した。分生子殻は白
色、球形、大きさは１００〜１８０μｍ、肉質で分生子
殻室の殻壁は５〜１０μｍと薄く壊れやすい。分生子殻
壁はもつれ菌糸構造で内層菌糸から分岐する分生子柄上
に全出芽・アレウロ型に分生子を形成する。
Ａ）培地上で比較的良好に生育（２５℃、７日間培養、
直径約２０ｍｍ、コロニーの表面は平坦フエルト状）す
る。コロニーは白色を呈し、多数の分生子殻を形成す
る。コーンミール培地においても同様であった。ＰＤＡ
培地でうす黄色の可溶性色素を生成した。分生子殻は白
色、球形、大きさは１００〜１８０μｍ、肉質で分生子
殻室の殻壁は５〜１０μｍと薄く壊れやすい。分生子殻
壁はもつれ菌糸構造で内層菌糸から分岐する分生子柄上
に全出芽・アレウロ型に分生子を形成する。
【００２０】分生子は無色、球形、一細胞でその大きさ
は０．８〜２μｍであった。透過型電子顕微鏡下では分
生子表面に多数のフリル模様が観察された。その他、生
育温度範囲は８．５〜３３℃であり、至適温度は２０〜
３０℃であった。生育ｐＨ範囲は２〜１０であり、至適
ｐＨ範囲は３〜８であった。
は０．８〜２μｍであった。透過型電子顕微鏡下では分
生子表面に多数のフリル模様が観察された。その他、生
育温度範囲は８．５〜３３℃であり、至適温度は２０〜
３０℃であった。生育ｐＨ範囲は２〜１０であり、至適
ｐＨ範囲は３〜８であった。
【００２１】上記したように、ＦＯ−２５４６株の形態
的特徴、培養上の諸性状、生理学的性状に基づき、既知
菌種との比較を試みた結果、本菌株は分生子果不完全菌
綱に属する一菌株と考えられる。分生子果不完全菌は分
生子をつくる器の形と色調で大別され、さらに分生子の
色と形そして細胞数などによって分類されている。白
色、球形、肉質の分生子殻と透過型電子顕微鏡下で表面
に多数のフリルをつけた小さい球形の分生子という特徴
から本菌はスフェロプシス目、ネクトリオイド科に入る
一新属新種と考えら、本菌をＡｌｂｏｐｈｏｍａ ｙａ
ｍａｎａｓｈｉｅｎｓｉｓと命名した。なお、本菌株
は、Ｓｔｒａｉｎ ＦＯ−２５４６として通商産業省工
業技術院生命工学工業技術研究所にＦＥＲＭ ＢＰ−４
４０６として寄託されている。原寄託日は平成４年７月
７日である。
的特徴、培養上の諸性状、生理学的性状に基づき、既知
菌種との比較を試みた結果、本菌株は分生子果不完全菌
綱に属する一菌株と考えられる。分生子果不完全菌は分
生子をつくる器の形と色調で大別され、さらに分生子の
色と形そして細胞数などによって分類されている。白
色、球形、肉質の分生子殻と透過型電子顕微鏡下で表面
に多数のフリルをつけた小さい球形の分生子という特徴
から本菌はスフェロプシス目、ネクトリオイド科に入る
一新属新種と考えら、本菌をＡｌｂｏｐｈｏｍａ ｙａ
ｍａｎａｓｈｉｅｎｓｉｓと命名した。なお、本菌株
は、Ｓｔｒａｉｎ ＦＯ−２５４６として通商産業省工
業技術院生命工学工業技術研究所にＦＥＲＭ ＢＰ−４
４０６として寄託されている。原寄託日は平成４年７月
７日である。
【００２２】以上、ＦＯ−２５４６生産菌について説明
したが、菌の一般的性状として菌学上の性状はきわめて
変異し易く、一定したものではなく、自然的にあるいは
通常行われる紫外線照射または変異誘導体、例えばＮ−
メチル−Ｎ−ニトロ−Ｎ−ニトロソグアニジン、エチル
メタンスルホネートなどを用いる人工的変異手段により
変異することは周知の事実であり、このような人工的変
異株は勿論、自然変異株も含め、Ａｌｂｏｐｈｏｍａに
属し、ＦＯ−２５４６物質を生産する能力を有する菌株
は、すべて本発明に使用することができる。また、細胞
融合、遺伝子操作などの細胞工学的に変異させた菌株も
