JPH03101679A

JPH03101679A - リゾキシン誘導体

Info

Publication number: JPH03101679A
Application number: JP23923189A
Authority: JP
Inventors: Shigeo Iwasaki; 岩崎　成夫; Yuji Ogawa; 裕司小川; Tomoo Kobayashi; 知雄小林
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1989-09-14
Filing date: 1989-09-14
Publication date: 1991-04-26

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】発明の目的発明者等は、リゾキシン講導体の２０位の化学的変換に
より得られる化合物は優れた抗腫瘍活性を示すことを見
出し本発明を完威した。

発明の構戒本発明は、弐ＯＣＲ３を有するリゾキシン誘導体である。

式中、Ｒ１は水素原子または直鎖状または分技鎖状のア
ルキル基を示し、Ａは単結合または酸素原・ＣＨＲ’基
（Ｒ３は水素原子、低級アルコキシカルポニル基、ホル
ミル基、ヒドロキシメチル基、アルキル基、スチリル基
、ｌ一低級アルキルスチリル基、２一低級アルキルスチ
リル基、フェネチル基、１一低級アルキルフェネチル基
、２一低級アルキルフェネチル基を示し、前記のスチリ
ル基およびフエネチル基のフェニル基は、炭素数ｌ〜４
個のアルキル基、炭素数１〜４個のアルコキシ基、アリ
ールオキシ基、アラルキルオキシ基、アジド基、アミノ
基、アルキルアミノ基、ジアルキルアξノ基、アシル基
、ハロゲン原子、ニトロ基もしくはシアノ基の置換基を
有してもよい、またはＣＨ２ＸＣ＝ＹＲ基（式中、Ｘは
酸素原子、硫黄原子または一ＮＨ一基を示し、Ｙは酸素
原子または２個の水素原子を示し、Ｒは炭素数１〜ｌ７
個のアルキル基または＝（ＣＨｚ）ｎ＋（ＣＨ＝ＣＨ）
ｎｚ（ＣＨｚ）ｎｉＡｒ基（式中、Ａｒは置換基を有し
てもよいフェニル基、ピリジル基、フリル基、チェニル
基またはピロリル基を示し、これらの基の炭素原子の置
換基は、前述したスチリル基またはフェネチル基のフエ
ニル基の置ＩＡ基と同意義を示し、ビロリル基の窒素原
子の置換基は炭素数１〜３個のアルキル基を示し、ｎｌ
＋ｎ２およびｎ３はＯ〜３の整数を示す。）を示す）。

を示す。

Ｒｌ　のアルキル基としては例えば、メチル、エチル、
ｎ−プロビル、■−メチルエチル、ｎ−プチル、１−メ
チルプロピル、２−メチルブロピル、ＬＬ−ジメチルエ
チル、ｎ−ペンチル、３−メチルプチル、２，２−ジメ
チルプ口ピル、１．１　−ジメチルプ口ピル、ｎ−ヘキ
シル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−
メチルベンチル、４−メチルペンチル、ｎ−ヘプチル、
１−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル、５−メチル
ヘキシル、３−エチルペンチル、ｎ−オクチル、２−メ
チルヘプチル、６−メチルヘプチル、２−エチルヘキシ
ル、２−エチル−３−メチルペンチル、３−エチル−２
−メチルペンチル、ｎ−ノニル、２−メチルオクチル、
７−メチルオクチル、４一エチルヘプチル、３−エチル
−２−メチルへキシル、２−エチル−１−メチルへキシ
ル、ｎ−デシル、２−メチルノニル、８−メチルノニル
、５エチルオクチル、３−エチル−２−メチルヘプチル
、３．３−ジエチルヘキシル、ｎ−ウンデシル、２−メ
チルデシル、９−メチルデシル、４−エチルノニル、３
．５−ジメチルノニル、３−プロビルオクチル、５−エ
チル−４−メチルオクチル、ｎドデシル、１−メチルウ
ンデシル、１０−メチルウンデシル、３−エチルデシル
、５−プロピルノニル、３，５−ジエチルオクチル、ｎ
−１−リデシル、１１−メチルドデシル、７−エチルウ
ンデシル、４−プロピルデシル、５−エルチー３−メチ
ルデシル、３−ペンチルオクチル、ｎ−テトラデシル、
１２−メチルトリデシル、８−エチルドデシル、６−プ
ロビルウンデシル、４−プチルデシル、２−ペンチルノ
ニル、ｎ−ペンタデシル、１３一メチルテトラデシル、
１０一エチルトリデシル、７−プロビルドデシル、５−
エチル−３−メチルドデシル、４−ペンチルデシル、ｎ
−ヘキサデシル、１４−メチルベンタデシル、６−エチ
ルテトラデシル、４−プロビルトリデシル、２−プチル
ドデシル、ｎ−ヘプタデシル、１５−メチルヘキサデシ
ル、７−エチルペンタデシル、３−プロビルテトラデシ
ル、５−ベンチルドデシル、ｎ−オクタデシル、１６−
メチルヘプタデシル、５−プロビルペンタデシル、ｎ−
ノナデシル、１７−メチルオクタデシル、４−エチルヘ
プタデシル、アイコシル、１８−メチルノナデシル、３
−エチルオクタデシル、ヘニコシル、ドコシニル、トリ
コシニル、テトラコシニル、ペンタコシニルなどをあげ
ることができる。Ｒｌ　は、好ましくは水素原子または
炭素数１乃至２０個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルキル基である。特に好ましくは水素原子または炭素
数１乃至１８個、最適には水素原子または１乃至１６個
、を有する直鎖状もしくは分技鎖状のアルキル基である
。

Ｒ３の低級アルコキシカルボニル基、アルキル基、低級
アルキルスチリル基または低級アルキルフヱネチル基に
おけるアルキル基は炭素数１〜４個のアルキル基があげ
られる。

