JPS62228019A - 抗腫瘍剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、７−デアザプリン誘導体を含有する抗腫瘍剤
に関する。

従来の技術 本発明と同一の骨格を有する天然のＱ塩基類（例、Ｑ塩
基、　Ｐ　ｒｅＱ　＋塩基）は、特定のｔＲＮＡＴｙｒ
　　　　　　Ｈｉｓ　　　　　Ａｓｐ（ｔＲＮＡ　　　
、ｔＲＮＡ　　　、ｔＲＮＡ　　　および５ｎ ｔＲＮＡ　　）の構成成分として、広く生物界に分布し
ており、上記ｔＲＮＡのアンチコドンの第−字目に位置
し、直接ｍＲＮ八からの遺伝情報を認識し蛋白質合成に
関与する重要な生物学的意義を有している。特に最近の
生物学的基礎研究の進展にともない、種々のｔＲＮＡの
構造解析や生命現象における役割の解明が急速に進み、
癌細胞と正常細胞との間におけるｔＲＮＡの差異が明ら
かになってきた。その差異の１つは、癌細胞では、Ｑ塩
基のｔＲＮＡ前駆体への取り込みが完全ではなく、常に
Ｑ欠損ｔＲＮＡが存在することである。

又、癌細胞には正常細胞と同様にｔＲＮＡ−グアニント
ランスグルコシダーゼの存在が確認されており、外部か
らＱ塩基を与えることによりＱ塩基欠損ｔＲＮＡはＱ塩
基を所定の位置（アンヂコドン第−字目）に取り込み正
常なＬＲＮＡへ戻ること、さらにＱ塩基の取り込みは一
般の正常細胞には認められず癌細胞に特異的であること
が観察されている［四相　遜１代謝、ｖｏ１．１７．臨
時増刊号［癌８０コｐ１２７〜１３６（１９８０）；リ
ーセント・リザルツ・イン・キャンザー・リサーチ８４
／モデイフアイド・ヌークレオザイド・アンド・キャン
ザー（Ｒｅｃｅｎｔ　　Ｒｅ５ｕｌｔｓ　　ｉｎ　　Ｃ
ａｎｃｅｒ　　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ８４　／Ｍｏｄｉｆｉ
ｅｄ　　Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ　　ａｎｄ　　Ｃａｎ
ｃｅｒ）、第４０８〜４１１頁Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅ
ｒｌａｇ、　ＢｅｒｌｉｎＨｅｉｄｅｌｂｅｒｇ　　Ｎ
ｅｗ　　Ｙｏｒｋ　（１９８３）ｌ。

発明が解決しようとする問題状 現在、癌の治療に有効な薬剤を得る目的で種々の研究が
なされているが、より効果の優れたかつ癌細胞に高選択
性を有する新しい作用機序にもとづく薬剤の開発が待ち
望まれている。

従来、７−デアザプリン誘導体において７位にカルボニ
ルアミツメデル基を有する化合物は、ラット肝臓ｔ−Ｒ
ＮＡ−グアニン・ｌ・ランスグリコシラーゼに対するト
ーナー（ｄｏｎｏｒ）としての効果が、Ｑ塩基に比し非
常に低いので、ｔ−ＲＮＡ−グアニン・トランスグリコ
シラーゼの基質として用いることができないと考えられ
ていた。

問題点を解決するためのｊ４ 本発明者らは、上記事情に鑑み、７−デアザプリン誘導
体のマウスの腫瘍細胞株に与える抗腫瘍効果について観
察研究１７た結果、新しい作用機序に基づく優れた抗腫
瘍作用を示すことを見い出し、これに基づいてさらに研
究を重ねた結果、本発明を完成した。

すなわち本発明は、一般式（１） ［式中、Ｒは置換基を有していてもよいアシル基を示す
。］で表わされる７−デアザプリン誘導体またはその塩
を含有する抗腫瘍剤に関する。

」１記式中、Ｒで示される置換基を有していてもよいア
シル基のアシル基としては、基としての分子量が約４０
０以丁で、例えば式（ＩＩ）−ＣＯＲ（ｎ） ［式中、Ｒは水素、アルギル基１アルケニル基２ソクロ
アルキル基、シクロアルケニル基、アラルギル基。

アリール（ａｒｙｌ）基２または５ないし６員の異項環
基を示し、これらの基は置換基を有していてもよい。ま
た」１記にお＋：Ｉる環状基はアルキレン鎖を介してカ
ルボニル系に結合していてもよい。コで表わすことが出
来る。

以下、式（ｎ）における置換基Ｒについて詳述する。

アルキル基としては、たとえば炭素数１ないし１８のア
ルキル基（例、メチル、エチル、プロピル。

イソプロピル、ブチル、イソブヂル、５ｅｃ−ブヂル。

ｔｅｒｔ−ブチル１ペンデル、イソペンデル、ヘキシル
。

イソヘキシル、ヘプヂル、オクチル、ノニル、デシル。

ウンデシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキザデシル、
オクタデシル、１，２−ジメチルプロピル。１−エチル
プロピル、Ｉ、２．２−）リメチルプロピル。

１−プロピルブチル、２−エヂルヘキシル基）があげら
れる。アルケニル基としては、たとえば炭素数２ないし
１２のアルケニル基［例、ビニル、アリル（ａｌｌｙｌ
）、　Ｉ−メチルビニル。２−メヂルビニル。

■−オクテニル、１−デセニル基］があげられる。

シクロアルキル基としては、たとえば炭素数３ないし１
２のシクロアルキル基（例、シクロプロピル、ンクロブ
ヂル、シクロペンデル、シクロヘキシル１ンクロヘプヂ
ル、シクロオクヂル、アダマンチル基）があげられる。

シクロアルケニル基としては、たとえば炭素数３ないし
８のシクロアルケニル基（例、ンクロペンテニル、シク
ロへキセニル。

シクロへブテニル、シクロオクテニル、シクロペンタジ
ェニル、シクロへギザジェニル、シクロへブタジェニル
、シクロオクテニルニル基）があげられる。

アラルキル基としては、たとえば炭素数７ないしＩ３の
アラルキル基（例、ベンジル１α−メヂルベンジル、フ
エネヂル、ジフェニルメヂル基）があげられる。アリー
ル基としては、たとえば炭素数６ないし１０程度のアリ
ール基（例、フェニル、α−ナフチル、β−ナフチル基
）があげられる。

Ｒで示される異項環基としては、Ｎ、Ｏまたは／および
Ｓ含有の５もしくは６員の異項環基があげられ、これら
は飽和または不飽和環基のいずれでもよく、ベンゼン環
が縮合していてもよい。Ｎ含有の５もしくは６員異項環
基としては、たとえばピリジル、１，２．３．４−テト
ラヒドロピリジル。

ピペリジル、キノリル、■、２−ジヒドロキノリル。

３−または４−イソキノリル、■、２−ジヒドロイソキ
ノリル、ピロリル、ピロリニル、ピロリノニル。

インドリル基などが、Ｏ含有の５もしくは６員の前記異
項環基としては、たとえばフリル、ピラニル、ジヒドロ
ピラニル、ベンゾフリル、ベンゾピラニル基などが、Ｓ
含有の５もしくは６員の前記異項環基としては、たとえ
ば、チェニル、ベンゾチェニル基などがそれぞれあげら
れる。上記異項環基はＮ、ＯまたはＳなどのへテロ原子
を同一または異なって２個以上４個まで含有していても
よく、かかる異項環基としては、たとえばイミダゾリル
。

ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジル、ピリダジニル、
２−イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ベンゾイミダ
ゾリル、インダゾリル、キノキサリル、キナゾリニル、
ンンノリニル、１．４−ジオギザニル。

１．４−ペンゾジオキザニル、１，２−または１．３−
ジチオラニル、１．３−ジヂアニル、イソオキザゾリル
、オキサシリル、モルホリニル、ベンゾイソオキザゾリ
ル、ベンゾオキサシリル、イソチアゾリル、チアゾリル
、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾデアゾリル、ベンゾチ
アジニル、１，２．／Ｉ−、Ｉ、２゜５−または１，３
．４−オキザジアゾリル、］、２゜３、−、Ｉ、２．４
−．１，２．５−またはＩ　、３．４−チアジアゾリル
、１，２．３−．１，２．５−またはＩ。

３．４−トリアゾリル、ｌ、３．５−）リアジニル。

ベンゾトリアゾリル、ｌ、２，３．４−テトラゾリル基
などがあげられる。なお上記異項環基のうち、たとえば
１，２，３．４−テトラヒドロピリジル、ピペリジル、
１．２−ジヒドロキノリル、１．２−ジヒドロイソキノ
リル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリ
ル、２−イミダゾリニル、イミダゾリジニル、インクゾ
リル１モルポリニル、１，２゜３−、Ｉ、２．５−また
は１，３．１）リアゾリル。

ベンゾトリアゾリル、］、］２，３．４−テトラゾリル
など塩基性の強いＮＨ含有異項環基は、そのＮ位に後述
する適宜の置換基を有しているかまたは後述するアルギ
レン鎖がＮ位に結合していることが一般に好ましい。

７一 式（ｎ）で示される置換基を有していてもよいアシル基
のＲは、■ないし３個の置換基を有していてもよい。か
かる置換基としては、たとえば炭素数１ないし４のアル
キル基（例、メチル、エチル。

プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、５ｅｃ
−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル）、炭素数２ないし３のア
ルケニル基（例、ビニル、アリル（ａｌｌｙｌ）、　１
−メチルビニル、２−メチルビニル）、炭素数３ないし
６のシクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブ
チル。シクロペンチル、シクロヘキシル）、炭素数５な
いし６のシクロアルケニル基（例、シクロペンテニル、
シクロへキセニル）、炭素数７ないし８のアラルキル基
（例、ベンジル、α−メチルベンジル、フェネチル）、
フェニル基、炭素数１ないし４程度のアルコキシ基（例
、メトキシ、エトキシ１プロポキシ、　１ｓｏ−プロポ
キシ、ｎ−ブトキシ、１ｓｏ−ブトキシ、５ｅｃ−ブト
キシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ基）、フェノキシ基、炭素数
１ないし４程度のアルカノイル基（例、ホルミル、アセ
チル、プロピオニル、ｎ〜ブチリル１ｉｓｏ−ブチリル
基）、ベンゾイル基、炭素数１ないし＝８− ４程度のアルカノイルオキシ基（例、ホルミルオキシ、
アセチルオキシ、プロピオニルオキソ、ｎ−ブチリルオ
キシ、　ｊｓｏ−プチリルオギソ基）、ベンゾイルオキ
シ基、カルボキシ基、炭素数２ないし４程度のアルコキ
シカルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカ
ルボニル、ｎ−プロポキンカルボニル、　１ｓｏ−プロ
ポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル、イソブ
トキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル）、カルバ
モイル基、Ｎ−置換カルバモイル基（例、Ｎ−メヂルカ
ルバモイル、Ｎ−エヂルカルバモイル、Ｎ−プロピルカ
ルバモイル、Ｎ−イソプロピルカルバモイル、Ｎ−ブチ
ルカルバモイル基）、Ｎ、Ｎ−ジ置換カルバモイル基（
例、Ｎ。

Ｎ−ジメヂルカルバモイル、Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモ
イル、Ｎ、Ｎ−ジプロピルカルバモイル、Ｎ、Ｎ−ジブ
チルカルバモイル、■−アチリジニルカルボニル、１−
アゼチジニルカルボニル、１−ピロリジニルカルボニル
、■−ピペリジニル力ルホニル。

Ｎ−メチルピペラジニルカルボニル、モルホリノカルボ
ニル基）、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素。

臭素、沃素）、水酸基、エポキシ基、ニトロ基、シアノ
基、トリフルオロメヂル基、ジアゾ基、アミジノ基。

イミノ基、アミノ基、モノ置換アミノ基（例、メヂルア
ミノ、エヂルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルア
ミノ、ブチルアミノ基）、ジ置換アミノ基（例゛　、ジ
メチルアミノ、ジェヂルアミノ、ジプロピルアミノ、ジ
イソプロピルアミノ、ノブデルアミノ基）。

３ないし６員の環状アミノ基（例、アヂリジニル。

アゼデシニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル２
イミダゾリル、ピラゾリル、イミダゾリジニル。

ピペリジノ、モルホリノ、ジヒドロピリジル、ピリジル
、Ｎ−メヂルピペラジニル、Ｎ−エヂルピペラジニル基
）、アルカノイルアミド基（例、ポルムアミド、アセタ
ミド、１リフルオロアセタミド、プロピオニルアミド、
ブチリルアミド、イソブチリルアミド基）、ペンツアミ
ド基、カルバモイルアミノ基。

Ｎ−置換カルバモイルアミノ基（例、Ｎ−メヂルカルバ
モイルアミノ、Ｎ−エヂルヵルバモイルアミノ、Ｎ−プ
ロピルカルバモイルアミノ、Ｎ−イノプロピルカルバモ
イルアミノ、Ｎ−ブチルヵルバモイルアミノ基）、Ｎ、
Ｎ−ジ置換カルバモイルアミノ基（例、Ｎ、Ｎ−ジエチ
ルカルバモイルアミノ。

Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイルアミノ、Ｎ、Ｎ−ジプロ
ピルカルバモイルアミノ、Ｎ、Ｎ−ノブデルカルバモイ
ルアミノ、■−アチリジニルカルボニルアミノ、１−ア
ゼデシニルカルボニルアミノ、　Ｉ　−ピロリジニルカ
ルボニルアミノ、１−ピペリジニルカルボニルアミノ、
Ｎ−メヂルピペラジニル力ルポニルアミノ１モルポリノ
カルボニルアミノ基）。

アミンノ基、メルカプト基、スルホ基、スルフィノ基、
ポスボッ基、ジヒドロキンボリール基、スルファモイル
基、Ｎ−置換スルファモイル基（例、Ｎ−メチルスルフ
ァモイル。Ｎ−エチルスルファモイル。

Ｎ−プロピルスルファモイル、Ｎ−イソプロピルスルフ
ァモイル、Ｎ−ブチルスルファモイル基）。

Ｎ、Ｎ−ジ置換スルファモイル基（例、Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルスルファモイル、Ｎ、Ｎ−ジエチルスルファモイル、
Ｎ、Ｎ−ノプロピルスルファモイル、Ｎ、Ｎ−ジブデル
スルファモイル、Ｉ−ピロリンニルスルホニル、１−ピ
ペリジニルスルホニル、Ｎ−メチルー１−ピペランニル
スルホニル１モルホリノスルボニル基）、炭素数１ない
し４程度のアルキルチオ基（例、メチルチオ、エチルチ
オ、プロピオニル。

イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、　　５ｅｃ−ブヂ
ルヂオ、ｔｅｒｔ−ブチルヂオ基）、フェニルチオ基、
炭素数１ないし４程度のアルキルスルフィニル基（例、
メヂルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルス
ルフィニル、ブチルスルフィニル基）、フェニルスルフ
ィニル基、炭素数１ないし４程度のアルキルスルボニル
基（例、メヂルスルホニル、エヂルスルホニル、プロピ
ルスルボニル、ブチルスルホニル基）、フェニルスルホ
ニル基などがあげられる。

これらの置換基のうち、さらに置換が可能なものについ
ては１ないし２個の炭素数１ないし４程度のアルキル基
（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブヂ
ル、イソブヂル、５ｅｃ−ブヂル、ｔ、ｅｒｔ−ブヂル
基）、メトキシ基、エトキシ基、ハロゲン原子（例、フ
ッ素、塩素、臭素、沃素）および／または水溶性基（例
、水酸基、カルボキシル基、スルホ基。

ホスホノ基、アミジノ基、アミノ基、メチルアミノ基、
エヂルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基
１モルホリノ基、ピペリジル基、Ｎ−メヂルピペラジル
基、ピリンル基、トリメデルアンモニウム基、トリエヂ
ルアンモニウム基、ピリジニウム基）で置換されていて
もよい。

また、Ｒで示される基が、水酸基１アミノ基、モノ置換
アミノ基、メルカプト基、カルボキシル基。

スルホ基、ポスボッ基を置換基として含有する場合、こ
れらの置換基は保護基で保護されていてもよい。

上記保護基としては、該置換基が水酸基、アミノ基、モ
ノ置換アミノ基、メルカプト基の場合は、たとえば、ポ
ルミル、アセデル、モノクロロアセチル、トリフルオロ
アセデル、ベンゾイル、ｐ−アニフィル、フタロイル、
メトギシカルボニル、エトキシカルボニル、２，２．２
−）リクロロエトキン力ルボニル、Ｌ−ブトキシカルボ
ニル、ベンジルオキシカルボニル、フェノキシカルボニ
ル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−クロロベン
ジル、ｐ−ニトロベンジル、ｔ−ブヂルジメヂルシリル
、トリチル、メトキンメチル、イソブロビルオキシメヂ
ル、テトラヒドロピラニル、メヂル、ｔ−ブチル、カル
バモイル。

Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイル、スルホ基などがあげら
れる。

上記置換基がカルボキシ基、スルホ基、ポスボッ基の場
合には、これらの基をエステル基（例、メヂルエステル
、エヂルエステル、ｔ−ブチルエステル、フェニル、ベ
ンジルエステル基）に変換することにより保護すること
ができる。

該保護基を導入する方法および該保護基を脱離する方法
は、自体公知の方法［Ｊ、Ｆ、Ｗ、ＭｃＯｍｉｅ、プロ
テクティブ・グループス・イン・オルガニック・ケミス
トリー（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　
ＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ）、Ｐｌｅｎｕｍ　
Ｐｒｅｓｓ、　Ｌｏｎｄｏｎ　ａｎｄ　Ｎｅｗ　Ｙｏｒ
ｋ（１９７３）］に従って行なわれる。

また、化学的変換が容易な置換基に関しては、化合物（
１）を製造した後、その置換基部分のみを自体公知の方
法で化学変換して目的とする置換基を有する化合物（Ｉ
）へ誘導することも出来る。かかる置換基変換の例とし
ては、例えばニトロ基からアミノ基へ、アルカノイルア
ミド基からアミノ基へ、アミノ基からモノ置換アミノ基
、ジ置換アミノ基。アルカノイルアミド基へ、ハロゲン
原子、水酸基、またはシアノ基へ、シアノ基からカルバ
モイル基、アルコキシカルボニル基またはカルボキシ基
へ、水酸基からアルコキシ基またはアルカノイルオキシ
基へ、アルコキシ基から水酸基への変換がそれぞれ挙げ
られる［パイン・ヘンドリツクソン・クラム・ハモンド
、有機化学（第４版）［■］および［■］、広川古川書
店９８２）参照］。

本発明の抗腫瘍剤において含有される化合物（Ｄは、た
とえば次に示す合成法によって製造しうる。

すなわち、式 で表わされる化合物またはその塩と、式Ｈｏ−Ｒ（ＩＶ
） １式中、Ｒ１は置換基を有していてもよいアシル基を示
す。］で表わされるカルボン酸、またはそのカルボキシ
ル基における反応性誘導体とを縮合反応にイマｊし、一
般式（Ｉ）で表わされる７−デアザプリン誘導体または
その塩を製造することが出来る。

上記式ＣＪ）で表２つされる化合物の反応性誘導体とし
ては、たとえば酸ハライド（例、フルオライド、クロラ
イド、ブロマイド、アイオダイド）、酸無水物（例、無
水ヨード酢酸、無水イソ酪酸）、低級モノアルキル炭酸
エステル（例、モノメチル炭酸エステル、モノエチル炭
酸エステル、モノプロピル炭酸エステル、モノ１ｓｏ−
プロピル炭酸エステル、モツプデル炭酸エステル、モノ
１ｓｏ−ブチル炭酸エステル、モノ５ｅｃ−ブチル炭酸
エステル、モノｔｅｒｔ　−ブチル炭酸エステル）との
混酸無水物、活性エステル（例、シアノメチルエステル
、カルボエトキシメチルエステル、メトキシメチルエス
テル。フェニルエステル、０−ニトロフェニルエステル
、ｐ−ニトロフェニルエステル、ｐ−カルボメトキシフ
ェニルエステル、ｐ−シアノフェニルエステル、チオフ
エニ＝１６− ルエステル）、酸アヂド、リン酸ジエステル（例、ジメ
チルホスフェート、ジエヂルポスフェート、ジベンンル
ホスフェート、ジフェニルホスフェート）との混酸無水
物、亜リン酸ジエステル（例、ジメヂルポスファイト、
ジエヂルホスファイト、ジベンジルポスファイ）・、ジ
フェニルホスファイト）との混酸無水物などが挙げられ
る。

化合物（１）を製造する反応においては、式（Ｉｎ）で
表わされるＰｒｅＱｌ塩基またはその塩と式（ＩＶ）で
表わされるカルボン酸、またはそのカルボキシル基にお
ける反応性誘導体とを、それら自体、又は適宜な反応溶
媒を用いて、ｐｔ−ｒ約２ないし１４、好ましくはｐ　
Ｉ−１約６ないし１３の範囲で、約−１０℃からその反
応溶媒の沸点程度（約＋００°Ｃまで）、好ましくは約
０ないし５０°Ｃの範囲の反応温度で約１ないし１００
時間反応させる。使用する化合物（ＩＶ）の量は、化合
物（ＩＩＩ）の量に対して約０．５ないし１０倍モル、
好ましくは約１ないし３倍モル程度が用いられる。反応
溶媒の具体例としては、たとえば水、アルコール（例、
メタノール。

エタノール）、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキ
ザン、アセトニトリル、酢酸エチル、ジクロロメタン、
クロロポルム、アセ）・ン、ニトロメタン、ピリジン、
ジメヂルスルホキシド、ジメヂルポルムアミド、ベンゼ
ン、トルエン並びにそれらの混合溶媒があげられ、反応
液のｐＨは適宜、酸（例、塩酸、硫酸、燐酸、硝酸、酢
酸）、塩基（例、水素化ナトリウム。