物質ＦＯ−２５４６物質生産菌として包含される。
したが、菌の一般的性状として菌学上の性状はきわめて
変異し易く、一定したものではなく、自然的にあるいは
通常行われる紫外線照射または変異誘導体、例えばＮ−
メチル−Ｎ−ニトロ−Ｎ−ニトロソグアニジン、エチル
メタンスルホネートなどを用いる人工的変異手段により
変異することは周知の事実であり、このような人工的変
異株は勿論、自然変異株も含め、Ａｌｂｏｐｈｏｍａに
属し、ＦＯ−２５４６物質を生産する能力を有する菌株
は、すべて本発明に使用することができる。また、細胞
融合、遺伝子操作などの細胞工学的に変異させた菌株も
物質ＦＯ−２５４６物質生産菌として包含される。
【００２３】本発明においては、先ずＡｌｂｏｐｈｏｍ
ａに属するＦＯ−２５４６物質生産菌が培地に培養され
る。本菌の培養においては、通常真菌の培養に用いられ
る方法が一般に用いられれる。培地としては、微生物が
同化し得る炭素源、資化し得る窒素源、さらには必要に
応じて無機酸塩などを含有させた栄養培地が使用され
る。同化し得る炭素源としては、ブドウ糖、ショ糖、糖
密、デキストリン、セルロースなどが単独または組み合
わせて用いられる。
ａに属するＦＯ−２５４６物質生産菌が培地に培養され
る。本菌の培養においては、通常真菌の培養に用いられ
る方法が一般に用いられれる。培地としては、微生物が
同化し得る炭素源、資化し得る窒素源、さらには必要に
応じて無機酸塩などを含有させた栄養培地が使用され
る。同化し得る炭素源としては、ブドウ糖、ショ糖、糖
密、デキストリン、セルロースなどが単独または組み合
わせて用いられる。
【００２４】資化し得る窒素源としては、ペプトン、肉
エキス、酵母エキス、乾燥酵母、大豆粉、コーン・ステ
ィープ・リカー、綿実粕、カゼイン、大豆蛋白加水分解
物、アミノ酸、尿素などの有機窒素源、アンモニウム塩
などの無機窒素化合物が単独または組み合わせて用いら
れる。その他、必要に応じてナトリウム塩、カリウム
塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、リン酸塩などの無
機塩、重金属塩類が添加される。さらに、培地には、必
要に応じて、本菌の生育やＦＯ−２５４６物質の生産を
促進する微量栄養素、発育促進物質、前駆物質などを適
当に添加してもよい。
エキス、酵母エキス、乾燥酵母、大豆粉、コーン・ステ
ィープ・リカー、綿実粕、カゼイン、大豆蛋白加水分解
物、アミノ酸、尿素などの有機窒素源、アンモニウム塩
などの無機窒素化合物が単独または組み合わせて用いら
れる。その他、必要に応じてナトリウム塩、カリウム
塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、リン酸塩などの無
機塩、重金属塩類が添加される。さらに、培地には、必
要に応じて、本菌の生育やＦＯ−２５４６物質の生産を
促進する微量栄養素、発育促進物質、前駆物質などを適
当に添加してもよい。
【００２５】培養は通常振とうまたは通気攪拌培養など
の好気的条件下で行うのがよい。工業的には深部通気攪
拌培養が好ましい。培養のｐＨは中性付近で培養を行う
のが好ましい。培養温度は２０〜３７℃で行い得るが、
通常は２４〜３０℃に保つのがよい。培養時間は通常２
〜３日間培養を行うと、本ＦＯ−２５４６物質が蓄積さ
れるので、培養中の蓄積量が最大に達した時に、培養を
終了すればよい。
の好気的条件下で行うのがよい。工業的には深部通気攪
拌培養が好ましい。培養のｐＨは中性付近で培養を行う
のが好ましい。培養温度は２０〜３７℃で行い得るが、