Ｒ３のスチリル、フェネチル基のフェニル基ならびにＲ
におけるＡｒのフェニル、ピリジル、フリル、チェニル
およびピロリルの炭素原子の置換基の炭素数１〜４のア
ルキル基は、たとえばメチル、エチル、プロビル、イソ
プロビル、ブチルまたはＳ−プチルがあげられる。

炭素数１〜４個のアルコキシ基は、たとえばメトキシ、
エトキシ、プロボキシ、イソプロボキシ、プトキシまた
はｔ−プトキシがあげられる。

了りールオキシ基は、たとえばフエノキシがあげられる
。

アラルキルオキシ基は、たとえばペンジルオキシがあげ
られる。

アルキルアミノおよびジアルキルアミノ基のアルキル基
は、たとえばメチル、エチルまたはプロビルがあげられ
る。

アシル基は、たとえばアセチル、プロピオニルまたはベ
ンゾイルがあげられる。

ハロゲン原子は、たとえば弗素、塩素または臭素原子が
あげられる。

ピロリル基の窒素原子の置換基における炭素数１〜３個
のアルキル基は、たとえばメチル、エチルまたはプロビ
ルがあげられる。

Ｒの炭素数１〜ｌ７個のアルキル基は、たとえばメチル
、エチル、プロビル、イソブロビル、ブチル、ｔ−ブチ
ル、ベンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル
、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラ
デシル、ペンタデシル、ヘキサデシルまたはヘプタデシ
ルがあげられる。

チルフェネチルがあげられ、これらのスチリル基および
フェネチル基は前述した置換基を有してもよい。

好適な一Ｃ｝Ｉ２ＸＣ＝ＹＩ？は、Ｃ｝ＩＪＣＹＣｂＨ＋ｘＣＨｚＸＣＹＣＪ＋ｓ −ＣＨｚＸＣＹＣｓＨ＋　７ −ＣＨ２ＸＣＹＣ９Ｈｌ９ −ＣＨＪＣＹＣ＋ｏＨｚ −ＣＨＺＸＣＹＣ６ＨＳ好適なＲ３は、水素原子、メトキシカルボニル、エトキ
シ力ルボニル、ホルミル、ヒドロキシメチル、メチル、
エチル、プロビル、ブチル、スチリル、１−メチルスチ
リル、１−エチルスチリル、フェネチル、１−メチルフ
エネチルまたは１−エ−ＣＨ２ＸＣＹＣＨ２Ｃ６１｛Ｓ？ＣＩ＋■ＸＣＹＣＨ＝ＣＨＣ６１１，ＣＨＺＸＣＨ２
ＣＨ２Ｃ６Ｈ５があげられる。

リゾキシン（２）を還元すると得られる。なお以下の式
でＲｈｚ基は下記の式を示す。

ＯＣＨ３はメタノール、エタノールのようなアルコールがあげら
れ、本反応に使用する触媒は、トリストリフェニルホス
フィンロジウム錯体、ペンタシアノコバルト　（■）錯
体、トリシアノ′ｆピリジンコバルト錯体、ビス（ジメ
チルグリオキシマト）コバルト　（ＩＩ）錯体、または
ペンタカルボニル鉄があげられる。

反応温度は２０〜８０″Ｃであり、反応時間２〜２４時
間である。反応液は、常法に従って処理することにより
化合物（１ａ）が得られる。

化合物（１）のＲ２が＝ＣＨＲ’である化合物は、下記
の反応式に従って合威される。

（１ａ）リゾキシンを触媒の存在下、接触還元し、反応液を常法
に従って処理すると化合物（１ａ）が得られる。

本反応に使用する溶媒は、たとえばベンゼン、トルエン
、キシレンのような芳香族炭化水素また式中Ｒ４はメチ
ルまたはｐ−｝リル基を示し、Ｚはハロゲン原子を示す
。

すなわちリゾキシン（２）を酸化（第１工程）するとア
ルデヒド体（３）が得られ、化合物（３）とＷｉｔｔｉ
ｇ試薬（４）とを反応させると（第２工程）化合物（１
ｂ）が得られる。化合物（１ｂ）のうちＲ３が−ＣＨＯ
である化合物（１ｃ）を還元すると（第３工程）化合物
（１ｄ）が得られる。化合物（１ｅ）をエステル化する
と（第４工程）化合物（１ｅ）が得られる。

化合物（１ｄ）をスルホニル化すると（１ｒ）が得られ
（第５工程）、化合物（１ｄ）または（Ｉｆ）をハロゲ
ン化すると（１ｇ）が得られ（第６工程、第７工程）、
（１ｆ）または（Ｉｇ）をエーテル化、アミノ化または
チオエーテル化すると化合物（Ｉｈ）が得られる（第８
工程）。

第１工程：リゾキシン（２）の酸化反応本反応はりゾキ
シン（２）を溶媒中、酸化剤の存在下、０℃〜室温で０
．５〜３時間反応させ、反応液を常法に従って処理する
ことによりアルデヒド体（３）が得られる。

本反応に使用する溶媒は、たとえばベンゼン、トルエン
またはキシレンなどがあげられる。

本反応に使用する酸化剤は、たとえば四酸化オスごウム
またはルテニウムオキサイドがあげられる。

本反応はピリジンの存在下に行うのが好ましい。

第２工程　Ｗｉ　ｔｔｉｇ反応アルデヒド体（３）を溶媒中、旧ｔｔｉｇ試薬（４）と
−７８〜１　０　０　’Ｃで０．　５〜２４時間反応さ
せ、反応液を常法に従って処理すると、化合物（１ｂ）
が得られる。

本反応に使用する溶媒は、たとえばジクロルメタン、ク
ロロホルム、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭素；
ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエ
タンのようなエーテル類；ベンゼン、トルエンなどの芳
香族炭化水素；ジメチルスルホキシド；ジメチルホルム
アミドがあげられる。

