DE69832294T2

DE69832294T2 - Epothilonderivate

Info

Publication number: DE69832294T2
Application number: DE69832294T
Authority: DE
Inventors: D. Gregory VITE; M. Robert BORZILLERI; Soong-Hoon Kim; A. James JOHNSON
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1997-07-08
Filing date: 1998-06-16
Publication date: 2006-05-24
Anticipated expiration: 2018-06-17
Also published as: DK1019389T3; BR9810555A; TW562802B; HK1031731A1; USRE43003E1; US20130331564A1; PL197404B1; CA2296012A1; EP1526133A1; US20070255055A1; CA2296012C; US7125899B2; IL133613A; CZ200058A3; EP1493738B1; HUP0103111A3; US6605599B1; CN100384834C; BRPI9810555A8; NO20000076D0

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Epothilonderivate, Verfahren zur Herstellung der Derivate und Zwischenstufen dafür.
Epothilone sind Makrolidverbindungen, welche in der Pharmazie Verwendung finden. Beispielsweise ist von den Epothilonen A und B mit den Strukturen:
festgestellt worden, dass sie Mikrotubulus-stabilisierende Wirkungen, ähnlich wie TAXOL, ausüben und daher cytotoxische Aktivität gegen schnell proliferierende Zellen, wie Tumorzellen, oder eine andere hyperproliferative zelluläre Erkrankung, siehe Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1996, 35, Nr. 13/14.
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel
wobei Q ausgewählt ist aus
G ausgewählt ist aus Alkyl, substituiertem Alkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Aryl, Heterocyclo,
W gleich NR₁₅ ist;
X gleich O oder H, H ist;
Y ausgewählt ist aus O; H, OR₁₆; OR₁₇, OR₁₇; NOR₁₈; H, NHOR₁₉; H, NR₂₀R₂₁; H, H oder CHR₂₂; OR₁₇, OR₁₇ ein cyclisches Ketal sein kann;
Z₁ und Z₂ ausgewählt sind aus CH₂ oder O, wobei nur einer von Z₁ und Z₂ ein Heteroatom sein kann;
B₁ und B₂ ausgewählt sind aus OR₂₄ oder OCOR₂₅ oder O₂CNR₂₆R₂₇; wenn B₁ gleich OH ist und Y gleich OH, H ist, diese ein sechsgliedriges Ringketal oder -acetal bilden können;
D ausgewählt ist aus NR₂₈R₂₉, NR₃₀COR₃₁ oder einem gesättigten Heterocyclus;
R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₁₃, R₁₄, R₁₈, R₁₉, R₂₀, R₂₁, R₂₂, R₁₆ und R₂₇ ausgewählt sind aus H, Alkyl, substituiertem Alkyl oder Aryl und, wenn R₁ und R₂ Alkyl sind, sie unter Bildung eines Cycloalkyls verbunden sein können; wenn R₃ und R₄ Alkyl sind, sie unter Bildung eines Cycloalkyls verbunden sein können;
R₉, R₁₀, R₁₆, R₁₇, R₂₄, R₂₅ und R₃₁ ausgewählt sind aus H, Alkyl oder substituiertem Alkyl;
R₈, R₁₁, R₁₂, R₂₈, R₃₀, R₃₂ und R₃₃ ausgewählt sind aus H, Alkyl, substituiertem Alkyl, Aryl, substituiertem Aryl, Cycloalkyl oder Heterocyclo;
R₁₅ und R₂₉ ausgewählt sind aus H, Alkyl, substituiertem Alkyl, Aryl, substituiertem Aryl, Cycloalkyl, Heterocyclo, R₃₂C=O, R₃₃SO₂, Hydroxy, O-Alkyl oder O-substituiertem Alkyl,
wobei „Alkyl" einen Alkylrest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen bezeichnet;
„Aryl" einen monocyclischen oder bicyclischen Arylrest mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen bezeichnet;
„Cycloalkyl" einen Cycloalkylrest mit 1 bis 3 Ringen und 3 bis 7 Kohlenstoffatomen pro Ring bezeichnet und
„Heterocyclo" ein gegebenenfalls substituiertes 4- bis 7-gliedriges monocyclisches, 7- bis 11-gliedriges bicyclisches oder 10- bis 15-gliedriges tricyclisches Ringsystem mit 1 bis 3 Heteroatomen, ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, bezeichnet,
und alle Salze, Solvate oder Hydrate davon oder geometrischen, optischen und Stereoisomere davon.
Nachstehend aufgelistet sind Definitionen von verschiedenen Begriffen, die verwendet werden um diese Erfindung zu beschreiben. Diese Definitionen gelten für die Begriffe wie sie in dieser ganzen Beschreibung verwendet werden, sofern sie nicht anderweitig in konkreten Fällen, entweder einzeln oder als Teil eines größeren Rests, eingeschränkt werden.
Der Begriff „Alkyl" bezeichnet gerad- oder verzweigtkettige, unsubstituierte Kohlenwasserstoffreste von 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 7 Kohlenstoffatomen. Der Ausdruck „Niederalkyl" bezeichnet unsubstituierte Alkylreste von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Der Begriff „substituiertes Alkyl" bezeichnet einen Alkylrest, substituiert mit, beispielsweise, ein bis vier Substituenten wie Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxy, Alkoxy, Cycloalkoxy, Heterocyclyloxy, Oxo, Alkanoyl, Aryloxy, Alkanoyloxy, Amino, Alkylamino, Arylamino, Aralkylamino, Cycloalkylamino, Heterocyclylamino, disubstituierten Aminen, in welchen die 2 Aminosubstituenten ausgewählt sind aus Alkyl, Aryl oder Aralkyl, Alkanoylamino, Aroylamino, Aralkanoylamino, substituiertem Alkanoylamino, substituiertem Arylamino, substituiertem Aralkanoylamino, Thiol, Alkylthio, Arylthio, Aralkylthio, Cycloalkylthio, Heterocyclylthio, Alkylthiono, Arylthiono, Aralkylthiono, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Aralkylsulfonyl, Sulfonamido (z.B. SO₂NH₂), substituiertem Sulfonamido, Nitro, Cyano, Carboxy, Carbamoyl (z.B. CONH₂), substituiertem Carbamoyl (z.B. CONH-Alkyl, CONH-Aryl, CONH-Aralkyl oder Fälle, in denen es zwei Substituenten an dem Stickstoff gibt, ausgewählt aus Alkyl, Aryl oder Aralkyl), Alkoxycarbonyl, Aryl, substituiertem Aryl, Guanidino und Heterocyclen, wie Indolyl, Imidazolyl, Furyl, Thienyl, Thiazolyl, Pyrrolidinyl, Pyridyl, Pyrimidyl und dergleichen. Wo vorstehend angemerkt, worin der Substituent weiter substituiert ist, wird es mit Halogen, Alkyl, Alkoxy, Aryl oder Aralkyl sein.
Der Begriff „Halogen" bezeichnet Fluor, Chlor, Brom und Iod.
Der Begriff „Aryl" bezeichnet monocyclische oder bicyclische aromatische Kohlenwasserstoffreste mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen in dem Ringanteil, wie Phenyl-, Naphthyl-, Biphenyl- und Diphenylreste, die jeweils substituiert sein können.
Der Begriff „Aralkyl" bezeichnet einen Arylrest, der direkt durch einen Alkylrest gebunden ist, wie Benzyl.
Der Begriff „substituiertes Aryl" bezeichnet einen Arylrest, substituiert mit, beispielsweise, einem bis vier Substituenten wie Alkyl, substituiertem Alkyl, Halogen, Trifluormethoxy, Trifluormethyl, Hydroxy, Alkoxy, Cycloalkyloxy, Heterocyclyloxy, Alkanoyl, Alkanoyloxy, Amino, Alkylamino, Aralkylamino, Cycloalkylamino, Heterocyclylamino, Dialkylamino, Alkanoylamino, Thiol, Alkylthio, Cycloalkylthio, Heterocyclylthio, Ureido, Nitro, Cyano, Carboxy, Carboxyalkyl, Carbamoyl, Alkoxycarbonyl, Alkylthiono, Arylthiono, Alkylsulfonyl, Sulfonamido, Aryloxy und dergleichen. Der Substituent kann weiter mit Halogen, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Aryl, substituiertem Aryl, substituiertem Alkyl oder Aralkyl substituiert sein.
Der Begriff „Cycloalkyl" bezeichnet gegebenenfalls substituierte, gesättigte cyclische Kohlenwasserstoffringsysteme, vorzugsweise mit 1 bis 3 Ringen und 3 bis 7 Kohlenstoffen pro Ring, welche ferner mit einem ungesättigten C₃-C₇-carbocyclischen Ring kondensiert sein können. Beispielhafte Reste schließen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclodecyl, Cyclododecyl und Adamantyl ein. Beispielhafte Substituenten schließen einen oder mehrere Alkylreste, wie vorstehend beschrieben, ein oder einen oder mehrere, vorstehend als Alkylsubstituenten beschriebene Reste.
Die Begriffe „Heterocyclus", „heterocyclisch" und „Heterocyclo" bezeichnen einen gegebenenfalls substituierten, völlig gesättigten oder ungesättigten, aromatischen oder nichtaromatischen cyclischen Rest, beispielsweise, welcher ein 4- bis 7-gliedriges monocyclisches, 7- bis 11-gliedriges bicyclisches oder 10- bis 15-gliedriges tricyclisches Ringsystem ist, welches mindestens ein Heteroatom in mindestens einem Kohlenstoffatomhaltigen Ring aufweist. Jeder Ring des heterocyclischen Rests, der ein Heteroatom enthält, kann 1, 2 oder 3 Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen, aufweisen, worin die Stickstoff- und Schwefelheteroatome auch gegebenenfalls oxidiert sein können und die Stickstoffheteroatome auch gegebenenfalls quaternisiert sein können. Der heterocyclische Rest kann an jedes Heteroatom oder Kohlenstoffatom gebunden sein.
Beispielhafte monocyclische heterocyclische Reste schließen Pyrrolidinyl, Pyrrolyl, Indolyl, Pyrazolyl, Oxetanyl, Pyrazolinyl, Imidazolyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl, xazolyl, xazolidinyl, Isoxazolinyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Thiazolidinyl, Isothiazolyl, Isothiazolidinyl, Furyl, Tetrahydrofuryl, Thienyl, xadiazolyl, Piperidinyl, Piperazinyl, 2-Oxopiperazinyl, 2-Oxopiperidinyl, 2-Oxopyrrolidinyl, 2-Oxazepinyl, Azepinyl, 4-Piperidonyl, Pyridyl, N-Oxo-pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Tetrahydrothiopyranylsulfon, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Thiomorpholinylsulfoxid, Thiomorpholinylsulfon, 1,3-Dioxolan und Tetrahydro-1,1-dioxothienyl, Dioxanyl, Isothiazolidinyl, Thietanyl, Thiiranyl, Triazinyl, Triazolyl und dergleichen ein.
Beispielhafte bicyclische heterocyclische Reste schließen Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Benzothienyl, Chinuclidinyl, Chinolinyl, Chinolinyl-N-oxid, Tetrahydroisochinolinyl, Isochinolinyl, Benzimidazolyl, Benzopyranyl, Indolizinyl, Benzofuryl, Chromonyl, Cumarinyl, Cinnolinyl, Chinoxalinyl, Indazolyl, Pyrrolopyridyl, Furopyridinyl (wie Furo[2,3-c]pyridinyl, Furo[3,1-b]pyridinyl] oder Furo[2,3-b]pyridinyl), Dihydroisoindolyl, Dihydrochinazolinyl (wie 3,4-Dihydro-4-oxo-chinazolinyl), Benzisothiazolyl, Benzisoxazolyl, Benzodiazinyl, Benzofurazanyl, Benzothiopyranyl, Benzotriazolyl, Benzpyrazolyl, Dihydrobenzofuryl, Dihydrobenzothienyl, Dihydrobenzothiopyranyl, Dihydrobenzothiopyranylsulfon, Dihydrobenzopyranyl, Indolinyl, Isochromanyl, Isoindolinyl, Naphthyridinyl, Phthalazinyl, Piperonyl, Purinyl, Pyridopyridyl, Chinazolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Thienofuryl, Thienopyridyl, Thienothienyl und dergleichen ein.
Beispielhafte Substituenten schließen einen oder mehrere Alkylreste, wie vorstehend beschrieben, ein oder einen oder mehrere, vorstehend als Alkylsubstituenten beschriebene Reste. Auch eingeschlossen sind kleinere Heterocyclen, wie Epoxide und Aziridine.
Der Begriff „Heteroatome" soll Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff einschließen.
Die Verbindungen der Formel V können Salze mit Alkalimetallen wie Natrium, Kalium und Lithium, mit Erdalkalimetallen wie Calcium und Magnesium, mit organischen Basen wie Dicyclohexylamin, Tributylamin, Pyridin und Aminosäuren wie Arginin, Lysin und dergleichen bilden. Solche Salze können beispielsweise in Verbindungen der Formel V durch Austauschen des Carbonsäureprotons, falls sie eine Carbonsäure enthalten, gegen das gewünschte Ion in einem Medium, in welchem das Salz ausfällt, oder in einem wässrigen Medium, gefolgt von Verdampfung, erhalten werden. Andere Salze können gebildet werden, wie Fachleuten bekannt.
Die Verbindungen der Formel V bilden Salze mit vielen verschiedenen organischen und anorganischen Säuren. Solche Salze schließen diejenigen mit Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Methansulfonsäure, Hydroxyethansulfonsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Maleinsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure gebildeten ein und verschiedene andere (z.B. Nitrate, Phosphate, Borate, Tartrate, Citrate, Succinate, Benzoate, Ascorbate, Salicylate und dergleichen). Solche Salze werden durch Umsetzen einer Verbindung der Formel V mit einer äquivalenten Menge der Säure in einem Medium, in welchem das Salz ausfällt, oder in einem wässrigen Medium, gefolgt von Verdampfung, gebildet.
