JPH0261476B2

JPH0261476B2 -

Info

Publication number: JPH0261476B2
Application number: JP56184653A
Authority: JP
Inventors: Susumu Nishimura; Masaaki Nomura
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1981-11-18
Filing date: 1981-11-18
Publication date: 1990-12-20
Also published as: US4435569A; EP0079447B1; DE3263145D1; EP0079447A1; CA1181399A; JPS5885889A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は抗腫瘍剤として有用な新規７−デアザ
プリン誘導体に関する。本発明の化合物と同一の骨格を有する天然の修
飾塩基類（例、Ｑ塩基、PreQ₁塩基、PreQ₀塩
基）はtRNA（tRNA^Tyr，tRNA^His，tRNA^Aspおよ
びtRNA^Asn）の構成々分として、広く動物、植
物、微生物界に分布しており、上記tRNAのアン
チコドンの第一字目に位置している事が判明して
いる。従つて、Ｑ塩基類はmRNAからの遺伝情
報認識能とこれを蛋白質のアミノ酸配列に転換す
るtRNAの機能とに、直接重要な生物学的影響を
与えているものと考えられている。一方、最近のガンに関する基礎的研究の進歩に
より、tRNAの構造や生命現象における役割の解
明が急速に進んできた。その最も重要な知見の一
つに上記Ｑ塩基類の基礎的研究がある。即ちガン
細胞には正常細胞と異りＱ塩基類欠損tRNAが存
在すること、Ｑ塩基欠損tRNAの存在は全てのガ
ン細胞に観察される普偏的な事実であるというこ
とである。又、ガン細胞には正常細胞と同様に
tRNA−グアニントランスグリコシダーゼの存在
が確認されており、外からＱ塩基を与える事によ
り、Ｑ塩基欠損tRNAはＱ塩基を所定の位置（ア
ンチコドンの第一字目）に取り込み正常なtRNA
に戻る事、さらにＱ塩基の取り込み率はガン細胞
が一番顕著であることが観察されている。＊＊西村暹代謝vol17臨時増刊号「癌’80」
p127〜136（1980）本発明者らは、Ｑ塩基誘導体を各種合成し、そ
のがん組織に与える影響について鋭意研究したと
ころ、新しい作用機序に基づく優れた抗腫瘍作用
を示す化合物を見い出し本発明を完成した。すなわち、本発明は式 K0680 〔式中、R¹およびR²は同一又は異つて水素原子
またはアルコキシ基、アルカノイル基、アルカノ
イルオキシ基、アルコキシカルボニル基、水酸
基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル
基、ジアルキルアミノ基及びアルカノイルアミド
基から選ばれる置換基を有していてもよいアルキ
ル基、アルケニル基、シクロアルキル基、シクロ
アルケニル基、フエニルアルキル基またはフエニ
ル基を示し、R¹とR²が隣接する窒素原子ととも
に飽和環を形成していてもよい。ただし、一方が
水素原子の場合、他方は水素原子、もしくは４，
５−ジヒドロキシシクロペント−１−エン−３−
イル基ではない〕で示される７−デアザプリン誘
導体およびその塩に関する。上記式（）において、R¹，R²で示されるア
ルキル基としては、たとえば炭素数１〜18程度の
アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、
tert−ブチル、ベンチル、イソベンチル、ヘキシ
ル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニ
ル、デシル、ウンデシル、ドデシル、テトラデシ
ル、ヘキサデシル、オクタデシル、１，２−ジメ
チルプロピル、１−エチルプロピル、１，２，２
−トリメチルプロピル、１−プロピルブチル、２
−エチルヘキシル基）があげられ、アルケニル基
としては、たとえば炭素数１〜18程度のアルケニ
ル基（例、ビニル、アリル、１−メチルビニル、
２−メチルビニル、１−オクテニル、１−デセニ
ル基）があげられる。シクロアルキル基として
は、たとえば炭素数３〜８程度のシクロアルキル
基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ベンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シ
クロオクチル基）があげられ、シクロアルケニル
基としては、たとえば炭素数５〜８程度のシクロ
アルケニル基（例、シクロヘプテニル、シクロヘ
キセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニ
ル、シクロペンタジエニル、シクロヘキサジエニ
ル、シクロヘプタジエニル、シクロオクタジエニ
ル基）があげられる。アラルキル基としては、た
とえば炭素数７〜13程度のアラルキル基（例、ベ
ンジル、α−メチルベンジル、フエネチル、ジフ
エニルメチル基）があげられ、アリール基として
は、たとえば炭素数６〜10程度のアリール基
（例、フエニル、α−ナフチル、β−ナフチル基）
があげられる。 R¹とR²は隣接する窒素原子とともに飽和環を
形成してもよい。かかる飽和環としては、４〜10
員環が好ましく、たとえばアゼチジニル、ピロジ
ニル、ピペリジニル、アザシクロヘプタニル、ア
ザシクロオクタニル、アザシクロノナニル、アジ
シクロデカニルなどが挙げられる。これらのR¹，R²で示されるアルキル基、アル
ケニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル
基、フエニルアルキル基またはフエニル基は、置
換基を有していてもよい。かかる置換基は、炭素
数１〜４程度のアルコキシ基（例、メトキシ、エ
トキシ、プロポキシ、iso−プロポキシ、ｎ−ブ
トキシ、iso−ブトキシ、sec−ブトキシ、tert−
ブトキシ基）、炭素数１〜４程度のアルカノイル
基（例、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ｎ
−ブチリル、iso−ブチリル基）、炭素数１〜４程
度のアルカノイルオキシ基（例、ホルミルオキ
シ、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ｎ−
ブチリルオキシ、iso−ブチリルオキシ基）、炭素
数２〜４程度のアルコキシカルボニル基（例、メ
トキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プ
ロポキシカルボニル、iso−プロポキシカルボニ
ル基）ハロゲン原子（例、フツ素、塩素、臭素、
沃素）、水酸基、ニトロ基、シアノ基、トリフル
オロメチル基、ジアルキルアミノ基、（例、ジメ
チルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミ
ノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ基）、
アルカノイルアミド基（例、ホルムアミド、アセ
タミド、プロピオニルアミド、ブチリルアミド、
イソブチリルアミド基）である。これらのR¹，R²の一方が水素原子の場合、他
方は水素原子、および４，５−ジヒドロキシシク
ロペント−１−エン−３−イル基のいずれでもな
い。化合物（）の塩としては、薬学的に許容され
うる塩、たとえば塩酸、硫酸、リン酸、ホウ酸な
どとの鉱酸塩、シユウ酸、酒石酸、酢酸、ベンゼ
ンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンフ
アースルホン酸などとの有機酸塩などがあげられ
る。本発明化合物（）は、たとえば次に示す方法
によつて製造される。 (A) 式 K0681 で表わされる化合物〔式中、R³＝Ｈ、又は

〔式中、R⁴，R⁵は同一又は異なつて水素原子またはアルコキシ基、アルカノイル基、アルカノイルオキシ基、アルコキシカルボニル基、水酸基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、ジアルキルアミノ基及びアルカノイルアミド基から選ばれる置換基を有していてもよいアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、フエニルアルキル基、またはフエニル基を示す〕

で表わされるアルデヒド或いはケトンとを縮合さ
せ生成する式 K0684 〔式中、R³，R⁴，R⁵は前記と同意義〕で表わさ
れるシツフ塩基を還元するか、または（）を単
離せず直接（）と（）とを還元条件下
に縮合させ、R³が

【式】基の場合は更に酸で脱保護する事に依り式 K0686 〔式中、各記号は前記と同意義〕で表わされる７
−デアザプリン誘導体を得ることが出来る。本反応は化合物（）と（）をモル比
（）／（）＝３〜0.5程度で、それら自体又は
適当な反応溶媒を用いて、−10℃からその反応溶
媒の沸点、好ましくは０〜50℃の範囲の反応温度
で、10分間から48時間反応させることにより化合
物（）を得る。なお、本反応に於ては、（）
のアルデヒド或いはケトン部分がアセタール、又
はケタールの形で保護された化合物を使用しても
よい。反応溶媒としては非水系の溶媒が好まし
く、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロ
ピルアルコール、iso−プロピルアルコール、エ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセ
トニトリル、酢酸メチル、酢酸エチル、ジクロロ
メタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエ
タン、アセトン、ジメチルスルホキシド、ジメチ
ルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、キシレン
などがあげられる。脱水剤としては、たとえばモ
レキユラーシープス、塩化カルシウム、硫酸マグ
ネシウム、硫酸ナトリウム、硫酸カルシウムなど
を添加すると反応速度並びに収率を向上させるこ
とが出来る。生成した化合物（）は通常の分離
精製手段、例えば、濃縮，溶媒抽出、再結晶、ク
ロマトグラフイーなどにより反応混合物より単離
することが出来る。又、単離せずに反応混合物の
まま直接次の還元反応に供してもよい。還元反応は適宜な溶媒を用いて約−40℃からそ
の反応溶媒の沸点、より好ましくは約０〜50℃の
範囲の反応温度で接触還元又はハイライド還元に
依り行なわれる。使用される溶媒としては、例え
ば、水、メタノール、エタノール、ｎ−プロピル
アルコール、iso−プロピルアルコール、エーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸メチ
ル、酢酸エチル、ベンゼン、トルエン、キシレン
並びにそれらの混合溶媒があげられる。接触還元
の触媒としては、例えば、パラジウム、白金、ロ
ジウムなどが用いられる。更に微量の酢酸、塩
酸、硫酸などを添加することもある。又、ハイド
ライド還元の試薬としては、例えば、リチウムア
ルミニウムハイライド、ナトリウムボロハイライ
ド、リチウムボロハイドライド、リチウムシアノ
ボロハイドライドなどがあげられ、使用される還
元試薬の量は、シツフ塩基に対して、当モル〜
100倍モル程度、通常２〜20倍モルが用いられる。
又、
R³が

【式】基の場合は、更に酸、例えば、稀塩酸、稀硫酸、含水トリフルオ
ロ酢酸等で、30〜100℃、30分間〜２日間反応
する事に依り容易に脱保護する事が出来る。なお上記方法で使用される原料化合物（）
は文献公知の方法により容易に製造出来る
〔N.Okada et al.J.Biol.Chem2543067（1979）〕。もう一方の原料化合物（）も公知化合物や
それらに準じて製造された化合物が用いられ
る。 (B)式 K0688 で表わされる化合物〔式中、R³は前記と同意義〕
と式Ｘ−R¹ （）〔式中、R¹は前記と同意義、Ｘは、塩素、臭素、
沃素原子、ベンゼンスルホニル基、ｐ−トルエン
スルホニル基、メタンスルホニル基、）で表わさ
れるアルキル化剤とを縮合させ保護基がある場合
は、酸で脱保護する事により、式 K0689 〔式中、R¹は前記と同意義〕で表わされる７−
デアザプリン誘導体を得る事が出来る。本反応は化合物（）と化合物（）とをモル
比（）／（）＝0.5〜2.0程度で、それら自体
又は適当な反応溶媒を用いて−10℃からその反応
溶媒の沸点、好ましくは０〜100℃の範囲の反応
温度で10分間から７日間反応させる事により化合
物（ｂ）を得る。反応溶媒としては、例えば、
水、メタノール、エタノール、ｎ−プロピルアル
コール、iso−プロピルアルコール、エーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸メチル、
酢酸エチル、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジ
メチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ア
セトニトリル、並びにそれ等の混合溶媒があげら
れる。脱酸剤として、炭酸水素ナトリウム、炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭
酸銀、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸
化リチウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウ
ム、酸化マグネシウム、トリエチルアミン、ピリ
ジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等を添加すると
反応速度並びに収率を向上させることが出来る。
更に保護基（

【式】）が存在する場合は、(A)法と同様の条件下に酸を用い
て容易に脱保護することが出来る。本方法に用いられる原料化合物（）も公知化
合物やそれらに準じて製造された化合物が用いら