本反応に使用するＷｉｔｔｉｇ試薬は、常法に従って得
られる。

第３工程：アルデヒド体（１ｃ）の還元反応本反応はア
ルデヒド体（１ｃ）を溶媒中、還元剤の存在下０〜５０
℃でｌ〜３時間反応させ反応液を常法に従って処理する
ことによりアルコール体（１ｄ）が得られる，本反応に使用する溶媒は、たとえばメタノール、エタノ
ール、プロバノール、ブタノールがあげられる。

本反応に使用する還元剤は、たとえば水素化ホウ素ナト
リウムまたはシアノ水素１ヒホウ素ナトリウムがあげら
れる。

第４工程Ｒｈｚ−ＣＨ＝ＣＨＣＨｚＯＨ　　　ＲＣＯＵ　　　Ｒ
ｈｚ−Ｃｌ｛＝ＣＨＣＨｚＯＣＯＲ（５冫（１ｄ）　　　　　一→　　　　　（１ｅ）化合物（５
）のＵが水酸基である場合、化合物（１ｄ）を溶媒中、
縮合剤の存在下、化合物（５１　（Ｕ＝０１１）とを−
１０〜３０℃で２〜２４時間反応させ、反応液を常法に
従って処理すると化合物（１ｅ）が得られる。

本反応に使用する溶媒は、たとえばベンゼン、トルエン
、キシレンのような芳香族炭化水素類：クロロホルム、
ジクロルメタン、トリクロルエタンのようなハロゲン化
脂肪族炭化水素類：ジエチルエーテル、テトラヒド口フ
ラン、ジオキサンのようなエーテル類：ジメチルホルム
アミド、ジメチルアセトアミドのような脂肪酸ジアルキ
ルアξド類：アセトニトリルのようなニトリル類：アセ
トンのようなケトンＲ：ジメチルスルホキシド：ビリジ
ンがあげられる。

本反応に使用する縮合剤は、たとえばジシクロへキシル
力ルポジイミド，１−フルオ口−２．４．６トリニトロ
ベンゼンまたはカルポニルジイごダゾールがあげられる
。

化合物（５）のＵがハロゲン原子（塩素または臭素原子
）である場合、化合物（１ｄ）を溶媒中、塩基の存在下化合物（５）と
−１０〜５０℃で２〜２４時間反応させ、反応液を常法
に従って処理すると化合物（１ｅ）が得られる。

本反応に使用する溶媒は、たとえばベンゼン、トルエン
、キシレンのような芳香族炭化水素類：クロロホルム、
ジクロルメタン、トリクロルエタンのようなハロゲン化
脂肪族炭化水素頚：ジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサンのようなエーテル類：ジメチルホルム
アミド、ジメチルアセ＋アミドのような脂肪酸ジアルキ
ルアミド類：アセトニトリルのようなニトリル類：アセ
トンのようなケトン類：ジメチルスルホキシド：ピリジ
ンがあげられる。

本反応に使用する塩基は、たとえば水酸化ナトリウム、
水酸化カリウムのようなアルカリ金属の水酸化物：炭酸
ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属の炭酸
塩二トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノ
ピリジン、１−メチルイミダゾールのような有機塩基類
があげられる。

化合物（５）のＲＣＯ［Ｊが酸無水物である場合、化合
物（１ｄ）を溶媒中、化合物（５）（酸無水物）と室温
〜５０℃で２〜２４時間反応させ、反応液を常法に従っ
て処理すると化合物（１ｅ）が得られる。

本反応に使用する溶媒は、たとえばベンゼン、トルエン
、キシレンのような芳香族炭化水素類：ジオキサン、テ
トラヒド口フラン、ジエチレングリコール、ジメチルエ
ーテルのようなエーテル類があげられる。

Ｒ１が−ＣＨｚＯＣＨＪ基である化合物（１ｆ）は下記
の反応式に従って合威される。

ＲｈｚＣＨ＝ＣＩＩＣＨｚＯ｝Ｉ　　　ＲＣＨｚＶ　　
　ＲｈｚＣＨ＝（：ＨＣＨｚＯＣＨｚＯＣＨｚＲ（ｌｄ
）　　　　　　　　（６）　　　　　　　　　（］．ｅ
）化合物（４）の■がハロゲン原子、メタンスルホニル
オキシまたはｐ−｝ルエンスルホニルオキシ基である場
合：化合物（１ｄ）を溶媒中、塩基の存在下、化合物（６）
と−１０〜５０゜Ｃで０．５〜２４時間反応させ、反応
液を常法に従って処理すると化合物（１ｅ）が得られる
。

本反応に使用する溶媒は、たとえば先にのべた化合物（
１ｄ）のアシルハライドによるアシル化の反応溶媒と同
じものがあげられる。

本反応に使用する塩基は、たとえば先にのべた化合物（
Ｉｄ）のアシルハライドによるアシル化の反応に使用す
る塩基があげられる。

第５工程：スルホニル化化合物（１ｄ）の溶液に、塩基の存在下、メタンスルホ
ニルクロライドまたはトルエンスルホニルクロライドを
加え、−４０〜７０℃で、０．　５〜５時間保つ、反応
液を常法に従って処理すると化合物（１ｆ）が得られる
。

反応に使用する溶媒は、たとえば塩化メチル、クロロホ
ルムがあげられる。

反応に使用する塩基は、たとえばトリエチルアミン、ジ
メチルアミノビリジンがあげられる。

第６工程：ハロゲン化化合物（１ｄ）の溶液に、トリフエニルホスフィンと四
塩化炭素または四臭化炭素を加え、−７０℃〜室温で、
０．５〜８時間保つ、反応液を常法に従って処理すると
、化合物（１ｇ）が得られる。

反応に使用する溶媒は、たとえばエチルエーテルがあげ
られる。

第７工程：ハロゲン化化合物（１ｆ）の溶液に、塩基の存在下または塩基のな
い状態で、ハロゲン化剤を加え、室温〜７０℃に、０．
５〜５時間保つ、反応液を常法に従って処理すると化合
物（１ｇ）が得られる。

