PL197404B1 - Pochodna epotilonu, jej zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna - Google Patents

Pochodna epotilonu, jej zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna

Info

Publication number
PL197404B1
PL197404B1 PL338003A PL33800398A PL197404B1 PL 197404 B1 PL197404 B1 PL 197404B1 PL 338003 A PL338003 A PL 338003A PL 33800398 A PL33800398 A PL 33800398A PL 197404 B1 PL197404 B1 PL 197404B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compound
formula
methyl
mmol
solution
Prior art date
Application number
PL338003A
Other languages
English (en)
Other versions
PL338003A1 (en
Inventor
Gregory D. Vite
Robert M. Borzilleri
Soong-Hoon Kim
James A. Johnson
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26729990&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL197404(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of PL338003A1 publication Critical patent/PL338003A1/xx
Publication of PL197404B1 publication Critical patent/PL197404B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D225/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D225/02—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

1. Pochodna epotiolonu o wzorze (V) w którym Q oznacza grup e wybran a spo sród grup o wzorze G oznacza grup e o wzorze W oznacza NH; X oznacza O; Y oznacza O; ka zdy Z 1 i Z 2 oznacza CH 2 ; B 1 i B 2 oznacza OH; R 1 , R 2 i R 7 oznaczaj a atom wodoru; R 3 , R 4 , R 5 , R 6 i R 12 oznaczaj a metyl; R 8 oznacza atom wodoru lub metyl; i R 11 oznacza grup e o wzorze w którym R oznacza metyl lub hydroksymetyl. PL PL PL PL