ナトリウムメチラート、すトリウムエヂラ−１・、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウノ、・、水酸化バリウム。

水酸化リヂウム、炭酸ナトリウノ１．炭酸カリウム。

炭酸バリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、
　ｌ−リメチルアミン、トリエヂルアミン、トリエタノ
ールアミン、ピリジン）或は緩衝液（例、リン酸緩衝液
、ホウ酸緩衝液、酢酸緩衝液）などで必要に応じて調整
する。

上記反応の手段としては、化合物０１１）と、化合物（
Ｒ’）またはその反応性誘導体とを、自体公知の方法［
Ｊ、　Ｐ、　Ｇｒｅｅｎｓｔｅｉｎ　　ａｎｄ　　Ｍ、
　Ｗｉｎｉｔｚ、ケミストリー・才ブ・ジ・アミノ・ア
ンッズ（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙｏｆ　ＬｈｅＡｍｉｎｏ　
　Ａｃ１ｄｓ）、　Ｊｏｈｎ　　Ｗｉｌｅｙ　　＆　５
ｏｎｓ。

Ｉｎｃ、　（１９６１，）］に従って縮合することによ
り行なイっれる。

なお化合物（Ｉ）を製造する反応は、アンル化を促進し
うる触媒を用いることによりざらに有利に進行する。該
触媒としては、たとえば塩基触媒。

酸触媒があげられる。かかる塩基触媒としては、たどえ
ば三級アミン（例、トリエチルアミンの如き脂肪族玉縁
アミン：ピリジン、α−１β−またはγ−ピコリン、２
．６−ルチジン、４−ジメチルアミノピリジン、４−（
＋−ピロリジニル）ピリジン。

ンメチルアニリン、ジエチルアニリンの如き芳香族三級
アミン）１ハロゲン化アルカリ金属（例、）・ソ化カリ
ウム、無水ヨウ化リチウム等）、何機酸塩（例、酢酸ナ
トリウム）などがあげられ、酸触媒としては、たとえば
ルイス酸［例、無水塩化亜鉛、無水塩化アルミニウム（
Ａ！　Ｃｌ５）、無水塩化第二鉄、四塩化チタン（Ｔ　
Ｉｏ　１４）、四塩化銀（Ｓ　ｎＣ１４）、五塩化アン
ヂモン、塩化コバルｌ−、塩化第鋼、三フッ化ホウ素エ
ーテラート等］、無機強酸（例、硫酸、過塩素酸。

塩化水素、臭化水素等）、有機強酸（例、ベンセンスル
ポン酸、ｐ−トルエンスルポン酸、トリフルオロ酢酸、
トリクロロ酢酸等）、酸性イオン交換樹脂（例、ポリス
チレンスルホン酸）などがあげられる。

化合物（ＩＩＩ）の塩としては、たとえば塩酸、硫酸。

硝酸、リン酸、ホウ酸などとの鉱酸塩、シコウ酸。

酒石側、酢酸、　ｌ−リフルオロ酢酸、メタンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−）ルエンスルホン酸。

カンファースルホン酸などとの有機酸塩などがあげられ
る。

なお」二記方法で使用される原本１化合物（ＩＩ）は文
献公知の方法により容易に製造出来る［１１本特開昭５
ＥＩＩ５７７９０号公報参照］。

もう一方の原料化合物（ＩＴＩ）も公知化合物やそれら
に準じて製造された化合物が用いられる［Ｒ，ＢＷａｇ
ｎｅｒ　　ａｎｄ　　ｔｌ、　Ｄ、　Ｚｏｏｋ、ンンセ
ティック・オーガニック・ケミストリー（Ｓｙｎｔｈｅ
ｔｉｃ　　ＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ）、Ｊｏ
ｈｎ　　Ｗｉｌｅｙ　　＆　　５ｏｎｓ、　Ｉｎｃ。

（１９５３）参照］。

上記方法により製造された７−デアザプリン誘導体（Ｔ
）は、通常の分離手段、たとえば濃縮、溶媒抽出、クロ
マトグラフィー、再結晶などにより、反応混合物から単
離することが出来る。また、化合物（１）が遊離形で得
られたときは、常法により、薬学的に許容される塩の形
に変換しても、ｈい。

化合物（１）の塩としては、たとえば塩酸、硫酸。

硝酸、リン酸、ホウ酸などとの鉱酸塩、ンコ、つ酸。

酒石酒、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルポン酸、
ベンゼンスルポン酸、ｐ−トルエンスルホン酸。

カンファースルポン酸などとの有機酸塩、臭化メチル、
ヨウ化メチル、メタンスルホン酸メチルエステル、ベン
ゼンスルポン酸メチルエステル、ｐ−１−ルエンスルホ
ン酸エステルなどとの四級塩などがあげられる。

化合物（１）が四級塩以外の塩の形で得られる場合には
、所望によりこれを遊離形にすることができる。この場
合は、化合物（１）の塩を通常用いられる方法、たとえ
ば、中和反応や陰イオン交換クロマ）・グラフィーなど
に伺ずことにより容易に実施し得る。

忙□非 本発明における化合物（１）は、マウス腫瘍細胞株系（
Ｐ２Ｓ５．Ｌ１２１０．Ｌ５１７８Ｙ、Ｂ１６ｍｅｌａ
ｎｏｍａ１Ｍｅｔｈ　Ａ、Ｌｗｉｓ　　Ｌｕｎｇ　　Ｄ
ａｒｃｉｎｏｍａ。

Ｓ　ａｒｃｏｍａ　　１８０　、Ｅｒｈｌｉｃｈ　　Ｃ
ａｒｃｉｎｏｍａ。

Ｃｏ１ｏｎ３８）、および人腫瘍細胞株系（Ｉ−ＩＬ６
０゜Ｌｕ６５）に対して優れた抗腫瘍効果を示すととも
に、温血動物が保有する腫瘍［例、黒色腫（ｍｅｌａｎ
ｏｍａ）　、肉腫（ｓａｒｃｏｍａ）　、肥満細胞腫（
ｍａｓｔｏｃｙｔｏｍａ）　、癌腫（ｃａｒｃ　ｉｎｏ
ｍａ）　、新生物（ｎｅｏｐｌａｓｉａ）など］を減少
させる作用並びに腫瘍を保有する温血動物の生存機関を
延長する作用を有する。

また、化合物（１）は、皮下、筋肉内その他の器官で増
殖した固型腫瘍を縮少させる作用をも有すると考えられ
る。

以下に、本発明における化合物（１）の生物実験データ
を記載する。

実験例ｌ ｌＸｌ０’個のＬ５１７８Ｙマウス腫瘍細胞を１０％牛
脂児血清、２０μＭの２−メルカプトエタノールおよび
１００μｇ／旋のカナマイシンを含有する２７ｎ１培養
液ＲＰＭＩ−１６，１．０（日水製薬株式会社製）に懸
濁し、２４時間３７℃で培養した。ついで希釈液として
上記の培養液を用い、参考例１で得られた化合物を５段
階の１／４希釈で化合物の最大濃度が２００　Ｉｔ　ｇ
／ｍになる様に培地に入れ、更に７２時間培養し、細胞
数をカウンターで測定し、非処理対象群を１００％とし
てＩ　Ｃ５ｏ（５０％増増殖阻止塵）を算出したところ
、１．０μｇ／旋であった。