反応に使用する溶媒は、たとえばアセトン、テトラヒド
ロフランがあげられる。

反応に使用するハロゲン化剤は、たとえば沃化ナトリウ
ム、臭化リチウムがあげられる。

反応に使用する塩基は、たとえばトリエチルアミンがあ
げられる。

第８工程：エーテル化、アごノ化またはチオエーテル化化合物（Ｉｆ）または（１ｇ）の溶液に、塩基の存在下
、アルコール体（ＲＣＨ２０｝１）　、アミノ体（ＲＣ
８２Ｎｉｌ２）またはチオール体（ＲＣＨ２ＳＨ）を加
え、−４０〜５０℃で、０．５〜６時間保つ、反応液を
常法に従って処理すると化合物（１ｈ）が得られる．〔
発明の効果〕本発明の（１）を有する化合物は、以下に示すように、
マウス白血病細胞に対し増殖抑制効果を有し、制がん剤
としての有用性を示した。

試験化合物　　　マウス白血病細胞Ｐ３８８に対する増
殖抑制効果（ＩＣ５０，　ｕ　ｇ／ｍ　Ｒ　）実施例３
化合物　２０．２１位　　　０．００９２（ｃｉｓ体）実施例４化合物　　　　　　　　ｏ．ｉｉ実施例５化合
物　２０．２１位　　　０．０１４（ｃｔｓ体）実施例６化合物　　　　　　　　０．０９８実施例８化
合物　　　　　　　　０．１３５本発明のりゾキシン誘
導体はＰ３８８細胞等に幻して強い抗腫瘍作用を示した
。

従って、本発明のリゾキシン誘導体はこれらの腫瘍性疾
患を対象とする抗腫瘍剤として人を含む温血動物に対し
て使用される。その投与形態としては、静脈内注射、皮
下注射、筋肉内注射、坐剤などによる非経口投与法、あ
るいは錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤などによる経口
投与法があげられる。

その戒人に対する投与量は対象疾患、投与経路および投
与回数、期間などによって異なるが、通常はｌ日１乃至
１００ｍｇを１回または数回に分けて投与する。

また、他の制癌剤、例えばＡＣＮＵ，　ＢＣＮＵ等のニ
トロソウレア系薬剤、シスプラチン、５−ＦＵ、ダウノ
マイシン、アドリアマイシン、マイトマイシンＣまたは
エトボシドなどと併用してもよい。更にリゾキシン誘導
体は任意慣用の方法で投与用に調製することができる。

従って本発明は医薬として好適なリゾキシン誘導体を含
有する製剤、組或物をも包含するものである。

注射用Ｍｉ戊物は単位投与量アンプル、あるいは多投与
量容器中に提供される。ｍ威物は懸濁化剤、安定化剤、
分散剤のような添加剤を含んでいてもよく、通常は使用
する前に適当な溶媒、例えば発熱物質を含まない滅菌水
性媒体で再溶解せしめる粉末であってもよい。このよう
な製剤は例えばリヅキシン誘導体をアセトンに溶解して
バイアルに分注し、水を加えて凍結乾燥することによっ
て調製される。さらに経口用組威物は投与に適当な量の
りゾキシン誘導体を含有する錠剤、カプセル剤、散剤、
顆粒剤、シロソプ剤などによって提供される。

リゾキシ（２）、（１ａ）、　（１ｂ）、　（ＩＣ）、
　（１ｄ）、（１ｅ）、（１ｆ）、（Ｉｇ）　、および
（１ｈ）の１３位水酸基のエステル化は下記の方法に従
って行う。

化合物（２）　（ｌａ）、（１ｂ）、（ＩＣ）、（１ｄ
）、（ｌｅ）、（１ｆ）、（Ｉｇ）　、または（１ｈ）
を、式Ｒ’ＣＯＯＨ　　　　　　　　　　　　　　　ｆ
７）（式中、Ｒｌ　は前述したものと同意義を示す。）
を有するカルボン酸またはその反応性Ｋｆ’ｘ　Ｊ体と
反応させることによって得られる。本反応は通常のアシ
ル化反応の手段によって実施することができる。前記一
般式（７）を有するカルボン酸を遊離の形で使用する場
合には適当な縮合剤を用いる。縮合剤としては例えばジ
シクロへキシル力ルボジイごド、カルポニルジイミダゾ
ールなどの脱水剤をあげることができる。

前記一般式（７）を有するカルボン酸の反応性誘導体を
使用する場合には、例えば酸クロリド、酸ブロξドのよ
うな酸ハライドまたは酸無水物などが挙げられる。

酸ハライドを用いる場合は、不活性有機溶剤中で酸結合
剤の存在下で有利に行なわれる。溶剤としては例えばベ
ンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類
；クロロホルム、ジクロルメタン、トリクロルエタンの
ようなハロゲン化脂肪族炭化水素類；ジエチルエーテル
、テトラビドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類
：ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのよう
な脂肪酸ジアルキルアミド類；アセトニトリルのような
ニトリル類：アセトンのようなケトン類；ジメチルスル
ホキシド；ピリジン；が好適に使用される。また酸結合
剤としては例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムの
ようなアルカリ金属の水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸
カリウムのようなアルカリ金属の炭酸塩；トリエチルア
ミン、ビリジン、４−ジメチルアミノピリジン、■−メ
チルイミダゾールのような有機塩基類が好適に使用され
る。反応は通常−１０〜１３０℃で行なわれる。

酸無水物を用いる場合は、不活性有機溶剤の存在下で、
又は酸無水物を過剰に用いて不活性有機溶剤の不存在下
で行なわれる。溶剤としては例えばベンゼン、トルエン
、キシレンのような芳香族炭化水素類：ジオキサン、テ
トラヒドロフラン、ジエチレングリコール、ジメチルエ
ーテルのようなエーテル類が好適に使用される。反応は
通常室温〜１　６　０　’Ｃで行なわれる。

