ES2251088T3 - Derivados de epotilona. - Google Patents

Derivados de epotilona.

Info

Publication number
ES2251088T3
ES2251088T3 ES98930300T ES98930300T ES2251088T3 ES 2251088 T3 ES2251088 T3 ES 2251088T3 ES 98930300 T ES98930300 T ES 98930300T ES 98930300 T ES98930300 T ES 98930300T ES 2251088 T3 ES2251088 T3 ES 2251088T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
compound
formula
methyl
alkyl
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES98930300T
Other languages
English (en)
Inventor
Gregory D. Vite
Robert M. Borzilleri
Soong-Hoon Kim
James A. Johnson
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bristol Myers Squibb Co
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26729990&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2251088(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Application granted granted Critical
Publication of ES2251088T3 publication Critical patent/ES2251088T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D225/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D225/02—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Un compuesto de **fórmula** en la que Q se selecciona del grupo constituido por G se selecciona del grupo constituido por alquilo, alquilo sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclo, W es NR15; X es O u H, H; Y se selecciona del grupo constituido por O; H, OR16, OR17, OR17; NOR18; H, NHOR19; H, NR20R21; H, H; o CHR22; OR17, OR17 puede ser un cetal cíclico; Z1 y Z2 se seleccionan del grupo constituido por CH2 u O, en los que sólo uno de Z1 y Z2 puede ser un heteroátomo; B1 y B2 se seleccionan del grupo constituido por OR24, u OCOR25, u O2CNR26R27; cuando B1 es OH e Y es OH, H pueden formar un anillo cetal o acetal de seis miembros. D se selecciona del grupo constituido por NR28R29, NR30COR31 o un heterociclo saturado; R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R13, R14, R18, R19, R20, R21, R22, R26 y R27 se seleccionan del grupo constituido por H, alquilo, alquilo sustituido, o arilo y cuando R1 y R2 son alquilo pueden estar unidos para formar un cicloalquilo; cuando R3 y R4 son alquilo pueden estar unidos para formar un cicloalquilo; y cualquiera de sus sales, solvatos o hidratos, o sus isómeros geométricos, ópticos y esteroisómeros farmacéuticamente aceptables.

Description

Derivados de epotilona.
La presente invención se refiere a derivados de epotilona, y a procedimientos para la preparación de los derivados y de sus intermedios.
Las epotilonas son compuestos macrólidos que tienen utilidad en el campo farmacéutico. Por ejemplo, se ha encontrado que las epotilonas A y B que tienen las estructuras:
1
ejercen efectos de estabilización de los microtúbulos similares al TAXOL y de ahí la actividad citotóxica contra células que proliferan rápidamente, tales como, células tumorales y otras enfermedades celulares hiperproliferativas, véase Angew. Chem. Int. Engl., 1996, 35, Nº 13/14.
Resumen de la invención
La presente invención se refiere a compuestos de fórmula
2
en la que
Q se selecciona del grupo constituido por
3
G se selecciona del grupo constituido por alquilo, alquilo sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclo,
4
W es NR_{15};
X es O o H, H;
Y se selecciona del grupo constituido por O; H, OR_{16}, OR_{17}, OR_{17}; NOR_{18}; H, NHOR_{19}; H, NR_{20}R_{21}; H, H; o CHR_{22}; OR_{17}, OR_{17} puede ser un cetal cíclico;
Z_{1} y Z_{2} se seleccionan del grupo constituido por CH_{2} u O, en los que sólo uno de Z_{1} y Z_{2} puede ser un heteroátomo;
B_{1} y B_{2} se seleccionan del grupo constituido por OR_{24}, u OCOR_{25}, u O_{2}CNR_{26}R_{27}; cuando B_{1} es OH e Y es OH, H pueden formar un anillo cetal o acetal de seis miembros.