Description

(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 197404 (21) Numer zgłoszenia: 338003 (13) B1 (22) Data zgłoszenia: 16.06.1998 (51) Int.Cl.
C07D 417/06 (2006.01) (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: C07D 491/04 (2006.01)
16.06.1998, PCT/US98/12550 A61K 31/429 (2006.01) (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: A61K 31/395 (2006.01)
21.01.1999, WO99/02514 A61P 35/00 (2006.01)
PCT Gazette nr 03/99 (54) Pochodna epotilonu, jej zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna
(73) Uprawniony z patentu: BRISTOL-MYERS SQUIBB
(30) Pierwszeństwo: 08.07.1997,US,60/051,951 04.12.1997,US,60/067,524 COMPANY,Princeton,US (72) Twórca(y) wynalazku: Gregory D. Vite,Titusville,US
(43) Zgłoszenie ogłoszono: Robert M. Borzilleri,New Hope,US
25.09.2000 BUP 20/00 Soong-Hoon Kim,Lawrenceville,US James A. Johnson,Lawrenceville,US
(45) O udzieleniu patentu ogłoszono:
31.03.2008 WUP 03/08 (74) Pełnomocnik: Elżbieta Ostrowska, POLSERVICE, Kancelaria Rzeczników Patentowych Sp. z o.o.
(57)
1. Pochodna epotiolonu o wzorze (V)
w którym
Q oznacza grupę wybraną spoś ród grup o wzorze
G oznacza grupę o wzorze
W oznacza NH;
X oznacza O;
Y oznacza O;
każdy Z1 i Z2 oznacza CH2;
B1 i B2 oznacza OH;
R1, R2 i R7 oznaczają atom wodoru;
R3, R4, R5, R6 i R12 oznaczają metyl;
R8 oznacza atom wodoru lub metyl; i R11 oznacza grupę o wzorze w którym R oznacza metyl lub hydroksymetyl.
PL 197 404 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest pochodna epotilonu, jej zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna.
Epotilony są związkami makrolidowymi, które znajdują zastosowanie w dziedzinie farmaceutyków. Np., epotilony A i B mające budowę:
okazały się wywierać działanie stabilizujące mikrotubule podobnie jak taxol, a więc mieć działanie cytotoksyczne wobec szybko namnażających się komórek, takich jak komórki nowotworowe lub innych chorób nadmiernego namnażania komórek, patrz Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1996, 35, No. 13/14.
Przedmiotem wynalazku jest pochodna epotilonu o wzorze (V)
w którym
Q oznacza grupę wybraną spoś ród grup o wzorze
G oznacza grupę o wzorze
PL 197 404 B1
W oznacza NH;
X oznacza O;
Y oznacza O;
każdy Z1 i Z2 oznacza CH2;
B1 i B2 oznacza OH;
R1, R2 i R7 oznaczają atom wodoru; R3, R4, R5, R6 i R12 oznaczają metyl; R8 oznacza atom wodoru lub metyl; i R11 oznacza grupę o wzorze
w którym R oznacza metyl lub hydroksymetyl.
Korzystna jest pochodna według wynalazku, w której Q oznacza
R8 oznacza metyl.
Korzystna jest pochodna epotilonu o wzorze
Szczególnie korzystna jest pochodna epotilonu wybrana z grupy obejmującej: [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihydroksy-5,5,7,9-tetrametylo-16-[1-metylo-2-(2-metylo-4-tiazolilo)etenylo]-1-aza-13(E)-cykloheksadeceno-2,6-dion;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12-tetrametylo-3-[1-metylo-2-(2-metylo-4-tiazolilo)etenylo]-4-aza-17-oksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
[4S-[4R,*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihydroksy-5,5,7,9,13-pentametylo-16-[1-metylo-2-(2-metylo-4-tiazolilo)etenylo]-1-aza-13(Z)-cykloheksadeceno-2,6-dion;
[1S-(1R*,3R,*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12,16-pentametylo-3-[1-metylo-2-(2-hydroksymetylo-4-tiazolilo)etenylo]-4-aza-17-oksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion; i [4S-[4R,*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihydroksy-5,5,7,9,13-pentametylo-16-[1-metylo-2-(2-hydroksymetylo-4-tiazolilo)-5-etenylo]-1-aza-13(Z)-cykloheksadeceno-2,6-dion.
Dalszym aspektem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i/lub substancję pomocniczą oraz substancję czynną, która według wynalazku zawiera jako substancję czynną pochodną epotilonu o wyżej określonym wzorze (V).
PL 197 404 B1
Innym aspektem wynalazku jest zastosowanie pochodnej epotilonu o wyżej określonym wzorze (V) do wytwarzania leku do leczenia raka.
Poniżej podano definicje różnych terminów użytych do opisania tego wynalazku. Te definicje stosują się do terminów, jak ich użyto w tym opisie, jeśli nie są inaczej ograniczone w konkretnych przypadkach, indywidualnie lub jako część większej grupy.
Związki o wzorze (V) mogą tworzyć sole z metalami alkalicznymi, takimi jak sód, potas i lit, z wapniowcami takimi jak wapń i magnez, z organicznymi zasadami takimi jak dicykloheksyloamina, tributyloamina, pirydyna i aminokwasami takimi jak arginina, lizyna i tym podobne. Takie sole można otrzymać, np., przez wymianę protonów kwasu karboksylowego, jeśli zawierają kwas karboksylowy, w związkach o wzorze (V) z żądanym jonem w środowisku, z którego sól wytrąca się lub w wodnym środowisku, następnie odparowując. Inne sole można wytwarzać tak, jak to wiedzą specjaliści.
Związki o wzorze (V) tworzą sole z wielu kwasami organicznymi i nieorganicznymi. Takie sole obejmują sole tworzone z chlorowodorem, bromowodorem, kwasem metanosulfonowym, kwasem hydroksyetanosulfonowym, kwasem siarkowym, kwasem octowym, kwasem trifluorooctowym, kwasem maleinowym, kwasem benzenosulfonowym, kwasem toluenosulfonowym i różnymi innymi (np., azotany, fosforany, borany, winiany, cytryniany, bursztyniany, benzoesany, askorbiniany, salicylany i tym podobne). Takie sole można wytwarzać w reakcji związku o wzorze (V) w równoważnej ilości kwasu w środowisku, w którym sól wytrąca się lub w wodnym środowisku, następnie odparowując.
Ponadto, można wytwarzać jony obojnacze (sole wewnętrzne).
Związki o wzorze (V) mogą także mieć postaci przedleku. Każdy związek, który będzie przekształcany in vivo z wytworzeniem czynnika bioaktywnego (to jest związku o wzorze (V)) jest przedlekiem według zakresu i ducha wynalazku.
Np. związki o wzorze (V) mogą tworzyć ugrupowanie estru karboksylanowego. Estry karboksylanowe dogodnie tworzy się przez estryfikację dowolnych funkcyjnych grup karboksylowych obecnych w ujawnionych strukturach pierś cieniowych.
Różne postaci przedleków są dobrze znane w dziedzinie.
Przykłady takich przedleków, patrz:
a) Design of Prodrugs, wyd. H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) i Methods in Enzymology, tom 42, str. 309-396, wyd. K. Widder, i in. (Acamedic Press, 1985);
b) A Textbook of Drug Design and Development, wyd. Krosgaard-Larsen i H. Bundgaard, rozdz. 5, Design and Applications of Prodrugs H. Bundgaard, str. 113-191 (1991);
c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);
d) H. Bundgaard, i in., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); i
e) N. Kakeya, i in., Chem Phar Bull, 32, 692 (1984).
Związki według wynalazku mogą tworzyć solwaty (np. hydraty). Sposoby solwatacji są ogólnie znane w dziedzinie.
Związki o wzorze (V) są środkami stabilizującymi mikrotubule. Są więc przydatne do leczenia wielu typów raka lub innych chorób nienormalnego przerostu, w tym (między innymi) następujących:
- raka, w tym raka pęcherza, piersi, okrężnicy, nerki, wątroby, płuc, jajników, trzustki, ż ołądka, szyi, tarczycy i skóry; w tym raka płaskokomórkowego;
- krwiotwórczych guzów linii limfoidalnej, w tym biał aczki, ostrej limfocytycznej biał aczki, ostrej limfoblastycznej białaczki, chłoniaka z limfocytów, chłoniaka z limfocytów T, chłoniaka ziarniczego, chłoniaka nieziarniczego, chłoniaka kosmatokomórkowego i chłoniaka Burkitta;
- krwiotwórczych guzów linii szpikowej, w tym ostrych i przewlekłych białaczek szpikowych i białaczki promielocytycznej;
- guzów mezenchymalnych, w tym wł ókniakomięsaka i mięśniakomię saka prążkowanego;
- innych guzów, w tym czerniaka, nasieniaka, złoś liwego potworniaka; nerwiaka i glejaka;
- guzów centralnego i obwodowego ukł adu nerwowego, w tym gwiaź dziaka, nerwiaka, glejaka i nerwiaków osł onkowych;
- guzów mezenchymalnych, w tym włókniakomięsaka, mięśniakomięsaka prążkowanego i kostniakomięsaka; i
- innych guzów, w tym czerniaka, xenoderma pigmentosum, rogowiaka kolczystokomórkowego, nasieniaka, raka pęcherzyka tarczycy i potworniaka.
Związki o wzorze (V) mogą także hamować rozwój naczyń guza, wpływając na nienormalne namnażanie komórek. Takie anty-angiogenetyczne właściwości związków o wzorze (V) mogą także
PL 197 404 B1 być przydatne w leczeniu pewnych form ślepoty związanych z unaczynieniem siatkówki, zapalenia stawów, szczególnie zapalnego zapalenia stawów, stwardnienia rozsianego, nawrotu zwężenia i ł uszczycy.
Związki o wzorze (V) mogą indukować lub inhibitować apoptozę, proces fizjologicznej śmierci komórki bardzo ważny dla normalnego rozwoju i homeostazy. Zmiana szlaków apoptotycznych ma wpływ na patogenezę wielu ludzkich chorób. Związki o wzorze (V), jako modulatory apoptozy, będą przydatne do leczenia wielu ludzkich chorób z odchyleniami w apoptozie, obejmujących raka (szczególnie, między innymi chłoniaków pęcherzykowatych, raków z mutacjami p53, zależnych od hormonów guzów piersi, prostaty i jajników, oraz przedrakowych uszkodzeń, takich jak polipowatość rodzinna jelit), infekcje wirusowe (w tym między innymi wirusem opryszczki, ospy, Epsteina-Barr, Sindbis i adenowirusem), autoalergie (w tym między innymi układowy liszaj rumieniowaty, mediowane odpornością zapalenie kłębuszków nerkowych, reumatoidalne zapalenie stawów, łuszczycę, zapalne choroby jelit i autoalergiczną cukrzycę), zaburzenia neurodegeneracyjne (w tym między innymi chorobę Alzheimera, związaną z AIDS demencję, chorobę Parkinsona, stwardnienie zanikowe boczne, barwnikowe zwyrodnienie siatkówki, zanik mięśni rdzeniowy i degenerację móżdż ku), AIDS, objawy mielodysplastyczne, anemię aplastyczną , zawały serca związane z uszkodzeniem niedotlenieniowym, udar i reperfuzję, arytmię, zapalenie stawów, choroby wątroby powodowane toksynami lub alkoholem, choroby hematologiczne (w tym między innymi przewlekłą anemię i anemię aplastyczną), choroby degeneracyjne układu mięśnioszkieletowego (w tym między innymi osteoporozę i zapalenie stawów), wrażliwe na aspirynę zapalenie zatok, mukowiscydozę, stwardnienie rozsiane i ból rakowy. Związki według wynalazku są także przydatne w kombinacji ze znanymi środkami przeciwrakowymi i cytotoksycznymi oraz zabiegami, w tym napromieniowaniem. Jeś li zwią zki komponuje się jako ustaloną dawkę , taka kombinacja produktów wykorzystuje związki według wynalazku w zakresie dawek opisanych poniżej i inny farmaceutycznie czynny środek w uzgodnionych zakresach dawek.
Związki o wzorze (V) można stosować kolejno ze znanymi środkami przeciwrakowymi lub cytotoksycznymi i zabiegami, w tym napromieniowaniem, gdy skład kombinacji jest nieodpowiedni. Szczególnie przydatne są kombinacje cytotoksyczne leków, w których drugi wybrany lek działa na inną fazę cyklu komórki, np. fazę S, niż niniejsze związki o wzorze (V), które wywierają wpływ na fazę G2-M.
Np. Inhibitory syntazy tymidilanu,
Środki sieciujące DNA
Inhibitory topoizomerazy I i II
Środki alkilujące DNA
Inhibitory reduktazy rybonukleozydów
Czynniki cytotoksyczne np. TNF-alfa lub
Inhibitory czynnika wzrostu np. MAB receptora HER 2
Niniejsze związki mogą występować jako wielokrotne izomery optyczne, geometryczne i stereoizomery. W zakres niniejszego wynalazku wchodzą wszystkie takie izomery i ich mieszaniny.
Związki według wynalazku może komponować z farmaceutycznym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem do podawania doustnego, dożylnego lub podskórnego. Kompozycja farmaceutyczna może być preparowana w klasyczny sposób z użyciem stałych lub ciekłych nośników, rozcieńczalników i dodatków właściwych dla żądanego sposobu podawania. Doustnie związki można podawać w postaci tabletek, kapsułek, granulek, proszków i tym podobnych. Związki podaje się w zakresie dawek od około 0,05 do 200 mg/kg dziennie, korzystnie mniej niż 100 mg/kg dziennie, w pojedynczej dawce lub w 2 do 4 podzielonych dawkach.
Związki o wzorze (V) wytwarza się według następujących schematów.
PL 197 404 B1
gdzie R3, R4, R5, R6, R8 i R15 są takie, jak powyżej i P1 oznacza grupę zabezpieczającą tlen. Związki o wzorze (V), w których W oznacza NR15 (R15 oznacza H) i X oznacza O, można wytwarzać tak, jak wyjaśniono na schemacie 1. Związek o wzorze XII, gdzie P1 oznacza grupę zabezpieczającą tlen, taką jak t-butylodimetylosilil, można wytwarzać ze związku o wzorze (VI) znanymi sposobami (to jest, Nicolaou, K.C., i in., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., (1997) 36, 166-168). Reakcja aldolowa związku o wzorze (XII) i związku o wzorze (XIV) daje związek o wzorze (XIII). Związek o wzorze (XIV) można wytwarzać znanymi sposobami (to jest, Schinzer, D., i in., Eur. Chem. Chron., (1996) 1, 7-10). Aldehyd o wzorze (XVIII) moż na wytwarzać ze zwią zku o wzorze (XV) w sposób pokazany na schemacie 1 lub stosują znane sposoby (to jest, Taylor, R.E., i in., Tetrahedron Lett., (1997), 38, 2061-2064). Związek o wzorze (XIX) można wytwarzać ze związku (XVIII) traktując aminą z użyciem warunków odwadniaPL 197 404 B1 jących takich jak katalityczny kwas p-toluenosulfonowy i azeotropowe usuwanie wody. Związek o wzorze (XX) można wytwarzać ze związku o wzorze (XIX) traktując reagentem allilującym takim jak bromek allilomagnezu. Związek o wzorze (XXI) można wytwarzać ze związków o wzorach (XIII) i (XX), przy pomocy standardowych środków sprzęgania wiązania amidowego (to jest DCC, BOP, EDC/HOBT, PyBrOP). Związek o wzorze (XXII) można wytwarzać ze związku o wzorze (XXI) w zamykającej pierścień reakcji podwójnej wymiany stosując katalizatory Grubbsa (RuCl2 (=CHPh) (PCY3)2; patrz Grubbs, R.H., i in., Angew. Chem. Int. Ed. Engl.; (1995) 34, 2039) lub Schrocka (patrz Schrock, R.R., i in., J. Am. Chem. Soc., (1990) 112, 3875). Odbezpieczanie związku o wzorze (XXI) z użyciem, np. gdy P1 oznacza grupę t-butylodimetylosililową, fluorowodoru w acetronitrylu lub fluorku tetra-n-butyloamoniowego w THF, daje związek o wzorze (V), gdzie Q oznacza grupę etylenową, W oznacza NR15 (R15 oznacza H), X oznacza O, R3, R4, R5, R6 są zdefiniowane jak opisano powyżej. Regioselektywne epoksydowanie związku o wzorze (V), w którym Q oznacza grupę etylenową, z użyciem dimetylodioksiranu daje związek o wzorze (V), w którym Q oznacza grupę oksiranową, W oznacza NR15 (R15 oznacza H), X oznacza O, oraz R3, R4, R5, R15 są zdefiniowane jak opisano powyżej.
Alternatywnie, związek o wzorze (VIII) można wytwarzać w reakcji związku o wzorze (XXIII) z magnezem i chlorkiem kwasowym (R5CH2COCl) z wytworzeniem zwią zku o wzorze (XXIV) (patrz np.: Heathcock, C.; i in., J. Org. Chem., 1990, 55, 1114-1117), następnie ozonolizę z wytworzeniem związku o wzorze (VIII) w sposób pokazany na schemacie 2.
Alternatywnie, związek o wzorze (XIV) można wytwarzać tak, jak pokazano na schemacie 3. Reakcja związku o wzorze (XXV) i pseudoefedryny daje związek o wzorze (XXVI). Związek o wzorze (XXVII) można wytwarzać ze związku o wzorze (XXVI) przez alkilowanie halogenkiem pentenylu, takim jak 5-bromopenten zgodnie ze sposobem Meyersa (to jest, Meyers, A.; i in., J. Am. Chem. Soc., 1994, 116, 9361-9362). Związek o wzorze (XXVIII) można wytwarzać ze związku o wzorze (XXVII) środkiem redukującym, takim jak borowodorek pirolidynylolitowy. Utlenianie związku o wzorze (XXVIII), z użyciem np. chlorochromianu pirydyniowego, daje związek o wzorze (XIV). Bezpośrednią konwersję związku o wzorze (XXVII) w związek o wzorze (XIV) można przeprowadzić środkiem redukującym, takim jak wodorek litowo-trietoksyglinowy.
PL 197 404 B1
Alternatywnie, związek o wzorze (XX) można wytwarzać z alliloglicyny w sposób pokazany na schemacie 4. Alliloglicynę można N-zabezpieczać stosując sposoby znane w tej dziedzinie z wytworzeniem związku o wzorze (XXIX), gdzie P2 oznacza odpowiednią grupę N-zabezpieczającą taką jak t-butyloksykarbonyl.
Ewentualnie, gdy R29 nie oznacza wodoru, związek o wzorze XXX można wytwarzać ze związku o wzorze XXIX przez alkilowanie halogenkiem alkilu w obecności zasady, takiej jak wodorek sodu. Związek o wzorze XXXI można wytwarzać ze związku o wzorze XXX stosując N,O-dimetylohydroksyloaminę i standardowe środki sprzęgające, takie jak EDCI i HOBT. Związek o wzorze XXXII można wytwarzać z hydroksaminianu XXXI traktując reagentem metaloorganicznym, takim jak halogenek alkilu lub arylomagnezu. Olefinowanie Wittiga związku o wzorze XXXII daje związek o wzorze XXXIII (reagent Wittiga wytwarza się jak opisuje Danishefsky, S.E.; i in., J. Org. Chem., 1996, 61, 7998-7999). N-odbezpieczanie związku o wzorze XXXIII z użyciem sposobów znanych w dziedzinie daje związek o wzorze XX.
Związek o wzorze (V), w którym W oznacza NR15 (R15 oznacza H), X oznacza tlen, i G oznacza 1,2-dipodstawioną olefinę, można wytwarzać w sposób pokazany na schemacie 5. Związek o wzorze (XXXV) można wytwarzać olefinowaniu Wittiga związku o wzorze (XXXII). Związek o wzorze (XXXIV) można wytwarzać sposobami znanymi w dziedzinie. Związek o wzorze (XXXVI) można wytwarzać
PL 197 404 B1 przez N-odbezpieczanie związku o wzorze (XXXV) stosując sposoby znane w dziedzinie. Związek o wzorze (XXXVII) można wytwarzać w reakcji sprzęgania związku o wzorze (XXXVI) i związku o wzorze (XIII) stosując standardowe środki sprzęgające, takie jak EDCI i HOBT. Związek o wzorze (XXXVIII) można wytwarzać ze związku o wzorze (XXXVII) sposobami opisanymi na schemacie 1 dla wytwarzania związku o wzorze (XXII). Stosując sposoby opisane na schemacie 1 (etapy o i p), związek o wzorze (XXXVIII) można przekształcić w związki o wzorze (V), gdzie W oznacza NR15 (R15 oznacza H), X oznacza tlen, i G oznacza 1,2-dipodstawioną olefinę.
Związek o wzorze (V), gdzie obie W i X oznaczają tlen, a G oznacza 1,2-dipodstawioną olefinę, można wytwarzać w sposób pokazany na schemacie 6. Związek o wzorze (XXXX) można wytwarzać ze związku o wzorze (XXXIX) traktując środkiem allilującym takim jak bromek allilomagnezu. Enancjomerycznie czysty XXXX można wytwarzać stosując reagenty chiralne (patrz, np.: Taylor, R.E.; i in., Tetrahedron Lett. 1997, 38, 2061-2064; Nicolaou, K.C.; i in., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1997, 36, 166-168, Keck, G., i in., J. Am. Chem. Soc., 1993, 115, 8467). Związek o wzorze XXXXI można wytwarzać ze związków o wzorze XXXX i XIII stosując standardowe sposoby estryfikacji, takie jak DCC i DMAP. Związek o wzorze XXXXII można wytwarzać ze związku o wzorze XXXXI poprzez reakcję podwójnej wymiany olefinowego zamykania pierścienia, jak opisano na schemacie 1 dla wytwarzania związku o wzorze XXII. Związki o wzorze (V), w których obie W i X oznaczają tlen, i G oznacza 1,2-dwupodstawioną olefinę można wytwarzać ze związku o wzorze XXXXII przez odbezpieczanie (gdy Q oznacza grupę etylenową) i, jeśli trzeba, epoksydowanie (gdy Q oznacza grupę oksiranową) jak opisano powyżej.
PL 197 404 B1
Związek o wzorze (V), w którym obie W i X oznaczają tlen, i G oznacza alkil, podstawiony alkil, aryl, heteroaryl, bicykloaryl lub bicykloheteroaryl, można wytwarzać w sposób pokazany na schemacie 7. Związek o wzorze XXXXIV można wytwarzać przez allilowanie związku o wzorze XXXXIII, gdzie G oznacza alkil, podstawiony alkil, aryl, heteroaryl, bicykloaryl lub bicykloheteroaryl, w reakcji z reagentem allilującym, takim jak bromek allilomagnezu. Związek o wzorze XXXXV można wytwarzać ze związku o wzorze XXXXIV przez estryfikację związkiem o wzorze XIII stosując, np., DCC i DMAP. Związek o wzorze XXXXVI można wytwarzać ze związku o wzorze XXXXV metodą reakcji podwójnej wymiany zamykającej pierścień, jak opisano powyżej. Postępując według sposobu wyjaśnionego powyżej dla schematu 1, związek o wzorze XXXXVI można przekształcić w związki o wzorze (V) przez odbezpieczanie i następne epoksydowanie.
Związek o wzorze (V), w którym W oznacza NR15 (R15 oznacza H), X oznacza tlen i G oznacza alkil, podstawiony alkil, aryl, heteroaryl, bicykloaryl lub bicykloheteroaryl, można wytwarzać w sposób pokazany na schemacie 8. Związek o wzorze (XXXVII) można wytwarzać w reakcji związku o wzorze (XXXXIII), gdzie G oznacza alkil, podstawiony alkil, aryl, heteroaryl, bicykloaryl lub bicykloheteroaryl, i aminy w warunkach odwadniania. Związek o wzorze (XXXXVIII) można wytwarzać ze związku o wzorze (XXXXVII) traktują c ś rodkiem allilują cym, takim jak bromek allilomagnezu. Zwią zek o wzorze (XXXXIX) można wytwarzać ze związku o wzorze (XXXXVIII) i związku o wzorze (XIII) standardowymi technikami sprzęgania wiązania amidowego stosując, np., EDCI i HOBT. Związek o wzorze L można wytwarzać ze związku o wzorze (XXXXIX) w reakcji podwójnej wymiany zamykającej pierścień, jak opisano powyżej. Postępując według sposobu pokazanego powyżej dla schematu 1, związek o wzorze (L) można przekształcić w związki o wzorach (V) przez odbezpieczanie i dalsze epoksydowanie.
PL 197 404 B1
Związek o wzorze (V), w którym X oznacza tlen i Q oznacza olefinę, można wytwarzać ze związku o wzorze (V), w którym X oznacza tlen i Q oznacza pierścień oksiranowy, traktując reaktywnym metalocenem, takim jak tytanocen, cyrkonocen lub niobocen w sposób pokazany na schemacie 9 (patrz np. R. Schobert i U. Hohlein, Synlett (1990), 465-466).