反応は通常加熱下、好ましくは５０〜６０℃付近で行な
われる。

一方、化合物（１ｄ）の１３位のエステル体は、リゾキ
シン（２）のｌ３位をエステル化した化合物を、先に述
べた第１．２，３，工程に準じた方法で合成することが
できる。

なおリゾキシンの１３位のエステル化された（１ｂ）、
（１ｃ）、（１ｄ）、（１ｅ）、（ｉｆ）、（１ｇ）、
および（Ｉｈ）　、などの化合物についてちりゾキシン
の１３位エステル体（２）を用いて第１〜第８工程の反
応によりそれぞれ合威することも可能である。

このようにして得られた目的化合物（１）は種々の方法
を適宜組合わせることによって採取、分離、精製するこ
とができる。例えば反応液を水に注ぎ、水と混和しない
溶剤、例えばベンゼン、エーテル、酢酸エチルなどで抽
出し、抽出液より溶剤を留去することによって得られる
。このようにして得られた目的化合物は必要ならば更に
、例えば活性炭、シリカゲル等の各種担体を用いる吸着
またはイオン交換クロマト、あるいはセファデックス力
ラムによるゲル炉過、エーテル、酢酸エチル、クロロホ
ルムなどの有機溶剤を用いての再結晶などにより行なわ
れる。

実施例１　アルデヒド（１ｃ）アルデヒド（３）　３　０ｍｇ　（０．　０　５　９ｍ
ｍｏｌ）を０、３ｍｊ２の１．２−ジクロロエタンに溶
かし、ホルミルメチルホスホラン２　２ｍｇ　（０．　
０　７　２ｍｉｎｏｌ）を加えて７０〜７５℃で一夜反
応させた。反応混合物を直接薄層クロマトグラフィー（
ベンゼン／アセトン＝５／２）により精製し、目的化合
物を１３Ｂ得た。

実施例２　エステル（Ｉｂ．　Ｒ３＝ＣＯｚＣＨ３）実
施例１においてホルミルメチルホスホランの代わりにメ
チル（トリフェニルホスホニリデン）アセテートを用い
、５０℃で２時間反応させることによりアノレデヒド（
２１　５　ｍｇ　（　０．　０　１　ｍｍｏｌ）から目
的化合物（ｃｉｓ＋　Ｔｒａｒｓの混合物）をほぼ定量
的に得た。

実施例３　トリエン　（ｌｂ，Ｒ’・−ＣＨ＝ＣＨＰｈ
）シンナミルトリフエニルホスホニウムブロミド２　０
　０ｍｇ　（０．　４　３ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ　　
１　　ｍ（ｌに懸濁し、窒素雰囲気下に撹拌しなからｎ
−ブチルリチウム（１．６Ｍへキサン冫容冫夜、）５０
μ！！（０．０８ｍｍｏｌ）を滴下して、室温で１０分
間反応させた（反応液（ａ）　）　．別にアルデヒド（
２）　１　０　ｍｇ　（０．０２ｍｍｏｌ）を無水ＴＨ
Ｆ　Ｏ．１　　ｍｊ！に溶かし、窒素雰囲気下−７８℃
に冷却した。これに前述の反応液（ａ）の上澄０．２５
　ｍｌを加え、撹拌しながら徐々に反応温度を上げ１０
℃になったところで飽和塩化アンモニウム水溶液ｌｌＩ
ｌｌ酢酸エチルを加え更に５分間撹拌した。反応液を酢
酸エチルで抽出し濃縮？ｍｆｆ層クロマトグラフィー（
ベンゼン／アセトン＝３／１）により精製し目的物をシ
ス．トランス混合物として３．６ｍｇ得た。

この混合物は更にＰＴＬＣ　（酢酸エチル／塩化メチレ
ン＝１／３）で精製することによりｃｉｓ体とトランス
体に分離される。

実施例４　ジエン　（Ｉｂ，　Ｒ３＝−ＣＨ（ＣＨｉ）
ＣＨｚＰｈ実施例３においてシンナミルトリフェニルホ
スホニウムブロミドの代わりに（３−フェニルー２メチ
ル）トリフェニルホスホニウムブロ旦ドを用いることに
より目的物（異性体の混合物）が得られた。反応温度は
−７８℃から−３０℃とした。

実施例５　トリエン（Ｉｂ，Ｒ”＝−Ｃ（ＣＨｆｆ）　
−ＣＨＰｈ実施例４において、（３−フェニル−２−メ
チル）一トリフェニルホスホニウムブロξドの代わりに
、トランス−（３−フェニルー２−メチル）プロペニル
クロリドを用いることにより目的物を得た。薄層クロマ
トグラフィー（ベンゼン／アセトン＝　５／２）により
シスとトランス体に分離された。

実施例６　　２０．２１−ジヒドロリゾキシンリゾキシ
ン３００ｍｇ及びクロロトリス（トリフエニルホスフィ
ン）ロジウム９ｍｇをフラスコに取り容器内を水素ガス
で完全に置換した。これに脱気したベンゼン２　ｍｌを
注射器で加え、水素下（Ｉａｔｍ）６０〜６５℃で２４
時間還元した。反応液を濃縮し薄層クロマトグラフィー
で精製し（ベンゼン／アセトン＝３／１）目的物２０ｍ
ｇを得た．実施例７　アルコール体（ｌｂ，　Ｒ’＝Ｃ
ＨｚＯＨ）アルデヒド体（ｌｃ）　　３　ｍｇをメタノ
ール０．５ｍＡに溶かし、これに希塩酸を少量加えてｐ
Ｈ４〜６とした。（メチルレッドを指示薬と５でごく少
量添加）これに約１ｍｇのシアノ水素化ホウ素ナトリウ
ムを加えメチルレッドが常時酸性色を示すよう時々希塩
酸を少量ずつ加えながら薄層クロマトグラフィ−（ヘン
ゼン／アセトン＝５／２）で原料が消失するまで反応さ
せた。反応後、水を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出液
を濃縮して３層クロマトグラフィー（ベンゼン／アセト
ン＝５／２）で精製し目的物約０．　５　ｍｇを得た。