D se selecciona del grupo constituido por NR_{28}R_{29}, NR_{30}COR_{31} o un heterociclo saturado;
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{13}, R_{14}, R_{18}, R_{19}, R_{20}, R_{21}, R_{22}, R_{26} y R_{27} se seleccionan del grupo constituido por H, alquilo, alquilo sustituido, o arilo y cuando R_{1} y R_{2} son alquilo pueden estar unidos para formar un cicloalquilo; cuando R_{3} y R_{4} son alquilo pueden estar unidos para formar un cicloalquilo;
R_{9}, R_{10}, R_{16}, R_{17}, R_{24}, R_{25}, y R_{31} se seleccionan del grupo constituido por H, alquilo, o alquilo sustituido;
R_{8}, R_{11}, R_{12}, R_{28}, R_{30}, R_{32} y R_{33} se seleccionan del grupo constituido por H, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, o heterociclo;
R_{15} y R_{29} se seleccionan del grupo constituido por H, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, heterociclo, R_{32}C=O, R_{33}SO_{2}, hidroxi, O-alquilo u O-alquilo sustituido;
en los que
"alquilo" se refiere a un grupo alquilo que contiene de 1 a 20 átomos de carbono;
"arilo" se refiere a un grupo arilo monocíclico o bicíclico que contiene de 6 a 12 átomos de carbono;
"cicloalquilo" se refiere a un grupo cicloalquilo que contiene de 1 a 3 anillos y de 3 a 7 átomos de carbono por anillo; y
"heterociclo" se refiere a un sistema anular monocíclico de 4 a 7 miembros, bicíclico de 7 a 11 miembros, o tricíclico de 10 a 15 miembros, opcionalmente sustituido, que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre;
y cualquiera de sus sales, solvatos o hidratos, o sus isómeros geométricos, ópticos y esteroisómeros.
Descripción detallada de la invención
Lo listado a continuación son definiciones de diversos términos usados para describir esta invención. Estas definiciones se aplican a los términos usados a lo largo de esta memoria descriptiva, a menos que se limiten de otra forma en casos específicos, individualmente o como parte de un grupo más grande.
El término "alquilo" se refiere a grupos hidrocarbonados no sustituidos de cadena lineal o ramificada de 1 a 20 átomos de carbono, preferentemente de 1 a 7 átomos de carbono. La expresión "alquilo inferior" se refiere a grupos alquilo no sustituidos de 1 a 4 átomos de carbono.
El término "alquilo sustituido" se refiere a un grupo alquilo sustituido mediante, por ejemplo, uno a cuatro sustituyentes, tales como halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, hidroxi, alcoxi, cicloalcoxi, heterocicliloxi, oxo, alcanoilo, ariloxi, alcanoiloxi, amino, alquilamino, arilamino, aralquilamino, cicloalquilamino, heterociclilamino, aminas disustituidas en las que los dos sustituyentes amino se seleccionan entre alquilo, arilo o aralquilo, alcanoilamino, aroilamino, aralcanoilamino, alcanoilamino sustituido, arilamino sustituido, aralcanoilamino sustituido, tiol, alquiltio, ariltio, aralquiltio, cicloalquiltio, heterocicliltio, alquiltiono, ariltiono, aralquiltiono, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aralquilsulfonilo, sulfonamido (por ejemplo, SO_{2}NH_{2}), sulfonamido sustituido, nitro, ciano, carboxi, carbamilo (por ejemplo, CONH_{2}), carbamilo sustituido (por ejemplo, alquil-CONH, aril-CONH, aralquil-CONH o casos en los que haya dos sustituyentes sobre el nitrógeno, seleccionados entre alquilo, arilo, o aralquilo), alcoxicarbonilo, arilo, arilo sustituido, guanidino y heterociclos, tales como indolilo, imidazolilo, furilo, tienilo, tiazolilo, pirrolidinilo, piridilo, pirimidilo y similares. Cuando anteriormente se indica que el sustituyente está sustituido adicionalmente, lo está con halógeno, alquilo, alcoxi, arilo o aralquilo.
El término "halógeno" o "halo" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo.
El término "arilo" se refiere a grupos hidrocarbonados aromáticos monocíclicos o bicíclicos que tienen de 6 a 12 átomos de carbono en la fracción anular, tales como grupos fenilo, naftilo, bifenilo y difenilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido.
El término "aralquilo" se refiere a un grupo arilo unido directamente a través de un grupo alquilo, tal como bencilo.