Związek o wzorze (V), w którym X oznacza tlen i W oznacza NR15, gdzie R15 oznacza wodór, można wytwarzać ze związku o wzorze (V), w którym X i W oznaczają tlen, w sposób pokazany na schemacie 10. Związek o wzorze (CIII) można wytwarzać ze związku o wzorze (V), w którym X i W oznaczają tlen, przez tworzenie kompleksu pi-allilopalladowego stosując, np., tetrakistrifenylofosfinopallad, następnie traktując azydkiem sodu (patrz, np. : Murahashi, S.-I.; i in., J. Org. Chem. 1989, 54, 3292). Dalsza redukcja związku o wzorze CIII środkiem redukującym, takim jak trifenylofosfina, daje związek o wzorze (CIV). Związek o wzorze (V), w którym X oznacza tlen i W oznacza NR15, gdzie R15 oznacza wodór, można wytwarzać ze związku o wzorze CIV przez makrolaktamizację stosując, np., azydek difenylofosforylu lub heksafluorofosforan bromotripirolidynofosfoniowy (PyBroP).
Ocenę in vitro biologicznej czynności związków o wzorze (V) przeprowadzono jak następuje:
Polimeryzacja tubuliny in vitro. Tubulinę z mózgu cielęcia po dwu cyklach (2X) wytworzono według procedury Williamsa i Lee (patrz Williams, R.C., Jr., i Lee, J. C. Preparation of tubulin from brain. Methods in Enzymology 85, Pt. D: 376-385, 1982) i przechowywano w ciekłym azocie przed użyciem. Oceny ilościowej zdolności polimeryzacyjnej tubuliny dokonuje się według zmodyfikowanej procedury Swindella, i in., (patrz Swindell, C.S., Krauss, N-E., Horwitz, S.B., i Ringel, I. Biologically active taxol analogues with deleted A-ring side chain substituents and variable C-2' configurations. J. Med. Chem. 34: 1176-1184, 1991). Te modyfikacje, w części, powodują ujawnienie zdolności polimeryzacyjnej tubuliny jako skutecznego stężenia dla dowolnego danego związku. W tym sposobie różne stężenia związku w buforze polimeryzacji (0,1 M MES, 1 mM EGTA, 0,5 mM MgCl2, pH 6,6) dodaje się do tubuliny w buforze polimeryzacji w temperaturze 37°C w dołkach mikrokuwety spektrofotometru Beckmana (Beckman Instruments) Model DU 7400 UV. Stosuje się końcowe stężenie białka 1,0 mg/ml i stężenie związku ogólnie 2,5, 5,0, i 10 μΜ. Początkowe nachylenia zmiany Od mierzonej co 10 s przeliczono w programie towarzyszącym przyrządowi po zdefiniowany ręcznym początku i końca okresu liniowego regionu obejmującego co najmniej 3 punkty czasowe.
W tych warunkach liniowe wariancje wynosiły ogólnie <10-6, nachylenia wahały się od 0,03 do 0,002 jednostki absorbancji/minutę, a maksimum absorbancji wynosiło 0,15 jednostki absorbancji. Skuteczne stężenie (EC0,01) zdefiniowano jako interpolowane stężenie zdolne do indukowania początkowego nachylenia 0,01 OD/minutę i oblicza się je stosując wzór: EC0,01 - stężenie/nachylenie. Wartości EC0,01 wyrażone jako średnie ze standardowym odchyleniem otrzymano z 3 różnych stężeń. Wartości eC0,oi dla związków w wynalazku mieszczą się w zakresie 0,01-1000 μM.
PL 197 404 B1
Cytoksyczność (in vitro)
Cytoksyczność oceniano w komórkach ludzkiego raka okrężnicy HCT-116 w próbie MTS (3-(4,5-dimetylotiazol-2-ilo)-5-(3-karboksymetoksyfenylo)-2-(4-sulfenylo)-2H-tetrazoliowa sól wewnętrzna) opisanej u T.L. Rissa, i in., Comparison of MTT, XTT, and a novel tetrazolium compound MTS for in vitro proliferation and chemosensitivity assays., Mol. Biol. Cell 3 (Suppl.): 184a, 1992. Komórki umieszczono na płytkach przy 4000 komórek/dołek w 96-dołkowych płytkach do mikromiareczkowania i 24 godziny później dodano leki i seryjnie rozcieńczono. Komórki inkubowano w temperaturze
37°C przez 72 godziny, po czym dodano barwnik tetrazoliowy, MTS, przy 333 μg/ml (końcowe stężenie), w kombinacji ze środkiem sprzęgającym elektrony, metosiarczanem fenazyny przy 25 μM (końcowe stężenie). Enzym dehydrogenaza w żywych komórkach redukuje MTS do postaci, która absorbuje światło przy 492 nM, co można ilościowo określić w spektrofotometrze. Im większa absorbancja, tym większa liczba żywych komórek. Wyniki wyraża się jako IC50, co jest stężeniem leku potrzebnym do inhibicji namnażania komórki (to jest absorbancji przy 450 nM) do poziomu 50% nietraktowanych kontrolnych komórek. Wartości IC50 dla związków według wynalazku mieszczą się w zakresie 0,01 - 1000 nM.
Poniższe przykłady ilustrują niniejszy wynalazek.
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihydroksy-5,5,7,9-tetrametylo-16-[1-metylo-2-(2-metylo-4-tiazolilo)etenylo]-1-aza-13(E)-cykloheksadeceno-2,6-dion
A. N-[(2-metylo)-1-propenylo]morfolina.
Do mieszanej morfoliny (165,5 g, 1,9 mol) dodano aldehyd masłowy (173 ml, 1,9 mol) z szybkością nie pozwalającą na przekroczenie temperatury reakcji 30°C. Po zakończeniu dodawania mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, a następnie kolbę wyposażono w pułapkę Deana-Starka i ogrzewano w temperaturze 160°C przez 20 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono następnie do temperatury pokojowej, i kolbę wyposażono w kolumnę destylacyjną Vigreux. Destylacja pod silnie zmniejszonym ciśnieniem dała 135 g (50%) związku A jako przejrzystego bezbarwnego oleju. MS (M+H, 142).
B. 2,2-dimetylo-3-oksopentanal.
Do mieszanego roztworu chlorku propionylu (44 ml, 0,50 mol) w eterze (135 ml) w temperaturze 0°C pod azotem dodano roztwór związku A (69 g, 0,50 mol) w eterze (135 ml) w czasie 45 minut. Po zakończeniu dodawania mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze wrzenia przez 2 godziny, a następnie mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną przesączono, i placek filtracyjny przemyto eterem (50 ml). Składniki lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość roztworzono w H2O (80 ml) i pH roztworu ustawiono na 4. Dodano eter (80 ml) i dwufazową mieszaninę mieszano przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną wylano do rozdzielacza, warstwy oddzielono, i warstwę wodną ekstrahowano eterem (5 x 100 ml). Połączone składniki organiczne osuszono (MgSO4), przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość destylowano pod silnie zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem 10,4 g (16%) związku B jako przejrzystego, bezbarwnego oleju. MS (M-H, 127).
PL 197 404 B1
C. 4-t-butylodimetylosililoksy-5,5-dimetylo-6-okso-1-okten.
Do roztworu (-)-B-metoksydiizopinokamfenyloboranu (25,7 g, 81 mmol) w eterze (80 ml) w temperaturze 0°C pod azotem dodano 1,0 M bromek allilomagnezu w eterze (77 ml, 77 mmol) w czasie 1,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 25°C przez godzinę, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość ekstrahowano pentanem (2 x 150 ml), i ekstrakty przesączono przez celit pod azotem. Połączone ekstrakty odparowano następnie pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem B-allilodiizopinokamfenyloboranu. Tę substancję rozpuszczono w eterze (200 ml) i ochłodzono do -100°C pod azotem. Następnie dodano roztwór związku B (11,42 g, 89 mmol) w eterze (90 ml) w temperaturze -78°C w czasie 1 godziny. Mieszaninę reakcyjną mieszano jeszcze przez 0,5 godziny i dodano metanol (1,5 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej, potraktowano 3 N NaOH (32 ml) i 30% H2O2 (64 ml), a następnie trzymano w temperaturze wrzenia przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, warstwy oddzielono i fazę organiczną przemyto H2O (500 ml). Połączone wodne popłuczyny powtórnie ekstrahowano eterem (2 x 100 ml). Połączone organiczne ekstrakty przemyto nasyconym wodnym roztworem NaCl (100 ml), osuszono (MgSO4), przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Tę pozostałość rozpuszczono w CH2Cl2 (250 ml), ochłodzono do 0°C i dodano diizopropyloetyloaminę (93 ml, 535 mmol). Do mieszanego roztworu dodano następnie t-trifluorometanosulfonian butylodimetylosililu (69 g, 260 mmol) powoli, aby nie zwiększyć temperatury powyżej 10°C. Po zakończeniu dodawania mieszaninę reakcyjną wylano do H2O (650 ml), warstwy oddzielono i warstwę wodną ekstrahowano CH2Cl2 (2 x 650 ml). Połączone składniki organiczne osuszono (Na2SO4), przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej z elucją heksanami, następnie 10% EtOAc/heksany z wytworzeniem 17,2 g (78%) związku C jako przejrzystego, bezbarwnego oleju. Nadmiar enancjomeryczny okazał się wynosić 94% według analizy 1H NMR estru Moshera alkoholu. 13C NMR (CDCl3, 80 MHz) δ 215,8, 136,1, 116,5, 52,8, 39,0, 31,9, 26,0, 22,4, 20,1, 18,1, 7,6, -3,6, -4,4.
D. 3-t-butylodimetylosiloksy-4,4-dimetylo-5-oksoheptanal.
Przez roztwór związku C (10,8 g, 38,0 mmol) w CH2Cl2 w temperaturze -78°C barbotowano O3, dopóki roztwór pozostawał niebieski (1 godzina). Następnie barbotowano O2 przez 15 minut, po czym N2 przez 30 minut, i roztwór stał się przejrzysty. Następnie dodano trifenylofosfinę (10 g, 38 mmol) i mieszaninę reakcyjną ogrzano do -35°C i trzymano przez 16 godzin. Skł adniki lotne usunię to pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej z elucją 8% EtOAc/heksany z wytworzeniem 8,9 g (74%) związku D jako przejrzystego, bezbarwnego oleju. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 9,75 (m, 1H), 4,53 (t, J=4,8 Hz, 1H), 3,40-3,60 (m, 4H), 1,10 (s, 3H), 1,07 (s, 3H), 0,98 (t, J=7,0 Hz, 3H), 0,83 (s, 9H), 0,07 (s, 3H), 0,04 (s, 3H).
E. Kwas 3-t-butylodimetylosiloksy-4,4-dimetylo-5-oksoheptanowy.
Do roztworu związku D (3,90 g, 13,6 mmol) w t-butanolu (75 ml) dodano 2-metylo-2-buten (5,85 ml,
55,2 mmol), a następnie roztwór chlorynu sodu (4,61 g, 40,8 mmol) i jednozasadowego fosforanu sodu (2,81 g, 20,4 mmol) w H2O (15 ml) dodano kroplami w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 0,5 godziny i następnie rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano H2O (150 ml), następnie ekstrahowano EtOAc (3 x 150 ml). Połączone organiczne ekstrakty osuszono (MgSO4), przesączono i składniki lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej z elucją 20% EtOAc/heksany/1% AcOH z wytworzeniem 3,79 g (92%) związku E jako przejrzystego, bezbarwnego, lepkiego oleju. MS (M+H, 303)
F. (R,R)-N-(2-hydroksy-1-metylo-2-fenetylo)-N,2-(S)-dimetylo-6-heptenoamid.
Zawiesinę LiCl (6,9 g, 0,16 mol) i wcześniej wytworzonego diizopropyloamidku litu (Aldrich, 2,0 M roztwór w heptanie/etylobenzenie/THF, 27,6 ml, 55 mmol) w dodatkowym THF (70 ml) w temperaturze -78°C potraktowano kroplami roztworem (R,R)-N-(2-hydroksy-1-metylo-2-fenyloetylo)-N-metylopropionamidu (6,0 g, 27 mmol, Meyers, A.G. i in. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 9361) w THF (30 ml) w czasie min. Jasnożółtą mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze -78°C (1 godzina), w temperaturze 0°C (15 minut), i w temperaturze 25°C (5 minut) po czym ochłodzono do 0°C i potraktowano roztworem 5-bromo-1-pentenu (4,8 ml, 40 mmol) w THF (5 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0°C (24 godziny), wylano do nasyconego wodnego roztworu NH4Cl (100 ml) i EtOAc (100 ml). Dwie fazy oddzielono i fazę wodną ekstrahowano EtOAc (3 x 100 ml) . Organiczne ekstrakty połączono, przemyto nasyconym wodnym roztworem NaCl (200 ml), osuszono (Na2SO4) i zatężono
PL 197 404 B1 pod zmniejszonym ciśnieniem. Chromatografia rzutowa (SiO2, 4,0 x 25 cm, 2% MeOH-CHCl3) dała związek F (6,9 g, 88%) jako bladożółty olej. MS (ESI+): 290 (M+H)+; MS(ESI-): 288,2 (M-H)-.
G. (S)-2-metylo-6-heptenol
Do 250 ml okrągłodennej kolby w temperaturze 0°C wprowadzono kolejno pirolidynę (2,6 ml, 30 mmol) i kompleks BH3-THF (1,0 M w THF, 31 ml, 30 mmol). Kompleks borowodór-pirolidyna ogrzano do 25°C (1 godzina), znów ochłodzono do 0°C i potraktowano n-butylolitem (1,6 M w heksanie, 19 ml, 30 mmol) kroplami w czasie 30 min, starannie utrzymując wewnętrzną temperaturę poniżej 5,5°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0°C jeszcze przez 30 minut, po czym dodano kroplami roztwór związku F (3,0 g, 10 mmol) w THF (23 ml) w czasie 10 minut. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 25°C (6 godzin), po czym zatrzymano dodając kroplami wodny roztwór 3 N HCl (25 ml). Mieszaninę reakcyjną wylano następnie do wodnego roztworu 1 N HCl (200 ml) i ekstrahowano Et2O (4 x 80 ml). Połączone składniki organiczne przemyto mieszaniną 1:1 nasycony wodny roztwór NaCl - wodny roztwór 1 N HCl (2 x 150 ml) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Dodano do pozostałości roztwór wodny NaOH (1 N, 200 ml) i zawiesinę mieszano przez 30 minut. Mieszaninę ekstrahowano Et2O (3 x 100 ml) i połączone warstwy eterowe przemyto mieszaniną 1:1 nasycony wodny roztwór NaCl - wodny roztwór 1 N NaOH (2 x 200 ml), osuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Chromatografia rzutowa (SiO2, 4,0 x 25 cm, 15-25% Et2O-pentan, elucja gradientem) dała związek G (1,26 g, 95%) jako bezbarwny olej. [a]D25 -11 (c 12, CH2Cl2).
H. (S)-2-metylo-6-heptenal.
Roztwór związku G (0,24 g, 1,9 mmol) w CH2Cl2 (6 ml) potraktowano chlorochromianem pirydyniowym (0,61 g, 2,8 mmol) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 25°C przez 5 godzin. Powstałą ciemnobrunatną lepką zawiesinę przepuszczono przez warstwę żel krzemionkowy-Celite (Celite 1,0 x 1 cm na wierzchu SiO2, 1,0 x 5 cm, z elucją 50 ml CH2Cl2). Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem surowego związku H (0,15 g, 63%) jako bezbarwnego oleju, który był dostatecznie czysty, aby stosować go w dalszych reakcjach. 1H NMR (300 MHz, CD2Cl2) δ 9,62 (s, 1H), 5,88-5,68 (m, 1H), 5,13-4,92 (m, 2H), 2,37-2,24 (m, 1H), 2,15-2,05 (m, 2H), 1,62-1,78 (m, 1H), 1,51-1,32 (m, 3H), 1,07 (d, 3H, J = 7,0 Hz).
I. Kwas (3S,6R,7S,8S)-3-t-butylodimetylosiloksy-4,4,6,8-tetrametylo-7-hydroksy-5-okso-12-tridecenowy.
Do wcześniej wytworzonego roztworu LDA (Aldrich, 2,0 M roztwór w heptanie/etylobenzenie/THF, 3,8 ml, 7,6 mmol) w dodatkowym THF (25 ml) w temperaturze -78°C dodano roztwór związku E (1,0 g, 3,4 mmol) w THF (5 ml) kroplami w czasie 3 min. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze -78°C (10 minut), ogrzano do -40°C (20 minut) i znów ochłodzono do -78°C, po czym dodano związek H (0,56 g, 4,4 mmol) w THF (5 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzano do -40°C, mieszano przez godzinę i rozcieńczono nasyconym wodnym roztworem NH4Cl (50 ml). Dwie warstwy oddzielono i fazę wodną ekstrahowano EtOAc (4 x 50 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto nasyconym wodnym roztworem NaCl (100 ml), osuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Chromatografia rzutowa (SiO2, 2,5 x 20 cm, 2-5% MeOH-CHCl3, elucja gradientem), następnie oddzielanie HPLC (YMC S-10, ODS, kolumna 30 x 500 mm, z elucją MeOH przy natężeniu przepływu 20 ml/min) dało żądany syn-aldol, związek I (0,60 g, 43%) i niepożądany diastereomer (0,32 g, 22%) wraz z substratem E (~10%).
MS (ESI+): 879,3 (2M+Na)+, 451,2 (M+Na)+, 429,2 (M+H)+;
MS(ESI-): 427,3 (M-H)-.
Stereochemię potwierdzono przez bezpośrednie porównanie widm 13C i 1H NMR kolejnych estrowych pochodnych (użytych w syntezie Epotilonu C) z samym związkiem pośrednim wcześniej opisanym przez K.C. Nicolaou i in. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1997, 36, 166.
J. Kwas (S)-2-[N-[(t-butyloksy)karbonylo]amino]-pentenowy.
Roztwór kwasu L-2-amino-4-pentenowego (NovaBiochem, 3,0 g, 26 mmol) w THF-H2O (1:1, 200 ml) w temperaturze 0°C potraktowano kolejno NaHCO3 (6,6 g, 78 mmol) i diwęglanem di-t-butylu (10,4 g, 1,8 mmol). Mieszaninę reakcyjną ogrzano do 25°C i mieszano przez 16 godzin. Odczyn pH mieszaniny ustawiono na 4 ostrożnie dodając nasycony wodny roztwór kwasu cytrynowego w temperaturze 0°C i mieszaninę ekstrahowano EtOAc (4 x 50 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto nasyconym wodnym roztworem NaCl (75 ml), osuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Chromatografia rzutowa (SiO2, 4,0 x 6 cm, 5-10% MeOH-CHCl3, elucja gradientem) dała związek J (5,5 g, 99%) jako bezbarwny olej. MS(ESI-): 429,3 (2M-H)-, 214,1 (M-H)-.
PL 197 404 B1
K. (S)-2-(N2-[(t-butyloksy)karbonylo]amino]-N-metoksy-N-metylo-4-pentenoamid.
Roztwór związku J (2,9 g, 13 mmol) w CHCl3 (55 ml) w temperaturze 0°C potraktowano kolejno chlorowodorkiem N,O-dimetylohydroksyloaminy (1,4 g, 15 mmol), 1-hydroksybenzotriazolem (2,0 g, 15 mmol), 4-metylomorfoliną (4,4 ml, 40 mmol) i chlorowodorkiem 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (3,4 g, 18 mmol). Mieszaninę reakcyjną stopniowo ogrzano do 25°C, mieszano przez 16 godzin i rozcieńczono H2O (100 ml). Dwie warstwy oddzielono i fazę wodną ekstrahowano EtOAc (3 x 75 ml). Połączone fazy organiczne przemyto wodnym 5% roztworem HCl (100 ml), nasyconym wodnym roztworem NaHCO3 (100 ml), nasyconym wodnym roztworem NaCl (100 ml), osuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Chromatografia rzutowa (SiO2, 3,0 x 20 cm, 25-50% EtOAc-heksan, elucja gradientem) dała związek K (2,5 g, 71%) jako bezbarwny olej. MS (ESI+): 258,9 (M+H)+, 202,9 (M-izobutylen), 158,9 (M-BOC); MS(ESI-): 257,2 (M-H)-.
L. (S)-3-[N-[(t-butyloksy)karbonylo]amino]-5-heksen-2-on.
Roztwór związku K (2,5 g, 1,0 mmol) w THF (65 ml) w temperaturze 0°C potraktowano bromkiem metylomagnezu (3,0 M w Et2O, 8,1 ml, 2,4 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0°C (2,5 godziny) i ostrożnie wylano do nasyconego wodnego roztworu NH4Cl (100 ml). Dwie warstwy oddzielono i fazę wodną ekstrahowano EtOAc (3 x 75 ml). Połączone organiczne ekstrakty przemyto nasyconym wodnym roztworem NH4Cl (75 ml), H2O (75 ml), nasyconym wodnym roztworem NaCl (75 ml), osuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Chromatografia rzutowa (SiO2, 3,0 x 20 cm, 10-25% EtO-Ac-heksan, elucja gradientem) dała (S)-2-[N-[(t-butyloksy)karbonylo]amino]-5-heksen-2-on (2,2 g, 67%) jako bezbarwny olej. MS (ESI+): 213,9 (M+H)+, 157,9 (M-izobutylen), 113,9 (M-BOC); MS(ESI-): 212,2 (M-H)-.
M. (S)-4-[3-[N-[(t-butyloksy)karbonylo]amino]-2-metylo-1(E),5-heksadienylo]-2-metylotiazol.
Roztwór tlenku 2-metylo-4-tiazolilometylodifenylofosfiny (2,5 g, 8,0 mmol, Danishefsky i in. J. Org. Chem. 1996, 61, 7998) w THF (38 ml) w temperaturze -78°C potraktowano n-butylolitem (1,6 M w heksanie, 5,2 ml, 8,4 mmol) kroplami w czasie 5 min. Powstałą jaskrawopomarańczową mieszaninę mieszano przez 15 minut w temperaturze -78°C i potraktowano roztworem związku L (0,81 g, 3,8 mmol) w THF (5 ml). Po 10 minutach w temperaturze -78°C łaźnię chłodzącą usunięto i mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do 25°C (2 godziny). Mieszaninę wylano do nasyconego wodnego roztworu NH4Cl (50 ml) i dwie warstwy oddzielono. Fazę wodną ekstrahowano Et2O (3 x 50 ml) i połączone organiczne ekstrakty przemyto kolejno H2O (75 ml), nasyconym wodnym roztworem NaHCO3 (75 ml), nasyconym wodnym roztworem NaCl (75 ml), osuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Chromatografia rzutowa (SiO2, 4,0 x 30 cm, 10-20% EtOAc-heksan, elucja gradientem) dała związek M (0,23 g, 18%) jako bezbarwny olej wraz z odzyskanym początkowym ketonem (20-30%). MS (ESI+): 309,1 (M+H)+, 253,0 (M-izobutylen); MS(ESI-): 307,3 (M-H)-.
N. (S)-4-(3-amino-2-metylo-1(E),5-heksadienylo)-2-metylotiazol.
Związek M (0,15 g, 0,49 mmol) potraktowano 4,0 N HCl w 1,4-dioksanie (5 ml) w temperaturze 0°C (30 min) pod Ar. Składniki lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i powstałą białą pianę rozpuszczono w zimnym nasyconym wodnym roztworze NaHCO3 (3 ml). Roztwór ekstrahowano EtOAc (4 x 10 ml) i połączone warstwy EtOAc osuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Chromatografia rzutowa (SiO2, 1,0 x 5 cm, 5-10% MeOH-CHCl3, elucja gradientem) dała związek N (88 mg, 88%) jako bezbarwny olej. MS (ESI+): 209,0 (M+H)+; MS (ESI-): 207,2 (M-H)-.
O. (3S,6R,7S,8S)-N-(S)-[1-(2-metylo-4-tiazolilo)-2-metylo-1(E),5-heksadien-3-ylo]-3-t-butylodimetylosiloksy-4,4,6,8-tetrametylo-7-hydroksy-5-okso-12-tridecenoamid.
Roztwór związku M (88 mg, 0,42 mmol) w DMF (1,3 ml) w temperaturze 0°C potraktowano kolejno związkiem I (0,15 g, 0,35 mmol), 1-hydroksybenzotriazolem (49 mg, 0,36 mmol), chlorowodorkiem 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (0,10 g, 0,52 mmol). Mieszaninę reakcyjną stopniowo ogrzano do 25°C, mieszano przez 15 godzin i rozcieńczono H2O (3 ml). Mieszaninę ekstrahowano EtOAc (3 x 10 ml), połączone fazy organiczne przemyto wodnym roztworem 5% HCl (10 ml), nasyconym wodnym roztworem NaHCO3 (10 ml), nasyconym wodnym roztworem NaCl (10 ml), osuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Chromatografia rzutowa (SiO2, 1,5 x 20 cm, 2,5% MeOH-CHCl3) dała związek O (0,17 g, 77%) jako białą pianę. MS (ESI+): 619,3 (M+H)+.
P. [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4-t-butylodimetylosiloksy-8-hydroksy-5,5,7,9-tetrametylo-16-[1-metylo-2-(2-metylo-4-tiazolilo)etenylo]-1-aza-13(E)-cykloheksadeceno-2,6-dion.
Roztwór związku O (17 mg, 27 mmol) w odgazowanym benzenie (8,0 ml) potraktowano katalizatorem Grubba (dichlorek [bis(tricykloheksylofosfino)benzylidynorutenu, Strem Chemicals, 11 mg, 14 mmol) pod Ar. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 25°C przez 15 godzin i potrakto16