実施例８　エンドメチレン　（ｌｂ　Ｒ３・Ｈ）窒素雰
囲気化、メチルトリフエニルホスホニウムブロミド２　
３ｍｇ　（０．　０　６　４ｍｍｏｌ）を無水テトラヒ
ドロフラン０．５ｍｌに懸濁しｎ−ＢｕＬｉ　（　１．
　６　Ｍ、ヘキサン溶液）　　３　０　，ＩＪ　ｌ　　
（０．０　４　８ｍｍｏｌ）を室温にて滴下し１５分間
撹拌した。別に窒素雰囲気下アルデヒド（３１２　０ｍ
ｇ　（０．０　３　９ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフ
ラン０．５ｍｊｌ！に溶かし−７８℃に冷却した。これ
に先に調整したイリド溶液を注射器で加え１時間かけて
−３０℃まで昇温した。反応液に酢酸ｌＯμｌを加えた
後、＃酸エチルで希釈し水を加えて有機層を分離した。

水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせて無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し薄層クロマトグラ
フィー（シリカゲル、エーテル／酢酸エチル＝４／１）
で精製し目的物を得た。

実施例１〜８の化合物のＮＭＲスペクトル５００Ｍｔｌ
ｚ　（ＣＤＣ　１　３）　　δｐｐｍ　，　Ｊ　Ｈｚ　
：実施例１　　（Ｒ３：　　ＣＨＯ　）９．６１　（ｄ，　ＩＩ｛，　Ｊ＝７．７，アルデヒド
），　７．４１（ｄｄ，ＩＨ，Ｊ・１１．４，１５．０
，Ｈ−２０），　６．２５（ｄ．ＩＨ，Ｊ＝１１．４．
８−１９），　６．１６（ｄｄ，ＩＨ，Ｊ・７．９，１
５．０，Ｈ−２１），　５．６２（ｄｄ，ＩＨ，９．９
，１５．０，Ｈ−９）．　５．３６（ｄｄ，Ｉ｝１，Ｊ
＝９．２，１５．４，Ｈ−１０），　４．５８（ｄｄ，
ＬＨ，Ｊ＝３．３，９．２，Ｈ−１５），　３．８８（
ｍ，１｝１，Ｈ−７），　３．１８（ｓ＋３Ｈ，Ｏ−Ｃ
Ｈ：ｌ）．　２．６５　〜３．３５（ｍ，６Ｈ），　１
．９４（ｓ．３Ｈ．Ｈ１８ａ），　１．４０（ｓ，３Ｈ
，Ｈ−１２ａ），　１．２２（ｄ，３Ｈ，Ｈ−８ａ），
　０．９９（ｄ，３）Ｉ，ｔｌ−１６ａ），　０．７５
〜２．４０（ｎ＋，−１１Ｈ）？施例２（Ｒ’：ＣＯ■
ＣＨ．，　２０．２１位シスとトランスの混合物）７．５９　（ｄｄ，　０．　７Ｈ，　Ｊ＝１０．０．　
１７．　１　，　Ｈ−２０　（ｔｒａｎｓ））　，　６
．９０（ｔ，０．３Ｈ，Ｊ＝１１．３，Ｈ−２０（ｃｉ
ｓ））．　６．０８（ｄ，０．７Ｈ，Ｊ＝１０．０，Ｈ
−１９（ｔｒａｎｓ）），　５．８７（ｄ，０．７Ｈ，
Ｊ＝１７．１，Ｈ−２１（ｔｒｎａｓ）），　５．７２
（ｄ，０．３Ｈ，Ｊ＝１１．３，Ｈ−２１（ｃｉｓ））
，　５．６５（ｄｄ，ＩＨ，Ｊ・１０．０，１６．０，
Ｈ−９），　５．５７（ｄ，０．３Ｈ．，Ｊ＝１１．３
，Ｈ−１９（ｃｆｓ）），　５．３５（ｄｄ．ＩＮ，Ｊ
＝１０．０．１６．０，Ｈ−１０），４．５２（ｍ．Ｌ
Ｈ）．　３．８８（ｍ，１｝１），　３．７７（ｓ，２
．ＬＨ，　ＣＯＯＣＬ！．（ｔｒａｎｓ）），　３．７
０（ｓ，０．９Ｈ，Ｃｏｏ　ＣＨ哀ｃｉｓ）），　３．
１５（ｓ，２．ＩＨ，　０−Ｃｔｌｚ（ｔｒａｎｓ））
，　３．１４（ｓ，０．９Ｈ，　０−ＣＨ：＋（ｃｉｓ
））２．６０〜３．４０（ｍ．６Ｈ），　１．８８（ｓ
，２．ＬＨ，Ｉ｛−１８ａ（ｔｒａｎｓ））１．８５（
ｓ，０．９Ｈ，Ｈ−１８ａ（ｃｉｓ）），　１．３７（
ｓ，３Ｈ，Ｈ−１２ａ），１．２１（ｄ，３Ｈ．Ｈ−８
ａ）．　０．９５（ｄ，３Ｈ，Ｈ−１６ａ），　０．７
０　〜２．４０Ｃｍ．　１１｝１）実施例３（Ｒ’：〜ＣＨ＝ＣＩＩＰｈ．　２０．２１位
シス体）７．２０〜７．５０（ｍ，６Ｈ），　６．５８
（ｄ，ＬＨ，Ｊ＝６．８，Ｈ−２３），６．５４（ｄ，
　ＬＨ，Ｊ・１２．５．Ｈ−１９），　６．２８（ｔ，
ＬＨ，Ｊ＝１２．５，Ｈ−２０）．　６．２０（ｔ，Ｉ
Ｈ，Ｊミ１２．５，Ｈ−２１）’．　５．５９（ｄｄ，
ＩＨ，Ｊ・１１．０，１５．６，Ｈ−９），　５．３２
（ｄｄ，ＩＨ，Ｊ＝１０．１，１６．３．ｌ（−１０）
，４．５７（ｎ，ＩＨ，Ｈ−１５），　　３．８５（ｍ
，ＩＨ，｝ｌ−７），　　３．１８（ｓ．３Ｈ，０−Ｃ
｝１３），　　２．２５〜３．３５（ｍ，９Ｈ），　　
１．８０（ｓ，３８，Ｈ−１８ａ），Ｉ．３７（ｓ，３
８，Ｈ−１２ａ），　　１．２０（ｄ，３Ｈ，Ｈ−８ａ
）．　　１．２２（ｄ，３Ｈ，｝１−］．６ａ），　　
０．７５〜２．１５（ｍ，８１｛）（Ｒ３：　　−ＣＯ
ｚＣｔｈ，２０Ｉ２１位トランス）７．１７〜７．４２
（ｍ，５Ｈ），　　６．８５（ｄｄ，Ｉ１１，Ｊ＝１１
．０，１５．６，Ｈ−２２），　　６．５８（ｄｄ，Ｌ
Ｈ，Ｊ＝１２．５，１５．４），　　６．５６（ｄ，Ｌ
Ｈ，Ｊ＝１６．９），　　５．８８（ｄｄ，４Ｈ，Ｊ・
１２．５，１５．４），　　６．１０（ｄ，ＬＨ，Ｊユ
］．２．５），　　４．５７（ｍ，ＩＨ，Ｈ−１５），
　　３．８８（ｍ，ＩＨ，Ｈ−７），　　３．１５（ｓ
，３Ｈ，Ｏ−Ｍｅ），　　２．２０　　〜３．３０（ｍ