通常は２４〜３０℃に保つのがよい。培養時間は通常２
〜３日間培養を行うと、本ＦＯ−２５４６物質が蓄積さ
れるので、培養中の蓄積量が最大に達した時に、培養を
終了すればよい。
【００２６】これらの培地組成、培地の液性、培養温
度、通気量などの培養条件は使用する菌株の種類や外部
の条件などに好ましい結果が得られるように適宜調節、
選択されることはいうまでもない。液体培養において、
発泡があるときは、シリコン油、植物油、界面活性剤な
どの消泡剤を適宜使用できる。このようにして得られた
培養物に蓄積されるＦＯ−２５４６物質は、菌体内およ
び培養濾液中に含有されるので、培養物を遠心分離して
培養濾液と菌体とに分離し、各々から本ＦＯ−２５４６
物質を採取するのが有利である。
度、通気量などの培養条件は使用する菌株の種類や外部
の条件などに好ましい結果が得られるように適宜調節、
選択されることはいうまでもない。液体培養において、
発泡があるときは、シリコン油、植物油、界面活性剤な
どの消泡剤を適宜使用できる。このようにして得られた
培養物に蓄積されるＦＯ−２５４６物質は、菌体内およ
び培養濾液中に含有されるので、培養物を遠心分離して
培養濾液と菌体とに分離し、各々から本ＦＯ−２５４６
物質を採取するのが有利である。
【００２７】培養濾液からＦＯ−２５４６物質を採取す
るには、先ず培養濾液を酢酸エチル、酢酸ブチル、ベン
ゼンなどの非親水性有機溶媒で抽出し、抽出液を減圧濃
縮して粗製のＦＯ−２５４６物質が得られる。この粗製
物質はさらに脂溶性物質の精製に通常用いられる公知の
方法、例えばシリカゲル、アルミナなどの担体を用いる
カラムクロマトグラフィーにより各々ＦＯ−２５４６
Ｅ、Ｆ、Ｌ、ＭおよびＮ物質を分離精製することができ
る。
るには、先ず培養濾液を酢酸エチル、酢酸ブチル、ベン
ゼンなどの非親水性有機溶媒で抽出し、抽出液を減圧濃
縮して粗製のＦＯ−２５４６物質が得られる。この粗製
物質はさらに脂溶性物質の精製に通常用いられる公知の
方法、例えばシリカゲル、アルミナなどの担体を用いる
カラムクロマトグラフィーにより各々ＦＯ−２５４６
Ｅ、Ｆ、Ｌ、ＭおよびＮ物質を分離精製することができ
る。
【００２８】菌体からＦＯ−２５４６物質を採取するに
は、菌体を含水アセトン、含水メタノールなどの含水親
水性有機溶媒で抽出し、得られた抽出液を減圧濃縮し、
その濃縮物を酢酸エチル、酢酸ブチル、ベンゼンなどの
非親水性有機溶媒で抽出、得られた抽出液は前記の培養
液から得た抽出液と合わせて分離精製するか、あるいは
前記と同様の方法によりＦＯ−２５４６物質を分離精製
することができる。
は、菌体を含水アセトン、含水メタノールなどの含水親
水性有機溶媒で抽出し、得られた抽出液を減圧濃縮し、
その濃縮物を酢酸エチル、酢酸ブチル、ベンゼンなどの
非親水性有機溶媒で抽出、得られた抽出液は前記の培養
液から得た抽出液と合わせて分離精製するか、あるいは
前記と同様の方法によりＦＯ−２５４６物質を分離精製
することができる。
【００２９】次に、本発明のＦＯ−２５４６物質の理化
学的性状について述べる。ＦＯ−２５４６Ｅ物質、ＦＯ
−２５４６Ｆ物質、ＦＯ−２５４６Ｌ物質、ＦＯ−２５
４６Ｍ物質、およびＦＯ−２５４６Ｎ物質の理化学的性
状は表２および表３に示す通りである。
学的性状について述べる。ＦＯ−２５４６Ｅ物質、ＦＯ
−２５４６Ｆ物質、ＦＯ−２５４６Ｌ物質、ＦＯ−２５
４６Ｍ物質、およびＦＯ−２５４６Ｎ物質の理化学的性
状は表２および表３に示す通りである。
【００３０】
【表２】
【００３１】
【表３】
【００３２】溶媒に対する溶解性：メタノール、エタノ