れる。 (C) 式 K0691 で表わされる化合物と式 H₂N−R¹ （）〔式中、R¹は前記と同意義〕で表わされるアミ
ンとを結合させ、生成する式 K0692 〔式中、R¹は前記と同意義〕で表わされるシツ
フ塩基を、(A)に述べた方法に依り還元して式 K0693 に導びいた後、常法（例、液体アンモニア／金属
リチウム、液体アンモニア／金属ナトリウム）に
より脱ベンジル化反応を行ない、更に(A)並びに(B)
に述べた方法に準じ、

【式】基を酸で脱保護する事に依り式（ｂ）を得ること
も出来る。なお、本法で使用される原料化合物
（）は文献公知の方法により容易に製法出来る
〔N.Okada et Ｊ Biol. Chem.254 3067
（1979）〕。又、もう一方の原料化合物（）も公
知化合物や、それらに準じて製造された化合物が
用いられる。 (D) (A)，(B)並びに(C)で示される方法を適宜組合わ
せて使用する事に依り、式 K0695 〔式中、R¹，R²は前記と同意義〕で表わされる
任意の新規７−デアザプリン誘導体を得る事が出
来る。上記各方法によつて製造された本発明化合物
（）は、通常の分離精製手段、たとえば濃縮、
溶媒抽出、クロマトグラフイー、再結晶などによ
り、反応混合物から単離することが出来る。また
化合物（）は常法により、前述の塩の形に変換
して、反応混合物から単離してもよい。本発明化合物の７−デアザプリン誘導体（）
およびその薬学的に許容される塩は、前述の通
り、ガン細胞に選択的に取り込まれ、温血動物と
りわけ哺乳動物に対して優れた抗腫瘍作用を示す
と同時に毒性が極めて低く医薬として有用であ
る。例えば、マウスに移植したザルコーマ180、
エールリツヒカルシノーマなどの発育は、本発明
化合物（）を静脈内もしくは皮下に、あるいは
経口的に１回もしくは繰返して投与することによ
り抑制される。本化合物（）は、そのもの自体
で投与してもよく、あるいは通常用いられる方法
により薬理的に許容しうる担体、賦形剤、希釈剤
などを使用して、たとえば粉末、顆粒、錠剤、カ
プセル剤、坐剤、注射剤などの形態で投与し得
る。投与量は、対象動物、疾患、症状化合物の種
類、投与経路などにより種々異るが、１日当り約
0.05〜100mg／Kg、望ましくは0.1〜10mg／Kg体重
の範囲から適宜選択しうる。また、化合物（）は種々の微生物に対し抗菌
作用を有するので、温血動物とりわけ哺乳動物の
細菌感染症の治療薬としても有用である。化合物
（）を殺菌剤、消毒剤として使用する場合には、
たとえば、化合物（）を１〜1000μg／mlの濃
度で水、等張の塩溶液、等張のブドウ糖溶液、リ
ンゲル液の様な水溶液又は、植物性（木綿種子、
ピーナツツ油、コーン、ごま）脂肪油の様な非水
溶液中に含有する液剤、１〜1000mgを乳糖、澱
粉、タルク等の賦形剤を含む錠剤として使用する
ことができる。実施例１体重20gのICRマウスの右鼠径部皮下に１×10⁶
個のザルコーマ180腫瘍細胞を移殖し、移殖後24
時間目から１日１回、20日間連続して実施例１の
化合物、0.5mg／Kgを注射用蒸留水に溶解し、腹
腔内に投与した。移殖後35日目の腫瘍結節を摘出
し、その重量を測定し、無投与対照群のそれと比
較して腫瘍阻止率を算出したところ58％であつ
た。実験例２実験例１と同様の実験方法で、エールリツヒカ
ルシノーマ移殖マウスを用いて実験した結果、腫
瘍阻止率は75％であつた。実施例１２−アミノ−５−プロピルアミノメチルピロロ
〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−オン（２塩酸
塩）の製造 251mgの２−アミノ−５−アミノメチル−３−
イソプルピルオキシメチルピロロ〔２，３−ｄ〕
ピリミジン−４−オンと64mgのプロピルアルデヒ
ドとを5.0mlの無水メタノールに溶解し、室温撹
拌下30分間放置した後、20mgの水素化ホウ素ナト
リウムを加え室温で１時間反応させた。少量の酢
酸を加え、過剰の試薬を分解した後、溶媒を減圧
で留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イーで分離精製すると76mgの２−アミノ−５−プ
ロピルアミノメチル−１−イソプロピルオキシメ
チルピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−オン
が得られた。本品全量を30mlの2N−塩酸に溶解
し窒素置換後70℃で６時間30分加熱加水分解し、
溶媒を減圧で濃縮乾固すると73mgの目的物が得ら
れた。NMR（D₂O、60MHz）δ0.90（ｔ，3H）、
1.67（ｍ，2H）、3.00（ｔ，2H）、4.23（ｓ，2H）、
6.93（ｓ，1H）IR（Nujol）ν3175，2720，1675cm
^-1 実施例２２−アミノ−５−シクロペンチルアミノメチル
ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−オン
〔２塩酸塩〕の製造 251mgの２−アミノ−５−アミノメチル−３−
イソプロピルオキシメチルピロロ〔２，３，−ｄ〕
ピリミジン−４−オンと252mgのシクロペンタノ
ンとを10mlの無水メタノールに溶解し、室温撹拌
下30分間放置した後、０℃に冷却し、38mgの水素
化ホウ素ナトリウムで２時間処理した。過剰の試
薬を酢酸で分解した後、溶媒を減圧で留去、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフイーで分離精
製すると218mgの２−アミノ−５−シクロペンチ
ルアミノメチル−３−イソプロピルオキシメチル
ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−オンが得
られた。本品全量を60mlの2N−塩酸に溶解し、
窒素置換後、70℃で５時間加熱加水分解し、溶媒
を減圧で濃縮乾固すると196mgの目的物が得られ
た。NMR（D₂O／CD₃OD、60MHz）δ1.67〜2.40
（ｍ，8E）、3.67（ｍ，1H）4.30（ｓ，2H）7.00
（ｓ，1H）IR（KBr）ν3200、3100〜2400、1680、
1600cm^-1 実施例３２−アミノ−５−ピペリジノメチルピロロ
〔２，３，−ｄ〕ピリミジン−４−オン（２塩酸
塩）の製造 151mgの２−アミノ−５−アミノメチルピロロ
〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−オン（２塩酸塩）
と138mgの１，５−ジプロモペンタンとを4.5mlの
メタノールに溶解し、2.4mlのＮ−カ性ソーダを
加えた後、４日間室温撹拌放置した。溶媒を減圧
で留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフイーで分離し、目的物を含む分画を集め、
過剰の塩化水素／エタノール液を加え濃縮乾固し
エーテルで固化すると45mgの目的物が得られた。
NMR（CD₃OD／D₂O、60MHz）δ1.80（ｍ，6H）
2.80〜3.67（ｍ，4H）、4.30（ｑ，2H）7.02（ｓ，
1H）、IR〔KBr）ν3370，3175〜2500、1680cm^-1 実施例４２−アミノ−５−ベンジルアミノメチルピロロ
〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−オンの製造 251mgの２−アミノ−５−アミノメチルピロロ
〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−オン（２塩酸塩）
をメタノール５mlに溶解し28％ナトリウムメトキ
シドメタノール溶液396mgを加え、室温撹拌下ベ
ンツアルデヒド106mgを加え、モレキユラーシー
ブス（和光純薬工業株式会社3A1／16）1gを加え
30分撹拌を続けた。水素化ホウ素ナトリウム25mg
を加え室温に30分撹拌し、濃塩酸0.3ml、次に5.4
％アンモニア性エタノール５mlを加えて下溶分を
去し濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイーで分離精製すると214mgの目的物が
得られた。 NMR（DMSO−d₆、60MHz）δ4.20（bs4H）、
6.50（bs2H）、6.83（bs 1H）、7.40（bs 5H）、8.43
（bs 1H）、11.33（bs 1H） IR（KBr）ν3130、1660、1445、1610、1395cm
^-1 実施例５２−アミノ−５−ジベンジルアミノメチルピロ
ロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−オンの製造 172mgの２−アミノ−５−ジベンジルアミノメ
チルピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−オン
の製造 172mgの２−アミノ−５−ベンジルアミノメチ
ルピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−オン
（実施例４の化合物）をメタノール30mlに溶解し
無水炭酸カリウム90mg、ヨウ化ナトリウム２mg、
ベンジルクロリド81mgを加え60℃の水浴中４時間
撹拌した。溶媒を留去し残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフイーで分離精製すると57mgの目的
物が得られた。 NMR（CDC1₃／DMSO−d₆、60MHz）3.60
（bs4H）、3.80（bs 2H）、5.77（bs 2H）、6.60（bs