実験例２ 実験例１と同様にして、参考例２で得られた化合物のＬ
　５１７８　Ｙマウス腫瘍細胞に対するＩＣ，。（５０
％増殖阻止濃度）を算出したところ、２５μｇ／旋であ
った。

実験例３ 実験例１と同様にして、参考例１で得られた化合物のＨ
Ｌ６０腫瘍細胞に対するＩＣ５ｏ（５０％増殖阻止濃度
）を算出したところ、０．１μｇ／ｙＪであった。

実験例４ 実験例１と同様にして、参考例１で得られた化合物のＬ
ｕ６５腫瘍細胞に対するｒｃ５ｏ（５０％増殖阻止濃度
）を算出したところ、１．０μｇ／旋であった。

実験例５ 体重２０ｇのＢ　Ａ　Ｌ　Ｂ　／　ｃマウス（雌：１群
５匹）の皮下に５ＸＩＯ’個のＭｅｓｈ　　Ａ腫瘍細胞
を移植し、移植後、４日目から１日１回、１４日間連続
して上記マウスに対する投与量が２０　ｍｇ／　ｋｇと
なるよう参考例１で得られた化合物を蒸留水０、■蔵に
溶解した溶液をマウスの腹腔内に注射投与した。移植後
３５日目の腫瘍結節を摘出し、その重量（Ｔ）を測定し
た。゛無投与の対象群（Ｃ）と比較した腫瘍の成長抑制
が認められた。腫瘍阻止率（Ｔ／Ｃ）は２６％を示した
。

上記実験例１〜５から明らかな如く、化合物（Ｉ）また
はその塩は、ｉｎ　　ｖｉｔｒｏにおけるＬ５１７８Ｙ
、ＨＬ６０およびＬｕ６５培養細胞の増殖およびｉｎ　
　ｖｉｖｏにおけるＭｅｔｈ　Ａ培養細胞の増殖をそれ
ぞれ顕著に抑制することが分かる。

このよ′うに、本発明の化合物（１）またはその塩は、
顕著な抗腫瘍作用を有する。

また、本発明の化合物（１）またはその塩の毒性は低く
、たとえば、化合物（１）またはその塩を、マウスに５
０　ｍｇ／　ｋｇとなる量を腹腔内投与しても死亡例を
認めない。

したがって、化合物（１）またはその塩を含有する製剤
は、温血動物とりわけ哺乳動物（例、マウス、ラット、
ネコ、犬、ウザギなど）の腫瘍の治療を目的として、抗
腫瘍剤として用いることができる。

抗腫瘍剤として用いる場合には、化合物（１）またはそ
の塩を、それ自体あるいは通常用いられる方法により薬
理学的に許容されうる担体、賦形剤。

希釈剤などを使用して、たとえば、粉末、顆粒１錠剤、
カプセル剤、坐剤、注射剤などの形態とし、経口的また
は非経口的に投与し得る。投与量は、対象動物、疾患、
症状、化合物の種類、投与経路などにより異なるが、た
とえば経口投与の場合は化合物（Ｉ）として」二記温血
動物に１日当り約１ないし２０　ｍｇ／　ｋｇ体重であ
り、非経（−１投与の場合は１日当り約１ないし　ｌ０
ｍｇ／ｋｇである。

注射剤としての投与方法としては、筋肉内注射。

腹腔内注射、動脈注射、皮下注射、静脈注射などが挙げ
られる。

」二記製剤化は、自体公知の方法に従って行なわれる。

たとえば、」−記経口製剤、例えば錠剤を製造する際に
は、結合剤（例、ヒドロギシプロピルセルロース、ヒド
ロＡ−シプロピルメヂルセルロース、マクロゴールなど
）、崩壊剤（例、デンプン２カルボギシメチルセルロー
スカルシウムなど）、賦形剤　（例、乳糖、デンプンな
ど）１滑沢剤（例、ステアリン酸マグネシウム、タルク
など）などを適宜配合することができる。

また、非経口製剤、たとえば注射剤を製造する際には、
等張化剤（ｉ／ｌＩ、ブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、Ｄ
−マンニトール、塩化ナトリウムなど）、防腐剤（例、
ベンジルアルコール、クロロブタノール。

パラオキン安息香酸メチル、パラオキン安息香酸プロピ
ルなど）、緩衝剤（例、リン酸塩緩衝液、酢酸ナトリウ
ム緩衝液など）などを適宜配合することができる。

錠剤の製造の具体例としては、たとえば１錠あたりの使
用量として化合物（１）約ＩＯ〜５０ｍｇ。

乳糖的１００〜５００ｍｇ、コーンスターチ約５０〜１
００ｍｇ、ヒドロキシプロピルセル「１−ス約５〜２０
ｍｇを常法に依り混合し、顆粒化し、コーンスターヂお
よびステアリン酸マグネシウムと混和後、打錠して、１
錠約１００〜５００ｍｇ、直径約３〜１０ｍｍの錠剤と
する。またこの錠剤を１錠あたりの使用…として、ヒド
ロキンプロピルメチルメヂルセルロースフタレート（約
１０〜２０ｍｇ）とヒマシ浦（約０．５〜２　ｍｇ）と
を濃度約５〜１０％となるように溶解したアセトン−エ
タノール混液を用いて、コーティングすることにより腸
溶性の被覆錠とすることもできる。

注射剤の調製の具体例としては、たとえば１アンプルあ
たりの使用量として、化合物（＋）塩酸塩約ｌＯ〜５０
ｍｇを約２Ｍｌの生理食塩水に溶解したものをアンプル
に注入したのち封をし、これを約１１０℃で約３０分間
加熱滅菌するか、あるいは約ＩＯ〜５０ｍｇの化合物（
Ｉ）塩酸塩と約ＩＯ〜４０ｍｇのマニト〜ルあるいはソ
ルビトールを約２滅の滅菌した蒸留水にとかしたものを
アンプルに注入し、これを凍結乾燥して封をすることに
よっても調製することができる。凍結乾燥した化合物（
１）の使用量に際しては、該アンプルを開封し、たとえ
ば生理食塩水に化合物（Ｄの濃度が約１〜２０ｍｇ／滅
となるように溶解した溶液とし、皮下、静脈または筋肉
内に投与する注射剤とすることができる。

このように、化合物（１）またはその塩は、新しい作用
機序にもとづきマウスの腫瘍細胞株に対して優れた抗腫
瘍効果を示すとともに、温血動物が保有する腫瘍、肉腫
、肥嵩細胞腫、新生物を減少させる作用並びに腫瘍を保
有する温血動物の生存期間を延長させる作用を有するの
で、癌の治療分野における抗腫瘍剤として優れた薬剤で
ある。

実施例 〜２８− 以下に参考例おにび実施例を挙げて本発明を具体的に説
明するが、本発明がこれらの範囲に限定されるものでは
ない。

参考例１ ２−アミノ−５−ヨードアセトアミツメデルピロロ［２
，３−ｄ］ピリミジン−４−オンの製造ＰｒｅＱ’＋塩
基・塩酸塩（２５，２ｍｇ）をメタノール（１０旋）に
溶解し、炭酸ナトリウム（５５，２ｍｇ）を加えた後０
°Ｃに冷却した。この溶液に、ヨード酢酸（３７，２ｍ
ｇ）とｐ−二トロフェノール（２７８ｍｇ）とからシソ
クロへキシルカルボジイミド（４，１、２ｍｇ）の存在
下に調整したヨード酢酸ｐ−ニトロフェニルエステルの
テトラヒドロフラン溶液（１，０＋Ｊ）を加え、３０分
間反応した。溶媒を減圧で留去し残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィーで分離精製すると標記化合物（１５，２
ｍｇ）が得られた。