ール、アセトニトリル、酢酸エチル、ベンゼンに可溶、
水に不溶 塩基性、酸性、中性の区別：中性 物質の色、形状：白色粉末 化学構造式：ＦＯ−２５４６Ｅ物質、ＦＯ−２５４６Ｆ
物質、ＦＯ−２５４６Ｌ物質、ＦＯ−２５４６Ｍ物質お
よびＦＯ−２５４６Ｎ物質はそれぞれ以下の通りであ
る。
ール、アセトニトリル、酢酸エチル、ベンゼンに可溶、
水に不溶 塩基性、酸性、中性の区別：中性 物質の色、形状：白色粉末 化学構造式：ＦＯ−２５４６Ｅ物質、ＦＯ−２５４６Ｆ
物質、ＦＯ−２５４６Ｌ物質、ＦＯ−２５４６Ｍ物質お
よびＦＯ−２５４６Ｎ物質はそれぞれ以下の通りであ
る。
【００３３】ＦＯ−２５４６Ｅ物質
【化１１】
【００３４】ＦＯ−２５４６Ｆ物質
【化１２】
【００３５】ＦＯ−２５４６Ｌ物質
【化１３】
【００３６】ＦＯ−２５４６Ｍ物質
【化１４】
【００３７】ＦＯ−２５４６Ｎ物質
【化１５】
【００３８】次に、本発明のＦＯ−２５４６物質の生物
学的性状について述べる。 （１）ラット由来アシルコエンザイムＡコレステロール
アシル転位酵素に対する阻害作用 アシルコエンザイムＡコレステロールアシル転位酵素活
性に対する影響は供田らの方法（ザ・ジャーナル・オブ
・アンチバイオティックス、４４巻、１３６頁、１９９
１年）に従い、ラット肝ミクロソーム画分より調製した
粗酵素を用い１００ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）中
３００μＭ牛血清アルブミン、３０μＭ〔１−14Ｃ〕Ｏ
ｌｅｏｙｌ−ＣｏＡ（０．０２μＣｉ）、３０μＭコレ
ステロール（３０分の１重量のトリトンＷＲ−１３３９
で溶解させたもの）を添加して全量２００μｌとし、３
７℃で３０分間反応させ、総脂質をクロロホルム：メタ
ノール（２：１）混合液で抽出後、ＴＬＣ（キーゼルゲ
ルＧＦ254 、展開溶媒として石油エーテル：ジエチルエ
ーテル：酢酸＝９０：１０：１）で各脂質を分離後、コ
レステロールエステル画分にとり込まれた放射活性をＲ
Ｉスキャナー（アンビス社製）で分析し、アシルコエン
ザイムＡコレステロールアシル転位酵素活性を測定し
た。本酵素活性を５０％阻害する濃度を算定した結果は
表４に示す。
学的性状について述べる。 （１）ラット由来アシルコエンザイムＡコレステロール
アシル転位酵素に対する阻害作用 アシルコエンザイムＡコレステロールアシル転位酵素活
性に対する影響は供田らの方法（ザ・ジャーナル・オブ
・アンチバイオティックス、４４巻、１３６頁、１９９
１年）に従い、ラット肝ミクロソーム画分より調製した
粗酵素を用い１００ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）中
３００μＭ牛血清アルブミン、３０μＭ〔１−14Ｃ〕Ｏ
ｌｅｏｙｌ−ＣｏＡ（０．０２μＣｉ）、３０μＭコレ
ステロール（３０分の１重量のトリトンＷＲ−１３３９
で溶解させたもの）を添加して全量２００μｌとし、３
７℃で３０分間反応させ、総脂質をクロロホルム：メタ
ノール（２：１）混合液で抽出後、ＴＬＣ（キーゼルゲ
ルＧＦ254 、展開溶媒として石油エーテル：ジエチルエ
ーテル：酢酸＝９０：１０：１）で各脂質を分離後、コ
レステロールエステル画分にとり込まれた放射活性をＲ
Ｉスキャナー（アンビス社製）で分析し、アシルコエン
ザイムＡコレステロールアシル転位酵素活性を測定し
た。本酵素活性を５０％阻害する濃度を算定した結果は
表４に示す。
【００３９】
【表４】
【００４０】
【発明の効果】以上のように、本発明のＦＯ−２５４６
物質は、アシルコエンザイムＡコレステロールアシル転