El término "arilo sustituido" se refiere a un grupo arilo sustituido mediante, por ejemplo, uno a cuatro sustituyentes tales como alquilo; alquilo sustituido, halo, trifluorometoxi, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi, cicloalquiloxi, heterocicloxi, alcanoilo, alcanoiloxi, amino, alquilamino, aralquilamino, cicloalquilamino, heterocicloamino, dialquilamino, alcanoilamino, tiol, alquiltio, cicloalquiltio, heterociclotio, ureido, nitro, ciano, carboxi, carboxialquilo, carbamilo, alcoxicarbonilo, alquiltiono, ariltiono, alquilsulfonilo, sulfonamido, ariloxi y similares. El sustituyente puede estar adicionalmente sustituido por halo, hidroxi, alquilo, alcoxi, arilo, arilo sustituido, alquilo sustituido o aralquilo.
El término "cicloalquilo" se refiere a sistemas anulares hidrocarbonados cíclicos y saturados opcionalmente sustituidos, que contienen preferentemente de 1 a 3 anillos y de 3 a 7 carbonos por anillo los cuales además pueden estar fusionados a anillos carbocíclicos insaturados C_{3}-C_{7}. Los ejemplos de grupos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclodecilo, ciclododecilo, y adamantilo. Los ejemplos de sustituyentes incluyen uno o más grupos alquilo como se han descrito anteriormente, o uno o más grupos descritos anteriormente como sustituyentes alquilo.
Los términos "heterocíclico" y "heterociclo" se refieren a un grupo cíclico aromático o no aromático, insaturado o completamente saturado, opcionalmente sustituido, por ejemplo, que es un sistema anular monocíclico de 4 a 7 miembros, bicíclico de 7 a 11 miembros, o tricíclico de 10 a 15 miembros, que tiene al menos un heteroátomo en al menos un átomo de carbono contenido en el anillo. Cada anillo del grupo heterocíclico que contiene un heteroátomo puede tener 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados entre átomos de nitrógeno, átomos de oxígeno y átomos de azufre, en los que los heteroátomos de nitrógeno y azufre también pueden estar opcionalmente oxidados y los heteroátomos de nitrógeno también pueden estar opcionalmente cuaternarizados. El grupo heterocíclico puede estar unido a cualquier heteroátomo o átomo de carbono.
Los ejemplos de grupos heterocíclicos monocíclicos incluyen pirrolidinilo, pirrolilo, indolilo, pirazolilo, oxetanilo, pirazolinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, isotiazolidinilo, furilo, tetrahidrofurilo, tienilo, oxadiazolilo, piperidinilo, piperacinilo, 2-oxopiperacinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, 2-oxazepinilo, azepinilo, 4-piperidonilo, piridilo, N-oxo-piridilo, piracinilo, pirimidinilo, piridacinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrotiopiranil sulfona, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiomorfolinil sulfóxido, tiomorfolinil sulfona, 1,3-dioxolano y tetrahidro-1,1-dioxotienilo, dioxanilo, isotiazolidinilo, tietanilo, tiiranilo, triacinilo, triazolilo, y similares.
Los ejemplos grupos heterocíclicos bicíclicos incluyen benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzotienilo, quinuclidinilo, quinolinilo, quinolinil-N-óxido, tetrahidroisoquinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, benzopiranilo, indolicinilo, benzofurilo, cromonilo, coumarinilo, cinnolinilo, quinoxalinilo, indazolilo, pirrolopiridilo, furopiridinilo (tales como furo[2,3-c]piridinilo, furo[3,1-b]piridinilo, o furo[2,3-b]piridinilo), dihidroisoindolilo, dihidroquinazolinilo (tal como 3,4-dihidro-4-oxo-quinazolinilo), benzoisotiazolilo, benzoisoxazolilo, benzodiacinilo, benzofurazanilo, benzotiopiranilo, benzotriazolilo, benzopirazolilo, dihidrobenzofurilo, dihidrobenzotienilo, dihidrobenzotiopiranilo, dihidrobenzotiopiranil sulfona, dihidrobenzopiranilo, indolinilo, isocromanilo, isoindolinilo, naftiridinilo, ftalacinilo, piperonilo, purinilo, piridopiridilo, quinazolinilo, tetrahidroquinolinilo, tienofurilo, tienopiridilo, tienotienilo, y
similares.
Los ejemplos de sustituyentes incluyen uno o más grupos alquilo tales como los descritos anteriormente o uno o más grupos descritos anteriormente como sustituyentes alquilo. También están incluidos heterociclos más pequeños, tales como, epóxidos y aziridinas.