ＮｔｖｌＲ（ＤＭＦ　　ｄ７．９０ＭＩ（ｚ）：δ　３
．８０（２１＋、ｓ）。

４．３８（２１＋、ｄ）、６．６０（ｌｔｌ、ｓ）。

参考例２ ２−アミノ−５−イソブチリルアミノメチルピロロ［２
，３−ｄ］ピリミジン−４−オンの製造・実施例１と同
様にして、ヨード酢酸ｐ−ニトロフェニルエステルの代
りに、イソ酪酸無水物（１９，０ｍｇ）を用いて、Ｐ　
ｒｅＱ　ｌ塩基（２５，２ｍｇ）より標記化合物（１７
，０ｍｇ）が得られた。

ＮＭＲ（ＤＭＳ　Ｏｄｏ、９０Ｍｌ−１ｚ）＋６１．、
ｌ２（６Ｈ，ｄ）。

２．３８（１，Ｈ，ｍ）、４．４０（２１１，ｄ）、６
．５７（１，１１，ｓ）。

参考例３ ２−アミノ−５−（３，４，５−トリメトキシベンゾイ
ルアミノメチル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４
−オンの製造： Ｐ　ｒｅＱ　ｌ塩基（２３５ｍｇ）をメタノール（２滅
）と水（２威）の混液に溶解し、ＩＮ水酸化ナトリウム
溶液（６威）を加えた後０℃に冷却する。この溶液に、
トリメトキシベンゾイルクロライド（９００ｍｇ）のテ
トラヒドロフラン溶液（２滅）を加え、３０分反応させ
、さらに室温に戻して２時間反応する。溶媒を減圧で留
去し残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで分離精製す
ると目的物（１０５，／１ｍｇ）が得られた。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ、、９０ＭＨｚ）：δ　３．６８（
３＋１．ｓ）、　３．８２（６１１，ｓ）、　４．４７
（２Ｈ１ｄ）、　６．５４（ＩＩＩ、ｓ）、　７．１９
（２ｔ（、ｓ） 参考例４ ２−アミノ−５−クロロアセトアミツメデルピロロ［２
，３−ｄ］ピリミジン−４−オンの製造：参考例３と同
様にして、トリメトキシベンゾイルクロライドの代わり
に、クロロアセチルクロライド（３１４μｆｆ）を用い
て、Ｐ　ｒｅＱ　ｌ塩基（２３５ｍｇ）より目的物（４
０ｍｇ）が得られた。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，９０ＭＨｚ）：６４．０２（
２＋１．ｓ）、　４．２８（２Ｈ，ｄ）、　６．４５（
Ｉｌｌ、ｓ）参考例５ ２−アミノ−５−イソニコヂノイルアミノメヂルピロロ
［２，３−ｄ］ビリミンン−４−オンの製造：参考例３
と同様にしてＰ　ｒｅＱ　ｌ塩基塩酸塩（２５２ｍｇ）
とイソニコチノイルクロライドハイドロクロライド（２
３２ｍｇ）とから目的物（５６ｍｇ）が得られた。

ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳｏ、９０ＭＨ２）：δ　４．５３
（ＬＨ，ｄ）、　６．５９（ＩＨ，ｄ）、　７．７７（
２＋１．ｄ）；　８．７１（２＋１．ｄ）参考例６ ２−アミノ−５−（４−クロロブチリルアミノメチル）
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンの製造： 参考例３と同様にしてＰｒｅＱ＋塩基塩酸塩（２５２ｍ
ｇ）と４−クロロブチリルクロライド（１８４ｍｇ）と
から目的物（１９２ｍｇ）が得られた。

ＮＭＲ（ｄｏ　　ＤＭＳｏ、９０ＭＨｚ）：δ　１．５
７．２．０３（２Ｈ，ｑ）、　２．．２３（２Ｈ，ｔ）
、　３．６０（２Ｈ，ｔ）、　４．２７（２Ｈ，ｄ）。

ａ、４Ｋｕ＋、ｄ） 参考例７ ２−アミノ−５−（α−ブロモアクリロイルアミツメデ
ル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンの製造
： 参考例１と同様にしてＰ　ｒｅＱ　ｌ塩基（２３５ｍｇ
）とα−ブロムアクリル酸ｐ−ニトロフェニルエステル
（３２６ｍｇ）とから目的物（１３９ｍｇ）が得られた
。

＝３２− ＮＭＲ（ｄｏ−ＤＭＳＯ，９０ＭＨｚ）：６４．４０（
２Ｈ，ｄ）、　６．１５（ＩＨ，ｄ）、　６．６０（Ｉ
Ｈ，ｓ）、　６．７５（ｉｌｌ、ｄ）参考例８ ２−アミノ−５−（２，３−エボキシシンナモイルアミ
ノメヂル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
の製造： 参考例１と同様にして、Ｐ　ｒｅＱ　ｌ塩基（２３５ｍ
ｇ）と２．３−エポキシケイ皮酸ｐ−二トロフェニルエ
ステル（３００ｍｇ）とから目的物（６２ｍｇ）が得ら
れた。

ＮＭＲ（ｄｅ　　ＤＭＳｏ、９０Ｍｌ−１ｚ）：δ　３
．５７（ＩＨ，ｄ）、　４．０２（１，Ｈ９ｄ）、　４
．３５（’２１１．ｄ）、　６．５７（ＩＩＩ、ｓ）、
　７．３７（５Ｈ，ｓ） 参考例９ ２−アミノ−５−（α−クロロフェニルアセタミノメヂ
ル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンの製造
： 参考例１と同様にして、Ｐ　ｒｅＱ　ｌ塩基（２３５ｍ
ｇ）とα−クロロフェニル酢酸ｐ−二ト【１フエニルエ
ステル（３５０ｍｇ）とから目的物（２６８ｍｇ）が得
られた。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄｅ、９０ＭＨｚ）：δ　４．３３（
２Ｈ，ｄ）、　５．６０（１１１，ｓ）、　６．４５（
１，１１，ｂｓ）、　７．３０〜７．６０（５１１，ｍ
）参考例１０ ２−アミノ−５−［４−−（２−ジメチルアミノエチル
）−３，５−ジオキソピペラジン−１−アセタミノメチ
ルコピロロＥ２，３−ｄＥピリミジン−４−オンの製造
。