PL 197 404 B1 wano ponownie dodatkową porcją katalizatora (5,0 mg, 4,5 mmol). Po 7 dodatkowych godzinach benzen usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i czarną lepką pozostałość przepuszczono przez warstwę żelu krzemionkowego (1,0 x 3 cm) z elucją Et2O (25 ml). Eluent zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem rozdzielanej mieszaniny 5:1 (E/Z) izomerów geometrycznych. PTLC (SiO2, płytka 1 mm, 2 elucje roztworem 1:1:1 heksan-toluen-octan etylu) dała izomer E związku P (5,1 mg, 34%) i odpowiedni izomer Z (1,0 mg, 6,7%). Dla związku P: MS (ESI+): 1181,7 (2M+H)+, 591,4 (M+H)+. Dla izomeru Z: MS (ESI+): 1181,5 (2M+H)+, 613,2 (M+Na)+, 591,2 (M+H)+; MS (ESI-): 589,3 (M-H)-.
Q. [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihydroksy-5,5,7,9-tetrametylo-16-[1-metylo-2-(2-metylo-4-tiazolilo)etenylo]-1-aza-13(E)-cykloheksadeceno-2,6-dion.
Do fiolki o pojemności około 3,696 ml (1 drachma) ze związkiem P (2,3 mg, 3,9 mmol) w CH2Cl2 (0,4 ml) w temperaturze 0°C dodano kwas trifluorooctowy (0,1 ml). Mieszaninę reakcyjną zamknięto pod warstwą Ar i mieszano w temperaturze 0°C. Po 4 godzinach składniki lotne usunięto w stałym strumieniu Ar w temperaturze 0°C. Dodano do pozostałości nasycony wodny roztwór NaHCO3 (1 ml) i EtOAc (1 ml) i dwie warstwy oddzielono. Fazę wodną ekstrahowano EtOAc (4 x 1 ml) i połączone warstwy EtOAc osuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. PTLC (SiO2, 20 x 10 x 0,025 cm, z elucją 5% MeOH-CHCl3) dała [4S-[4R*,7S*,8S*,9R*,15R*(E)])-4,8-dihydroksy-5,5,7,9-tetrametylo-16-(1-metylo-2-(2-metylo-4-tiazolilo)etenylo]-1-aza-13(E)-cykloheksadeceno-2,6-dion (1,3 mg, 68%) jako białą warstwę. MS (ESI+): 953,5 (2M+H)+, 477,3 (M+H)+; MS (ESI-): 475,5 (M-H)-.
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12,16-pentametylo-3-[1-metylo-2-(2-metylo-4-tiazolilo)etenylo]-4-aza-17-oksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion
A. Kwas (3S,6R,7S,8S,12R,13S,15S)-15-azydo-12,13-epoksy-4,4,6,8,12,16-heksametylo-7-hydroksy-17-(2-metylo-4-tiazolilo)-5-okso-16-heptadecenowy.
Roztwór epotilonu B (0,35 g, 0,69 mmol) w odgazowanym THF (4,5 ml) potraktowano katalityczną ilością (80 mg, 69 mmol) tetrakis(trifenylofosfino)palladu (0) i zawiesinę mieszano w temperaturze 25°C pod Ar przez 30 minut. Powstały jasnożółty, jednorodny roztwór potraktowano od razu roztworem azydku sodu (54 mg, 0,83 mmol) w odgazowanej H2O (2,2 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do 45°C przez godzinę, rozcieńczono H2O (5 ml) i ekstrahowano EtOAc (4x7 ml). Organiczne ekstrakty przemyto nasyconym wodnym roztworem NaCl (15 ml), osuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (SiO2, 3,0 x 15 cm, 95:5,0:0,5 CHCl3-MeOH-AcOH) z wytworzeniem związku A (0,23 g, 61%) jako bezbarwnego oleju. MS (ESI+): 551 (M+H)+; MS (ESI-): 549 (M-H)-.
B. Kwas (3S,6R,7S,8S,12R,13S,15S)-15-amino-12,13-epoksy-4,4,6,8,12,16-heksametylo-7-hydroksy-17-(2-metylo-4-tiazolilo)-5-okso-16-heptadecenowy
Roztwór związku A (0,23 g, 0,42 mmol) w THF (4,0 ml) potraktowano H2O (23 ml, 1,25 mmol) i osadzoną na polimerze trifenylofosfiną (Aldrich, polistyren sieciowany 2% DVB, 0,28 g, 0,84 mmol) w temperaturze 25°C. Powstałą zawiesinę mieszano w temperaturze 25°C pod Ar (32 godziny), przesączono przez warstwę celitu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (SiO2, 1,5 x 10 cm, 95:5,0:0,5 do 90:10:1,0 CHCl3-MeOH-AcOH, elucja gradientem) z wytworzeniem związku B (96 mg, 44%) jako bezbarwnego oleju. MS (ESI+): 525,2 (M+H)+; MS (ESI-): 523,4 (M-H)-.
Alternatywnie, do 25 ml okrągłodennej kolby z wprowadzonym związkiem A (0,26 g, 0,47 mmol) i PtO2 (0,13 g, 50% wagowych) dodano absolutny EtOH pod Ar. Powstałą czarną mieszaninę mieszaPL 197 404 B1 no pod ciśnieniem 101,325 kPa (1 atmosfera) H2 przez 10 godzin, po czym układ przedmuchano N2 i dodano jeszcze PtO2 (65 mg, 25% wagowych). Ponownie mieszaninę reakcyjną mieszano pod warstwą H2 przez 10 godzin. Układ przedmuchano następnie N2 i mieszaninę reakcyjną przesączono przez warstwę Celite z elucją CH2Cl2 (3 x 25 ml). Rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono jak opisano powyżej z wytworzeniem związku B (0,19 g, 75%).
Alternatywnie, roztwór związku A (20 mg, 36 mmol) w THF (0,4 ml) potraktowano trifenylofosfiną (19 mg, 73 mmol) pod Ar. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do 45°C, mieszano przez 14 godzin i ochłodzono do 25°C. Powstały iminofosforowodór potraktowano wodorotlenkiem amonu (28%, 0,1 ml) i ponownie mieszaninę reakcyjną ogrzano do 45°C. Po 4 godzinach składniki lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono jak opisano powyżej z wytworzeniem związku B (13 mg, 70%).
C. [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12,16-pentametylo-3-[1-metylo-2-(2-metylo-4-tiazolilo)etenylo]-4-aza-17-oksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion.
Roztwór związku B (0,33 g, 0,63 mmol) w odgazowanym DMF (250 ml) potraktowano stałym NaHCO3 (0,42 g, 5,0 mmol) i azydkiem difenylofosforylu (0,54 ml, 2,5 mmol) w temperaturze 0°C pod Ar. Powstałą zawiesinę mieszano w temperaturze 4°C przez 24 godziny, rozcieńczono buforem fosforanowym (250 ml, pH=7) w temperaturze 0°C i ekstrahowano EtOAc (5 x 100 ml). Organiczne ekstrakty przemyto 10% wodnym roztworem LiCl (2 x 125 ml), osuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość najpierw oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (SiO2, 2,0 x 10 cm, 2-5% MeOH-CHCl3, elucja gradientem) i następnie ponownie oczyszczono stosując Chromatotron (2 mm SiO2, wirnik GF, 2-5% MeOH-CHCl3, elucja gradientem) z wytworzeniem tytułowego związku (0,13 g, 40%) jako bezbarwnego oleju: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 6,98 (s, 1 H), 6,71 (d, 1 H, NH, J = 8,1 Hz), 6,56 (s, 1 H), 4,69-4,62 (m, 1 H), 4,18-4,12 (m, 1 H), 4,01-3,96 (m, 1 H), 3,86 (s, 1 H), 3,38-3,34 (m, 1 H), 2,82 (dd, 1 H, J = 5,6, 6,0 Hz), 2,71 (s, 3 H), 2,58 (s, 1 H), 2,43 (dd, 1 H, J = 9,0, 14,5 Hz), 3,34 (dd, 1 H, J = 3,0, 14,5 Hz), 2,14 (s, 3 H), 2,05-1,92 (m, 2 H), 1,82-1,41 (seria multipletów, 7 H), 1,35 (s, 3 H), 1,28 (s, 3 H), 1,18 (d, 3 H, J= 6,8 Hz), 1,14 (s, 3 H), 1,00 (d, 3 H, J= 6,8 Hz); MS (ESI+):
507,2 (M+H)+; MS(ESI-): 505,4 (M-H)-.
P r z y k ł a d 3
Sposób redukowania pierścienia oksiranowego epotilonu i analogów epotilonu.
Do dwuszyjnej kolby dodano pokrojone kawałki wiórków magnezu (24 mg, 1,0 mmol). Kolbę osuszono nad płomieniem pod zmniejszonym ciśnieniem i ochłodzono pod argonem. Dodano dichlorek bis(cyklopentadienylo)tytanu (250 mg, 1,0 mmol), następnie bezwodny THF (5 ml). Mieszaną zawiesinę odessano zmniejszonym ciśnieniem i kolbę reakcyjną napełniono ponownie argonem. Czerwona zawiesina stała się ciemna, przechodząc w jednorodnie ciemnozieloną po 1,5 godzin ze zużyciem prawie całego magnezu metalicznego. Porcję (3,5 ml, 0,70 mmol, 3,5 równoważnika) usunięto i ochłodzono do -78°C pod argonem. Do tego roztworu dodano epotilon A (99 mg, 0,20 mmol, 1,0 równoważnika). Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez 15 minut. Lotne składniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość poddano dwukrotnie chromatografii na krzemionce (25 g), z elucją 35% EtO-Ac/heksany, z wytworzeniem 76 mg (80%) epotilon C jako bladożółtego lepkiego oleju.
[1S-[1R*,3R*(E),7R,*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12-tetrametylo-3-[1-metylo-2-(2-metylo-4-tiazolilo)etenylo]-4-aza-17-oksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion
PL 197 404 B1
A. Kwas (3S,6R,7S,8S,12R,13S,15S)-15-azydo-3,7-dihydroksy-12,13-epoksy-4,4,6,8,16-pentametylo-17-(2-metylo-4-tiazolilo)-5-okso-16(E)-heptadecenowy.
Tetrakis(trifenylofosfino)pallad (0) (1,17 g, 1,01 mmol, 0,10 równoważnika) dodano do roztworu epotilonu A (4,97 g, 10,1 mmol, 1,0 równoważnika) w odgazowanym THF (100 ml) w temperaturze pokojowej i mieszano przez 30 minut pod argonem. Dodano do powyższej mieszaniny reakcyjnej azydek sodu (0,980 g, 15,1 mmol, 1,5 równoważnika), następnie odgazowaną wodę (10 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do 45°C przez godzinę, ochłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono octanem etylu (300 ml) i następnie rozcieńczono wodą (150 ml). Warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu (3 x 100 ml). Połączone organiczne ekstrakty przemyto solanką (150 ml), osuszono (siarczan sodu), przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Oleistą pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (elucja 0-5% metan/chloroform z 0,1% kwasu octowego) z wytworzeniem związku A (1,84 g, wydajność 34,0%) jako szklistego ciała stałego. MS (ESI+): 537 (M+H)+; MS (ESI-): 535 (M-H)-
B. Kwas (3S,6R,7S,8S,12R,13S,15S)-15-amino-3,7-dihydroksy-12,13-epoksy-4,4,6,8,16-pentametylo-17-(2-metylo-4-tiazolilo)-5-okso-16(E)-heptadecenowy
Tlenek platyny (0,980 g, 4,30 mmol, 1,25 równoważnika) dodano do roztworu związku A (1,85 g, 3,44 mmol, 1,0 równoważnika) w absolutnym etanolu (137 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano energicznie pod balonem z wodorem przez 16 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną przesączono i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Oleistą pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej HPLC (kolumna YMC S-15 ODS 50x500 mm, 45 minut/gradient, 0-100% B, 50 ml/minutę, czas retencji=17 minut, A= 0,1% kwas octowy/5% acetonitryl/95% woda, B= 0,1% kwas octowy/5% woda/95% acetonitryl). Odpowiednie frakcje zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość liofilizowano z wodnego roztworu acetonitrylu z wytworzeniem zwią zku B (1,33 g, wydajność 76,0%) jako bezbarwne ciało stałe. MS (ESI+): 511(M+H)+; MS (ESI-): 509 (M-H)-
C. [1S-[1R*,3R*(E),7R,*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12-tetrametylo-3-[1-metylo-2-(2-metylo-4-tiazolilo)etenylo]-4-aza-17-oksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion
Związek B (0,860 g, 1,68 mmol, 1,0 równoważnika) rozpuszczono w bezwodnym DMF (0,00250M, 672 ml) i odgazowano przez godzinę w temperaturze pokojowej. Roztwór ochłodzono do 0°C i dodano bezwodny wodorowęglan sodu (1,13 g, 13,4 mmol, 4,0 równoważnika) i azydek difenylofosforylu (1,85 g, 6,72 mmol, 8,0 równoważnika) pod argonem. Mieszaninę reakcyjną trzymano w temperaturze 4°C pod argonem i mieszano 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono następnie do -60°C i dodano powoli bufor fosforanowy pH 7 (400 ml) dla zakończenia reakcji. Temperaturę utrzymywano poniżej -30°C. Powyższą mieszaninę pozostawiono do powolnego ogrzania do temperatury pokojowej i ekstrahowano octanem etylu (1 litr). Warstwę wodną przemyto octanem etylu (4 x 300 ml). Organiczne ekstrakty połączono, przemyto 10% LiCl (500 ml), osuszono (siarczan sodu), przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Oleistą pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej HPLC (kolumna YMC S-15 ODS 50x500 mm, 45 minut/gradient, 0-100% B, 50 ml/minutę, czas retencji=35 minut, A= 5% acetonitryl/95% woda, B=5% woda/95% acetonitryl). Odpowiednie frakcje zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość liofilizowano z wodnego roztworu acetonitrylu z wytworzeniem tytułowego związku (0,220 g, wydajność 26,0%) jako bezbarwnego ciała stałego. MS (ESI+): 493 (M+H)+; MS (ESI-): 491 (M-H)-.
[4S-[4R,*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihydroksy-5,5,7,9,13-pentametylo-16-[1-metylo-2-(2-metylo-4-tiazolilo)etenylo]-1-aza-13(Z)-cykloheksadeceno-2,6-dion.
PL 197 404 B1
Heksachlorek wolframu (0,19 g, 0,49 mmol, 0,5 równoważnika) rozpuszczono w THF (5,0 ml) i roztwór ochł odzono do -78°C. n-Butylolit w heksanie (1,6 M, 0,63 ml, 1,0 mmol, 1,0 równoważ nika) dodano w jednej porcji i mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej w czasie 20 minut (roztwór stał się ciemnozielony przy ogrzaniu do temperatury pokojowej). 0,1 M roztwór wytworzonego reagentu wolframowego (0,79 ml, 0,079 mmol, 2,0 mmol) dodano do związku 4C (0,020 g, 0,039 mmol, 1,0 równoważnika) w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut i następnie zalano nasyconym roztworem NaHCO3 (2,0 ml). Zalany roztwór rozcieńczono wodą (10 ml) i roztwór ekstrahowano CH2Cl2 (4 x 20 ml). Połączone organiczne ekstrakty osuszono (Na2SO4), przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciś nieniem. Części nieorganiczne usunięto przez przepuszczenie pozostałości przez warstwę żelu krzemionkowego (z elucją 19/1 CHCl3/MeOH). Eluent zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą PHPLC (YMC-S5 ODS, 30-100% B, A = 5% wodny roztwór CH3CN, B=95% wodny roztwór CH3CN, 3 ml/minutę , 220 nm, 30 minut gradientu) i odpowiednie frakcje zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Lepkie ciało stałe liofilizowano z wodnego roztworu acetonitrylu z wytworzeniem tytułowego związku (4,3 mg, 29%) jako białego ciała stałego. TLC: Rf = 0,57 (9/1 CHCl3/MeOH, wizualizacja w UV; HRMS: (M+H)+ obliczone = 491,29436, znalezione = 491,2934
[1S-(1R*,3R,*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12,16-pentametylo-3-[1-metylo-2-(2-hydroksymetylo-4-tiazolilo)etenylo]-4-aza-17-oksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5, 9-dion.
A. N-tlenek [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12,16-pentametylo-3-[1-metylo-2-(2-metylo-4-tiazolilo)etenylo]-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dionu.
Roztwór epotilonu B (2,0 g, 3,9 mmol) w CH2Cl2 (30 ml) potraktowano kwasem 3-chloronadtlenobenzoesowym (1,0 g, 5,9 mmol) w temperaturze 25°C, pod Ar przez 2 godziny. Dodano dodatkowe 0,5 g (3,0 mmol) kwasu 3-chloronadtlenobenzoesowego i mieszaninę reakcyjną mieszano następnie przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną przesączono i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w EtOAc (100 ml), przemyto nasyconym wodnym roztworem NaHCO3 (75 ml), 5% wodnym roztworem Na2SO3 (75 ml), H2O (75 ml) , osuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (SiO2,
PL 197 404 B1
4,5 x 30 cm, 2-10% MeOH-CHCl3, elucja gradientem) z wytworzeniem związku A (1,04 g, 50%) jako białego ciała stałego. MS (ESI+): 524,3 (M+H)+; MS (ESI-): 522,5 (M-H)-.
B. [1S-[1R*,3R*(E), 7R,*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12,16-pentametylo-3-[1-metylo-2-(2-hydroksymetylo-4-tiazolilo)etenylo]-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion [Epotilon F].
Do roztworu związku A (0,46 g, 0,88 mmol) w CH2Cl2 (10 ml) w zamykanej probówce dodano 2,6-lutydynę (0,82 ml, 7,0 mmol) i bezwodnik trifluorooctowy (0,87 ml, 6,2 mmol) pod Ar. Reaktor szczelnie zamknięto pod Ar, ogrzewano do 75°C (12 minut), ochłodzono do 25°C i składniki lotne usunięto pod stałym strumieniem N2. Probówkę reakcyjną umieszczono pod silną pompą próżniową na 15 minut. Powstałą pozostałość rozpuszczono w MeOH (10 ml) i potraktowano wodorotlenkiem amonu (28-30% NH4 w H2O, 1,0 ml). Mieszaninę ogrzewano do 45°C (10 minut) i składniki lotne usunię to pod zmniejszonym ciś nieniem. Surową mieszaninę reakcyjną oczyszczono metodą HPLC (kolumna YMC S-15 ODS 30 x 500 mm, 50% acetonitryl-H2O, warunki izokratyczne, natężenie przepływu = 20 ml/minutę, czas retencji = 28 minut). Odpowiednie frakcje zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość liofilizowano z wodnego roztworu acetonitrylu z wytworzeniem związku B (0,22 g, 48%) jako białego ciała stałego. MS (ESI+): 524,3 (M+H)+, 1047,6 (2M+H)+; MS (ESI-): 522,5 (M-H)-.
C. Kwas (3S,6R,7S,8S,12R,13S,15S)-15-azydo-3,7-dihydroksy-12,13-epoksy-4,4,6,8,12,16-heksametylo-17-(2-hydroksymetylo-4-tiazolilo)-5-okso-16(E)-heptadecenowy. Roztwór związku B (0,18 g, 0,34 mmol) w odgazowanym THF (3,0 ml) potraktowano katalityczną ilością (40 mg, 3,4 x 10-2 mmol) tetrakis(trifenylofosfino)palladu(0) i zawiesinę mieszano w temperaturze 25°C, pod Ar przez 30 minut. Powstały jasnożółty, jednorodny roztwór potraktowano od razu roztworem azydku sodu (27 mg, 0,41 mmol) w odgazowanej H2O (1,5 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do 45°C przez godzinę, rozcieńczono H2O (5 ml) i ekstrahowano EtOAc (4 x 10 ml). Organiczne ekstrakty przemyto nasyconym wodnym roztworem NaCl (15 ml), osuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (SiO2, 2,5 x 15 cm, 95:5 CHCl3-MeOH do 95:5,0:0,5 CHCl3-MeOH-AcOH, elucja gradientem) z wytworzeniem związku C (39 mg, 20%) jako bezbarwnego oleju. MS (ESI+): 567,4 (M+H)+, 1133,6 (2M+H)+; MS (ESI-); 565,5 (M-H)-, 1131,8 (2M-H)-.
PL 197 404 B1
D. Kwas (3S,6R,7S,8S,12R,,13S,15S)-15-amino-3,7-dihydroksy-12,13-epoksy-4,4,6,8,12,16-heksametylo-17-(2-hydroksymetylo-4-tiazolilo)-5-okso-16(E)-heptadecenowy.
Do 10 ml okrągłodennej kolby ze związkiem C (40 mg, 71 mmol) i PtO2 (12 mg, 30% wagowych) dodano absolutny EtOH (3 ml) pod Ar. Powstałą czarną mieszaninę mieszano pod ciśnieniem 101,325 kPa (1 atmosfera) H2 przez 10 godzin. Układ przedmuchano następnie N2 i mieszaninę reakcyjną przesączono przez przeponę nylonową (przemywanie 25 ml MeOH). Rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem związku D (29 mg, 76%) jako piany, która była dostatecznie czysta do użycia w następnym etapie. LCMS: 541,3 (M+H)+.
E. [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12,16-pentametylo-3-[1-metylo-2-(2-hydroksymetylo-4-tiazolilo)etenylo]-4-aza-17-oksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion.
Roztwór związku D (29 mg, 54 mmol) w odgazowanym DMF (21 ml) potraktowano stałym NaHCO3 (36 mg, 0,43 mmol) i azydkiem difenylofosforylu (46 ml, 0,21 mmol) w temperaturze 0°C pod Ar. Powstałą zawiesinę mieszano w temperaturze 4°C przez 19 godzin, ochłodzono do -40°C, rozcieńczono 25 ml bufora fosforanowego pH 7 (ostrożnie dodając, tak że wewnętrzna temperatura pozostała poniżej -30°C) i ekstrahowano EtOAc (4 x 10 ml). Organiczne ekstrakty przemyto zimnym 10% wodnym roztworem LiCl (25 ml), osuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono stosując chromatotron (1mm SiO2, wirnik GF, 2-5% MeOH-CHCl3, elucja gradientem) z wytworzeniem tytułowego związku E (9,1 mg, 34%) jako bezbarwnego oleju. MS (ESI+): 523,2 (M+H)+; MS (ESI-): 521, (M-H)-.
P r z y k ł a d 7
PL 197 404 B1
[4S-[4R,*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihydroksy-5,5,7,9,13-pentametylo-16-[1-metylo-2-(2-hydroksymetylo-4-tiazolilo)etenylo]-1-aza-13(Z)-cykloheksadeceno-2,6-dion.
A. [1S-[1R*,3R*(E),7R,*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12,16-pentametylo-3-[1-metylo-2-(2-t-butylodifenylosililoksymetylo-4-tiazolilo)etenylo]-4-aza-17-oksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion
Roztwór związku 6E (6,8 mg, 13 mmol) w CH2Cl2 (0,5 ml) potraktowano trietyloaminą (2,7 ml, 20 mmol), 4-N,N-dimetyloaminopirydyną (0,2 mg, 1,3 mmol) i chlorkiem t-butylodifenylosililu (3,7 ml, 14 mmol) w temperaturze 0°C pod Ar. Mieszaninę reakcyjną stopniowo ogrzano do 25°C (1 godzina), ochłodzono do 0°C, zatrzymano dodatkiem nasyconego wodnego roztworu NaHCO3 (1 ml), i ekstrahowano EtOAc (4 x 2 ml). Połączone organiczne ekstrakty przemyto solanką (5 ml), osuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (SiO2, 1,0 x 5 cm, 2-5% MeOH-CHCl3, elucja gradientem) z wytworzeniem związku A (7,0 mg, 71%) jako bezbarwnego oleju. MS (ESI+): 761,5 (M+H)+; MS (ESI-): 759,7 (M-H)-.
B. [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihydroksy-5,5,7,9,13-pentametylo-16-[1-metylo-2-(2-hydroksymetylo-4-tiazolilo)etenylo]-1-aza-13(Z)-cykloheksadeceno-2,6-dion.
Roztwór chlorku wolframu (IV) (0,10 g, 0,25 mmol) w bezwodnym THF w temperaturze -78°C potraktowano n-BuLi (1,6 M w heksanach, 0,32 ml, 0,50 mmol) pod Ar. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do 25°C w czasie 40 minut i następnie znów ochłodzono do 0°C. Porcję powstałego ciemnozielonego jednorodnego roztworu (0,2 ml, 20 mmol) dodano do fiolki o pojemności 3,696 ml (1 drachma) ze związkiem A (7,0 mg, 9,2 mmol) w temperaturze 0°C pod Ar. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do 25°C, mieszano przez 30 minut, zalano dodatkiem nasyconego wodnego roztworu NaHCO3 (0,5 ml) i ekstrahowano EtOAc (4 x 1 ml). Połączone organiczne ekstrakty osuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej TLC (SiO2, 20 x 20 x 0,025 cm, z elucją 5% MeOH-CHCl3) z wytworzeniem nierozdzielającej się mieszaniny zabezpieczonego sililem izomeru (13Z) związku B wraz z małą ilością (<10%) podrzędnego izomeru (13E), który natychmiast odbezpieczono w następnym etapie.
Zabezpieczoną sililem mieszaninę izomerów związku B (2,3 mg, 3,1 mmol) potraktowano 0,3 ml buforowanego roztworu HF-pirydyny w THF (2:1:0,5 THF/pirydyna/HF-pirydyna, roztwór z Aldrich Chemical Co.) w temperaturze 25°C. Po godzinie mieszaninę reakcyjną zobojętniono nasyconym wodnym roztworem NaHCO3 (0,5 ml) i ekstrahowano EtOAc (4 x 1 ml). Połączone organiczne ekstrakty przemyto nasyconym wodnym roztworem NaHCO3 (1 ml), osuszono (Na2SO4) i składniki lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej TLC (SiO2,
PL 197 404 B1 x 10 x 0,025 cm, z elucją 5% MeOHCHCl3) otrzymując tytułowy związek (izomer 13Z) wraz z nieoddzielającą się ilością (<10%) podrzędnego (13E) izomeru (0,96 mg, 20% za dwa etapy) jako cienkiej warstwy. MS (ESI+): 507,3 (M+H)+; MS (ESI-): 505,6 (M-H)-.