位酵素に対して著しい阻害活性を示すことから、ヒトの
コレステロール蓄積に起因する疾病の予防および治療に
有用である。
物質は、アシルコエンザイムＡコレステロールアシル転
位酵素に対して著しい阻害活性を示すことから、ヒトの
コレステロール蓄積に起因する疾病の予防および治療に
有用である。
【００４１】以下に本発明の実施例を挙げて具体的に説
明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
【実施例】５００ｍｌ容三角フラスコにグルコース０．
１％、スターチ２．４％、ペプトン０．３％、肉エキス
０．３％、イーストエキストラクト０．５％、炭酸カル
シウム０．４％を含む培地（ｐＨ７．０に調整）１００
ｍｌを仕込み、綿栓後、蒸気滅菌し、寒天培地上に生育
させたＡｌｂｏｐｈｏｍａ ｙａｍａｎａｓｈｉｅｎｓ
ｉｓ（ＦＥＲＭ ＢＰ−４４０６）を白金耳にて無菌的
に接種し、２７℃で４８時間振とう培養して種培養液を
得た。
１％、スターチ２．４％、ペプトン０．３％、肉エキス
０．３％、イーストエキストラクト０．５％、炭酸カル
シウム０．４％を含む培地（ｐＨ７．０に調整）１００
ｍｌを仕込み、綿栓後、蒸気滅菌し、寒天培地上に生育
させたＡｌｂｏｐｈｏｍａ ｙａｍａｎａｓｈｉｅｎｓ
ｉｓ（ＦＥＲＭ ＢＰ−４４０６）を白金耳にて無菌的
に接種し、２７℃で４８時間振とう培養して種培養液を
得た。
【００４２】一方、３０Ｌジャーファーメンター１基に
グルコース１．０％、トリプトン０．５％、酵母エキス
０．３％、マルトエキス０．３％、寒天０．１％（ｐＨ
６．０に調整）に仕込み、蒸気滅菌冷却後、種培養した
種培養液２００ｍｌを無菌的に移植し、攪拌速度２５０
ｒｐｍ、通気量１０Ｌ／分の培養条件下で２７℃で７２
時間、通気攪拌培養した。
グルコース１．０％、トリプトン０．５％、酵母エキス
０．３％、マルトエキス０．３％、寒天０．１％（ｐＨ
６．０に調整）に仕込み、蒸気滅菌冷却後、種培養した
種培養液２００ｍｌを無菌的に移植し、攪拌速度２５０
ｒｐｍ、通気量１０Ｌ／分の培養条件下で２７℃で７２
時間、通気攪拌培養した。
【００４３】培養後、培養液２０Ｌを酢酸エチル１８Ｌ
で抽出し、抽出液を減圧濃縮して粗製物１９ｇを得た。
この粗製物をシリカゲル（４００ｇ、メルク社製、Ａｒ
ｔ．９３８５）のカラムにチャージし、クロロホルム−
メタノール（９９：１）で溶出るするカラムクロマトグ
ラフィーを行った。各フラクションは１００ｍｌづつ分
画し、活性分を含むフラクションを集め、減圧乾固して
粗活性物質１．０ｇを得た。
で抽出し、抽出液を減圧濃縮して粗製物１９ｇを得た。
この粗製物をシリカゲル（４００ｇ、メルク社製、Ａｒ
ｔ．９３８５）のカラムにチャージし、クロロホルム−
メタノール（９９：１）で溶出るするカラムクロマトグ
ラフィーを行った。各フラクションは１００ｍｌづつ分
画し、活性分を含むフラクションを集め、減圧乾固して
粗活性物質１．０ｇを得た。
【００４４】これを１０回に分けて高速液体クロマトグ
ラフィーにより分離精製した。装置はトリロータＶ（日
本分光社製）を用い、カラムはＹＭＣ−Ｐａｃｋ Ａ−
３４３（ＯＤＳ系樹脂、山村化学研究所製）を用い、溶
媒系は４５％のアセトニトリル水から８５％のアセトニ
トリル水に対し直線濃度勾配を用い、検出はＵＶ２２５
ｎｍ、流速は９ｍｌ／分で行った。その結果、ＦＯ−２
５４６Ｅ物質３０ｍｇ、ＦＯ−２５４６Ｆ物質８．３ｍ
ｇ、ＦＯ−２５４６Ｌ物質２３３ｍｇ、ＦＯ−２５４６
Ｍ物質３１ｍｇおよびＦＯ−２５４６Ｎ物質１５ｍｇを
単離した。
ラフィーにより分離精製した。装置はトリロータＶ（日