Außerdem werden Zwitterionen („innere Salze") gebildet.
Verbindungen der Formel V können auch Prodrugform haben. Jede Verbindung, die in vivo umgewandelt wird und das bioaktive Mittel (d.h., die Verbindung der Formel V) liefert, ist ein Prodrug innerhalb des Umfangs und Wesens der Erfindung.
Beispielsweise können Verbindungen der Formel V eine Carbonsäureestereinheit bilden. Die Carbonsäureester werden bequem durch Verestern einer der an der(den) offenbarten Ringstruktur(en) angetroffenen Carbonsäurefunktionalitäten gebildet.
Verschiedene Formen von Prodrugs sind auf dem Fachgebiet gut bekannt. Für Beispiele solcher Prodrugderivate, siehe:

a) Design of Prodrugs, herausgegeben von H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) und Methods in Enzymology, Bd. 42, S. 309–396, herausgegeben von K. Widder, et al. (Acamedic Press, 1985),
b) A Textbook of Drug Design and Development, herausgegeben von Krosgaard-Larsen und H. Bundgaard, Kapitel 5, „Design and Application of Prodrugs", von H. Bundgaard, S. 113–191 (1991),
c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1–38 (1992),
d) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988) und
e) N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32, 692 (1984).

Es sollte ferner selbstverständlich sein, dass Solvate (z.B. Hydrate) der Verbindungen der Formel V sich auch innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung befinden. Solvatationsverfahren sind auf dem Fachgebiet allgemein bekannt.
Verwendung und Nutzen
Die Verbindungen der Formel V sind Mikrotubulus-stabilisierende Mittel. Sie sind folglich verwendbar bei der Behandlung von vielen verschiedenen Krebsarten oder anderen anomalen proliferativen Erkrankungen, einschließlich (aber nicht darauf beschränkt) der folgenden:

– Karzinom, einschließlich das der Blase, der Brust, des Dickdarms, der Niere, der Leber, der Lunge, der Eierstöcke, der Bauchspeicheldrüse, des Magens, der Zervix, der Schilddrüse und der Haut; einschließlich Plattenepithelkarzinom;
– hämopoetische Tumore der lymphatischen Linie, einschließlich Leukämie, akuter lymphozytischer Leukämie, akuter lymphoblastischer Leukämie, B-Zellymphom, T-Zellymphom, Hodgkin-Lymphom, non-Hodgkin-Lymphom, Haarzellenlymphom und Burkitt-Lymphom;
– hämopoetische Tumore der myeloischen Linie, einschließlich akuter und chronisch myeloischer Leukämie und Promyelozytenleukämie;
– Tumore mesenchymaler Herkunft, einschließlich Fibrosarkom und Rhabdomyosarkoma;
– andere Tumore, einschließlich Melanom, Seminom, Teratokarzinom, Neuroblastom und Gliom;
– Tumore des Zentral- und peripheren Nervensystems, einschließlich Astrozytom, Neuroblastom, Gliom und Schwannomen;
– Tumore mesenchymaler Herkunft, einschließlich Fibrosarkom, Rhabdomyosarkom und steosarkom und
– andere Tumore, einschließlich Melanom, Xeroderma pigmentosum, Keratoacanthom, Seminom, Schilddrüsenfollikelkrebs und Teratokarzinom.

Verbindungen der Formel V können auch Tumorangiogenese hemmen, wodurch sie die anomale Zellproliferation beeinflussen. Solche Antiangiogenese-Eigenschaften der Verbindungen der Formel V können auch bei der Behandlung bestimmter Formen der Blindheit im Zusammenhang mit Gefäßneubildung in der Netzhaut, Arthritis, insbesondere entzündlicher Arthritis, Multipler Sklerose, Restenose und Schuppenflechte verwendbar sein.
Verbindungen der Formel V können Apoptose, einen für normale Entwicklung und Homöostase entscheidenden Prozess des physiologischen Zelltods, auslösen oder hemmen. Veränderungen der apoptotischen Wege tragen zur Pathogenese von vielen verschiedenen Erkrankungen bei Menschen bei. Verbindungen der Formel V, als Apoptosemodulatoren, werden bei der Behandlung von vielen verschiedenen Erkrankungen bei Menschen mit Abweichungen bei der Apoptose verwendbar sein, einschließlich Krebs (insbesondere, aber nicht darauf beschränkt, zentroblastisch-zentrozystische Lymphome, Karzinome mit p53-Mutationen, hormonabhängige Tumore der Brust, Prostata und Eierstöcke und präkanzeröse Schädigungen wie familiäre adenomatöse Polypose), viraler Infektionen (einschließlich, aber nicht darauf beschränkt, Herpesvirus, Pockenvirus, Epstein-Barr-Virus, Sindbis-Virus und Adenovirus), Autoimmunerkrankungen (einschließlich, aber nicht darauf beschränkt, systemischem Lupus erythematodes, immun-vermittelter Glomerulonephritis, rheumatoider Arthritis, Schuppenflechte, entzündlicher Darmerkrankungen und Autoimmun-Diabetes mellitus), neurodegenerativer Störungen (einschließlich, aber nicht darauf beschränkt, Alzheimer-Krankheit, Demenz im Zusammenhang mit AIDS, Parkinson-Krankheit, amyotropher Lateralsklerose, Retinitis pigmentosa, Spinalmuskelatrophie und Kleinhirndegeneration), AIDS, myelodysplastischer Syndrome, aplastischer Anämie, Myocardinfarkte, Schlaganfall und Reperfusionsschaden im Zusammenhang mit ischämischer Schädigung, Herzrhythmusstörung, Atherosklerose, toxininduzierte oder Alkohol-induzierte Lebererkrankungen, hämatologischer Erkrankungen (einschließlich, aber nicht darauf beschränkt, chronischer Anämie und aplastischer Anämie), degenerativer Erkrankungen des Muskel-Knochen-Systems (einschließlich, aber nicht darauf beschränkt, steoporose und Arthritis), Aspirin-sensitiver Rhinosinusitis, Mukoviszidose, Multipler Sklerose, Nierenerkrankungen und Schmerzen im Zusammenhang mit Krebs.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch in Kombination mit bekannten antineoplastischen und cytotoxischen Mitteln und Behandlungen, einschließlich Bestrahlung, verwendbar. Falls sie als feste Dosis formuliert sind, setzen solche Kombinationsprodukte die erfindungsgemäßen Verbindungen innerhalb des nachstehend beschriebenen Dosierungsbereichs und den anderen pharmazeutischen Wirkstoff innerhalb seines zugelassenen Dosierungsbereichs ein. Verbindungen der Formel V können aufeinander folgend mit bekannten antineoplastischen oder cytotoxischen Mitteln und Behandlungen, einschließlich Bestrahlung, verwendet werden, wenn eine kombinierte Formulierung ungeeignet ist. Besonders nützlich sind Kombinationen von cytotoxischen Arzneistoffen, wobei der zweite gewählte Arzneistoff in einer anderen Phase des Zellzyklus, z.B. der S-Phase, wirkt, als die vorliegenden Verbindungen der Formel V, welche ihre Wirkungen in der G₂-M-Phase ausüben.
z.B. Thymidilatsynthase-Hemmstoffe,
DNA-vernetzende Mittel,
Topoisomerase-I- und II-Hemmstoffe,
DNA-Alkylantien,
Ribonucleosidreduktase-Hemmstoffe,
Cytotoxische Faktoren, z.B. TNF-alpha oder
Wachstumsfaktor-Hemmstoffe, z.B. HER-2-Rezeptor-MAKs.
Die vorliegenden Verbindungen können als mehrfache optische, geometrische und Stereoisomere vorkommen. Eingeschlossen in die vorliegende Erfindung sind alle derartigen Isomere und Gemische davon.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können mit einem pharmazeutischen Vehikel oder Verdünnungsmittel zur oralen, intravenösen oder subcutanen Verabreichung formuliert werden. Das Arzneimittel kann auf klassische Weise unter Verwendung von, für die gewünschte Applikationsweise geeigneten, festen oder flüssigen Vehikeln, Verdünnungsmitteln und Additiven formuliert werden. Peroral können die Verbindungen in Form von Tabletten, Kapseln, Granulaten, Pulvern und dergleichen verabreicht werden. Die Verbindungen werden in einem Dosierungsbereich von etwa 0,05 bis 200 mg/kg/Tag, vorzugsweise weniger als 100 mg/kg/Tag, in einer Einzeldosis oder in 2 bis 4 aufgeteilten Dosen, verabreicht.
Bevorzugte Verbindungen
Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel V sind diejenigen, wobei
Q
ist
X gleich O ist,
Y gleich O ist und
Z₁ und Z₂ gleich CH₂ sind.
Herstellungsverfahren
Verbindungen der Formel V werden nach den folgenden Schemata hergestellt. Schema 1
wobei R₃, R₄, R₅, R₆, R₈ und R₁₅ die vorstehend angegebene Bedeutung haben und P₁ eine Sauerstoffschutzgruppe ist.
Verbindungen der Formel V, worin W gleich NR₁₅ und X gleich O ist, können hergestellt werden, wie in Schema 1 skizziert. Eine Verbindung der Formel XII, worin P₁ eine Sauerstoffschutzgruppe wie t-Butyldimethylsilyl ist, kann aus einer Verbindung der Formel VI mit bekannten Verfahren (d.h., Nicolaou, KC., et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., (1997) 36, 166–168) hergestellt werden. Aldolreaktion einer Verbindung der Formel XII und einer Verbindung der Formel XIV liefert eine Verbindung der Formel XIII. Die Verbindung der Formel XIV kann mit bekannten Verfahren hergestellt werden (d.h., Schinzer, D., et al., Eur. Chem. Chron., (1996) 1, 7–10). Ein Aldehyd der Formel XVIII kann aus einer Verbindung der Formel XV, wie in Schema 1 gezeigt, hergestellt werden oder durch Verwenden bekannter Verfahren (d.h., Taylor, R.E., et al., Tetrahedron Lett., (1997), 38, 2061–2064). Eine Verbindung der Formel XIX kann aus einer Verbindung XVIII durch Versetzen mit einem Amin unter Verwendung dehydratisierender Bedingungen, wie katalytischer p-Toluolsulfonsäure und azeotroper Entfernung von Wasser, hergestellt werden. Eine Verbindung der Formel XX kann aus einer Verbindung der Formel XIX durch Versetzen mit einem allylierenden Reagenz wie Allylmagnesiumbromid hergestellt werden. Eine Verbindung der Formel XXI kann aus Verbindungen der Formeln XIII und XX mit Standard-Kupplungsmitteln für Amidbindungen (d.h., DCC, BP, EDC/HBT, PyBrP) hergestellt werden. Eine Verbindung der Formel XXII kann aus einer Verbindung der Formel XXI durch ringschließende Metathese unter Verwendung von entweder den Grubbs (RuCl₂(= CHPh)(PCY₃)₂; siehe Grubbs, R.H., et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., (1995) 34, 2039) oder den Schrock-Katalysatoren (Siehe Schrock, R.R., et al., J. Am. Chem. Soc., (1990) 112, 3875) hergestellt werden. Entschützen einer Verbindung der Formel XXII unter Verwendung von, beispielsweise wenn P₁ eine t-Butyldimethylsilygruppe ist, Fluorwasserstoff in Acetonitril oder Tetra-n-butylammoniumfluorid in THF liefert eine Verbindung der Formel V, worin Q eine Ethylengruppe ist, W gleich NR₁₅ ist, X gleich O ist und R₃, R₄, R₅, R₆ die vorstehend beschriebene Bedeutung haben. Regioselektive Epoxidierung einer Verbindung der Formel V, worin Q eine Ethylengruppe ist, unter Verwendung von Dimethyldioxiran liefert eine Verbindung der Formel V, worin Q eine Oxirangruppe ist, W gleich NR₁₅ ist, X gleich O ist und R₃, R₄, R₅, R₁₅ die vorstehend beschriebene Bedeutung haben.
Schema 2
Alternativ kann eine Verbindung der Formel VIII hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel XXIII mit Magnesium und einem Säurechlorid (R₅CH₂COCl), um eine Verbindung der Formel XXIV zu geben (Siehe beispielsweise: Heathcock, C.; et. al., J. Org. Chem., 1990, 55, 1114–1117), gefolgt von Ozonolyse, um eine Verbindung der Formel VIII zu geben, wie in Schema 2 gezeigt.
Schema 3
Alternativ kann eine Verbindung der Formel XIV hergestellt werden, wie in Schema 3 gezeigt. Umsetzung einer Verbindung der Formel XXV mit Pseudoephedrin liefert eine Verbindung der Formel XXVI. Eine Verbindung der Formel XXVII kann aus einer Verbindung der Formel XXVI durch Alkylierung mit einem Pentenylhalogenid wie 5-Brompenten gemäß dem Verfahren von Meyers (d.h., Meyers, A.; et. al., J. Am. Chem. Soc., 1994, 116, 9361–9362) hergestellt werden. Eine Verbindung der Formel XXVIII kann aus einer Verbindung der Formel XXVII mit einem Reduktionsmittel wie Lithiumpyrrolidinylborhydrid hergestellt werden. xidation einer Verbindung der Formel XXVIII, unter Verwendung von beispielsweise Pyridiniumchlorchromat, liefert eine Verbindung der Formel XIV. Direkte Umwandlung einer Verbindung der Formel XXVII in eine Verbindung der Formel XIV kann mit einem Reduktionsmittel wie Lithiumtriethoxyaluminiumhydrid erreicht werden.