Claims (6)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Pochodna epotilonu o wzorze (V) w którym
    Q oznacza grupę wybraną spoś ród grup o wzorze
    G oznacza grupę o wzorze
    W oznacza NH;
    X oznacza O;
    Y oznacza O;
    każdy Z1 i Z2 oznacza CH2;
    B1 i B2 oznacza OH;
    R1, R2 i R7 oznaczają atom wodoru; R3, R4, R5, R6 i R12 oznaczają metyl; R8 oznacza atom wodoru lub metyl, i R11 oznacza grupę o wzorze w którym R oznacza metyl lub hydroksymetyl.
    PL 197 404 B1
  2. 2. Pochodna według zastrz. 1, w którym Q oznacza
    R8 oznacza metyl.
  3. 3. Pochodna epotilonu o wzorze
  4. 4. Pochodna epotilonu wybrana z grupy obejmującej:
    [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihydroksy-5,5,7,9-tetrametylo-16-[1-metylo-2-(2-metylo-4-tiazolilo)etenylo]-1-aza-13(E)-cykloheksadeceno-2,6-dion;
    [1S-[1R*,3R*(E),7R,*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12-tetrametylo-3-[1-metylo-2-(2-metylo-4-tiazolilo)etenylo]-4-aza-17-oksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
    [4S-[4R,*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihydroksy-5,5,7,9,13-pentametylo-16-[1metylo-2-(2-metylo-4-tiazolilo)etenylo]-1-aza-13(Z)-cykloheksadeceno-2,6-dion;
    [1S-(1R*,3R,*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12,16-pentametylo-3-[1-metylo-2-(2-hydroksymetylo-4-tiazolilo)etenylo]-4-aza-17-oksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion; i [4S-[4R,*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihydroksy-5,5,7,9,13-pentametylo-16-[1-metylo-2-(2-hydroksymetylo-4-tiazolilo)etenylo]-1-aza-13(Z)-cykloheksadeceno-2,6-dion.
  5. 6. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i/lub substancję pomocniczą oraz substancję czynną, znamienna tym, że zawiera jako substancję czynną pochodną epotilonu o wzorze (V) określonym w zastrz. 1 - 5.
  6. 7. Zastosowanie pochodnej epotilonu o wzorze (V) zdefiniowanym w zastrz. 1 - 6 do wytwarzania leku do leczenia raka.
PL338003A 1997-07-08 1998-06-16 Pochodna epotilonu, jej zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna PL197404B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US5195197P 1997-07-08 1997-07-08
US6752497P 1997-12-04 1997-12-04
PCT/US1998/012550 WO1999002514A2 (en) 1997-07-08 1998-06-16 Epothilone derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL338003A1 PL338003A1 (en) 2000-09-25
PL197404B1 true PL197404B1 (pl) 2008-03-31