El término "heteroátomos" incluirá oxígeno, azufre y nitrógeno.
Los compuestos de fórmula V pueden formar sales con metales alcalinos tales como sodio, potasio y litio, con metales alcalino-térreos tales como calcio y magnesio, con bases orgánicas tales como diciclohexilamina, tributilamina, piridina y aminoácidos tales como arginina, lisina y similares. Tales sales se pueden obtener, por ejemplo, intercambiando los protones del ácido carboxílico en los compuestos de fórmula V, si contienen un ácido carboxílico, por el ión deseado en un medio en el que precipite la sal o en un medio acuoso seguido de evaporación. Se pueden formar otras sales, como es sabido por los expertos en la materia.
Los compuestos de fórmula V forman sales con una variedad de ácidos orgánicos e inorgánicos. Tales sales incluyen aquellas formadas con cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, ácido metanosulfónico, ácido hidroxietanosulfónico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido maléico, ácido bencenosulfónico, ácido toluensulfónico y diversos otros (por ejemplo, nitratos, fosfatos, boratos, tartratos, citratos, succinatos, benzoatos, ascorbatos, salicilatos y similares). Tales sales se forman haciendo reaccionar un compuesto de fórmula V en una cantidad equivalente del ácido en un medio en el cual precipite la sal o en un medio acuoso seguido de
evaporación.
Además, se forman iones bipolares ("sales internas").
Los compuestos de fórmula V también pueden tener forma de profármaco. Cualquier compuesto que se convierta in vivo para dar el agente bioactivo (es decir, el compuesto de fórmula V) es un profármaco dentro del alcance y el espíritu de la invención.
Por ejemplo, los compuestos de fórmula V pueden formar una fracción éster carboxilato. Los ésteres carboxilato se forman de manera conveniente esterificando cualquiera de las funciones ácido carboxílico presentes en la estructura(s)
anular descrita.
Las diversas formas de los profármacos son muy conocidas en la materia. Para ejemplos de tales derivados de profármacos, véase:
a) Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) y Methods in Enzymology, Vol. 42, págs. 309-396, editado por K. Widder, y col. (Academic Press, 1985);
b) A Textbook of Drug Design and Development, editado por Krosgaard-Larsen y H. Bundgaard, capítulo 5, "Design and Application of Prodrugs", de H. Bundgaard, págs. 113-191 (1991);
c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);
d) H. Bundgaard, y col., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); y
e) N. Kakeya, y col., Chem. Phar. Bull., 32, 692 (1984).
Además se debería entender que los solvatos (por ejemplo, hidratos) de los compuestos de fórmula V también están dentro del alcance de la presente invención. Los procedimientos de solvatación son conocidos de manera general en la técnica.
Uso y utilidad
Los compuestos de fórmula V son agentes estabilizadores de microtúbulos. Así, son útiles en el tratamiento de una variedad de cánceres y otras enfermedades proliferativas anormales, incluyendo (pero no limitado a) las siguientes:
-
carcinoma, incluyendo aquellos de próstata, mama, colon, riñón, hígado, pulmón, ovario, páncreas, estómago, cérvix, tiroides y piel; incluyendo carcinoma de las células escamosas;
-
tumores hematopoyéticos de la línea linfoide, incluyendo leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma de células pilosas y linfoma de Burkitt;
-
tumores hematopoyéticos de la línea mieloide, incluyendo leucemias mielógenas y leucemias promielocíticas agudas y crónicas;
-
tumores de orígenes mesenquimal, incluyendo fibrosarcoma y rabdomiosarcoma;
-
otros tumores, incluyendo melanoma, seminoma, teratocarcinoma, neuroblastoma y glioma;
-
tumores del sistema nervioso central y periférico, incluyendo astrocitoma, neuroblastoma, glioma, y tumores de las células de Schwann;
-
tumores de origen mesenquimal, incluyendo fibrosarcoma, rabdomiosarcoma, y osteosarcoma; y
-
otros tumores, incluyendo melanoma, xeroderma pigmentoso, queratoacantoma, seminoma, cáncer folicular tiroideo y teratocarcinoma.