Schema 4
Alternativ kann eine Verbindung der Formel XX aus Allylglycin hergestellt werden, wie in Schema 4 gezeigt. Allylglycin kann unter Verwendung von auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren N-geschützt werden, um eine Verbindung der Formel XXIX zu geben, worin P₂ eine geeignete N-Schutzgruppe wie t-Butyloxycarbonyl ist. Gegebenenfalls kann, wenn R₂₉ kein Wasserstoffatom ist, eine Verbindung der Formel XXX aus einer Verbindung der Formel XXIX durch Alkylierung mit einem Alkylhalogenid in Gegenwart einer Base wie Natriumhydrid hergestellt werden. Eine Verbindung der Formel XXXI kann aus einer Verbindung der Formel XXX unter Verwendung von N,O-Dimethylhydroxylamin und Standard-Kupplungsmitteln wie EDCI und HBT hergestellt werden. Eine Verbindung der Formel XXXII kann aus einem Hydroxamat XXXI durch Versetzen mit einem organometallischen Reagenz wie einem Alkyl- oder Arylmagnesiumhalogenid hergestellt werden. Wittig-Olefinierung einer Verbindung der Formel XXXII liefert eine Verbindung der Formel XXXIII (das Wittig-Reagenz wird hergestellt wie berichtet: Danishefsky, S.E.; et. al., J. Org. Chem., 1996, 61, 7998–7999). N-Entschützen einer Verbindung der Formel XXXIII unter Verwendung von auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren liefert eine Verbindung der Formel XX.
Schema 5
Eine Verbindung der Formel V, worin W gleich NR₁₅ ist, X ein Sauerstoffatom ist und G ein 1,2-disubstituiertes lefin ist, kann hergestellt werden, wie in Schema 5 gezeigt. Eine Verbindung der Formel XXXV kann durch Wittig-lefinierung einer Verbindung der Formel XXXII hergestellt werden. Eine Verbindung der Formel XXXIV kann mit auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren hergestellt werden. Eine Verbindung der Formel XXXVI kann durch N-Entschützen einer Verbindung der Formel XXXV unter Verwendung von auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren hergestellt werden. Eine Verbindung der Formel XXXVII kann durch Kupplungsreaktion einer Verbindung der Formel XXXVI und einer Verbindung der Formel XIII unter Verwendung von Standard-Kupplungsmitteln wie EDCI und HBT hergestellt werden. Eine Verbindung der Formel XXXVIII kann aus einer Verbindung der Formel XXXVII mit in Schema 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel XXII beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Unter Verwendung von in Schema 1 (Schritte o und p) beschriebenen Verfahren, kann eine Verbindung der Formel XXXVIII in Verbindungen der Formel V umgewandelt werden, worin W gleich NR₁₅ ist, X ein Sauerstoffatom ist und G ein 1,2-disubstituiertes lefin ist.
Schema 6 (Referenz-Herstellungsschema)
Eine Verbindung der Formel V, worin sowohl W als auch X Sauerstoffatome sind und G ein 1,2-disubstituiertes lefin ist, kann hergestellt werden, wie in Schema 6 gezeigt. Eine Verbindung der Formel XXXX kann aus einer Verbindung der Formel XXXIX durch Versetzen mit einem Allylierungsmittel wie Allylmagnesiumbromid hergestellt werden. Enantiomerenreines XXXX kann durch Einsetzen chiraler Reagenzien hergestellt werden (siehe beispielsweise: Taylor, R.E.; et. al., Tetrahedron Lett., 1997, 38, 2061–2064; Nicolaou, K.C.; et. al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1997, 36, 166–168, Keck, G., et. al., J. Am. Chem. Soc., 1993, 115, 8467). Eine Verbindung der Formel XXXXI kann aus Verbindungen der Formel XXXX und XIII durch Verwenden von Standard-Veresterungsverfahren wie DCC und DMAP hergestellt werden. Eine Verbindung der Formel XXXXII kann aus einer Verbindung der Formel XXXXI via ringschließender lefinmetathese, wie in Schema 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel XXII beschrieben, hergestellt werden. Verbindungen der Formel V, worin sowohl W als auch X Sauerstoffatome sind und G ein 1,2-disubstituiertes lefin ist, können aus einer Verbindung der Formel XXXXII hergestellt werden durch Entschützen (worin Q eine Ethylengruppe ist) und, falls gewünscht, Epoxidierung (worin Q eine xirangruppe ist), wie vorstehend beschrieben.
Schema 7 (Referenz-Herstellungsschema)
Eine Verbindung der Formel V, worin sowohl W als auch X Sauerstoffatome sind und G Alkyl, substituiertes Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Bicycloaryl oder Bicycloheteroaryl ist, kann hergestellt werden, wie in Schema 7 gezeigt. Eine Verbindung der Formel XXXXIV kann durch Allylierung einer Verbindung der Formel XXXXIII, worin G Alkyl, substituiertes Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Bicycloaryl oder Bicycloheteroaryl ist, durch Umsetzung mit einem Allylierungsreagenz wie Allylmagnesiumbromid hergestellt werden. Eine Verbindung der Formel XXXXV kann aus einer Verbindung der Formel XXXXIV via Veresterung mit einer Verbindung der Formel XIII unter Verwendung von, beispielsweise, DCC und DMAP hergestellt werden. Eine Verbindung der Formel XXXXVI kann aus einer Verbindung der Formel XXXXV durch ringschließende Metathese hergestellt werden, wie vorstehend beschrieben. Den vorstehend für Schema 1 skizzierten Verfahren folgend, kann eine Verbindung der Formel XXXXVI durch Entschützen und anschließende Epoxidierung in Verbindungen der Formel V umgewandelt werden.
Schema 8
Eine Verbindung der Formel V, worin W gleich NR₁₅ ist, X ein Sauerstoffatom ist und G Alkyl, substituiertes Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Bicycloaryl oder Bicycloheteroaryl ist, kann hergestellt werden, wie in Schema 8 gezeigt. Eine Verbindung der Formel XXXXVII kann durch Umsetzung einer Verbindung der Formel XXXXIII, worin G Alkyl, substituiertes Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Bicycloaryl oder Bicycloheteroaryl ist, mit einem Amin unter dehydratisierenden Bedingungen hergestellt werden. Eine Verbindung der Formel XXXXVIII kann aus einer Verbindung der Formel XXXXVII durch Versetzen mit einem Allylierungsmittel wie Allylmagnesiumbromid hergestellt werden. Eine Verbindung der Formel XXXXIX kann aus einer Verbindung der Formel XXXXVIII und einer Verbindung der Formel XIII mit Standard-Kupplungsmethoden für Amidbindungen unter Verwendung von, beispielsweise, EDCI und HBT hergestellt werden. Eine Verbindung der Formel L kann aus einer Verbindung der Formel XXXXIX durch ringschließende Metathese hergestellt werden, wie vorstehend beschrieben. Den vorstehend für Schema 1 skizzierten Verfahren folgend, kann eine Verbindung der Formel L durch Entschützen und anschließende Epoxidierung in Verbindungen der Formel V umgewandelt werden.
Schema 9
Eine Verbindung der Formel V, worin X ein Sauerstoffatom ist, W gleich NR₁₅ ist und G gleich
ist und D ausgewählt ist aus NR₂₈R₂₉, NR₃₀COR₃₁ und einem gesättigten Heterocyclus (d.h., Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, etc.) kann hergestellt werden, wie in Schema 9 gezeigt. Eine Verbindung der Formel LI kann aus einer Verbindung der Formel XXXII durch reduktive Aminierung unter Verwendung eines primären oder sekundären Amins und eines Reduktionsmittels wie Natriumtriacetoxyborhydrid hergestellt werden. Verbindungen der Formeln LIII, LIV und V können danach, den vorstehend für Schema 1 skizzierten Verfahren folgend, hergestellt werden.
Schema 10
Alternativ kann eine Verbindung der Formel V, worin X ein Sauerstoffatom ist, W gleich NR₁₅ ist und G gleich
ist und D ausgewählt ist aus NR₂₈R₂₉, NR₃₀COR₃₁ und einem gesättigten Heterocyclus (d.h., Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, etc.) aus einer Verbindung der Formel V hergestellt werden, wie in Schema 10 gezeigt. Eine Verbindung der Formel V kann durch Schützen der Hydroxylgruppen mit geeigneten Schutzgruppen wie t-Butyldimethylsilyl in eine Verbindung der Formel LV umgewandelt werden. Eine Verbindung der Formel LVI kann aus einer Verbindung der Formel LV durch zonolyse hergestellt werden. Versetzen einer Verbindung der Formel LVI mit einem Amin und einem Reduktionsmittel wie Natriumtriacetoxyborhydrid liefert eine Verbindung der Formel LVII. Entfernung der Schutzgruppen von einer Verbindung der Formel LVII, mit beispielsweise Fluorwasserstoff, liefert eine Verbindung der Formel V, worin X ein Sauerstoffatom ist, W gleich NR₁₅ ist und G gleich
ist.
Schema 11
Eine Verbindung der Formel V, worin W gleich NR₁₅ ist, X ein Sauerstoffatom ist und G gleich
ist, kann hergestellt werden, wie in Schema 11 skizziert. Eine Verbindung der Formel LVIII kann aus einer Verbindung der Formel XXX durch Versetzen mit einem Amin und Standard-Kupplungsmitteln für Amidbindungen wie EDCI und HBT hergestellt werden. Eine Verbindung der Formel LX kann aus einer Verbindung der Formel LVIII hergestellt werden durch N-Entschützen unter Verwendung von beispielsweise Trifluoressigsäure, wenn P₂ eine t-Butyloxycarbonylgruppe ist, gefolgt von Kupplung von Verbindungen der Formeln LIX und XIII unter Verwendung von Standard-Kupplungsmitteln für Amidbindungen wie EDCI und HBT. Eine Verbindung der Formel LXI kann aus einer Verbindung der Formel LX durch ringschließende Metathese hergestellt werden. Eine Verbindung der Formel V kann aus einer Verbindung der Formel LXI, den in Schema 1 beschriebenen Verfahren folgend, hergestellt werden.
Schema 12 (Referenz-Herstellungsschema)
Eine Verbindung der Formel V, worin W ein Sauerstoffatom ist, X ein Sauerstoffatom ist und G gleich
ist, kann hergestellt werden, wie in Schema 12 skizziert. Eine Verbindung der Formel LXII kann aus Allylglycin durch Versetzen mit salpetriger Säure hergestellt werden. Eine Verbindung der Formel LXIII kann aus einer Verbindung der Formel LXII durch Versetzen mit einem Amin und Standard-Kupplungsmitteln für Amidbindungen wie EDCI und HBT hergestellt werden. Eine Verbindung der Formel LXIV kann aus Verbindungen der Formeln LXIII und XIII unter Verwendung von Standard-Kupplungsmitteln für Amidbindungen wie EDCI und HBT hergestellt werden. Eine Verbindung der Formel LXV kann aus einer Verbindung der Formel LXIV durch ringschließende Metathese hergestellt werden. Eine Verbindung der Formel V kann aus einer Verbindung der Formel LXV, den in Schema 1 beschriebenen Verfahren folgend, hergestellt werden.
Schema 13
Verbindungen der Formel V, worin G ein 1,2-disubstituierter Ethylrest ist, können aus einer Verbindung der Formel V, worin G ein 1,2-disubstituierter Ethylenrest ist, durch Hydrierung mit einem Katalysator wie Palladium-ant-Kohle, hergestellt werden, wie in Schema 13 gezeigt. Darüber hinaus können Verbindungen der Formel V, worin G ein 1,2-disubstituierter Cyclopropylrest ist, aus einer Verbindung der Formel V, worin G ein 1,2-disubstituierter Ethylenrest ist, durch Cyclopropanierung mit Diiodmethan und Zink-Kupfer-Paar hergestellt werden, wie in Schema 13 gezeigt.
Schema 14
Eine Verbindung der Formel V, worin Z₁ ein Sauerstoffatom ist, kann hergestellt werden, wie in Schema 14 gezeigt. Eine Verbindung der Formel LXVII kann aus einem alpha-Hydroxyester LXVI und einem 3-Buten-1-yltrifluormethansulfonat (oder mit einem 3-Butenylbromid und Silbertriflat) hergestellt werden. Eine Verbindung der Formel LXVII kann mit einem Reduktionsmittel wie Diisobutylaluminiumhydrid reduziert werden, was eine Verbindung der Formel LXVIII liefert. Alternativ kann eine Verbindung der Formel LXVIII aus einer Verbindung der Formel LXVII mit einem Zweistufenverfahren, das Reduktion mit Lithiumborhydrid und xidation mit Pyridiniumchlorchromat einbezieht, erhalten werden. Diese Verbindung der Formel LXVIII kann eine Verbindung der Formel XIV in Schema 1 ersetzen, um eine Verbindung der Formel LXIX zu geben. Weitere Verarbeitung von LXIX, wie vorstehend beschrieben, liefert eine Verbindung der Formel V, worin Z₁ ein Sauerstoffatom ist.
Schema 15 (Referenz-Herstellungsschema)
Gleichermaßen kann eine Verbindung der Formel V, worin Z₁ gleich NR₂₃ ist, hergestellt werden, wie in Schema 15 gezeigt. Eine Verbindung der Formel LXXI kann aus einem alpha-Aminoester LXX und einem 3-Buten-1-ylbromid hergestellt werden. Eine Verbindung der Formel LXXI kann mit einem Reduktionsmittel wie Diisobutylaluminiumhydrid reduziert werden, was eine Verbindung der Formel LXXII liefert. Alternativ kann eine Verbindung der Formel LXXII aus einer Verbindung der Formel LXXI mit einem Zweistufenverfahren, das Reduktion mit Lithiumborhydrid und xidation mit Pyridiniumchlorchromat einbezieht, erhalten werden. Diese Verbindung der Formel LXXII kann eine Verbindung der Formel XIV in Schema 1 ersetzen, um eine Verbindung der Formel LXXIII zu geben. Weitere Verarbeitung von LXXIII, wie vorstehend beschrieben, liefert eine Verbindung der Formel V, worin Z₁ gleich NR₂₃ ist.