本分光社製）を用い、カラムはＹＭＣ−Ｐａｃｋ Ａ−
３４３（ＯＤＳ系樹脂、山村化学研究所製）を用い、溶
媒系は４５％のアセトニトリル水から８５％のアセトニ
トリル水に対し直線濃度勾配を用い、検出はＵＶ２２５
ｎｍ、流速は９ｍｌ／分で行った。その結果、ＦＯ−２
５４６Ｅ物質３０ｍｇ、ＦＯ−２５４６Ｆ物質８．３ｍ
ｇ、ＦＯ−２５４６Ｌ物質２３３ｍｇ、ＦＯ−２５４６
Ｍ物質３１ｍｇおよびＦＯ−２５４６Ｎ物質１５ｍｇを
単離した。
【図１】ＦＯ−２５４６Ｅ物質の紫外線吸収スペクトル
である。
である。
【図２】ＦＯ−２５４６Ｅ物質の赤外線吸収スペクトル
である。
である。
【図３】ＦＯ−２５４６Ｅ物質の1H−ＮＭＲスペクトル
である。
である。
【図４】ＦＯ−２５４６Ｅ物質13Ｃ−ＮＭＲスペクトル
である。
である。
【図５】ＦＯ−２５４６Ｆ物質の紫外線吸収スペクトル
である。
である。
【図６】ＦＯ−２５４６Ｆ物質の赤外線吸収スペクトル
である。
である。
【図７】ＦＯ−２５４６Ｆ物質の1H−ＮＭＲスペクトル
である。
である。
【図８】ＦＯ−２５４６Ｆ物質の13Ｃ−ＮＭＲスペクト
ルである。
ルである。
【図９】ＦＯ−２５４６Ｌ物質の紫外線吸収スペクトル
である。
である。
【図１０】ＦＯ−２５４６Ｌ物質の赤外線吸収スペクト
ルである。
ルである。
【図１１】ＦＯ−２５４６Ｌ物質の1H−ＮＭＲスペクト
ルである。
ルである。
【図１２】ＦＯ−２５４６Ｌ物質の13Ｃ−ＮＭＲスペク
トルである。
トルである。
【図１３】ＦＯ−２５４６Ｍ物質の紫外線吸収スペクト
ルである。
ルである。
【図１４】ＦＯ−２５４６Ｍ物質の赤外線吸収スペクト
ルである。
ルである。
【図１５】ＦＯ−２５４６Ｍ物質の1H−ＮＭＲスペクト
ルである。
ルである。
【図１６】ＦＯ−２５４６Ｍ物質の13Ｃ−ＮＭＲスペク
トルである。
トルである。
【図１７】ＦＯ−２５４６Ｎ物質の紫外線吸収スペクト
ルである。
ルである。
【図１８】ＦＯ−２５４６Ｎ物質の赤外線吸収スペクト
ルである。
ルである。
【図１９】ＦＯ−２５４６Ｎ物質の1H−ＮＭＲスペクト
ルである。
ルである。
【図２０】ＦＯ−２５４６Ｎ物質の13Ｃ−ＮＭＲスペク
トルである。
トルである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 35/74 ＡＤＮ Ｇ 7431−4Ｃ
Claims (9)
- 【請求項１】 一般式 【化１】 （式中、Ｒ1 は水素原子または 【化２】 を示し、またＲ2 は水素原子または水酸基を示し、Ｘは
Ｙと共に 【化３】 【化４】 【化５】 基を形成し、Ｚはメチル基またはハイドロキシメチル基
またはアルデヒド基を示す）で表されるＦＯ−２５４６
物質。 - 【請求項２】 分生子果不完全菌綱に属し、ＦＯ−２５
４６物質を生産する能力を有する微生物を培地に培養し
て培養物中にＦＯ−２５４６物質を蓄積せしめ、該培養
物からＦＯ−２５４６物質を採取することを特徴とする
ＦＯ−２５４６物質の製造法。 - 【請求項３】 分生子果不完全菌綱に属し、ＦＯ−２５
４６物質を生産する能力を有する微生物が、Ｓｔｒａｉ
ｎ ＦＯ−２５４６（ＦＥＲＭ ＢＰ−４４０６）であ
る請求項２に記載の製造法。 - 【請求項４】 分生子果不完全菌綱に属し、ＦＯ−２５
４６物質を生産する能力を有する微生物が、Ａｌｂｏｐ
ｈｏｍａ属に属する微生物である請求項２に記載の製造
法。 - 【請求項５】 分生子果不完全菌綱に属し、ＦＯ−２５
４６物質を生産する能力を有する微生物が、Ａｌｂｏｐ
ｈｏｍａ ｙａｍａｎａｓｈｉｅｎｓｉｓである請求項