Los compuestos de fórmula V también pueden inhibir la angiogénesis tumoral, afectando por tanto a la proliferación celular anormal. Tales propiedades antiangiogénicas de los compuestos de fórmula V también pueden ser útiles en el tratamiento de ciertas formas de ceguera relacionadas con la vascularización de la retina, artritis, especialmente artritis inflamatoria, esclerosis múltiple, restenosis y psoriasis.
Los compuestos de fórmula V pueden inducir o inhibir la apoptosis, un proceso fisiológico de muerte celular crítico para el desarrollo normal y la homeostasis. Las alteraciones de las vías apoptóticas contribuyen a la patogénesis de una variedad de enfermedades humanas. Los compuestos de fórmula V, como moduladores de la apoptosis, serán útiles en el tratamiento de una variedad de enfermedades humanas con aberraciones en la apoptosis, incluyendo cáncer (particularmente, pero no limitado a linfomas foliculares, carcinomas con mutaciones en p53, tumores de mama, próstata y ovario dependientes de hormonas, y lesiones precancerosas tales como poliposis adenomatosa familiar), infecciones víricas (incluyendo, pero no limitado a herpesvirus, poxvirus, virus de Epstein-Barr, virus de Sindbis y adenovirus), enfermedades autoinmunitarias (incluyendo, pero no limitado a lupus eritematoso sistémico, glomerulonefritis mediada por el sistema inmunitario, artritis reumatoide, psoriasis, enfermedades inflamatorias del intestino y diabetes mellitus autoinmunitaria), trastornos neurodegenerativos (incluyendo, pero no limitado a enfermedad de Alzheimer, demencia relacionada con el SIDA, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, retinitis pigmentosa, atrofia muscular espinal y degeneración del cerebelo), SIDA, síndromes mielodisplásticos, anemia aplástica, lesiones isquémicas asociadas a infartos de miocardio, ictus y lesión por reperfusión, arritmia, ateroesclerosis, enfermedades hepáticas inducidas por toxinas o inducidas por alcohol, enfermedades hematológicas (incluyendo, pero no limitado a anemia crónica y anemia aplástica), enfermedades degenerativas del sistema musculoesquelético (incluyendo, pero no limitado a osteoporosis y artritis), rinosinusitis sensible a la aspirina, fibrosis cística, esclerosis múltiple, enfermedades renales, y dolor por cáncer.
Los compuestos de esta invención también son útiles en combinación con agentes y tratamientos anticancerígenos y citotóxicos conocidos, incluyendo radiación. Si se formula en forma de dosis fija, tal combinación de productos emplea los compuestos de esta invención dentro del intervalo de dosificaciones descrito a continuación, y los otros agentes farmacéuticamente activos, dentro de su intervalo de dosificaciones aprobado. Los compuestos de fórmula V se pueden usar secuencialmente con agentes y tratamientos anticancerígenos o citotóxicos conocidos, incluyendo radiación, cuando sea inapropiada una formulación combinada. Son especialmente útiles las combinaciones de fármacos citotóxicos en los que el segundo fármaco elegido actúa en una fase diferente del ciclo celular, por ejemplo, en la fase S, que los presentes compuestos de fórmula V que ejercen sus efectos en la fase G_{2}-M.
Por ejemplo
Inhibidores de la timidilato sintasa
Agentes entrecruzadores del ADN
Inhibidores de la topoisomerasa I y II
Agentes alquilantes del ADN
Inhibidores de la ribonucleósido reductasa
Factores citotóxicos, por ejemplo, TNF-\alpha o inhibidores del factor de crecimiento, por ejemplo, MAB del receptor HER 2
Los presentes compuestos pueden existir en forma de múltiples isómeros ópticos, geométricos y esteroisómeros. Todos los isómeros y sus mezclas están incluidos dentro de la presente invención.
Los compuestos de esta invención se pueden formular con un vehículo o diluyente farmacéutico para la administración por vía oral, intravenosa o subcutánea. La composición farmacéutica se puede formular de manera clásica usando vehículos, diluyentes y aditivos sólidos o líquidos, apropiados para el modo de administración deseado. Oralmente, los compuestos se pueden administrar en forma de comprimidos, cápsulas, gránulos, polvos y similares. Los compuestos se administran en intervalos de dosificación de 0,05 a 200 mg/kg/día aproximadamente, preferentemente menos de 100 mg/kg/día, en una única dosis o en 2 a 4 dosis separadas.