Schema 16
Eine Verbindung der Formel V, worin Z₂ ein Sauerstoffatom ist, kann hergestellt werden, wie in Schema 16 gezeigt. Eine Verbindung der Formel LXXV kann aus einem beta-Hydroxyester LXXV und einem Allylierungsmittel wie Allylbromid (oder einem Allylbromid und Silbertriflat) hergestellt werden. Eine Verbindung der Formel LXXV kann mit einem Reduktionsmittel wie Diisobutylaluminiumhydrid reduziert werden, was eine Verbindung der Formel LXXVI liefert. Alternativ kann eine Verbindung der Formel LXXVI aus einer Verbindung der Formel LXXV mit einem Zweistufenverfahren, das Reduktion mit Lithiumborhydrid und xidation mit Pyridiniumchlorchromat einbezieht, erhalten werden. Diese Verbindung der Formel LXXVI kann eine Verbindung der Formel XIV in Schema 1 ersetzen, um eine Verbindung der Formel LXXVII zu geben. Weitere Verarbeitung von LXXVII, wie vorstehend beschrieben, liefert eine Verbindung der Formel V, worin Z₂ ein Sauerstoffatom ist.
Schema 17 (Referenz-Herstellungsschema)
Gleichermaßen kann eine Verbindung der Formel V, worin Z₂ gleich NR₂₃ ist, hergestellt werden, wie in Schema 17 gezeigt. Eine Verbindung der Formel LXXIX kann aus einem beta-Aminoester LXXVIII und einem Allylierungsmittel wie Allylbromid hergestellt werden. Eine Verbindung der Formel LXXIX kann mit einem Reduktionsmittel wie Diisobutylaluminiumhydrid reduziert werden, was eine Verbindung der Formel LXXX liefert. Alternativ kann eine Verbindung der Formel LXXX aus einer Verbindung der Formel LXXIX mit einem Zweistufenverfahren, das Reduktion mit Lithiumborhydrid und xidation mit Pyridiniumchlorchromat einbezieht, erhalten werden. Diese Verbindung der Formel LXXX kann eine Verbindung der Formel XIV in Schema 1 ersetzen, um eine Verbindung der Formel LXXXI zu geben. Weitere Verarbeitung von LXXXI, wie vorstehend beschrieben, liefert eine Verbindung der Formel V, worin Z₂ gleich NR₂₃ ist.
Schema 18
Eine Verbindung der Formel V, worin W gleich NR₁₅ ist und X gleich H, H ist, kann hergestellt werden, wie in Schema 18 gezeigt. Eine Verbindung der Formel V kann in eine Verbindung der Formel LXXXII, worin P₄ und P₅ Hydroxyl-Schutzgruppen sind, durch Versetzen mit einem Reagenz wie t-Butyldimethylsilyltriflat umgewandelt werden. Eine Verbindung der Formel LXXXIII kann aus einer Verbindung der Formel LXXXII durch Versetzen mit Lawesson-Reagenz hergestellt werden. Eine Verbindung der Formel LXXXIV kann aus einer Verbindung der Formel LXXXIII durch Versetzen mit Methyliodid und Natriumborhydrid hergestellt werden. Entfernung der Schutzgruppen von einer Verbindung der Formel LXXXIV, unter Verwendung von beispielsweise Fluorwasserstoff, wenn P₄ und P₅ Silylreste sind, liefert eine Verbindung der Formel V, worin W gleich NR₁₅ ist und X gleich H, H ist.
Schema 19 (Referenz-Herstellungsschema)
Eine Verbindung der Formel V, worin W, X und Y Sauerstoffatome sind und R₁ Alkyl oder substituiertes Alkyl ist, kann hergestellt werden, wie in Schema 19 gezeigt. Eine Verbindung der Formel V kann durch Versetzen mit einem Reagenz wie t-Butyldimethylsilyltrifluormethansulfonat geschützt werden, um eine Verbindung der Formel LXXXXV, worin P₅ und P₆ Hydroxyl-Schutzgruppen sind, zu geben. Eine Verbindung der Formel LXXXXVI kann aus einer Verbindung der Formel LXXXXV durch Versetzen mit einem Reduktionsmittel wie Natriumborhydrid hergestellt werden. Eine Verbindung der Formel LXXXXVII kann aus einer Verbindung der Formel LXXXXVI durch Schützen der Hydroxylgruppe, worin P₇ beispielsweise p-Methoxybenzyl ist, unter Verwendung von p-Methoxybenzyltrichloracetimidat hergestellt werden. Entfernung der Schutzgruppen P₅ und P₆ von einer Verbindung der Formel LXXXXVII unter Verwendung von, beispielsweise, Fluorwasserstoff in Pyridin, wenn P₅ und P₆ t-Butyldimethylsilylgruppen sind, liefert eine Verbindung der Formel LXXXXVIII, welche danach unter Verwendung von beispielsweise t-Butyldimethylsilylchlorid selektiv geschützt werden kann, um eine Verbindung der Formel LXXXXIX, worin P₈ eine t-Butyldimethylsilylgruppe ist, zu geben. Eine Verbindung der Formel C kann aus eine Verbindung der Formel LXXXXIX hergestellt werden durch Versetzen mit einer Base wie Lithiumdiisopropylamid, gefolgt von Versetzen mit einem Alkylierungsmittel wie Methyliodid. Eine Verbindung der Formel C kann durch Versetzen mit einem Reagenz wie t-Butyldimethylsilyltrifluormethansulfonat geschützt werden, um eine Verbindung der Formel CI, worin P₉ eine Hydroxyl-Schutzgruppe ist, zu geben. Eine Verbindung der Formel CII kann aus einer Verbindung der Formel CI durch Entfernung des Rests P₇ unter Verwendung von, beispielsweise, DDQ, wenn P₇ eine p-Methoxybenzylgruppe ist, hergestellt werden. Eine Verbindung der Formel V, worin W, X und Y Sauerstoffatome sind und R₁ Alkyl oder substituiertes Alkyl ist, kann aus einer Verbindung der Formel CII hergestellt werden durch xidation unter Verwendung von, beispielsweise, TPAP/NMO, gefolgt von Entfernung der Schutzgruppen unter Verwendung von, beispielsweise, Fluorwasserstoff, wenn P₈ und P₉ Silylreste sind. Diese Verbindung der Formel V kann mit Dimethyldioxiran weiter oxidiert werden, wie in Schema 1 gezeigt, um die korrespondierende Epoxid-Verbindung der Formel V zu liefern.
Schema 20
Eine Verbindung der Formel V, worin X ein Sauerstoffatom ist und Q ein lefin ist, kann aus einer Verbindung der Formel V, worin X ein Sauerstoffatom ist und Q ein xiranring ist, durch Versetzen mit einem reaktiven Metallocen wie Titanocen, Zirconocen oder Niobocen, hergestellt werden, wie in Schema 20 gezeigt (siehe beispielsweise R. Schobert und U. Hohlein, Synlett (1990), 465–466.).
Schema 21
Eine Verbindung der Formel V, worin X ein Sauerstoffatom ist und W gleich NR₁₅ ist, worin R₁₅ ein Wasserstoffatom ist, kann aus einer Verbindung der Formel V, worin sowohl X als auch W Sauerstoffatome sind, hergestellt werden, wie in Schema 21 gezeigt. Eine Verbindung der Formel CIII kann aus einer Verbindung der Formel V, worin sowohl X als auch W Sauerstoffatome sind, hergestellt werden durch Bildung eines pi-Allylpalladiumkomplexes unter Verwendung von, beispielsweise, Palladiumtetrakistriphenylphosphin, gefolgt von Versetzen mit Natriumazid (siehe, beispielsweise: Murahashi, S.-I.; et. al. J. rg. Chem. 1989, 54, 3292). Anschließende Reduktion einer Verbindung der Formel CIII mit einem Reduktionsmittel wie Triphenylphosphin liefert eine Verbindung der Formel CIV. Eine Verbindung der Formel V, worin X ein Sauerstoffatom ist und W gleich NR₁₅ ist, worin R₁₅ ein Wasserstoffatom ist, kann aus einer Verbindung der Formel CIV durch Makrolactamisierung unter Verwendung von, beispielsweise, Diphenylphosphorylazid oder Bromtripyrrolidinophosphoniumhexafluorophosphat (PyBroP) hergestellt werden.
Schema 22
Eine Verbindung der Formel V, worin X ein Sauerstoffatom ist und W gleich NR₁₅ ist, worin R₁₅ Alkyl, substituiertes Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl, Heterocyclo, O-Alkyl, O-substituiertes Alkyl ist, kann aus einer Verbindung der Formel V, worin sowohl X als auch W Sauerstoffatome sind, hergestellt werden, wie in Schema 22 gezeigt. Eine Verbindung der Formel CV kann aus einer Verbindung der Formel V, worin sowohl X als auch W Sauerstoffatome sind, hergestellt werden durch Bildung eines pi-Allylpalladiumkomplexes unter Verwendung von, beispielsweise, Palladiumtetrakistriphenylphosphin, gefolgt von Versetzen mit einem primären Amin. Eine Verbindung der Formel V, worin X ein Sauerstoffatom ist und W gleich NR₁₅ ist, worin R₁₅ Alkyl, substituiertes Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl, Heterocyclo, H, O-Alkyl, O-substituiertes Alkyl ist, kann aus einer Verbindung der Formel CV durch Makrolactamisierung unter Verwendung von, beispielsweise, Diphenylphosphorylazid oder Bromtripyrrolidinophosphoniumhexafluorophosphat (PyBroP) hergestellt werden. Auf dem Fall, worin R₁₅ gleich H ist, kann es notwendig sein, eine Schutzgruppe wie t-Butyldimethylsilyl von einer Zwischenstufe, worin R₁₅ O-t-Butyldimethylsilyl ist, zu entfernen.
Die In-vitro-Bewertung der biologischen Aktivität der Verbindungen der Formel V wurde ausgeführt wie folgt:
In-vitro-Tubulinpolymerisierung.
Zweifach gereinigtes (twice cycled) (2X) Kalbshirn-Tubulin wurde dem Verfahren von Williams und Lee (siehe Williams, R.C., Jr. und Lee, J. C. „Preparation of tubulin from brain". Methods in Enzymology 85, Teil D: 376–385, 1982) folgend hergestellt und vor der Verwendung in flüssigem Stickstoff aufbewahrt. Die Quantifizierung der Tubulinpolymerisierungspotenz wird einem modifizierten Verfahren von Swindell, et al., (siehe Swindell, C.S., Krauss, N.E., Horwitz, S.B. und Ringel, I., „Biologically active taxol analogues with deleted A-ring side chain substituents and variable C-2' configurations". J. Med. Chem. 34: 1176–1184, 1991) folgend erreicht. Diese Modifikationen führen teilweise zu dem Ausdruck der Tubulinpolymerisierungspotenz als eine wirksame Konzentration für jede gegebene Verbindung. Für dieses Verfahren werden unterschiedliche Konzentrationen der Verbindung in Polymerisierungspuffer (0,1 M MES, 1 mM EGTA, 0,5 mM MgCl₂, pH-Wert 6,6) zu Tubulin in Polymerisierungspuffer bei 37°C in Mikroküvetten-Vertiefungen eines Beckman (Beckman Instruments) Modell DU 7400 UV-Spektrophotometers zugegeben. Eine End-Mikrotubulusproteinkonzentration von 1,0 mg/ml und Verbindungskonzentrationen von im Allgemeinen 2,5, 5,0 und 10 μM werden verwendet. Die Anfangssteigungen der Extinktions-Veränderung, gemessen alle 10 Sekunden, wurden mit dem das Gerät begleitenden Programm berechnet, nachdem die Anfangs- und Endzeiten des linearen Bereichs, der mindestens 3 Zeitpunkte umfasst, manuell definiert worden waren.
Unter diesen Bedingungen waren die linearen Varianzen im Allgemeinen <10^–6, die Steigungen bewegten sich von 0,03 bis 0,002 Extinktionseinheiten/Minute und die Maximum-Extinktion betrug 0,15 Extinktionseinheiten. Die wirksame Konzentration (EC_0,01) wird als die interpolierte Konzentration, die eine Anfangssteigung von 0,01 Extinktion/Minute-Rate auslösen kann, definiert und wird berechnet unter Verwendung der Formel: EC_0,01 = Konzentration/Steigung. EC_0,01-Werte werden als der Mittelwert mit Standardabweichung, erhalten von 3 unterschiedlichen Konzentrationen, ausgedrückt. EC_0,01-Werte für die Verbindungen in dieser Erfindung fallen in den Bereich von 0,01–1000 μM.
Zytotoxizität (in vitro)
Zytotoxizität wurde bei humanen HCT-116-Dickdarmkrebszellen mit einem MTS (3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-5-(3-carboxymethoxyphenyl)-2-(4-sulfenyl)-2H-tetrazolium, inneres Salz) – Assay bewertet, wie in T.L. Riss, et. al., „Comparison of MTT, XTT, and a novel tetrazolium compound MTS für in vitro proliferation and chemosensitivity assays.", Mol. Biol. Cell 3 (Erg. Bd.): 184a, 1992 berichtet. Die Zellen wurden mit 4000 Zellen/Vertiefung auf 96-well-Mikrotiterplatten ausgebracht und 24 Stunden später wurden Arzneistoffe zugegeben und serienmäßig verdünnt. Die Zellen wurden bei 37°C für 72 Stunden inkubiert, zu welchem Zeitpunkt der Tetrazoliumfarbstoff, MTS mit 333 μg/ml (Endkonzentration), in Kombination mit dem Elektronen-koppelnden Mittel Phenazinmethosulfat mit 25 μM (Endkonzentration) zugegeben wurde. Ein Dehydrogenase-Enzym in lebendigen Zellen reduziert das MTS zu einer Form, die Licht bei 492 nm absorbiert, welche spektrophotometrisch quantifiziert werden kann. Je größer die Extinktion, desto größer die Anzahl lebender Zellen. Die Ergebnisse werden als IC₅₀ ausgedrückt, welches die Arzneistoffkonzentration ist, die erforderlich ist, die Zellproliferation (d.h. Extinktion bei 450 nm) zu 50% von der der unbehandelten Kontrollzellen zu hemmen. Die IC₅₀-Werte für erfindungsgemäße Verbindungen fallen in den Bereich von 0,01–1000 nM.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung.