Family

ID=26729990

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL338003A PL197404B1 (pl) 1997-07-08 1998-06-16 Pochodna epotilonu, jej zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna

Country Status (33)

Country Link
US (10) US6605599B1 (pl)
EP (4) EP1526133A1 (pl)
JP (2) JP4090514B2 (pl)
KR (1) KR100569041B1 (pl)
CN (1) CN100384834C (pl)
AR (1) AR013358A1 (pl)
AT (2) ATE426598T1 (pl)
AU (1) AU731497B2 (pl)
BG (1) BG64952B1 (pl)
BR (1) BRPI9810555A8 (pl)
CA (1) CA2296012C (pl)
CO (1) CO4940501A1 (pl)
CZ (1) CZ297904B6 (pl)
DE (2) DE69840693D1 (pl)
DK (1) DK1019389T3 (pl)
EE (1) EE04566B1 (pl)
EG (1) EG24464A (pl)
ES (2) ES2251088T3 (pl)
GE (1) GEP20032897B (pl)
HK (2) HK1026905A1 (pl)
HU (1) HU227444B1 (pl)
ID (1) ID23771A (pl)
IL (1) IL133613A (pl)
LV (1) LV12569B (pl)
MY (1) MY124151A (pl)
NO (1) NO322494B1 (pl)
NZ (1) NZ501198A (pl)
PE (1) PE104599A1 (pl)
PL (1) PL197404B1 (pl)
RO (1) RO120340B1 (pl)
TR (1) TR200000065T2 (pl)
TW (1) TW562802B (pl)
WO (1) WO1999002514A2 (pl)