1H）、7.23（ｍ，10H）、10.17（bs 1H）、10.47（bs
1H） IR（KBr）ν3490、3355、3120、2925、1665、
1625、1595cm^-1 実施例６２−アミノ−５−フエニルアミノメチル〔２，
3d〕ピリミジン−４−オン（２塩酸塩）の製
造 340mgの２−アミノ−７−ベンジル−３−イソ
プロピルオキシメチルピロロ〔２，３−ｄ〕ピリ
ミジン−４−オン−５−カルバルデヒドと93mgの
アニリンとを10mlの無水メタノールに溶解し、室
温撹拌下60分間放置した後、０℃に冷却し、38mg
の水素化ホウ素ナトリウムで２時間処理する。過
剰の試薬を塩酸で分解した後、溶媒を減圧で留
去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
で分離精製すると285mgの２−アミノ−４−ベン
ジル−５−フエニルアミノメチル−３−イソプロ
ピルオキシメチルピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジ
ン−４−オンが得られる。本品全量を28.5mlの液
体アンモニア／ジメトキシエタン（１：１）液に
溶解し、過剰の金属ナトリウムの小片を、５分間
以上のパーマネントブルーが観察されるまで入れ
る。これに塩化アンモニウムを加え、反応を停止
させ全体を室温に放置して大部分の液体アンモニ
アを除去し、ジメトキシエタンは減圧で留去し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーで分
離精製し、128mgの２−アミノ−５−フエニルア
ミノメチル−３−イソプロピルオキシメチルピロ
ロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−オンを得る。
このものを50mlの2N−塩酸に溶解し、窒素置換
後、70℃で５時間加熱加水分解し、溶媒を減圧で
濃縮乾固すると120mgの目的物が得られる。 MSm／e297（M⁺：モノアセテートとして測定）
IR（KBr）ν3150〜2400、1680、1605cm^-1 実施例７２−アミノ−５−アリルアミノメチルピロロ
〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−オンの製造実施例５と同様の方法に依り252mgの２−アミ
ノ−５−アミノメチルピロロ〔２，３−ｄ〕ピリ
ミジン−４−オン（２塩酸塩）と121mgのアリル
ブロミドとより、165mgの目的物が得られる。 MSm／e261（M⁺：モノアセテートとして測定）実施例８２−アミノ−５−ドデシルアミノメチルピロロ
〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−オン〔２塩酸
塩）の製造実施例１と同様の方法により251mgの２−アミ
ノ−５−アミノメチル−３−イソプロピルオキシ
メチルピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−オ
ンと184mgのドデシルアルデヒドより85mgの目的
物が得られる。 MSm／e389（M⁺：モノアセテートとして測定）実施例９２−アミノ−５−（シクロヘキセン−３−イル）
アミノメチルピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン
−４−オンの製造実施例５と同様の方法に依り252mgの２−アミ
ノ−５−アミノメチルピロロ〔２，３−ｄ〕ピリ
ミジン−４−オン（２塩酸塩）と161mgの３−ブ
ロモシクロヘキセンとより148mgの目的物が得ら
れる。 MSm／e301（M⁺：モノアセテートとして測定）実施例 10 ２−アミノ−５−（ｐ−メトキシベンジル）ア
ミノメチルピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−
４−オンの製造実施例５と同様の方法に依り、252mgの２−ア
ミノ−５−アミノメチルピロロ〔２，３−ｄ〕ピ
リミジン−４−オン（２塩酸塩）と157mgのｐ−
メトキシベンジルクロリドとより162mgの目的物
が得られる。 MSm／e341（M⁺：モノアセテートとして測定）実施例 11 ２−アミノ−５−（ｐ−ヒドロキシベベンジル）
アミノメチルピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン
−４−オンの製造実施例４と同様の方法に依り、252mgの２−ア
ミノ−５−アミノメチルピロロ〔２，３−ｄ〕ピ
リミジン−４−オン（２塩酸塩）と122mgのｐ−
ヒドロキシベンツアルデヒドとより190mgの目的
物が得られる。 MSm／e369（M⁺：ジアセテートとして測定）実施例 12 ２−アミノ−５−（ｐ−アセタミドベンジル）
アミノメチルピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン
−４−オンの製造実施例４と同様の方法に依り、252mgの２−ア
ミノ−５−アミノメチルピロロ〔２，３−ｄ〕ピ
リミジン−４−オン（２塩酸塩）と163mgのｐ−
アセタミドベンツアルデヒドとより178mgの目的
物が得られる。 MSm／e368（M⁺：モノアセテートとして測定）実施例 13 ２−アミノ−５−（ｐ−アセチルベンジル）ア
ミノメチルピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−
４−オンの製造実施例５と同様の方法に依り、252mgの２−ア
ミノ−５−アミノメチルピロロ〔２，３−ｄ〕ピ
リミジン−４−オン（２塩酸塩）と213mgのｐ−
アセチルベンジルブロミドとより175mgの目的物
が得られる。 MSm／e353（M⁺：モノアセテートとして測定）実施例 14 ２−アミノ−５−（ｐ−イソプロポキシカルボ
ニルベンジル）アミノメチルピロロ〔２，３−
ｄ〕ピリミジン−４−オンの製造実施例５と同様の方法に依り、252mgの２−ア
ミノ−５−アミノメチルピロロ〔２，３−ｄ〕ピ
リミジン−４−オン（２塩酸塩）と213mgのイソ
プロピル（ｐ−クロロメチル）ベンゾアートとよ
り208mgの目的物が得られる。 Ms ｍ／e397（M⁺：モノアセテートとして測
定）実施例 15 ２−アミノ−５−（ｐ−シアノベンジル）アミ
ノメチルピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４
−オンの製造実施例５と同様の方法に依り、252mgの２−ア
ミノ−５−アミノメチルピロロ〔２，３−ｄ〕ピ
リミジン−４−オン（２塩酸塩）と196mgのｐ−
シアノベンジルブロミドとより165mgの目的化合
物が得られる。 MSm／e336（M⁺：モノアセテートとして測定）実施例 16 ２−アミノ−５−（ｍ−ニトロベンジル）アミ
ノメチルピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４
−オンの製造実施例５と同様の方法に依り、252mgの２−ア
ミノ−５−アミノメチルピロロ〔２，３−ｄ〕ピ
リミジン−４−オン（２塩酸塩）と216mgのｍ−
ニトロベンジルブロミドとより185mgの目的化合
物が得られる。 MSm／e356（M⁺：モノアセテートとして測定）実施例 17 ２−アミノ−５−（ｏ−イソブチリルオキシベ
ンジル）アミノメチルピロロ〔２，３−ｄ〕ピ
リミジン−４−オンの製造実施例４と同様の方法に依り、252mgの２−ア
ミノ−５−アミノメチルピロロ〔２，３−ｄ〕ピ
リミジン−４−オン（２塩酸塩）と192mgのｏ−
イソブチリルオキシベンツアルデヒドとより128
mgの目的物が得られる。 MSm／e397（M⁺：モノアセテートとして測定）実施例 18 ２−アミノ−５−（β−ジエチルアミノ−α−
メチル）エチルアミノメチルピロロ〔２，３−
ｄ〕ピリミジン−４−オンの製造実施例４と同様の方法に依り、252mgの２−ア
ミノ−５−アミノメチルピロロ〔２，３−ｄ〕ピ
リミジン−４−オン（２塩酸塩）と129mgのジエ
チルアミノアセトンとより181mgの目的物が得ら
れる。 MSm／e334（M⁺：モノアセテートとして測定）実施例 19 ２−アミノ−５−（ｐ−トリフルオロメチルベ
ンジル）アミノメチルピロロ〔２，３−ｄ〕ピ
リミジン−４−オン（２塩酸塩）の製造実施例１と同様の方法に依り、251mgの２−ア
ミノ−５−アミノメチル−３−イソプロピルオキ
シメチルピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−
オンと174mgのｐ−トリフルオロメチルベンツア
ルデヒドとより165mgの目的物が得られる。 MSm／e379（M⁺：モノアセテートとして測定）

Claims

【特許請求の範囲】１式 K0679 〔式中、R¹およびR²は同一又は異なつて水素原
子またはアルコキシ基、アルカノイル基、アルカ
ノイルオキシ基、アルコキシカルボニル基、水酸
基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル
基、ジアルキルアミノ基及びアルカノイルアミド
基から選ばれる置換基を有していてもよいアルキ
ル基、アルケニル基、シクロアルキル基、シクロ
アルケニル基、フエニルアルキル基またはフエニ
ル基を示し、R¹とR²が隣接する窒素原子ととも
に飽和環を形成していてもよい。ただし、一方が
水素原子の場合、他方は水素原子、もしくは４，
５−ジヒドロキシシクロペント−１−エン−３−
イル基ではない〕で示される７−デアザプリン誘
導体またはその塩。