４記載の製造法。 - 【請求項６】 分生子果不完全菌綱に属し、ＦＯ−２５
４６物質を生産する能力を有する微生物。 - 【請求項７】 微生物が、Ｓｔｒａｉｎ ＦＯ−２５４
６（ＦＥＲＭ ＢＰ−４４０６）である請求項６記載の
微生物。 - 【請求項８】 分生子果不完全菌綱に属し、ＦＯ−２５
４６物質を生産する能力を有する微生物が、Ａｌｂｏｐ
ｈｏｍａ ｙａｍａｎａｓｈｉｅｎｓｉｓである請求項
６記載の製造法。 - 【請求項９】 微生物が、Ａｌｂｏｐｈｏｍａ ｙａｍ
ａｎａｓｈｉｅｎｓｉｓ ＦＥＲＭ ＢＰ−４４０６で
ある請求項６記載の微生物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6192555A JPH0856688A (ja) | 1994-08-16 | 1994-08-16 | Ｆｏ−２５４６物質およびその製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6192555A JPH0856688A (ja) | 1994-08-16 | 1994-08-16 | Ｆｏ−２５４６物質およびその製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0856688A true JPH0856688A (ja) | 1996-03-05 |
Family
ID=16293231
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6192555A Pending JPH0856688A (ja) | 1994-08-16 | 1994-08-16 | Ｆｏ−２５４６物質およびその製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0856688A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005090326A1 (ja) * | 2004-03-24 | 2005-09-29 | The Kitasato Institute | 抗生物質ｆｋｉ−１７７８およびその製造法 |
| JP2020093982A (ja) * | 2018-12-10 | 2020-06-18 | 学校法人北里研究所 | ステロールｏ−アシルトランスフェラーゼ２（ｓｏａｔ２）阻害活性を有する新規化合物及びその製造方法 |
-
1994
- 1994-08-16 JP JP6192555A patent/JPH0856688A/ja active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005090326A1 (ja) * | 2004-03-24 | 2005-09-29 | The Kitasato Institute | 抗生物質ｆｋｉ−１７７８およびその製造法 |
| JP2020093982A (ja) * | 2018-12-10 | 2020-06-18 | 学校法人北里研究所 | ステロールｏ−アシルトランスフェラーゼ２（ｓｏａｔ２）阻害活性を有する新規化合物及びその製造方法 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20040219 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20040315 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20050413 |