Families Citing this family (161)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5969145A (en) * 1996-08-30 1999-10-19 Novartis Ag Process for the production of epothilones and intermediate products within the process
ATE267197T1 (de) * 1996-11-18 2004-06-15 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilon d, dessen herstellung und dessen verwendung als cytostatisches mittel bzw. als pflanzenschutzmittel
US6867305B2 (en) 1996-12-03 2005-03-15 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
US20050043376A1 (en) * 1996-12-03 2005-02-24 Danishefsky Samuel J. Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof
DE69734362T2 (de) 1996-12-03 2006-07-20 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthese von epothilonen, zwischenprodukte dazu, analoga und verwendungen davon
US6204388B1 (en) 1996-12-03 2001-03-20 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
US6380394B1 (en) 1996-12-13 2002-04-30 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
US6441186B1 (en) 1996-12-13 2002-08-27 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
US6660758B1 (en) 1996-12-13 2003-12-09 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
US6605599B1 (en) 1997-07-08 2003-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Epothilone derivatives
AU9340998A (en) 1997-08-09 1999-03-01 Schering Aktiengesellschaft New epothilone derivatives, method for producing same and their pharmaceutical use
US6365749B1 (en) * 1997-12-04 2002-04-02 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of ring-opened epothilone intermediates which are useful for the preparation of epothilone analogs
US6683100B2 (en) 1999-01-19 2004-01-27 Novartis Ag Organic compounds
US6194181B1 (en) 1998-02-19 2001-02-27 Novartis Ag Fermentative preparation process for and crystal forms of cytostatics
FR2775187B1 (fr) 1998-02-25 2003-02-21 Novartis Ag Utilisation de l'epothilone b pour la fabrication d'une preparation pharmaceutique antiproliferative et d'une composition comprenant l'epothilone b comme agent antiproliferatif in vivo
US6302838B1 (en) 1998-02-25 2001-10-16 Novartis Ag Cancer treatment with epothilones
US6380395B1 (en) * 1998-04-21 2002-04-30 Bristol-Myers Squibb Company 12, 13-cyclopropane epothilone derivatives
US6498257B1 (en) * 1998-04-21 2002-12-24 Bristol-Myers Squibb Company 2,3-olefinic epothilone derivatives
DE19826988A1 (de) * 1998-06-18 1999-12-23 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilon-Nebenkomponenten
US6410301B1 (en) 1998-11-20 2002-06-25 Kosan Biosciences, Inc. Myxococcus host cells for the production of epothilones
JP4662635B2 (ja) 1998-11-20 2011-03-30 コーサン バイオサイエンシーズ， インコーポレイテッド エポチロンおよびエポチロン誘導体を生成するための組換え方法および材料
CA2352505C (en) 1998-12-22 2009-04-07 Novartis Ag Epothilone derivatives and their use as antitumor agents
US6780620B1 (en) * 1998-12-23 2004-08-24 Bristol-Myers Squibb Company Microbial transformation method for the preparation of an epothilone
CA2360952A1 (en) 1999-02-11 2000-08-17 Schering Aktiengesellschaft Epothilon derivatives, method for the production and the use thereof as pharmaceuticals
US7125875B2 (en) 1999-04-15 2006-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
PL215901B1 (pl) 1999-04-15 2014-02-28 Bristol Myers Squibb Co Cykliczny inhibitor bialkowych kinaz tyrozynowych, jego zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna zawierajaca taki zwiazek
US7125893B1 (en) 1999-04-30 2006-10-24 Schering Ag 6-alkenyl-, 6-alkinyl- and 6-epoxy-epothilone derivatives, process for their production, and their use in pharmaceutical preparations
CA2385528C (en) 1999-10-01 2013-12-10 Immunogen, Inc. Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents
US6518421B1 (en) * 2000-03-20 2003-02-11 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of epothilone analogs
DE10020899A1 (de) * 2000-04-20 2001-10-25 Schering Ag 9-Oxa-Epothilon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie ihre Verwendung in pharmazeutischen Präparaten
US6489314B1 (en) 2001-04-03 2002-12-03 Kosan Biosciences, Inc. Epothilone derivatives and methods for making and using the same
US20020045609A1 (en) * 2000-05-26 2002-04-18 Gary Ashley Epothilone derivatives and methods for making and using the same
UA75365C2 (en) 2000-08-16 2006-04-17 Bristol Myers Squibb Co Epothilone analog polymorph modifications, a method for obtaining thereof (variants), a pharmaceutical composition based thereon
US6989450B2 (en) 2000-10-13 2006-01-24 The University Of Mississippi Synthesis of epothilones and related analogs
IL156580A0 (en) * 2001-01-25 2004-01-04 Bristol Myers Squibb Co A method for formulating an epothilone analog for parenteral use and pharmaceutical preparations including an epothilone analog
EP1353668B1 (en) 2001-01-25 2008-03-19 Bristol-Myers Squibb Company Processes for the preparation of pharmaceutical preparations containing epothilone analogues for the treatment of cancer
AU2002245296B2 (en) * 2001-01-25 2006-12-21 Bristol-Myers Squibb Company Methods of administering epothilone analogs for the treatment of cancer
WO2002058699A1 (en) * 2001-01-25 2002-08-01 Bristol-Myers Squibb Company Pharmaceutical forms of epothilones for oral administration
US6893859B2 (en) 2001-02-13 2005-05-17 Kosan Biosciences, Inc. Epothilone derivatives and methods for making and using the same
CN1774253A (zh) 2001-02-20 2006-05-17 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 用环氧丙酯酮衍生物治疗顽固性肿瘤
JP2004522771A (ja) 2001-02-20 2004-07-29 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー 治療抵抗性腫瘍の処置用エポチロン誘導体
IL157312A0 (en) 2001-02-27 2004-02-19 Biotechnolog Forschung Gmbh Processes for the preparation of epothilone derivatives and compounds produced thereby
ES2384789T3 (es) * 2001-03-14 2012-07-12 Bristol-Myers Squibb Company Combinación de un análogo de epotilona y agentes quimioterapéuticos para el tratamiento de enfermedades proliferativas
CA2449077A1 (en) 2001-06-01 2002-12-12 Gregory D. Vite Epothilone derivatives
TWI315982B (en) 2001-07-19 2009-10-21 Novartis Ag Combinations comprising epothilones and pharmaceutical uses thereof
CN1615136A (zh) 2002-01-14 2005-05-11 诺瓦提斯公司 包含埃坡霉素和抗代谢物的组合
EP1340498A1 (en) * 2002-03-01 2003-09-03 Schering Aktiengesellschaft Use of epothilones in the treatment of brain diseases associated with proliferative processes
SI1483251T1 (sl) 2002-03-12 2010-03-31 Bristol Myers Squibb Co C cian epotilonski derivati
WO2003077903A1 (en) * 2002-03-12 2003-09-25 Bristol-Myers Squibb Company C12-cyano epothilone derivatives
TW200403994A (en) 2002-04-04 2004-03-16 Bristol Myers Squibb Co Oral administration of EPOTHILONES
TW200400191A (en) * 2002-05-15 2004-01-01 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical compositions and methods of using C-21 modified epothilone derivatives
US7405234B2 (en) 2002-05-17 2008-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic modulators of androgen receptor function
AU2003243561A1 (en) 2002-06-14 2003-12-31 Bristol-Myers Squibb Company Combination of epothilone analogs and chemotherapeutic agents for the treatment of proliferative diseases
DE10232094A1 (de) * 2002-07-15 2004-02-05 GESELLSCHAFT FüR BIOTECHNOLOGISCHE FORSCHUNG MBH (GBF) 5-Thiaepothilone und 15-disubstituierte Epothilone
DK1767535T3 (da) 2002-08-23 2010-04-12 Sloan Kettering Inst Cancer Syntese af epothiloner, mellemprodukter deraf, analoge og deres anvendelse
US7649006B2 (en) 2002-08-23 2010-01-19 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
KR20050053681A (ko) 2002-09-23 2005-06-08 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 에포틸론 ｂ의 제조, 분리 및 정제 방법, 및 에포틸론 ｂ의ｘ-선 결정 구조
AU2003264822A1 (en) * 2002-10-11 2004-05-04 Dana-Farber Cancer Institute Inc Epothilone derivatives for the treatment of multiple myeloma
EP1567487A4 (en) 2002-11-15 2005-11-16 Bristol Myers Squibb Co OPEN-CHAINED, PROLYL-FROSTED MODULATORS OF ANDROGEN RECEPTOR FUNCTION
ES2330517T3 (es) * 2002-11-28 2009-12-11 Wolfgang Richter Derivados de tia-epotilona para el tratamiento del cancer.
CN1723018A (zh) * 2002-12-09 2006-01-18 诺瓦提斯公司 用于治疗支架狭窄的微管稳定剂
GB0230024D0 (en) * 2002-12-23 2003-01-29 Novartis Ag Organic compounds
CN101177425B (zh) * 2003-01-28 2012-07-18 北京华昊中天生物技术有限公司 一类新型埃坡霉素化合物及其制备方法和用途
ES2349532T3 (es) 2003-02-06 2011-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Compuestos basados en tiazolilo útiles como inhibidores de cinasa.
GB0305928D0 (en) * 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
AU2008200555C1 (en) * 2003-03-14 2011-12-15 Novartis Ag Treatment of proliferative diseases with epothilone derivatives and radiation
US7371759B2 (en) 2003-09-25 2008-05-13 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
DE10344882A1 (de) * 2003-09-26 2005-04-21 Morphochem Ag Komb Chemie Neue Makrocyclen zur Behandlung von Krebserkrankungen
US20050171167A1 (en) * 2003-11-04 2005-08-04 Haby Thomas A. Process and formulation containing epothilones and analogs thereof
WO2005054429A2 (en) * 2003-11-19 2005-06-16 The University Of Mississippi Synthesis of the c1-c6 keto-acid synthon of the epothilones
US7420059B2 (en) 2003-11-20 2008-09-02 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
EP1559447A1 (en) * 2004-01-30 2005-08-03 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Use of epothilones in the treatment of neuronal connectivity defects such as schizophrenia and autism
US7820702B2 (en) 2004-02-04 2010-10-26 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonylpyrrolidine modulators of androgen receptor function and method
US7378426B2 (en) 2004-03-01 2008-05-27 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterotricyclic compounds as inhibitors of 17β-hydroxysteroid dehydrogenase 3
US7625923B2 (en) 2004-03-04 2009-12-01 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic modulators of androgen receptor function
US7696241B2 (en) 2004-03-04 2010-04-13 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic compounds as modulators of androgen receptor function and method
US7459562B2 (en) 2004-04-23 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Monocyclic heterocycles as kinase inhibitors
TW200538453A (en) 2004-04-26 2005-12-01 Bristol Myers Squibb Co Bicyclic heterocycles as kinase inhibitors
US20090004277A1 (en) * 2004-05-18 2009-01-01 Franchini Miriam K Nanoparticle dispersion containing lactam compound
US20050288290A1 (en) 2004-06-28 2005-12-29 Borzilleri Robert M Fused heterocyclic kinase inhibitors
US7432373B2 (en) 2004-06-28 2008-10-07 Bristol-Meyers Squibb Company Processes and intermediates useful for preparing fused heterocyclic kinase inhibitors
US7439246B2 (en) 2004-06-28 2008-10-21 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic kinase inhibitors
WO2006017761A2 (en) * 2004-08-05 2006-02-16 Emory University Epothilone analogues as therapeutic agents
EP1640004A1 (en) * 2004-09-24 2006-03-29 Schering Aktiengesellschaft Use of epothilones in the treatment of bone metastases and bone tumors or cancers
US20060134214A1 (en) * 2004-11-18 2006-06-22 Ismat Ullah Enteric coated bead comprising epothilone or epothilone analog, and preparation and administration thereof
MX2007005763A (es) 2004-11-18 2007-07-20 Squibb Bristol Myers Co Perla recubierta enterica que comprende ixabepilona, y preparacion y administracion de la misma.
US20060121511A1 (en) 2004-11-30 2006-06-08 Hyerim Lee Biomarkers and methods for determining sensitivity to microtubule-stabilizing agents
EP1674098A1 (en) 2004-12-23 2006-06-28 Schering Aktiengesellschaft Stable and tolerable parental formulations of highly reactive organic drug substances with low or no solubility in water
EP2634252B1 (en) 2005-02-11 2018-12-19 University of Southern California Method of expressing proteins with disulfide bridges
US7772177B2 (en) 2005-05-18 2010-08-10 Aegera Therapeutics, Inc. BIR domain binding compounds
US7348325B2 (en) 2005-11-30 2008-03-25 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
US20110104664A1 (en) 2006-03-31 2011-05-05 Bristol-Myers Squibb Company Biomarkers and methods for determining sensitivity to micortubule-stabilizing agents
WO2007130501A2 (en) * 2006-05-01 2007-11-15 University Of Southern California Combination therapy for treatment of cancer
NZ572836A (en) 2006-05-16 2011-12-22 Pharmascience Inc Iap bir domain binding compounds
KR20090095626A (ko) 2006-12-04 2009-09-09 더 보드 오브 트러스티즈 오브 더 유니버시티 오브 일리노이 쿠프레독신과 ＣｐＧ 리치 ＤＮＡ를 이용한 조성물 및 암 치료 방법
WO2008098216A2 (en) 2007-02-08 2008-08-14 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Compositions and methods to prevent cancer with cupredoxins
CN101754969A (zh) * 2007-05-25 2010-06-23 百时美施贵宝公司 制备埃坡霉素化合物和类似物的方法
US20090076099A1 (en) * 2007-09-14 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched ixabepilone
EP2065054A1 (en) 2007-11-29 2009-06-03 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Combinations comprising a prostaglandin and uses thereof
DE102007059752A1 (de) 2007-12-10 2009-06-18 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Funktionalisierte, feste Polymernanopartikel enthaltend Epothilone
EP2070521A1 (en) 2007-12-10 2009-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Surface-modified nanoparticles
EP2227296B1 (en) 2008-01-08 2015-11-25 Bristol-Myers Squibb Company Combination of anti-ctla4 antibody with tubulin modulating agents for the treatment of proliferative diseases
CA2722371C (en) * 2008-04-24 2016-06-21 Bristol-Myers Squibb Company Use of epothelone d in treating tau-associated diseases including alzheimer's disease
US8802394B2 (en) 2008-11-13 2014-08-12 Radu O. Minea Method of expressing proteins with disulfide bridges with enhanced yields and activity
EP2210584A1 (en) 2009-01-27 2010-07-28 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Stable polymeric composition comprising an epothilone and an amphiphilic block copolymer
JP4500951B1 (ja) * 2009-08-07 2010-07-14 学校法人神戸学院 Ｄｎａ合成酵素阻害剤
WO2011049625A1 (en) 2009-10-20 2011-04-28 Mansour Samadpour Method for aflatoxin screening of products
KR102012398B1 (ko) 2009-11-05 2019-08-20 리젠 파마슈티컬스 소시에떼 아노님 신규한 벤조피란 키나제 조절제
SG182724A1 (en) 2010-02-12 2012-08-30 Pharmascience Inc Iap bir domain binding compounds
KR101871436B1 (ko) 2010-05-17 2018-06-27 인코젠 쎄라퓨틱스 프라이빗 리미티드 단백질 키나제의 조절제로서의 신규한 3,5-디치환-3ｈ-이미다조[4,5-ｂ]피리딘 및 3,5- 디치환 -3ｈ-[1,2,3]트리아졸로[4,5-ｂ] 피리딘 화합물
JP5881254B2 (ja) 2010-05-18 2016-03-09 セルリアン・ファーマ・インコーポレイテッド 自己免疫疾患およびその他の疾患の治療のための組成物および方法
JP2013527239A (ja) 2010-06-01 2013-06-27 プラス・ケミカルス・エスアー イクサベピロンの固体形
CN101906099A (zh) * 2010-07-16 2010-12-08 泰州市今朝伟业精细化工有限公司 一种埃博霉素d-内酰胺衍生物化学合成方法
MX356514B (es) 2011-01-20 2018-05-30 Univ Texas Marcadores de formación de imagen por resonancia magnética, sistemas de suministro y extracción, y métodos de fabricación y uso de los mismos.
KR20140033027A (ko) * 2011-04-01 2014-03-17 더 리서치 파운데이션 오브 스테이트 유니버시티 오브 뉴욕 안정화된 산 증폭제
US20140087309A1 (en) * 2011-04-01 2014-03-27 The Research Foundation Of State University Of New York Olefin-triggered acid amplifiers
MX365160B (es) 2011-05-04 2019-05-24 Rhizen Pharmaceuticals Sa Compuestos novedosos como moduladores de proteína cinasas.
CA2838387A1 (en) 2011-06-06 2012-12-13 Chevron Phillips Chemical Company Lp Use of metallocene compounds for cancer treatment
BR112013031819B1 (pt) 2011-06-10 2022-05-03 Mersana Therapeutics, Inc Suporte polimérico, composição farmacêutica, composto, e, uso do suporte
CN102863474A (zh) 2011-07-09 2013-01-09 陈小平 一类治疗细胞增殖性疾病的铂化合物、其制备方法和应用
WO2013008091A1 (en) * 2011-07-13 2013-01-17 Xellia Pharmaceuticals Aps Manufacturing of epothilone derivatives and the use thereof
ES2458220T3 (es) 2011-09-12 2014-04-30 Agfa-Gevaert Métodos para el marcado por láser color de precursores de documento de seguridad
CN102993239A (zh) 2011-09-19 2013-03-27 陈小平 离去基团含氨基或烷胺基的丁二酸衍生物的铂类化合物
EP2793947B1 (en) 2011-12-23 2021-02-03 Innate Pharma Enzymatic conjugation of polypeptides
SG11201406185WA (en) 2012-03-30 2014-11-27 Rhizen Pharmaceuticals Sa Novel 3,5-disubstitued-3h-imidazo[4,5-b]pyridine and 3,5- disubstitued -3h-[1,2,3]triazolo[4,5-b] pyridine compounds as modulators of c-met protein kinases
WO2014009426A2 (en) 2012-07-13 2014-01-16 Innate Pharma Screening of conjugated antibodies
EP2916872B1 (en) 2012-11-09 2019-02-27 Innate Pharma Recognition tags for tgase-mediated conjugation
EP2924044B1 (en) 2012-11-17 2018-10-31 Beijing Shuobai Pharmaceutical Co., LTD Platinum compound of malonic acid derivative having leaving group containing amino or alkylamino
US9353150B2 (en) 2012-12-04 2016-05-31 Massachusetts Institute Of Technology Substituted pyrazino[1′,2′:1 ,5]pyrrolo[2,3-b]-indole-1,4-diones for cancer treatment
AU2013359506B2 (en) 2012-12-10 2018-05-24 Mersana Therapeutics, Inc. Protein-polymer-drug conjugates
EP2931316B1 (en) 2012-12-12 2019-02-20 Mersana Therapeutics, Inc. Hydroxyl-polymer-drug-protein conjugates
US9309259B2 (en) 2013-03-08 2016-04-12 Scinopharm Taiwan, Ltd. Process for ixabepilone, and intermediates thereof
EP2968582B1 (en) 2013-03-15 2020-07-01 Innate Pharma Solid phase tgase-mediated conjugation of antibodies
US10201623B2 (en) 2013-03-15 2019-02-12 Memorial Sloan Kettering Cancer Center HSP90-targeted cardiac imaging and therapy
MX2015017120A (es) 2013-06-11 2016-10-05 Bayer Pharma AG Combinaciones para el tratamiento de cancer que comprende un inhibidor de la quinasa mps-1 y un inhibidor de la mitosis.
US10071169B2 (en) 2013-06-20 2018-09-11 Innate Pharma Enzymatic conjugation of polypeptides
WO2014202775A1 (en) 2013-06-21 2014-12-24 Innate Pharma Enzymatic conjugation of polypeptides
MX2016004659A (es) 2013-10-11 2017-08-02 Asana Biosciences Llc Conjugados proteina-polimero-farmaco.
JP6420331B2 (ja) 2013-10-11 2018-11-07 メルサナ セラピューティクス，インコーポレイティド タンパク質−高分子−薬剤コンジュゲート
US10341459B2 (en) 2015-09-18 2019-07-02 International Business Machines Corporation Personalized content and services based on profile information
WO2017197045A1 (en) 2016-05-11 2017-11-16 Movassaghi Mohammad Convergent and enantioselective total synthesis of communesin analogs
US11617799B2 (en) 2016-06-27 2023-04-04 Tagworks Pharmaceuticals B.V. Cleavable tetrazine used in bio-orthogonal drug activation
US11135307B2 (en) 2016-11-23 2021-10-05 Mersana Therapeutics, Inc. Peptide-containing linkers for antibody-drug conjugates
WO2018209239A1 (en) 2017-05-11 2018-11-15 Massachusetts Institute Of Technology Potent agelastatin derivatives as modulators for cancer invasion and metastasis
AU2018290330A1 (en) 2017-06-22 2020-01-02 Mersana Therapeutics, Inc. Methods of producing drug-carrying polymer scaffolds and protein-polymer-drug conjugates
US10640508B2 (en) 2017-10-13 2020-05-05 Massachusetts Institute Of Technology Diazene directed modular synthesis of compounds with quaternary carbon centers
WO2019092148A1 (en) 2017-11-10 2019-05-16 Innate Pharma Antibodies with functionalized glutamine residues
US20210308207A1 (en) 2018-05-04 2021-10-07 Tagworks Pharmaceuticals B.V. Compounds comprising a linker for increasing transcyclooctene stability
US20210299286A1 (en) 2018-05-04 2021-09-30 Tagworks Pharmaceuticals B.V. Tetrazines for high click conjugation yield in vivo and high click release yield
MX2021004906A (es) 2018-10-29 2021-09-10 Mersana Therapeutics Inc Conjugados de anticuerpo modificado con cisteína-fármaco con enlazadores que contienen péptidos.
US11535634B2 (en) 2019-06-05 2022-12-27 Massachusetts Institute Of Technology Compounds, conjugates, and compositions of epipolythiodiketopiperazines and polythiodiketopiperazines and uses thereof
IL289094A (en) 2019-06-17 2022-02-01 Tagworks Pharmaceuticals B V Tetrazines for increasing the speed and yield of the "click release" reaction
WO2020256546A1 (en) 2019-06-17 2020-12-24 Tagworks Pharmaceuticals B.V. Compounds for fast and efficient click release
EP4087545A1 (en) 2020-01-10 2022-11-16 R-Pharm US Operating LLC Compositions of ixabepilone
WO2023031445A2 (en) 2021-09-06 2023-03-09 Veraxa Biotech Gmbh Novel aminoacyl-trna synthetase variants for genetic code expansion in eukaryotes
WO2023094525A1 (en) 2021-11-25 2023-06-01 Veraxa Biotech Gmbh Improved antibody-payload conjugates (apcs) prepared by site-specific conjugation utilizing genetic code expansion
EP4186529A1 (en) 2021-11-25 2023-05-31 Veraxa Biotech GmbH Improved antibody-payload conjugates (apcs) prepared by site-specific conjugation utilizing genetic code expansion
WO2023104941A1 (en) 2021-12-08 2023-06-15 European Molecular Biology Laboratory Hydrophilic tetrazine-functionalized payloads for preparation of targeting conjugates
EP4372000A2 (en) 2022-02-15 2024-05-22 Tagworks Pharmaceuticals B.V. Masked il12 protein
WO2024013723A1 (en) 2022-07-15 2024-01-18 Pheon Therapeutics Ltd Antibody drug conjugates that bind cdcp1 and uses thereof
WO2024080872A1 (en) 2022-10-12 2024-04-18 Tagworks Pharmaceuticals B.V. Strained bicyclononenes