，９Ｈ），　　１．８１（ｓ，３Ｈ，Ｈ−１８ａ），　
１．４１（ｓ，３Ｈ，Ｈ−１．２ａ），　１．２０（ｄ
，３Ｈ，Ｆｌ−８ａ），　１．００（ｄ，３Ｈ，Ｈ−１
６ａ），　　０．７（１−２．１５（ｍ，８８）実施例
４　　（Ｒ’：−ＣＨ（ＣＨｉ）ＣＨｚＰｈ異性体の混
合物）７．ＯＯ〜７．５０（ｍ，５Ｈ），５．２０〜６
．２５（ｍ，５Ｈ），４．４０〜４．６０（ｍ，ＩＩ｛
），　　３．８０〜３．９５（ｍ，ＩＨ），　　０．７
０　〜３．７０（ｃｏｍｐｌｅｘ．３８ｔｌ）実施例５　　（Ｒ３：　−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨＰｈ　２
０，２１位シス体）７．２０〜７．３７（ｍ，５Ｈ），
　　６．５５（ｄ，１｝１．Ｊ＝１２．６，｝Ｉ−２１
），６．４９（ｓ，ＩＨ，Ｈ−２３），　　６．２８（
ｔ，ＬＨ，’Ｊ＝１２．６．Ｈ−２０），　　６．０５
（ｄ，ＩＨ，Ｊ・１２．６，Ｈ−１９），　　５．６４
（ｄｄ，１｝１，Ｊ＝１０．４，１６．５，｝１−９）
，　　５．３５（ｄｄ，ＩＨ，Ｊ・１０．２，１６．５
，Ｈ−１０），　　４．６０（ｄｄ，１１１，Ｈ−１５
），　３．８８（ｍ，ＩＨ，Ｈ−７）．　３．１５（ｓ
，３Ｈ，０−Ｃｌｈ），２．２５〜３．３０（ｍ，９Ｈ
），　　２．０９（ｓ．３Ｈ，Ｈ−２２ａ），　　１．
８１（ｓ３Ｈ，ｔｌ−１８ａ），　　１．３８（ｓ，３
Ｈ，ｔｌ−１２ａ），　　１．２３（ｄ，３Ｈ，Ｈ−８
ａ）０．９９（ｄ，３１１，Ｈ−１６ａ），　　０．７
５〜２．１０（ｍ，８Ｈ）（Ｒ３：　−Ｃ（ＣＨ３）・
ＣＨＰｈ　２０，２１位トランス体）７．２０〜７．３
７（ｍ，５Ｈ），　　６．５６（ｄｄ，ＬＨ，Ｊ＝１１
．３，１６．３，Ｈ−２０），　　６．５５（ｓ，ＩＨ
，Ｈ−２３），　　６．４２（ｄ，ＬＨ，Ｊ＝１６．３
，Ｈ−２１），　　６．０７（ｄ，ＩＨ，Ｊ＝１２．５
，Ｈ−１９），　　５．６３（ｄｄ．ＩＨ，Ｊ＝１１．
３．１５．６，Ｈ−９），　　５．３５（ｄｄ，ＬＨ，
Ｊ＝１０．８，１５．６，Ｈ−１０），４．６３（ｍ，
ＩＦＩ，ｆ｛−１５），　　３．８８（ｍ，Ｉｔ｛，Ｌ
７），　　３．１５（ｓ，３Ｈ，０−ＣＨ３）．　　２
．２０〜３．３０（ｍ，９Ｈ），　　２．０５（ｓ．３
Ｈ，Ｈ−２２ａ），１．８４（ｓ，３）Ｉ，Ｈ−１８ａ
），　　１．３８（ｓ，３１｛，Ｈ−１２ａ），　　１
．２２（ｄ，３Ｈ，Ｈ−８ａ），　　１．００　　（ｄ
，３Ｈ，Ｈ−１６ａ），　　０．７５　　〜２．１０（
ｍ，８｝１）実施例６　　（２０．２１−ジヒドロリゾキシン）７．
４０（ｓ，ＩＨ，Ｈ−２５），　５．９０（ｓ，ＩＨ，
Ｈ−２３），　５．６２（ｄｄ１）Ｉ，Ｊ＝１１．１６
，Ｌ９）．　５．３５（ｍ，２Ｂ］−１９，Ｈ−１０）
，　４．５７（ｍ，ＬＨ，Ｈ−１５），　３．８９（ｍ
，ＬＨ，Ｈ−７），　３．０８（ｓ，３Ｍ，０−ＣＨ丑
，２．６５〜３．３０（ｍ，６Ｈ），２．４４（ｓ，３
Ｎ，Ｈ−２６）１．８６（ｓ，３Ｈ，Ｈ−２２ａ），　
　１．６３（ｓ．３Ｈ，Ｉｔ−１８ａ），　　１．３９
（ｓ，３Ｈ，Ｈ−１２ａ），　　１．２１（ｄ，３Ｈ，
Ｈ−８ａ），　　０．９５（ｓ，３Ｈ，Ｈ−１６ａ），
０．７０〜２．４０（ｍ，１５｝１）実施例？　　　（Ｒ３：　−ＣＨＺＯＨ　）６．５２（
ｄｄ，１１｛，Ｊ＝１１．０，１５．０，Ｈ−２０），
　　５．９６（ｄ，ＩＨ，Ｊ＝１１．０，Ｈ−１９），
　　５．７６（ｄｔ，ＩＨ，Ｊ＝５．５，１５．４，Ｈ
−２１）．　　５．６３（ｄｄ，ＩＨ，Ｊ＝９．９，１
５．０，Ｈ−９），　５．３５（ｄｄ，ＩＨ，Ｊ＝９．
５，１５．０１｛−１０），　　４．５７（ｄｄ，ＩＨ
，Ｊ＝２．９，９．２，Ｆｌ−１５），　　３．９８（
ｄ，２｝１，Ｊ＝５．５，Ｆｌ−２２），　　３．８９
（ｍ，１｝１，Ｈ−７），　　３．１３　　（ｓ．３Ｈ
，０−Ｃｔｂ），　２．１５〜３．４５（ｍ，９Ｈ），
　　１．７６（ｓ，３Ｈ，Ｈ−１８ａ），１．４０（ｓ
，３Ｈ，Ｈ−１２ａ），　　１．２２（ｄ，３Ｈ，Ｈ−
８ａ），　　０．９８（ｄ，３Ｈ，１１−１６ａ），　
　０．７０〜２．１５（ｍ，１２Ｈ）実施例８　　（Ｒ
３：　｝Ｉ　）６．６０（ｄｔ，１｝１，Ｊ＝１０．３，１６．５，Ｈ
−２０），　　５．９５（ｄ，ＬＨ，Ｊ＝１０．３，｝
Ｉ−１９），　　５．６３（ｄｄ，ＬＨ．Ｊ＝１０．３
．１５。４，｝！−９），　　５．３５（ｄｄ，ＩＨ，
Ｊ・９．５，１５．４，Ｈ−１０），　　５．２０（ｂ
ｄ，ＩＨ，Ｊヨ１６．９，Ｈ２１），　　５．１２（ｂ
ｄ，１｝１，Ｊ・９．９，Ｈ−２１），　　４．５６（
ｄｄ，Ｊ＝３．３，９．２１＋ｚ，Ｈ−１５），３．８
８（ｍ，ＬＨ，Ｈ−７），３．１４（ｓ，３Ｈ，０−Ｃ
Ｈｆｆ），２．１５〜３．３０（ｍ，９Ｈ），　　１．
７６（ｓ，３Ｈ，ｔｌ−１８ａ），　　１．４１（ｓ，
３Ｈ　　｝ｌ−１２ａ）　　１．２２（ｄ，３Ｈ，Ｈ−
８ａ），　　０．９９（ｄ，３Ｈ，Ｈ４６ａ）０．７０
〜２．１５（ｍ．８Ｈ）