ＰｒｅＱ＋塩基・炭酸塩（１２０ｍｇ）、４．−（２−
ジメチルアミノエチル）〜３．５−ジオキソピペラジン
ー１−酢酸（１８２ｍｇ）、ジフェニルホスホリルアジ
ド（２０６ｍｇ）およびトリエチルアミン（１９７ｍｇ
）を乾燥ジメチルホルムアミド（３，０２ｎ１）に溶解
し、室温攪拌下４５分間放置する。溶媒の大部分を減圧
で留去し残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで分離精
製すると目的物（１，６１ｍｇ）が得られノこ。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄｅ、９０Ｍｌ４ｚ）：δ　２．］、
２（６Ｈ，ｓ）、２．２５（２Ｈ，ｔ）、　３．１５（
２１（、ｔ）、　３．２７（４Ｈ，ｓ）、　３．６０（
２Ｈ，ｓ）、　　　４．３２（２Ｈ，ｄ）、　　　６．
５０（ＩＨ，ｂｓ）参考例ｌＩ ２−アミノ−５−［２１２−（２−クロロエトキシ）エ
トキシ）エトギシアセタミノメヂル］ピロロ［２，３−
ｄ］ピリミジン−４−オンの製造：参考例１と同様にし
て、Ｐ　ｒｅＱ　＋塩基（２３５ｍｇ）と２−（２−（
２−クロロエトギン）エトキシ）エトギン酢酸ｐ−ニト
ロフェニルエステル（３８２ｍｇ）とから目的物（１９
１ｍｇ）が得られた。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ８．９０ＭＩ（ｚ）：６３．５０−
３．７０（１２Ｈ，ｍ）、　４．１７（２１１，ｓ）、
　４３３（２１１，ｄ）、　６．４８（Ｉｎ、ｂｓ）参
考例１２ ２−アミノ−５−ビニルアセチルアミツメデルピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンの製造ビニル酢酸（
１７０μρ）をテトラヒドロフラン（２滅）中に溶かし
、さらにジシクロへギソルヵルボジイミド（４１２ｍｇ
）及びパラニトロフェノール（２８０ｍｇ）を加えて室
温で２時間攪拌した。

一方、Ｐ　ｒｅＱ　＋塩基の炭酸塩（２４０ｍｇ）及び
トリエチルアミン（２１Ｏμσ）をジメチルホルムアミ
ドに懸濁させて室温で３０分攪拌した。この溶−３５＝ 液に、上記調整済のテトラヒドロフラン溶液を滴下し、
室温で１時間攪拌して反応させた。溶媒を減圧で留去し
残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで分離精製すると
目的物（２１０ｍｇ）が得られた。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ’ｄｅ、９０ＭＨｚ）：δ　２．９５
（２Ｈ，ｄ）、４．３３（２１１，ｓ）、　５．１５（
２Ｈ，ｍ）、　５．８３（ＩＨ，ｍ）、　６．５５（］
Ｈ，ｓ） 参考例１３ ５−アクリロイルアミツメデル−２−アミノピロロ［２
，３−ｄ］ピリミジン−４−オンの製造：パラニトロフ
ェノール（２］Ｏｍｇ）をテトラヒドロフラン溶液（５
滅）に溶かし、水素化ナトリウム（７２ｍｇ）を加えて
室温で３０分攪拌後、さらにアクリロイルクロライド（
１３６ｍｇ）を加えて室温で３０分攪拌した。

一方、Ｐ　ｒｅＱ　、塩基の炭酸塩（２４０ｍｇ）を水
（２威）−メタノール（２戚）に溶解し、ＩＮ水酸化ナ
トリウム溶液（１，５ｄ）を加えた後、０°Ｃに冷却し
た。この溶液に」１記調整済のテトラヒドロフラン溶液
を滴下し、３０分攪拌して反応させた。溶−３６＝ 媒を減圧で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ーで分離精製すると目的物（７５ｍｇ）が得られた。

ＮＭＲ（ＤＭＳ　Ｏ−ｄ、、９０ＭＴ−ＩＺ）：δ　４
．３７（２＋１．ｄ）、　５．５２（ＩＨ，ｄｄ）、　
６．１０（２ｔＬｍ）、　６．４７（ＩＨ，ｓ）参考例
１４ ２−アミノ−５−（シクロプロピルカルボニルアミノメ
チル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンの製
造ニ ジクロプロパンカルボン酸（１６０μｍ２）をテトラヒ
ドロフラン（２威）中に溶かし、さらにジシクロへギン
ルカルボジイミド（４，Ｉ　２　ｍｇ）及びパラニトロ
フェノール（２８０ｍｇ）を加えて室温で１時間攪拌し
た。

一方、ＰｒｅＱ＋塩基の炭酸塩（２４０Ｄ）及びトリエ
チルアミン（２１０μＱ、）をジメチルポルムアミドに
懸濁させて室温で３０分攪拌した。この溶液に、上記調
整済のテトラヒドロフラン溶液を滴下し、室温で１時間
攪拌して反応させた。溶媒を減圧で留去し残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィ−で分離精製すると目的物（２４
０ｍｇ）が得られた。

ＮＭＲ（ＤＭＳ　Ｏｄｏ、９０ＭＨｚ）：６０．７０（
４Ｈ，ｂｒ）、　１．５３（ＩＨ，ｍ）、　４ＪＯ（２
１＋、ｓ）、　６．５２（１１１，ｓ）参考例１５ ２−アミノ−５−（１，２，３，６−チトラヒドロペン
ゾイルアミノメチル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
−４−オンの製造。

参考例Ｉ４と同様にして、シクロプロパンカルボン酸の
代わりに１．２，３．６−チトラヒドロベンゼンカルボ
ン酸（２３５μＱ）を用いて、ＰｒｅＱ＋塩基の炭酸塩
（２４０＋＋＋ｇ）より、目的物（２ＱＯｍｇ）が得ら
れた。

ＮＭＲ（ＤＭＳ　０−ｄｏ、９０ＭＨ２）：δ　Ｌ、２
〜２．８（９Ｈ，ｍ）、　４．３２（２１１，ｓ）、　
６．５３（ＩＨ，ｓ）参考例１６ ２−アミノ−５−（３−カルボキシプロピオニル）アミ
ノメチルピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンの
製造： 参考例２と同様にして、Ｐ　ｒｅＱ　ｌ塩基の塩酸塩（
２５２ｍｇ）と無水コハク酸（１３０ｍｇ）とから、目
的物（１９５ｍｇ）が得られた。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．９０ＭＨ２）：　　δ　２，
３３〜２．５７（４１（、ｍ）、　４．３０（２）１．
ｄ）、　６．４７（ＩＨ，ｓ）参考例１７ ２−アミノ−５−（２−ヒドロキシ−２−フェニルアセ
タミノメチル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−
オンの製造： 参考例２と同様にして、ＰｒｅＱ＋塩基の塩酸塩（２５
’２ｍｇ）と２．４−ジオキソ−５−フェニル−１゜３
−ジオキソラン（２１５ｍｇ）とから目的物（１８５ｍ
ｇ）が得られた。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄｅ、９０ＭＨｚ）：δ　４．２７（
２１１，Ｓ）、　５．１（ＬＨ，ｓ）、　６．５５（ｌ
ｌ’ｌ、ｓ）、　７．２〜７．６．（５ｔｌ、ｍ）参考
例ｌ８ ２−アミノ−５−（ｐ−ニトロベンゾイルアミツメデル
）ピロロ［２，ｌｄ］ピリミジン−４−オンの製造： 参考例３と同様にして、トリメトキシベンゾイルクロラ
イドの代わりにｐ−ニトロベンゾイルクロライド（１９
５ｍｇ）を用いてＰｒｅＱ＋塩基（２３５ｍｇ）より目
的物（２４６ｍｇ）が得られた。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄｏ、６０ＭＨｚ）：δ　４．３ｇ（
２Ｈ，ｄ）、　６．８０（ＩＨ，ｓ）、　８．０５（２
Ｈ，ｄ）、　８．２７（２Ｈ，ｄ）参考例１９ ２−アミノ−５−（ｐ−アミノベンゾイルアミノメチル
）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンの製造： 参考例１８により得られた、２−アミノ−５−（ｐ−ニ
トロベンゾイルアミノメチル）ピロロ［２゜３−ｄ］ピ
リミジン−４−オン（１９７ｍｇ）を３００旙のメタノ
ール、テトラヒドロフラン（１：１）にとかし、１０％
Ｐｄ／ｃ（１０ｍｇ）を加え接触還元すると目的物（１
５９ｍｇ）が得られた。