Beispiel 1
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-Dihydroxy-5,5,7,9-tetramethyl-16-[1-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl]-1-aza-13(E)-cyclohexadecen-2,6-dion
A. N-[(2-Methyl)-1-propenyl]morpholin.
Zu gerührtem Morpholin (165,5 g, 1,9 Mol) wurde Isobutyraldehyd (173 ml, 1,9 Mol) in einer Geschwindigkeit zugegeben, welche es nicht zuließ, dass die Temperatur der Reaktion 30°C überstieg. Nach vollständiger Zugabe wurde das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur für 2 h gerührt und danach wurde der Kolben mit einer Dean-Stark-Falle ausgestattet und bei 160°C für 20 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde danach auf Raumtemperatur abgekühlt und der Kolben wurde mit einem Vigreux-Kolonnen-Destillationsapparat ausgestattet. Destillation unter Hochvakuum gab 135 g (50%) Verbindung A als ein klares, farbloses Öl. MS (M + H, 142).
B. 2,2-Dimethyl-3-oxopentanal.
Zu einer gerührten Lösung von Propionylchlorid (44 ml, 0,50 Mol) in Ether (135 ml) bei 0°C unter Stickstoff wurde eine Lösung von Verbindung A (69 g, 0,50 Mol) in Ether (135 ml) über 45 Min. zugegeben. Nachdem die Zugabe vollständig war, wurde das Reaktionsgemisch unter Rückfluss für 2 h gerührt und danach bei Raumtemperatur für 16 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, und der Filterkuchen wurde mit Ether (50 ml) gewaschen. Die flüchtigen Stoffe wurden in vacuo entfernt. Der Rückstand wurde in H₂O (80 ml) aufgenommen und die Lösung wurde auf einen pH-Wert von 4 eingestellt. Ether wurde zugegeben (80 ml) und das biphasische Gemisch wurde für 16 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in einen Schütteltrichter gegossen, die Schichten getrennt und die wässrige Schicht wurde mit Ether (5 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Stoffe wurden getrocknet (MgSO₄), filtriert und in vacuo verdampft. Der Rückstand wurde unter Hochvakuum destilliert, was 10,4 g (16%) Verbindung B als ein klares, farbloses Öl gab. MS (M – H, 127).
C. 4-tert-Butyldimethylsilyloxy-5,5-dimethyl-6-oxo-1-octen.
Zu einer Lösung von (–)-B-Methoxydiisopinocamphenylboran (25,7 g, 81 mMol) in Ether (80 ml) bei 0°C unter Stickstoff wurde 1,0 M Allylmagnesiumbromid in Ether (77 ml, 77 mMol) über 1,5 h zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 25°C für 1 h gerührt und danach in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde mit Pentan (2 × 150 ml) extrahiert und die Extrakte wurden unter Stickstoff durch Celite filtriert. Die vereinigten Extrakte wurden danach in vacuo verdampft, was das B-Allyldiisopinocamphenylboran gab. Dieses Material wurde in Ether (200 ml) aufgenommen und auf –100°C unter Stickstoff abgekühlt. Eine Lösung von Verbindung B (11,42 g, 89 mMol) in Ether (90 ml) bei –78°C wurde danach über einen 1-stündigen Zeitraum zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für zusätzliche 0,5 h gerührt und Methanol (1,5 ml) wurde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gebracht, mit 3 N NaH (32 ml) und 30%igem H₂O₂ (64 ml) versetzt und danach für 2 h unter Rückfluss gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, die Schichten wurden getrennt und die organische Phase wurde mit H₂O (500 ml) gewaschen. Die vereinigten wässrigen Waschflüssigkeiten wurden mit Ether (2 × 100 ml) rückextrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter, wässriger NaCl-Lösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und in vacuo konzentriert. Dieser Rückstand wurde in CH₂Cl₂ (250 ml) aufgenommen, auf 0°C abgekühlt und Diisopropylethylamin (93 ml, 535 mMol) wurde zugegeben. Zu der rührenden Lösung wurde danach tert-Butyldimethylsilyltrifluormethansulfonat (69 g, 260 mMol) zugegeben, langsam um die Temperatur nicht über 10°C zu erhöhen. Nach vollständiger Zugabe wurde das Reaktionsgemisch in H₂O (650 ml) gegossen, die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht wurde mit CH₂Cl₂ (2 × 650 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Stoffe wurden getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde mit Flash-Chromatographie, eluierend mit n-Hexan, gefolgt von 10% EtOAc/n-Hexan, gereinigt, was 17,2 g (78%) Verbindung C als ein klares, farbloses Öl gab. Die Enantiomerenreinheit wurde mit 94% festgestellt, bestimmt durch ¹H-NMR-Analyse des Mosher-Esters des Alkohols. ¹³C-NMR (CDCl₃, 80 MHz) d 215,8, 136,1, 116,5, 52,8, 39,0, 31,9, 26,0, 22,4, 20,1, 18,1, 7,6, –3,6, –4,4.
D. 3-tert-Butyldimethylsiloxy-4,4-dimethyl-5-oxoheptanal.
Durch eine Lösung von Verbindung C (10,8 g, 38,0 mMol) in CH₂Cl₂ bei –78°C wurde O₃ durchgeperlt, bis die Lösung blau blieb (1 h). O₂ wurde danach für 15 Min. durchgeperlt, gefolgt von N₂ für 30 Min., nach welcher Zeit die Lösung klar wurde. Triphenylphosphin (10 g, 38 mMol) wurde danach zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde auf –35°C erwärmt und für 16 h aufbewahrt. Die flüchtigen Stoffe wurden in vacuo entfernt und der Rückstand wurde mit Flash-Chromatographie, eluierend mit 8% EtAc/n-Hexan, gereinigt, was 8,9 g (74%) Verbindung D als ein klares, farbloses Öl gab. ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) d 9,75 (m, 1H), 4,53 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 3,40–3,60 (m, 4H), 1,10 (s, 3H), 1,07 (s, 3H), 0,98 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,83 (s, 9H), 0,07 (s, 3H), 0,04 (s, 3H).
E. 3-tert-Butyldimethylsiloxy-4,4-dimethyl-5-oxoheptansäure.
Zu einer Lösung von Verbindung D (3,90 g, 13,6 mMol) in t-Butanol (75 ml) wurde 2-Methyl-2-buten (5,85 ml, 55,2 mMol) zugegeben und danach wurde eine Lösung von Natriumchlorit (4,61 g, 40,8 mMol) und Natriumdihydrogenphosphat (2,81 g, 20,4 mMol) in H₂O (15 ml) bei Raumtemperatur zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde für 0,5 h gerührt und danach wurden die Lösungsmittel in vacuo entfernt. Zu dem Rückstand wurde H₂O (150 ml) zugegeben, gefolgt von Extraktion mit EtOAc (3 × 150 ml). Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO₄), filtriert und die flüchtigen Stoffe wurden in vacuo entfernt. Der Rückstand wurde mit Flash-Chromatographie, eluierend mit 20% EtOAc/n-Hexan/1% AcOH, gereinigt, was 3,79 g (92%) Verbindung E als ein klares, farbloses, viskoses Öl gab. MS (M + H, 303)
F. (R,R)-N-(2-Hydroxy-1-methyl-2-phenethyl)-N,2-(S)-dimethyl-6-heptenamid.
Eine Suspension aus LiCl (6,9 g, 0,16 Mol) und vorher gebildetem Lithiumdiisopropylamid (Aldrich, 2,0 M Lösung in Heptan/Ethylbenzol/THF, 27,6 ml, 55 mMol) in zusätzlichem THF (70 ml) bei –78°C wurde tropfenweise mit einer Lösung von (R,R)-N-(2-Hydroxy-1-methyl-2-phenylethyl)-N-methylpropionamid (6,0 g, 27 mMol, Meyers, A.G. et al. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 9361) in THF (30 ml) über 10 Min. versetzt. Das leuchtend gelbe Reaktionsgemisch wurde bei –78°C (1 h), bei 0°C (15 Min.) und bei 25°C (5 Min.) gerührt, bevor es wieder auf 0°C abgekühlt und mit einer Lösung von 5-Brom-1-penten (4,8 ml, 40 mMol) in THF (5 ml) versetzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0°C gerührt (24 h) und in gesättigte, wässrige NH₄Cl-Lösung (100 ml) und EtOAc (100 ml) gegossen. Die zwei Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde weiter mit EtOAc (3 × 100 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, mit gesättigter, wässriger NaCl-Lösung (200 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und in vacuo konzentriert. Flash-Chromatographie (SiO₂, 4,0 × 25 cm, 2% MeOH-CHCl₃) ergab Verbindung F (6,9 g, 88%) als ein blassgelbes Öl. MS (ESI⁺): 290 (M + H)⁺; MS(ESI^–): 288,2 (M – H)^–.
G. (S)-2-Methyl-6-heptenol.
Ein 250 ml-Rundkolben bei 0°C wurde aufeinander folgend mit Pyrrolidin (2,6 ml, 30 mMol) und BH₃-THF-Komplex (1,0 M in THF, 31 ml, 30 mMol) befüllt. Der Boran-Pyrrolidin-Komplex wurde auf 25°C (1 h) erwärmt, wieder auf 0°C abgekühlt und tropfenweise mit n-Butyllithium (1,6 M in Hexan, 19 ml, 30 mMol) über 30 Min. versetzt, während eine Innentemperatur sorgfältig unter 5,5°C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0°C für zusätzliche 30 Min. gerührt, bevor eine Lösung von Verbindung F (3,0 g, 10 mMol) in THF (23 ml) über 10 Min. zugetropft wurde. Das Reaktionsgemisch wurde bei 25°C gerührt (6 h), bevor es durch das Zutropfen von wässriger 3 N HCl (25 ml) abgeschreckt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde danach in wässrige 1 N HCl (200 ml) gegossen und mit Et₂O (4 × 80 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Stoffe wurden mit einer 1:1-Lösung von gesättigtem, wässrigem NaCl – wässriger 1 N HCl (2 × 150 ml) gewaschen und in vacuo konzentriert. Eine wässrige Lösung von NaH (1 N, 200 ml) wurde zu dem Rückstand zugegeben und die Suspension wurde für 30 Min. gerührt. Das Gemisch wurde mit Et₂O (3 × 100 ml) extrahiert und die vereinigten Ether-Schichten wurden mit einer 1:1-Lösung von gesättigtem, wässrigem NaCl – wässriger 1 N NaH (2 × 200 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und in vacuo konzentriert. Flash-Chromatographie (SiO₂, 4,0 × 25 cm, 15–25% Et₂O-Pentan-Gradientenelution) ergab Verbindung G (1,26 g, 95%) als ein farbloses Öl. [a]²⁵ _D-11 (c 12, CH₂Cl₂).
H. (S)-2-Methyl-6-heptenal.
Eine Lösung von Verbindung G (0,24 g, 1,9 mMol) in CHCl₂ (6 ml) wurde mit Pyridiniumchlorchromat (0,61 g, 2,8 mMol) versetzt und das Reaktionsgemisch wurde bei 25°C für 5 h gerührt. Die so erhaltene dunkelbraune, viskose Aufschlämmung wurde durch einen Kieselgel-Celite-Pfropfen (Celite 1,0 × 1 cm auf SiO₂, 1,0 × 5 cm, eluierend mit 50 ml CH₂Cl₂) geleitet. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt, was die rohe Verbindung H (0,15 g, 63%) als ein farbloses Öl ergab, welches ausreichend rein war, um in den anschließenden Umsetzungen verwendet zu werden. ¹H-NMR (300 MHz, CD₂Cl₂) d 9,62 (s, 1H), 5,88–5,68 (m, 1H), 5,13–4,92 (m, 2H), 2,37–2,24 (m, 1H), 2,15–2,05 (m, 2H), 1,62–1,78 (m, 1H), 1,51–1,32 (m, 3H), 1,07 (d, 3H, J = 7,0 Hz).
I. (3S,6R,7S,8S)-3-tert-Butyldimethylsiloxy-4,4,6,8-tetramethyl-7-hydroxy-5-oxo-12-tridecensäure.
Zu einer vorher gebildeten LDA-Lösung (Aldrich, 2,0 M Lösung in Heptan/Ethylbenzol/THF, 3,8 ml, 7,6 mMol) in zusätzlichem THF (25 ml) bei –78°C wurde eine Lösung von Verbindung E (1,0 g, 3,4 mMol) in THF (5 ml) über 3 Min. zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde bei –78°C gerührt (10 Min.), auf –40°C erwärmt (20 Min.) und wieder auf –78°C abgekühlt, bevor Verbindung H (0,56 g, 4,4 mMol) in THF (5 ml) zugegeben wurde. Das Reaktionsgemisch wurde auf –40°C erwärmt, für 1 h gerührt und mit gesättigter, wässriger NH₄Cl-Lösung (50 ml) verdünnt. Die zwei Schichten wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit EtOAc (4 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit gesättigter, wässriger NaCl-Lösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und in vacuo konzentriert. Flash- Chromatographie (SiO₂, 2,5 × 20 cm, 2–5% MeOH-CHCl₃-Gradientenelution), gefolgt von HPLC-Trennung (YMC S-10, DS, 30 × 500 mm-Säule, eluierend mit MeH mit einer Fließgeschwindigkeit von 20 ml/Min.) ergab das gewünschte syn-Aldolprodukt Verbindung I (0,60 g, 43%) und ein unerwünschtes Diastereomer (0,32 g, 22%) zusammen mit Ausgangsverbindung E (~10%).
MS (ESI⁺): 879,3 (2M + Na)⁺, 451,2 (M + Na)⁺, 429,2 (M + H)⁺; MS(ESI^–): 427,3 (M – H)^–.
Die Stereochemie wurde durch direkten Vergleich sowohl der ¹³C- als auch der ¹H-NMR-Spektren des nachfolgenden Esterderivats (verwendet in der Synthese von Epothilon C) mit der gleichen, früher von K.C. Nicolaou et al. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1997, 36, 166, beschriebenen, Zwischenstufe bestätigt.