Claims

【特許請求の範囲】式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有するリゾキシン誘導体。式中、Ｒ＾１は水素原子または直鎖状または分枝鎖状の
アルキル基を示し、Ａは単結合または酸素原子を示し、
Ｒ＾２は▲数式、化学式、表等があります▼基または＝ＣＨＲ＾３基（Ｒ＾３は水素原子、低級アルコキシカ
ルボニル基、ホルミル基、ヒドロキシメチル基、アルキ
ル基、スチリル基、１−低級アルキルスチリル基、２−
低級アルキルスチリル基、フェネチル基、１−低級アル
キルフェネチル基、２−低級アルキルフェネチル基を示
し、前記のスチリル基およびフェネチル基のフェニル基
は、炭素数１〜４個のアルキル基、炭素数１〜４個のア
ルコキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、
アジド基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルア
ミノ基、アシル基、ハロゲン原子、ニトロ基もしくはシ
アノ基の置換基を有してもよい、または−ＣＨ＿２ＸＣ
＝ＹＲ基（式中、Ｘは酸素原子、硫黄原子または−ＮＨ
−基を示し、Ｙは酸素原子または２個の水素原子を示し
、Ｒは炭素数１〜１７個のアルキル基または−（ＣＨ＿
２）＿ｎ＿１（ＣＨ＝ＣＨ）＿ｎ＿２（ＣＨ＿２）＿ｎ
＿３Ａｒ基（式中、Ａｒは置換基を有してもよいフェニ
ル基、ピリジル基、フリル基、チエニル基またはピロリ
ル基を示し、これらの基の炭素原子の置換基は、前述し
たスチリル基またはフェネチル基のフェニル基の置換基
と同意義を示し、ピロリル基の窒素原子の置換基は炭素
数１〜３個のアルキル基を示し、ｎ＿１、ｎ＿２および
ｎ＿３は０〜３の整数を示す。）を示す）。を示す。