ＮＭＲ（ＤＭＳ　０−ｄＱ、６０ＭＩ（Ｚ）：δ　４．
Ｌ２（２１＋、ｄ）、　６．５８（ＩＨ，ｓ）、　６．
６７（２Ｈ，ｄ）、　７．１８（２＋１．ｄ）参考例２
０ ２−アミノ−５−（ラウロイルアミツメデル）ピロロ［
２，１−ｄコピリミジン−４−オンの製造：参考例３と
同様にして、ＰｒｅＱ＋塩基（２３５ｍｇ）と塩化ラウ
ロイル（２６５ｍｇ）とから目的物（１４５ｍｇ）が得
られた。

ＮＭＲ（ＤＭＳ　Ｏｄ６．９０ＭＩ−Ｉｚ）：δ　０，
９２（３１ｉ、ｔ）、　１．４５−２．９７（２０＋１
．ｍ）、　４．２６（２１１，ｓ）、　６．５６（ＩＨ
２ｓ）参考例２１ ２−アミノ−５−［３−（＋−アチリジニルカルボニル
）プロピオニルアミツメデル］ピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−４−オンの製造； 参考例１６で得られた２−アミノ−５−（１カルボキシ
プロピオニルアミノメチル）ピロロ［２゜３−ｄ］ピリ
ミジン−４−オン（１２２ｍｇ）、　トリエチルアミン
（２００μＱ）およびジフェニルホスホリルアジド（９
４μのをジメチルホルムアミド（ＩＯｍのに溶解し、室
温撹拌下３時間放置する。この反応液にアチリジン（６
８μ＋２）を加えさらに室温撹拌下２４時間放置後、過
剰の試薬と溶媒の大部分を減圧で留去する。残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィーで分離精製すると目的物（５
８ｍｇ）が得られた。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏｄｏ／　Ｄ−０，９０Ｍｌ
１ｚ）　：　δ　２．２１（４１１，ｓ）　２．３５〜
２．５５（４Ｈ，ｍ）、４．３１（２１１，ｓ）、６．
５０（ＩＨ，ｓ）参考例２２ ２−アミノ−５−［２−（ベンジルオキシカルボニルア
ミノ）アセトアミツメデル］ピロロ［２，１−ｄ］ピリ
ミジン＝４−オンの製造　： 参考例ＩＯと同様にしてＰｒｅＱ＋塩基の炭酸塩（１，
２６ｇ）とＮ−ベンジルオキシカルボニルグリシンｐ−
ニトロフェニルエステル（０，８３５ｇ）とから、目的
物（ｏ、４６ｇ）が得られた。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏｄｅ　、　９０Ｍｌ１ｚ）
　：６３．６０（２Ｈ，ｄ）。

４、３２（２Ｈ，ｄ）　、　５．３０（２Ｈ，ｓ）　、
６．５１　（ＩＩＩ、　（１）　、　７．３７（５１１
，ｓ）参考例２３ ２−アミノ−５−［２−（］−アヂリジニルカルボニル
アミノ）アセトアミツメデル〕ピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−４−オンの製造　：参考例２２で得られた２
−アミノ−５−［１−（ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ）アセトアミノメチル］ピロロ［２，３−ｄｌピリミ
ンン−４−オン（３７１ｍｇ）をジメチルホルムアミド
（５，０ｄ）に溶解し、１０％ｐｄ／　ｃ（７０ｍｇ・
エンゲルハルト社製）を加えた後、水素気流中接触還元
すると２−アミノ−５−（２−アミノアセトアミツメデ
ル）ピロロ［２゜３−（１：］］ピリミジンー４−オが
生成する。反応液から触媒を濾去し、濾液に１−（ｐ−
ニトロフェノキシカルボニル）アヂリジン（２７１９ｍ
ｇ）およびトリエチルアミン（２７８ｍｇ）を加え室温
撹拌下２４時間放置する。過剰の試薬と溶媒の大部分を
減圧で留去し残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで分
離精製すると目的物（１２５ｍｇ）が得られた。

ＮＭＲ（ＤＭＳ　Ｏｄｅ、　９０ＭＩＩｚ　）：δ２．
１０（、Ｉｌｌ、ｓ）。

３．５３−３．７２（２Ｈ，ｍ）、　４．２０〜４．４
０（２１１，ｍ）、　　６．５４（ＬＨ，ｓ） 参考例２４ ２−アミノ−５−（１−アチリジニルアセトアミノメチ
ル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンの製造
　： 参考例４で得られた２〜アミノ−５−クロロアセトアミ
ノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（２０５ｍｇ）
をジメチルホルムアミド（３，２滅）とトリエチルアミ
ン（０、８旋）の混液に懸澗し、アチリジン（１３８ｍ
ｇ）を加えた後、室温で２日間撹拌処置する。過剰の試
薬と溶媒の大部分を減圧で留去し、残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィーで分離精製すると目的物（６５ｍｇ）
が得られた。

ＮＭＲ（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ−ｄ、／ＮａＯＣＤ　３．９０
ＭＨ２）　：６１．０８（２Ｈ２ｄｄ）、　１．８２（
２１１，ｄｄ）、　２．８３（２１１，ｓ）、　４．６
７（２ｔ１．ｓ） 実施例１ 参考例１で得られた化合物（１錠あたり５０ｍｇ）。

乳糖（１錠あたり２５０ｍｇ）、コーンスターチ（１錠
あたり５１ｍｇ）およびヒドロキシプロピルセルロース
Ｉ、（１錠あたり９　ｍｇ）を常法により混合し、顆粒
化し、該顆粒とコーンスターチ（１錠あたり８ｍｇ）お
よびマグネシウム・ステアレー１・（１錠あたり２　ｍ
ｇ）とを混和後、常法に従って打錠し、錠剤（１錠あた
り３７０　ｍｇ）とする。

実施例２ 参考例１で得られた化合物の塩酸塩２０ｇを生理食塩水
１ρにとかし、ミクロフィルターでろ過し、アンプルに
２．２−づつ分注したのち封をする。これを１１０℃で
３０分間滅菌すると該化合物の皮下、静脈または筋肉内
注射用アンプルが得られる。

実施例３ 参考例２で得られた化合物の塩酸塩１０ｇを蒸留水１σ
にとかし、これにマニト−ル１０ｇを加えてとかし、滅
菌ろ過してアンプルに２滅づつ分注する。これを凍結乾
燥機に入れて乾燥後封をすると、使用時溶解用のアンプ
ルが得られる。使用に際しては、該アンプルを開封した
とえば２蔵の生理食塩水に溶解し、注射剤とする。

発明の効粟 本発明の化合物（１）またはその塩は、優れた抗腫瘍作
用を存するので、抗腫瘍剤として用いることができる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒは置換基を有していてもよいアシル基を示す
   。］で表わされる７−デアザプリン誘導体またはその塩
   を含有する抗腫瘍剤。