J. (5)-2-[N-[(tert-Butyloxy)carbonyl]amino]-4-pentensäure.
Eine Lösung von L-2-Amino-4-pentensäure (NovaBiochem, 3,0 g, 26 mMol) in THF-H₂O (1:1, 200 ml) bei 0°C wurde aufeinander folgend mit NaHCO₃ (6,6 g, 78 mMol) und Di-tertbutyldicarbonat (10,4 g, 1,8 mMol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C erwärmt und für 16 h gerührt. Der pH-Wert des Gemischs wurde durch vorsichtige Zugabe von gesättigter, wässriger Zitronensäure bei 0°C auf 4 eingestellt und das Gemisch wurde mit EtOAc (4 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit gesättigter, wässriger NaCl-Lösung (75 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und in vacuo konzentriert. Flash-Chromatographie (SiO₂, 4,0 × 6 cm, 5–10% MeOH-CHCl₃-Gradientenelution) ergab Verbindung J (5,5 g, 99%) als ein farbloses Öl. MS(ESI^–): 429,3 (2M – H)^–, 214,1 (M – H)^–.
K. (5)-2-[N²-[(tert-Butyloxy)carbonyl]amino]-N-methoxy-N-methyl-4-pentenamid.
Eine Lösung von Verbindung J (2,9 g, 13 mMol) in CHCl₃ (55 ml) bei 0°C wurde aufeinander folgend mit N,O-Dimethylhydroxylamin-hydrochlorid (1,4 g, 15 mMol), 1-Hydroxybenzotriazol (2,0 g, 15 mMol), 4-Methylmorpholin (4,4 ml, 40 mMol) und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (3,4 g, 18 mMol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde nach und nach auf 25°C erwärmt, für 16 h gerührt und mit H₂O (100 ml) verdünnt. Die zwei Schichten wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit EtOAc (3 × 75 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit wässriger, 5%iger HCl (100 ml), gesättigter, wässriger NaHCO₃-Lösung (100 ml) und gesättigter, wässriger NaCl-Lösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und in vacuo konzentriert. Flash-Chromatographie (SiO₂, 3,0 × 20 cm, 25–50% EtOAc-Hexan-Gradientenelution) ergab Verbindung K (2,5 g, 71%) als ein farbloses Öl. MS (ESI⁺): 258,9 (M + H)⁺, 202,9 (M-Isobutylen), 158,9 (M-BOC); MS(ESI^–): 257,2 (M – H)^–.
L. (S)-3-[N-[(tert-Butyloxy)carbonyl]amino]-5-hexen-2-on.
Eine Lösung von Verbindung K (2,5 g, 1,0 mMol) in THF (65 ml) bei 0°C wurde mit Methylmagnesiumbromid (3,0 M in Et₂O, 8,1 ml, 2,4 mMol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0°C gerührt (2,5 h) und vorsichtig in gesättigte, wässrige NH₄Cl-Lösung (100 ml) gegossen. Die zwei Schichten wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit EtOAc (3 × 75 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter, wässriger NH₄Cl-Lösung (75 ml), H₂O (75 ml) und gesättigter, wässriger NaCl-Lösung (75 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und in vacuo konzentriert. Flash-Chromatographie (SiO₂, 3,0 × 20 cm, 10–25% EtAc-Hexan-Gradientenelution) ergab (S)-2-[N-[(tert-Butyloxy)carbonyl]amino]-5-hexen-2-on (2,2 g, 67%) als ein farbloses Öl. MS (EST^–): 213,9 (M + H)⁺, 157,9 (M-Isobutylen), 113,9 (M-BOC); MS(ESI^–): 212,2 (M – H)^–.
M. (S)-4-[3-[N-[(tert-Butyloxy)carbonyl]amino]-2-methyl-1(E),5-hexadienyl]-2-methylthiazol.
Eine Lösung von 2-Methyl-4-thiazolylmethyl-diphenylphosphinoxid (2,5 g, 8,0 mMol, Danishefsky et al. J. rg. Chem. 1996, 61, 7998) in THF (38 ml) bei –78°C wurde mit n-Butyllithium (1,6 M in Hexan, 5,2 ml, 8,4 mMol) tropfenweise über 5 Min. versetzt. Das so erhaltene leuchtend orange Gemisch wurde für 15 Min. bei –78°C gerührt und mit einer Lösung von Verbindung L (0,81 g, 3,8 mMol) in THF (5 ml) versetzt. Nach 10 Min. bei –78°C wurde das Kühlbad entfernt und man ließ das Reaktionsgemisch auf 25°C erwärmen (2 h). Das Gemisch wurde in gesättigte, wässrige NH₄Cl-Lösung (50 ml) gegossen und die zwei Schichten wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Et₂O (3 × 50 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit H₂O (75 ml), gesättigter, wässriger NaHCO₃-Lösung (75 ml) und gesättigter, wässriger NaCl-Lösung (75 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), und in vacuo konzentriert. Flash-Chromatographie (SiO₂, 4,0 × 30 cm, 10–20% EtAc-Hexan-Gradientenelution) ergab Verbindung M (0,23 g, 18%) als ein farbloses Öl, zusammen mit zurück gewonnenem Ausgangsketon (20–30%). MS (ESI⁺): 309,1 (M + H)⁺, 253,0 (M-Isobutylen); MS(ESI^–): 307,3 (M – H).
N. (S)-4-(3-Amino-2-methyl-1(E),5-hexadienyl)-2-methylthiazol.
Verbindung M (0,15 g, 0,49 mMol) wurde bei 0°C unter Ar mit 4,0 N HCl in 1,4-Dioxan (5 ml) versetzt (30 Min.). Die flüchtigen Stoffe wurden in vacuo entfernt und der so erhaltene weiße Schaum wurde in kalter, gesättigter, wässriger NaHCO₃-Lösung (3 ml) gelöst. Die Lösung wurde mit EtOAc (4 × 10 ml) extrahiert und die vereinigten EtAc-Schichten wurden getrocknet (Na₂SO₄) und in vacuo konzentriert. Flash-Chromatographie (SiO₂, 1,0 × 5 cm, 5–10% MeOH-CHCl₃-Gradientenelution) ergab Verbindung N (88 mg, 88%) als ein farbloses Öl. MS(ESI⁺): 209,0 (M + H)⁺; MS(ESI^–): 207,2 (M – H)^–.
O. (3S,6R,7S,8S)-N-(S)-[1-(2-Methyl-4-thiazolyl)-2-methyl-1(E),5-hexadien-3-yl]-3-tert-butyldimethylsiloxy-4,4,6,8-tetramethyl-7-hydroxy-5-oxo-12-tridecenamid.
Eine Lösung von Verbindung N (88 mg, 0,42 mMol) in DMF (1,3 ml) bei 0°C wurde aufeinander folgend mit Verbindung I (0,15 g, 0,35 mMol), 1-Hydroxybenzotriazol (49 mg, 0,36 mMol) und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (0,10 g, 0,52 mMol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde nach und nach auf 25°C erwärmt, für 15 h gerührt und mit H₂O (3 ml) verdünnt. Das Gemisch wurde mit EtOAc (3 × 10 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden mit wässriger, 5%iger HCl (10 ml), gesättigter, wässriger NaHCO₃-Lösung (10 ml) und gesättigter, wässriger NaCl-Lösung (10 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und in vacuo konzentriert. Flash-Chromatographie (SiO₂, 1,5 × 20 cm, 2,5% MeOH-CHCl₃) ergab Verbindung O (0,17 g, 77%) als einen weißen Schaum. MS (ESI⁺): 619,3 (M + H)⁺.
P. [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4-tert-Butyldimethylsiloxy-8-hydroxy-5,5,7,9-tetramethyl-16-[1-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl]-1-aza-13(E)-cyclohexadecen-2,6-dion.
Eine Lösung von Verbindung O (17 mg, 27 mMol) in entgastem Benzol (8,0 ml) wurde unter Ar mit Grubbs-Katalysator (Bis(tricyclohexylphosphin)benzylidin-rutheniumdichlorid, Strem Chemicals, 11 mg, 14 mMol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 25°C für 15 h gerührt und wieder mit einem zusätzlichen Anteil des Katalysators (5,0 mg, 4,5 mMol) versetzt. Nach 7 zusätzlichen Stunden wurde das Benzol in vacuo entfernt und der schwarze viskose Rückstand wurde durch eine Kieselgel-Auflage (1,0 × 3 cm), eluierend mit Et₂O (25 ml), geleitet. Der Eluent wurde in vacuo konzentriert, was ein trennbares 5:1-(E/Z)-Gemisch von geometrischen Isomeren ergab. Präp. DC (SiO₂, 1 mm-Platte, 2 Elutionen mit einer 1:1:1-Lösung von Hexan-Toluol-Ethylacetat) ergab das E-Isomer, Verbindung P, (5,1 mg, 34%) und das korrespondierende Z-Isomer (1,0 mg, 6,7%). Für Verbindung P: MS (ESI⁺): 1181,7 (2M + H)⁺, 591,4 (M + H)⁺. Für das Z-Isomer: MS (ESI⁺): 1181,5 (2M + H)⁺, 613,2 (M + Na)⁺, 591,2 (M + H)⁺; MS (ESI^–): 589,3 (M – H)^–.
Q. [4S-[4R*,7S*,SR*,9R*,15R*(E)]]-4,8-Dihydroxy-5,5,7,9-tetramethyl-16-[1-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl]-1-aza-13(E)-cyclohexadecen-2,6-dion.
In ein 1-Dram-Glasfläschchen, befüllt mit Verbindung P (2,3 mg, 3,9 mMol) in CH₂Cl₂ (0,4 ml), wurde bei 0°C Trifluoressigsäure (0,1 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter einer Ar-Schutzdecke verschlossen und bei 0°C gerührt. Nach 4 h wurden die flüchtigen Stoffe unter einem konstanten Ar-Strom bei 0°C entfernt. Gesättigte, wässrige NaHCO₃-Lösung (1 ml) und EtOAc (1 ml) wurden zu dem Rückstand zugegeben und die zwei Schichten wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde mit EtAc (4 × 1 ml) extrahiert und die vereinigten EtAc-Schichten wurden getrocknet (Na₂SO₄) und in vacuo konzentriert. Präp. DC (SiO₂, 20 × 10 × 0,025 cm, eluierend mit 5% MeOH-CHCl₃) ergab [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-Dihydroxy-5,5,7,9-tetramethyl-16-[1-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl]-1-aza-13(E)-cyclohexadecen-2,6-dion (1,3 mg, 68%) als einen weißen Film. MS (ESI⁺): 953,5 (2M + H)⁺, 477,3 (M + H)⁺; MS (ESI^–): 475,5 (M – H).
Beispiel 2
Die folgenden Verbindungen können, den vorher offenbarten Reaktionsschemata folgend, hergestellt werden:
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-Dihydroxy-5,5,7,9-tetramethyl-16-[1-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl]-1-aza-13-cyclohexadecen-2,6-dion,
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-Dihydroxy-4,8,8,10,12,16-hexamethyl-3-[1-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl]-4-aza-17-oxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion,
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-Dihydroxy-4,8,8,10,12-pentamethyl-3-[1-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl]-4-aza-17-oxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion,
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-Dihydroxy-1,5,5,7,9,13-hexamethyl-16-[1-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl]-1-aza-13-cyclohexadecen-2,6-dion,
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-Dihydroxy-1,5,5,7,9-pentamethyl-16-[1-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl]-1-aza-13-cyclohexadecen-2,6-dion.
Beispiel 3
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-Dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3-[1-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl]-4-aza-17-oxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion.
A. (3S,6R,7S,8S,12R,13S,15S)-15-Azido-12,13-epoxy-4,4,6,8,12,16-hexamethyl-7-hydroxy-17-(2-methyl-4-thiazolyl)-5-oxo-16-heptadecensäure.
Eine Lösung von Epothilon B (0,35 g, 0,69 mMol) in entgastem THF (4,5 ml) wurde mit einer katalytischen Menge (80 mg, 69 mMol) von Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) versetzt und die Suspension wurde bei 25°C unter Ar für 30 Min. gerührt. Die so erhaltene leuchtend gelbe, homogene Lösung wurde mit einem Mal mit einer Lösung von Natriumazid (54 mg, 0,83 mMol) in entgastem H₂O (2,2 ml) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 45°C für 1 h erwärmt, mit H₂O (5 ml) verdünnt und mit EtAc (4 × 7 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit gesättigter, wässriger NaCl-Lösung (15 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde mit Flash-Chromatographie (SiO₂, 3,0 × 15 cm, 95:5,0:0,5 CHCl₃-MeOH-AcOH) gereinigt, was Verbindung A (0,23 g, 61%) als ein farbloses Öl ergab. MS (ESI⁺): 551 (M + H)⁺; MS(ESI^–): 549 (M – H)^–.
B. (3S,6R,7S,8S,12R,13S,15S)-15-Amino-12,13-epoxy-4,4,6,8,12,16-hexamethyl-7-hydroxy-17-(2-methyl-4-thiazolyl)-5-oxo-16-heptadecensäure.
Eine Lösung von Verbindung A (0,23 g, 0,42 mMol) in THF (4,0 ml) wurde mit H₂O (23 ml, 1,25 mMol) und Polymer-geträgertem Triphenylphosphin (Aldrich, Polystyrol, vernetzt mit 2% DVB, 0,28 g, 0,84 mMol) bei 25°C versetzt. Die so erhaltene Suspension wurde bei 25°C unter Ar gerührt (32 h), durch eine Celite-Auflage filtriert und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde mit Flash-Chromatographie (SiO₂, 1,5 × 10 cm, 95:5,0:0,5 bis 90:10:1,0 CHCl₃-MeOH-AcOH-Gradientenelution) gereinigt, was Verbindung B (96 mg, 44%) als ein farbloses Öl ergab. MS (ESI⁺): 525,2 (M + H)⁺; MS(ESI^–): 523,4 (M – H)^–.