Family Cites Families (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4272525A (en) * 1978-10-23 1981-06-09 Schering Corporation Derivatives of polyene macrolide antibiotics containing an amino sugar moiety, process for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing them
US4820695A (en) * 1982-09-13 1989-04-11 Eli Lilly And Company C-20-dihydro-deoxy-(cyclic amino)-derivatives of macrolide antibiotics
IL69666A (en) 1982-09-13 1987-10-20 Lilly Co Eli 20-amino-20-deoxo-5-o-mycaminosyl-23-o-mycinosyltylonolide derivatives,their preparation and veterinary antibiotic use
US5411947A (en) 1989-06-28 1995-05-02 Vestar, Inc. Method of converting a drug to an orally available form by covalently bonding a lipid to the drug
JPH03101679A (ja) 1989-09-14 1991-04-26 Sankyo Co Ltd リゾキシン誘導体
US5798345A (en) * 1990-09-21 1998-08-25 Bone Care International, Inc. Method of inhibiting the hyperproliferation of malignant cells
US5786348A (en) * 1991-01-08 1998-07-28 Bone Care International, Inc. Methods for preparation and use of 1α,24(S)-dihydroxy vitamin D2
ZA923125B (en) 1991-05-02 1993-10-29 Elil Lilly And Company Treatment of mastitis
US5217960A (en) 1991-05-03 1993-06-08 Abbott Laboratories Erythromycin derivatives
JP3101679B2 (ja) 1991-07-02 2000-10-23 株式会社ニチレイ 動物細胞の凍結保存用血清不含培地及び保存方法
DE4138042C2 (de) 1991-11-19 1993-10-14 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilone, deren Herstellungsverfahren sowie diese Verbindungen enthaltende Mittel
US5795882A (en) * 1992-06-22 1998-08-18 Bone Care International, Inc. Method of treating prostatic diseases using delayed and/or sustained release vitamin D formulations
TW226373B (pl) * 1992-07-15 1994-07-11 Pfizer
EP0586738A1 (en) 1992-09-11 1994-03-16 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Enhanced chemotherapeutic compositions against microbial infections in fish containing a benzylamine derivative and an antimicrobial substance
NZ250465A (en) 1992-12-21 1995-10-26 Lilly Co Eli Bactericidal composition; contains macrolide antibiotic, use for treating aquatic species
WO1994021657A1 (en) 1993-03-18 1994-09-29 Pfizer Inc. Antibacterial 16-membered ring macrolides containing olefins at c-20
DE4316836A1 (de) 1993-05-19 1994-11-24 Knoell Hans Forschung Ev Tetrahydrofuranyl-propionsäure, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung derselben
WO1995002594A1 (en) 1993-07-15 1995-01-26 Pfizer Inc. Amide derivatives of 16-membered ring antibiotic macrolides
SG49853A1 (en) * 1993-08-16 2001-07-24 Novartis Ag Novel macrolides and the use thereof
US5763429A (en) * 1993-09-10 1998-06-09 Bone Care International, Inc. Method of treating prostatic diseases using active vitamin D analogues
AU3121095A (en) 1994-09-22 1996-04-09 Pfizer Inc. Antibiotic macrolides
WO1996011398A1 (en) 1994-10-07 1996-04-18 Merck & Co., Inc. Process for assessing tubulin protein polymerization
IL117200A0 (en) 1995-02-21 1996-06-18 Schering Ag Diethylenetriamine-pentaacetic acid monoamide derivatives pharmaceutical compostions containing the same and processes for the preparation thereof
US6124453A (en) * 1995-07-04 2000-09-26 Novartis Ag Macrolides
US5515936A (en) * 1995-07-10 1996-05-14 Vehicules Ts Bellechasse Ltee Track tensioning system for endless track propelled vehicle
PT873341E (pt) 1995-11-17 2004-02-27 Biotechnolog Forschung Mbh Gbf Derivados de epotilona preparacao e utilizacao
DE19639456A1 (de) 1996-09-25 1998-03-26 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilon-Derivate, Herstellung und Mittel
DE19542986A1 (de) 1995-11-17 1997-05-22 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilon-Derivate und deren Verwendung
WO1997019088A1 (en) 1995-11-21 1997-05-29 Hoechst Celanese Corporation Novel nonlinear optical molecules and polymers incorporating them
EP0778283A3 (en) * 1995-12-05 1998-01-28 Pfizer Inc. Antibiotic macrolides
NZ334821A (en) 1996-08-30 2000-12-22 Novartis Ag Method for producing epothilones
DE19645362A1 (de) 1996-10-28 1998-04-30 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von Epothilon A und B und Derivaten
DE19645361A1 (de) 1996-08-30 1998-04-30 Ciba Geigy Ag Zwischenprodukte innerhalb der Totalsynthese von Epothilon A und B, Teil II
DE19636343C1 (de) 1996-08-30 1997-10-23 Schering Ag Zwischenprodukte innerhalb der Totalsynthese von Epothilon A und B
GB9623944D0 (en) 1996-11-15 1997-01-08 Zeneca Ltd Bicyclic amine derivatives
ATE267197T1 (de) 1996-11-18 2004-06-15 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilon d, dessen herstellung und dessen verwendung als cytostatisches mittel bzw. als pflanzenschutzmittel
US6515016B2 (en) 1996-12-02 2003-02-04 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Composition and methods of paclitaxel for treating psoriasis
DE69734362T2 (de) * 1996-12-03 2006-07-20 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthese von epothilonen, zwischenprodukte dazu, analoga und verwendungen davon
US6867305B2 (en) 1996-12-03 2005-03-15 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
US6204388B1 (en) * 1996-12-03 2001-03-20 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
US6441186B1 (en) * 1996-12-13 2002-08-27 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
US6380394B1 (en) 1996-12-13 2002-04-30 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
AT404477B (de) 1997-01-15 1998-11-25 Thal Hermann Dipl Ing Gebündeltes spannglied und verfahren zur herstellung desselben
DE19701758A1 (de) 1997-01-20 1998-07-23 Wessjohann Ludgar A Dr Epothilone-Synthesebausteine
AU736062B2 (en) 1997-02-25 2001-07-26 Gesellschaft Fur Biotechnologische Forschung Mbh Epothilones which are modified in the side chain
DE19713970B4 (de) 1997-04-04 2006-08-31 R&D-Biopharmaceuticals Gmbh Epothilone-Synthesebausteine II - Prenylderivate
DE59805900D1 (de) 1997-04-18 2002-11-14 Studiengesellschaft Kohle Mbh Selektive olefinmetathese von bi- oder polyfunktionellen substraten in komprimiertem kohlendioxid als reaktionsmedium
DE19821954A1 (de) 1997-05-15 1998-11-19 Biotechnolog Forschung Gmbh Verfahren zur Herstellung eines Epothilon-Derivats
DE19720312A1 (de) 1997-05-15 1998-11-19 Hoechst Ag Zubereitung mit erhöhter in vivo Verträglichkeit
DE19726627A1 (de) 1997-06-17 1998-12-24 Schering Ag Zwischenprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von Epothilon
US6605599B1 (en) 1997-07-08 2003-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Epothilone derivatives
EP1001951B1 (de) 1997-07-16 2002-09-25 Schering Aktiengesellschaft Thiazolderivate, verfahren zur herstellung und verwendung
AU9340998A (en) 1997-08-09 1999-03-01 Schering Aktiengesellschaft New epothilone derivatives, method for producing same and their pharmaceutical use
US6365749B1 (en) 1997-12-04 2002-04-02 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of ring-opened epothilone intermediates which are useful for the preparation of epothilone analogs
ID26549A (id) 1998-02-05 2001-01-18 Novartis Ag Komposisi-komposisi epotilon
US6194181B1 (en) 1998-02-19 2001-02-27 Novartis Ag Fermentative preparation process for and crystal forms of cytostatics
FR2775187B1 (fr) 1998-02-25 2003-02-21 Novartis Ag Utilisation de l'epothilone b pour la fabrication d'une preparation pharmaceutique antiproliferative et d'une composition comprenant l'epothilone b comme agent antiproliferatif in vivo
AU758526B2 (en) 1998-02-25 2003-03-20 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues therof
US6136630A (en) * 1998-06-04 2000-10-24 The Regents Of The University Of Michigan Method of making a micromechanical device from a single crystal semiconductor substrate and monolithic sensor formed thereby
AU5036999A (en) 1998-06-30 2000-01-17 Schering Aktiengesellschaft Epothilon derivatives, their preparation process, intermediate products and their pharmaceutical use
JP4662635B2 (ja) 1998-11-20 2011-03-30 コーサン バイオサイエンシーズ， インコーポレイテッド エポチロンおよびエポチロン誘導体を生成するための組換え方法および材料
CA2352505C (en) * 1998-12-22 2009-04-07 Novartis Ag Epothilone derivatives and their use as antitumor agents
IL144519A0 (en) 1999-02-18 2002-05-23 Schering Ag 16-halogen-epothilone derivatives, method for producing them and their pharmaceutical use
US6211412B1 (en) 1999-03-29 2001-04-03 The University Of Kansas Synthesis of epothilones
US7125893B1 (en) 1999-04-30 2006-10-24 Schering Ag 6-alkenyl-, 6-alkinyl- and 6-epoxy-epothilone derivatives, process for their production, and their use in pharmaceutical preparations
AR023792A1 (es) 1999-04-30 2002-09-04 Bayer Schering Pharma Ag Derivados 6-alquenilo- y 6-alquinilo-epotilona, los procedimientos para prepararlos y su empleo en productos farmaceuticos
US6518421B1 (en) 2000-03-20 2003-02-11 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of epothilone analogs
UA75365C2 (en) 2000-08-16 2006-04-17 Bristol Myers Squibb Co Epothilone analog polymorph modifications, a method for obtaining thereof (variants), a pharmaceutical composition based thereon
WO2002058699A1 (en) 2001-01-25 2002-08-01 Bristol-Myers Squibb Company Pharmaceutical forms of epothilones for oral administration
IL156580A0 (en) * 2001-01-25 2004-01-04 Bristol Myers Squibb Co A method for formulating an epothilone analog for parenteral use and pharmaceutical preparations including an epothilone analog
EP1353668B1 (en) 2001-01-25 2008-03-19 Bristol-Myers Squibb Company Processes for the preparation of pharmaceutical preparations containing epothilone analogues for the treatment of cancer
CN1774253A (zh) 2001-02-20 2006-05-17 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 用环氧丙酯酮衍生物治疗顽固性肿瘤
ES2384789T3 (es) * 2001-03-14 2012-07-12 Bristol-Myers Squibb Company Combinación de un análogo de epotilona y agentes quimioterapéuticos para el tratamiento de enfermedades proliferativas
US7026362B2 (en) 2001-10-09 2006-04-11 Simax Technologies, Inc. Sol-gel process utilizing reduced mixing temperatures

Also Published As

Publication number Publication date
EP1019389A4 (en) 2001-11-07
JP4885067B2 (ja) 2012-02-29
US20070255055A1 (en) 2007-11-01
KR100569041B1 (ko) 2006-04-10
ATE426598T1 (de) 2009-04-15
WO1999002514A3 (en) 2001-05-10
US8921542B2 (en) 2014-12-30
IL133613A0 (en) 2001-04-30
ATE309236T1 (de) 2005-11-15
DE69832294T2 (de) 2006-05-24
HUP0103111A3 (en) 2003-01-28
EP1493738A1 (en) 2005-01-05
JP2007291121A (ja) 2007-11-08
US7241755B2 (en) 2007-07-10
AU731497B2 (en) 2001-03-29
WO1999002514A2 (en) 1999-01-21
IL133613A (en) 2005-11-20
NO322494B1 (no) 2006-10-16
GEP20032897B (en) 2003-02-25
MY124151A (en) 2006-06-30
NO20000076D0 (no) 2000-01-07
EG24464A (en) 2009-07-16
USRE41895E1 (en) 2010-10-26
BG64952B1 (bg) 2006-10-31
LV12569A (en) 2000-11-20
USRE41893E1 (en) 2010-10-26
PE104599A1 (es) 2000-01-19
CO4940501A1 (es) 2000-07-24
EP1019389A2 (en) 2000-07-19
US20150080440A1 (en) 2015-03-19
BR9810555A (pt) 2000-08-15
EP1526133A1 (en) 2005-04-27
RO120340B1 (ro) 2005-12-30
PL338003A1 (en) 2000-09-25
US20030220295A1 (en) 2003-11-27
AR013358A1 (es) 2000-12-27
HUP0103111A2 (hu) 2002-04-29
EE04566B1 (et) 2005-12-15
DK1019389T3 (da) 2006-01-16
EP1019389B1 (en) 2005-11-09
DE69832294D1 (de) 2005-12-15
TW562802B (en) 2003-11-21
BRPI9810555A8 (pt) 2017-09-19
CA2296012A1 (en) 1999-01-21
US8536327B2 (en) 2013-09-17
ES2251088T3 (es) 2006-04-16
EP1531153A1 (en) 2005-05-18
BG104068A (en) 2000-09-29
CZ200058A3 (cs) 2001-01-17
ID23771A (id) 2000-05-11
AU7972098A (en) 1999-02-08
ES2322807T3 (es) 2009-06-29
CN1270589A (zh) 2000-10-18
US20130331564A1 (en) 2013-12-12
EP1493738B1 (en) 2009-03-25
JP2002512634A (ja) 2002-04-23
TR200000065T2 (tr) 2000-11-21
USRE43003E1 (en) 2011-12-06
DE69840693D1 (de) 2009-05-07
EE200000013A (et) 2000-08-15
CN100384834C (zh) 2008-04-30
CZ297904B6 (cs) 2007-04-25
US7125899B2 (en) 2006-10-24
NO20000076L (no) 2000-01-07
US6605599B1 (en) 2003-08-12
HK1031731A1 (en) 2001-06-22
HU227444B1 (en) 2011-06-28
HK1026905A1 (en) 2000-12-29
USRE41911E1 (en) 2010-11-02
US20060287371A1 (en) 2006-12-21
LV12569B (en) 2001-04-20
CA2296012C (en) 2008-10-21
KR20010021562A (ko) 2001-03-15
NZ501198A (en) 2001-09-28
JP4090514B2 (ja) 2008-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL197404B1 (pl) Pochodna epotilonu, jej zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna
US6399638B1 (en) 12,13-modified epothilone derivatives
CA2496477C (en) Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof
SK181799A3 (en) Epothilone derivatives
MXPA99011452A (en) Epothilone derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
RECP Rectifications of patent specification