Alternativ wurde in einen 25 ml-Rundkolben, befüllt mit Verbindung A (0,26 g, 0,47 mMol) und PtO₂ (0,13 g, 50 Gew.-%), unter Ar absolutes EtH zugegeben. Das so erhaltene schwarze Gemisch wurde unter einer H₂-Atmosphäre für 10 h gerührt, nach welcher Zeit das System mit N₂ gespült wurde und ein zusätzlicher Anteil PtO₂ (65 mg, 25 Gew.-%) zugegeben wurde. Noch einmal wurde das Reaktionsgemisch unter einer H₂-Schutzdecke für 10 h gerührt. Das System wurde danach mit N₂ gespült und das Reaktionsgemisch wurde durch eine Celite Auflage, eluierend mit CH₂Cl₂ (3 × 25 ml), filtriert. Die Lösungsmittel wurden in vacuo entfernt und der Rückstand wurde gereinigt, wie vorstehend beschrieben, was Verbindung B (0,19 g, 75%) ergab.
Alternativ wurde eine Lösung von Verbindung A (20 mg, 36 mMol) in THF (0,4 ml) unter Ar mit Triphenylphosphin (19 mg, 73 mMol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 45°C erwärmt, für 14 h gerührt und auf 25°C abgekühlt. Das so erhaltene Iminophosphoran wurde mit Ammoniumhydroxid (28%, 0,1 ml) versetzt und das Reaktionsgemisch wurde noch einmal auf 45°C erwärmt. Nach 4 h wurden die flüchtigen Stoffe in vacuo entfernt und der Rückstand wurde gereinigt, wie vorstehend beschrieben, was Verbindung B (13 mg, 70%) ergab.
C. [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-Dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3-[1-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl]-4-aza-17-oxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion.
Eine Lösung von Verbindung B (0,33 g, 0,63 mMol) in entgastem DMF (250 ml) wurde bei 0°C unter Ar mit festem NaHCO₃ (0,42 g, 5,0 mMol) und Diphenylposphorylazid (0,54 ml, 2,5 mMol) versetzt. Die so erhaltene Suspension wurde bei 4°C für 24 h gerührt, mit Phosphatpuffer (250 ml, pH-Wert=7) bei 0°C verdünnt und mit EtAc (5 × 100 ml) extrahiert.
Die organischen Extrakte wurden mit 10%iger, wässriger LiCl-Lösung (2 × 125 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde zuerst mit Flash-Chromatographie (SiO₂, 2,0 × 10 cm, 2–5% MeOH-CHCl₃-Gradientenelution) gereinigt und danach unter Verwendung eines Chromatotrons (2 mm SiO₂, GF-Rotor, 2–5% MeOH-CHCl₃-Gradientenelution) nachgereinigt, was die Titelverbindung (0,13 g, 40%) als ein farbloses Öl ergab: ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 6,98 (s, 1H), 6,71 (d, 1H, NH, J = 8,1 Hz), 6,56 (s, 1H), 4,69–4,62 (m, 1H), 4,18–4,12 (m, 1H), 4,01–3,96 (m, 1H), 3,86 (s, 1H), 3,38–3,34 (m, 1H), 2,82 (dd, 1H, J = 5,6, 6,0 Hz), 2,71 (s, 3H), 2,58 (s, 1H), 2,43 (dd, 1H, J = 9,0, 14,5 Hz), 3,34 (dd, 1H, J = 3,0, 14,5 Hz), 2,14 (s, 3H), 2,05–1,92 (m, 2H), 1,82–1,41 (eine Reihe von Multipletts, 7H), 1,35 (s, 3H), 1,28 (s, 3H), 1,18 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 1,14 (s, 3H), 1,00 (d, 3H, J = 6,8 Hz); MS (EST⁺): 507,2 (M + H)⁺; MS(ESI^–): 505,4 (M – H)^–.
Beispiel 4
Verfahren zur Reduktion des Oxiranrings in Epothilon und Epothilon-Analoga.
In einen Zweihalskolben wurden zerkleinerte Stücke von Magnesium-Drehspänen (24 mg, 1,0 mMol) zugegeben. Der Kolben wurde unter Vakuum flammengetrocknet und unter Argon abgekühlt. Bis(cyclopentadienyl)titanium-dichlorid (250 mg, 1,0 mMol) wurde zugegeben, gefolgt von wasserfreiem THF (5 ml). Die gerührte Suspension wurde mit geringem Vakuum evakuiert und der Reaktionskolben wurde wieder mit Argon gefüllt. Die rote Suspension wurde dunkel und schlug nach 1,5 h in ein homogenes Tiefgrün um, wobei fast das ganze Magnesiummetall verbraucht worden war. Ein Aliquot (3,5 ml, 0,70 mMol, 3,5 Äq.) wurde entfernt und auf –78°C unter Argon abgekühlt. Zu dieser Lösung wurde Epothilon A (99 mg, 0,20 mMol, 1,0 Äq.) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und für 15 Min. gerührt. Die flüchtigen Stoffe wurden in vacuo entfernt und der Rückstand wurde zweimal an Kieselgel (25 g) chromatographiert, eluierend mit 35% EtAc/n-Hexan, was 76 mg (80%) Epothilon C als ein blassgelbes, viskoses Öl gab.
Beispiel 5
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,105*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-Dihydroxy-8,8,10,12-tetramethyl-3-[1-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl]-4-aza-17-oxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion.
A. (3S,6R,7S,8S,12R,13S,15S)-15-Azido-3,7-dihydroxy-12,13-epoxy-4,4,6,8,16-pentamethyl-17-(2-methyl-4-thiazolyl)-5-oxo-16(E)-heptadecensäure.
Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (1,17 g, 1,01 mMol, 0,10 Äq.) wurde zu einer Lösung von Epothilon A (4,97 g, 10,1 mMol, 1,0 Äq.) in entgastem THF (100 ml) bei Raumtemperatur zugegeben und wurde für 30 Minuten unter Argon gerührt. Natriumazid (0,980 g, 15,1 mMol, 1,5 Äq.) wurde zu dem vorstehenden Reaktionsgemisch zugegeben, gefolgt von der Zugabe von entgastem Wasser (10 ml). Das Reaktionsgemisch wurde auf 45°C für eine Stunde erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Ethylacetat (300 ml) verdünnt und weiter verdünnt mit Wasser (150 ml). Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung (150 ml) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und unter Vakuum konzentriert. Der ölige Rückstand wurde mit Flash-Kieselgelchromatographie (eluierend mit 0–5% Methanol/Chloroform mit 0,1% Essigsäure) gereinigt, was Verbindung A (1,84 g, 34,0% Ausbeute) als glasartigen Feststoff ergab. MS (ESI⁺): 537 (M + H)⁺; MS (ESI^–): 535 (M – H)^–.
B. (3S,6R,7S,8S,12R,13S,15S)-15-Amino-3,7-dihydroxy-12,13-epoxy-4,4,6,8,16-pentamethyl-17-(2-methyl-4-thiazolyl)-5-oxo-16(E)-heptadecensäure.
Platinoxid (0,980 g, 4,30 mMol, 1,25 Äq.) wurde zu einer Lösung von Verbindung A (1,85 g, 3,44 mMol, 1,0 Äq.) in absolutem Ethanol (137 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter einem Wasserstoffballon für 16 Stunden bei Raumtemperatur kräftig gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde unter Vakuum konzentriert. Der ölige Rückstand wurde mit präparativer HPLC (YMC S-15 ODS, 50 × 500 mm-Säule, 45 Minuten/Gradient, 0–100% B, 50 ml/Min., Retentionszeit = 17 Minuten, A = 0,1% Essigsäure/5% Acetonitril/95% Wasser, B = 0,1% Essigsäure/5% Wasser/95% Acetonitril) gereinigt. Die geeigneten Fraktionen wurden unter Vakuum konzentriert und der Rückstand wurde aus wässrigem Acetonitril lyophilisiert, was Verbindung B (1,33 g, 76,0% Ausbeute) als einen farblosen Feststoff ergab.
MS (ESI⁺): 511 (M + H)⁺; MS (ESI^–): 509 (M – H)^–.
C. [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-Dihydroxy-8,8,10,12-tetramethyl-3-[1-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl]-4-aza-17-oxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion.
Verbindung Verbindung B (0,860 g, 1,68 mMol, 1,0 Äq.) wurde in wasserfreiem DMF (0,00250 M, 672 ml) gelöst und für eine Stunde bei Raumtemperatur entgast. Die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt und wasserfreies Natriumbicarbonat (1,13 g, 13,4 mMol, 4,0 Äq.) und Diphenylphosphorylazid (1,85 g, 6,72 mMol, 8,0 Äq.) wurden unter Argon zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter Argon bei 4°C gehalten und 16 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde danach auf –60°C abgekühlt und Phosphatpuffer mit einem pH-Wert von 7 (400 ml) wurde langsam zugegeben, um die Reaktion abzuschrecken. Die Temperatur wurde unter –30°C gehalten. Man ließ das vorstehende Gemisch langsam auf Raumtemperatur erwärmen und extrahierte mit Ethylacetat (1 Liter). Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat (4 × 300 ml) gewaschen. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, mit 10%iger LiCl-Lösung (500 ml) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und unter Vakuum konzentriert. Der ölige Rückstand wurde mit präparativer HPLC (YMC S-15 DS, 50 × 500 mm-Säule, 45 Minuten/Gradient, 0–100% B, 50 ml/Min., Retentionszeit = 35 Minuten, A = 5% Acetonitril/95% Wasser, B = 5% Wasser/95% Acetonitril) gereinigt. Die geeigneten Fraktionen wurden unter Vakuum konzentriert und der Rückstand wurde aus wässrigem Acetonitril lyophilisiert, was die Titelverbindung (0,220 g, 26,0% Ausbeute) als einen farblosen Feststoff ergab.
MS (ESI⁺): 493 (M + H)⁺; MS (ESI^–): 491 (M – H)^–.
Beispiel 6
[4S-[4R*,75*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-Dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-16-[1-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl]-1-aza-13(Z)-cyclohexadecen-2,6-dion.
Wolframhexachlorid (0,19 g, 0,49 mMol, 0,5 Äquiv.) wurde in THF (5,0 ml) gelöst und die Lösung wurde auf –78C abgekühlt. n-Butyllithium in Hexan (1,6 M, 0,63 ml, 1,0 mMol, 1,0 Äquiv.) wurde in einer Portion zugegeben und man ließ das Reaktionsgemisch über 20 Minuten auf Raumtemperatur erwärmen (die Lösung wurde auf das Erwärmen auf RT hin dunkelgrün). Eine 0,1 M Lösung des hergestellten Wolfram-Reagenz (0,79 ml, 0,079 mMol, 2,0 mMol) wurde zu Verbindung 4C (0,020 g, 0,039 mMol, 1,0 Äquiv.) bei Raumtemperatur zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt und wurde danach mit gesättigter NaHCO₃-Lösung (2,0 ml) abgeschreckt. Die abgeschreckte Lösung wurde mit Wasser (10 ml) verdünnt und die Lösung wurde mit CH₂Cl₂ (4 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und unter Vakuum konzentriert. Die anorganischen Stoffe wurden entfernt durch Durchleiten des Rückstands durch einen Kieselgel-Pfropfen (eluierend mit 19/1 CHCl₃/MeOH). Der Eluent wurde unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mit PHPLC (YMC-S5 DS, 30–100% B, A = 5% wässr. CH₃CN, B = 95% wässriges CH₃CN, 3 ml/Min., 220 nm, 30 Min.-Gradient) gereinigt und die geeigneten Fraktionen wurden unter Vakuum konzentriert. Der klebrige Feststoff wurde aus wässrigem Acetonitril lyophilisiert, was die Titelverbindung (4,3 mg, 29%) als einen weißen Feststoff ergab. DC: R_f = 0,57 (9/1 CHCl₃/MeOH, Sichtbarmachung durch UV); HRMS: (M + H)⁺ ber. = 491,29436, gefunden = 491,2934.
Beispiel 7
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-Dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3-[1-methyl-2-(2-hydroxymethyl-4-thiazolyl)ethenyl]-4-aza-17-oxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion.
A. [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-Dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3-[1-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl]-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion, N-Oxid.
Eine Lösung von Epothilon B (2,0 g, 3,9 mMol) in CH₂Cl₂ (30 ml) wurde bei 25°C unter Ar für 2 h mit 3-Chlorperoxybenzoesäure (1,0 g, 5,9 mMol) versetzt. Zusätzliche 0,5 g (3,0 mMol) 3-Chlorperoxybenzoesäure wurden zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde danach für 2 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde in EtAc (100 ml) gelöst, mit gesättigter, wässriger NaHCO₃-Lösung (75 ml), 5%iger, wässriger Na₂SO₃-Lösung (75 ml) und H₂O (75 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde mit Flash-Chromatographie (SiO₂, 4,5 × 30 cm, 2–10% MeOH-CHCl₃-Gradientenelution) gereinigt, was Verbindung A (1,04 g, 50%) als einen weißen Feststoff ergab. MS (ESI⁺): 524,3 (M + H)⁺; MS (ESI^–): 522,5 (M – H)^–.
B. [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-Dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3-[1-methyl-2-(2-hydroxymethyl-4-thiazolyl)ethenyl]-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion, [Epothilon F].
Zu einer Lösung von Verbindung A (0,46 g, 0,88 mMol) in CH₂Cl₂, (10 ml) in einem wiederverschließbaren Rohr wurden 2,6-Lutidin (0,82 ml, 7,0 mMol) und Trifluoressigsäureanhydrid (0,87 ml, 6,2 mMol) unter Ar zugegeben. Das Reaktionsgefäß wurde unter Ar verschlossen, auf 75°C erhitzt (12 Min.), auf 25°C abgekühlt und die flüchtigen Stoffe wurden unter einem stetigen N₂-Strom entfernt. Das Reaktionsrohr wurde danach für 15 Min. an eine Hochvakuumpumpe angeschlossen. Der so erhaltene Rückstand wurde in MeOH (10 ml) gelöst und mit Ammoniumhydroxid (28–30% NH₄ in H₂O, 1,0 ml) versetzt. Das Gemisch wurde auf 45°C erhitzt (10 Min.) und die flüchtigen Stoffe wurden in vacuo entfernt. Das rohe Reaktionsgemisch wurde mit HPLC (YMC S-15 DS 30 × 500 mm-Säule, 50% Acetonitril-H₂O, isokratische Bedingungen, Fließgeschwindigkeit = 20 ml/Min., Retentionszeit = 28 Min.) gereinigt. Die geeigneten Fraktionen wurden unter Vakuum konzentriert und der Rückstand wurde aus wässrigem Acetonitril lyophilisiert, was Verbindung B (0,22 g, 48%) als einen weißen Feststoff ergab. MS (ESI⁺): 524,3 (M + H)⁺, 1047,6 (2M + H)⁺; MS (ESI^–): 522,5 (M – H)^–.
C. (3S,6R,7S,8S,12R,13S,15S)-15-Azido-3,7-dihydroxy-12,13-epoxy-4,4,6,8,12,16-hexamethyl-17-(2-hydroxymethyl-4-thiazolyl)-5-oxo-16(E)-heptadecensäure.
Eine Lösung von Verbindung B (0,18 g, 0,34 mMol) in entgastem THF (3,0 ml) wurde mit einer katalytischen Menge (40 mg, 3,4 × 10^–2 mMol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) versetzt und die Suspension wurde bei 25°C unter Ar für 30 Min. gerührt. Die so erhaltene leuchtend gelbe, homogene Lösung wurde mit einem Mal mit einer Lösung von Natriumazid (27 mg, 0,41 mMol) in entgastem H₂O (1,5 ml) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 45°C für 1 h erwärmt, mit H₂O (5 ml) verdünnt und mit EtAc (4 × 10 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit gesättigter, wässriger NaCl-Lösung (15 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde mit Flash-Chromatographie (SiO₂, 2,5 × 15 cm, 95:5 CHCl₃-MeOH bis 95:5,0:0,5 CHCl₃-MeOH-AcOH-Gradientenelution) gereinigt, was Verbindung C (39 mg, 20%) als ein farbloses Öl ergab. MS (ESI⁺): 567,4 (M + H)⁺, 1133,6 (2M + H)⁺; MS (ESI^–): 565,5 (M – H)^–, 1131,8 (2M – H)^–.
D. (3S,6R,7S,8S,12R,13S,15S)-15-Amino-3,7-dihydroxy-12,13-epoxy-4,4,6,8,12,16-hexamethyl-17-(2-hydroxymethyl-4-thiazolyl)-5-oxo-16(E)-heptadecensäure.
In einen 10 ml-Rundkolben, befüllt mit Verbindung C (40 mg, 71 mMol) und PtO₂ (12 mg, 30 Gew.-%), wurde unter Ar absolutes EtH (3 ml) zugegeben. Das so erhaltene schwarze Gemisch wurde unter einer H₂-Atmosphäre für 10 h gerührt. Das System wurde danach mit N₂ gespült und das Reaktionsgemisch wurde durch eine Nylonmembran filtriert (Waschen mit 25 ml MeOH). Die Lösungsmittel wurden in vacuo entfernt, was Verbindung D (29 mg, 76%) als einen Schaum ergab, welcher ausreichend rein war, um in dem nächsten Schritt verwendet zu werden. LCMS: 541,3 (M + H)⁺.
E. [15-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-Dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3-[1-methyl-2-(2-hydroxymethyl-4-thiazolyl)ethenyl]-4-aza-17-oxabicyclo[14.1.0]-heptadecan-5,9-dion.
Eine Lösung von Verbindung D (29 mg, 54 mMol) in entgastem DMF (21 ml) wurde bei 0°C unter Ar mit festem NaHCO₃ (36 mg, 0,43 mMol) und Diphenylphosphorylazid (46 ml, 0,21 mMol) versetzt. Die so erhaltene Suspension wurde bei 4°C für 19 h gerührt, auf –40°C abgekühlt, mit 25 ml Phosphatpuffer mit einem pH-Wert von 7 verdünnt (vorsichtiges Zugeben, derart, dass die Innentemperatur unter –30°C bleibt) und mit EtAc (4 × 10 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit kalter 10%iger, wässriger LiCl-Lösung (25 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung eines Chromatotrons (1 mm SiO₂, GF-Rotor, 2–5% MeOH-CHCl₃-Gradientenelution) gereinigt, was die Titelverbindung E (9,1 mg, 34%) als ein farbloses Öl ergab. MS (ESI⁺): 523,2 (M + H)⁺; MS (ESI^–): 521,5 (M – H)^–.
Beispiel 8
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-Dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-16-[1-methyl-2-(2-hydroxymethyl-4-thiazolyl)ethenyl]-1-aza-13(Z)-cyclohexadecen-2,6-dion.
A. [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-Dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3-[1-methyl-2-(2-tert-butyldiphenylsilyloxymethyl-4-thiazolyl)ethenyl]-4-aza-17-oxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion.
Eine Lösung von Verbindung 7E (6,8 mg, 13 mMol) in CH₂Cl₂ (0,5 ml) wurde bei 0°C unter Ar mit Triethylamin (2,7 ml, 20 mMol), 4-N,N-Dimethylaminopyridin (0,2 mg, 1,3 mMol) und tert-Butyldiphenylsilylchlorid (3,7 ml, 14 mMol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde nach und nach auf 25°C erwärmt (1 h), auf 0°C abgekühlt, durch die Zugabe von gesättigter, wässriger NaHCO₃-Lösung (1 ml) gequencht und mit EtAc (4 × 2 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung (5 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde mit Flash-Chromatographie (SiO₂, 1,0 × 5 cm, 2–5% MeOH-CHCl₃-Gradientenelution) gereinigt, was Verbindung A (7,0 mg, 71%) als ein farbloses Öl ergab. MS (ESI⁺): 761,5 (M + H)⁺; MS (ESI^–): 759,7 (M – H)^–.
B. [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-Dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-16-[1-methyl-2-(2-hydroxymethyl-4-thiazolyl)ethenyl]-1-aza-13(Z)-cyclohexadecen-2,6-dion.
Eine Lösung von Wolfram(IV)chlorid (0,10 g, 0,25 mMol) in wasserfreiem THF bei –78°C wurde unter Ar mit n-BuLi (1,6 M in n-Hexan, 0,32 ml, 0,50 mMol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C über 40 Min. erwärmt und danach wieder auf 0°C abgekühlt. Ein Aliquot der so erhaltenen tiefgrünen, homogenen Lösung (0,2 ml, 20 mMol) wurde bei 0°C unter Ar in ein 1 Dram-Glasfläschchen, befüllt mit Verbindung A (7,0 mg, 9,2 mMol), zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C erwärmt, für 30 Min. gerührt, durch die Zugabe von gesättigter, wässriger NaHCO₃-Lösung (0,5 ml) gequencht und mit EtAc (4 × 1 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na₂SO₄) und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde mit präparativer DC (SiO₂, 20 × 20 × 0,025 cm, eluierend mit 5% MeOH-CHCl₃) gereinigt, was ein untrennbares Gemisch des silylgeschützten (13Z)-Isomers von Verbindung B, zusammen mit einer kleinen Menge (<10%) des Neben-(13E)-Isomers ergab, welches unmittelbar im nächsten Schritt entschützt wurde.
Das silylgeschützte Isomerengemisch von Verbindung B (2,3 mg, 3,1 mMol) wurde bei 25°C mit 0,3 ml einer gepufferten Lösung von HF-Pyridin in THF (2:1:0,5 THF/Pyridin/HF-Pyridin-Lösung von Aldrich Chemical Co.) versetzt. Nach 1 h wurde das Reaktionsgemisch mit gesättigter, wässriger NaHCO₃-Lösung (0,5 ml) neutralisiert und mit EtAc (4 × 1 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter, wässriger NaHCO₃-Lösung (1 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und die flüchtigen Stoffe wurden in vacuo entfernt. Der Rückstand wurde mit präparativer DC (SiO₂, 20 × 10 × 0,025 cm, eluierend mit 5% MeOH-CHCl₃) gereinigt, was die Titelverbindung (13Z-Isomer), zusammen mit einer nicht abtrennbaren Menge (< 10%) des Neben-(13E)-Isomers (0,96 mg, 20% für die zwei Schritte) als einen dünnen Film ergab. MS (EST⁺): 507,3 (M + H)⁺; MS (ESI^–): 505,6 (M – H)^–.

Claims

Verbindung der Formel
wobei Q ausgewählt ist aus
G ausgewählt ist aus Alkyl, substituiertem Alkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Aryl, Heterocyclo,
W gleich NR₁₅ ist; X gleich O oder H, H ist; Y ausgewählt ist aus O; H, OR₁₆; OR₁₇, OR₁₇; NOR₁₈; H, NHOR₁₉; H, NR₂₀R₂₁; H, H; oder CHR₂₂; OR₁₇, OR₁₇ ein cyclisches Ketal sein kann; Z₁, und Z₂ ausgewählt sind aus CH₂ oder O, wobei nur einer von Z₁ und Z₂ ein Heteroatom sein kann; B₁ und B₂ ausgewählt sind aus OR₂₄ oder OCOR₂₅ oder O₂CNR₂₆R₂₇; wenn B₁ gleich OH ist und Y gleich OH, H ist, diese ein sechsgliedriges Ringketal oder -acetal bilden können; D ausgewählt ist aus NR₂₈R₂₉; NR₃₀COR₃₁ oder einem gesättigten Heterocyclus; R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₁₃, R₁₄, R₁₈, R₁₉, R₂₀, R₂₁, R₂₂, R₂₆ und R₂₇ aus H, Alkyl, substituiertem Alkyl oder Aryl ausgewählt sind und wenn R₁ und R₂ Alkyl sind, sie unter Bildung eines Cycloalkyls verbunden sein können; wenn R₃ und R₄ Alkyl sind, sie unter Bildung eines Cycloalkyls verbunden sein können; R₉, R₁₀, R₁₆, R₁₇, R₂₄, R₂₅ und R₃₁ ausgewählt sind aus H, Alkyl oder substituiertem Alkyl; R₈, R₁₁, R₁₂, R₂₈, R₃₀, R₃₂ und R₃₃ ausgewählt sind aus H, Alkyl, substituiertem Alkyl, Aryl, substituiertem Aryl, Cycloalkyl oder Heterocyclo; R₁₅ und R₂₉ ausgewählt sind aus H, Alkyl, substituiertem Alkyl, Aryl, substituiertem Aryl, Cycloalkyl, Heterocyclo, R₃₂C=O, R₃₃SO₂, Hydroxy, O-Alkyl oder O-substituiertem Alkyl; wobei „Alkyl" einen Alkylrest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen bezeichnet; „Aryl" einen monocyclischen oder bicyclischen Arylrest mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen bezeichnet; „Cycloalkyl" einen Cycloalkylrest mit 1 bis 3 Ringen und 3 bis 7 Kohlenstoffatomen pro Ring bezeichnet; und „Heterocyclo" ein gegebenenfalls substituiertes 4- bis 7-gliedriges monocyclisches, 7- bis 11-gliedriges bicyclisches oder 10- bis 15-gliedriges tricyclisches Ringsystem mit 1 bis 3 Heteroatomen, ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, bezeichnet; die pharmazeutisch verträglichen Salze davon und alle Hydrate, Solvate oder geometrischen, optischen und Stereoisomere davon.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei Q gleich
X gleich O ist; Y gleich O ist; und Z₁ und Z₂ gleich CH₂ sind.
Verbindung, ausgewählt aus: [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-Dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3-[1-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl]-4-aza-17-oxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion; [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-Dihydroxy-8,8,10,12-tetramethyl-3-[1-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl]-4-aza-17-oxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion; [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-Dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-16-[1-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl]-1-aza-13-cyclohexadecen-2,6-dion; [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-Dihydroxy-5,5,7,9-tetramethyl-16-[1-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl]-1-aza-13-cyclohexadecen-2,6-dion; [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-Dihydroxy-4,8,8,10,12,16-hexamethyl-3-[1-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl]-4-aza-17-oxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion; [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-Dihydroxy-4,8,8,10,12-pentamethyl-3-[1-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl]-4-aza-17-oxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion; [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-Dihydroxy-1,5,5,7,9,13-hexamethyl-16-[1-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl]-1-aza-13-cyclohexadecen-2,6-dion; [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-Dihydroxy-1,5,5,7,9-pentamethyl-16-[1-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl]-1-aza-13-cyclohexadecen-2,6-dion; [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-Dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-16-[1-methyl-2-(2-hydroxymethyl-4-thiazolyl)ethenyl]-1-aza-13(Z)-cyclohexadecen-2,6-dion; und die pharmazeutisch verträglichen Salze, Solvate und Hydrate davon.
Arzneimittel umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 und gegebenenfalls einen geeigneten Träger und/oder ein Verdünnungsmittel.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung hyperproliferativer Zellerkrankung.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Angiogenese, Krebs oder anderen anomalen proliferativen Erkrankungen.
Verbindung der Formel
die pharmazeutisch verträglichen Salze davon und alle Hydrate, Solvate oder geometrischen, optischen und Stereoisomere davon.
Verwendung nach Anspruch 6, wobei der Krebs Brustkrebs ist.
Pharmazeutische Kombination umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 und 7 und ein anderes antineoplastisches oder cytotoxisches Mittel.
Kombination nach Anspruch 9, wobei die Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 und 7 und das andere antineoplastische oder cytotoxische Mittel aufeinanderfolgend oder als kombinierte Formulierung mit fester Dosis zu verabreichen sind.
Arzneimittel nach Anspruch 4, wobei das Arzneimittel in Verbindung mit Strahlentherapie verwendet wird.