Compuestos preferidos
Los compuestos de fórmula V especialmente preferidos son aquellos en los que
\vskip1.000000\baselineskip
5 
\vskip1.000000\baselineskip
X es O;
Y es O; y
Z_{1} y Z_{2} son CH_{2}.
\newpage
Procedimientos de preparación
Los compuestos de fórmula V se preparan mediante los siguientes esquemas.
Esquema 1
6
en las que R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{8}, y R_{15} son como se ha definido anteriormente y P_{1} es un grupo protector de oxígeno.
Los compuestos de fórmula V en los que W es NR_{15} y X es O se pueden preparar como se resume en el Esquema 1. Un compuesto de fórmula XII, en la que P_{1} es un grupo protector de oxígeno tal como t-butildimetilsililo, se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula VI mediante procedimientos conocidos (es decir, Nicolau, K. C., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., (1997) 36, 166-168). La reacción aldólica de un compuesto de fórmula XII y un compuesto de fórmula XIV da un compuesto de fórmula XIII. El compuesto de fórmula XIV se puede preparar mediante procedimientos conocidos (es decir, Schinzer, D., y col., Eur. Chem. Chron., (1996) 1, 7-10). Un aldehído de fórmula XVIII se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula XV como se muestra en el Esquema 1 o usando procedimientos conocidos (es decir, Taylor, R. E., y col., Tetrahedron Lett., (1997), 38, 2061-2064). Un compuesto de fórmula XIX se puede preparar a partir de un compuesto XVIII por tratamiento con una amina usando condiciones deshidratantes tales como ácido p-toluensulfónico catalítico y la retirada azeotrópica del agua. Un compuesto de fórmula XX se pueden preparar a partir de un compuesto de fórmula XIX por tratamiento con un reactivo alilante tal como bromuro de alilmagnesio. Un compuesto de fórmula XXI se puede preparar a partir de los compuestos de fórmulas XIII y XX mediante agentes acoplantes de enlaces amida habituales (es decir, DCC, BOP, EDC/HOBT, PyBrOP). Un compuesto de fórmula XXII se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula XXI por metátesis cerrando el anillo usando cualquiera de los dos catalizadores de Grubbs (RuCl_{2} (= CHPh)(PCY_{3})_{2}; véase Grubbs, R. H., y col., Angew. Chem. Int. Ed. Engl.; (1995) 34, 2039) o de Schrock (véase Schrock, R. R., y col., J. Am. Chem. Soc., (1990) 112, 3875). La desprotección de un compuesto de fórmula XXII usando, por ejemplo cuando P_{1} es un grupo t-butildimetilsililo, fluoruro de hidrógeno en acetonitrilo o fluoruro de tetra-n-butilamonio en THF da un compuesto de fórmula V en el que Q es un grupo etileno, W es NR_{15}, X es O, y R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} se definen como se ha descrito anteriormente. La epoxidación regioselectiva de un compuesto de fórmula V en la que Q es un grupo etileno usando dimetildioxirano da un compuesto de fórmula V en la que Q es un grupo oxirano, W es NR_{15}, X es O, y R_{3}, R_{4}, R_{5}, y R_{15} se definen como se ha descrito anteriormente.
Esquema 2
7
Alternativamente, un compuesto de fórmula VIII se puede preparar mediante la reacción de un compuesto de fórmula XXIII con magnesio y un cloruro de ácido (R_{5}CH_{2}COCl) para dar un compuesto de fórmula XXIV (véase por ejemplo: Heathcock, C., y col., J. Org. Chem., 1990, 55, 1114-1117), seguido de ozonolisis para dar un compuesto de fórmula VIII como se muestra en el Esquema 2.
Esquema 3
8
Alternativamente, un compuesto de fórmula XIV se puede preparar como se muestra en el Esquema 3. La reacción de un compuesto de fórmula XXV y pseudoefedrina da un compuesto de fórmula XXVI. Un compuesto de fórmula XXVII se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula XXVI por alquilación con un haluro de pentenilo, tal como 5-bromopenteno según el procedimiento de Meyers (es decir, Meyers, A., y col., J. Am. Chem. Soc., 1994, 116, 9361-9362). Un compuesto de fórmula XXVIII se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula XXVII con un agente reductor tal como pirrolidinil borohidruro de litio. La oxidación de un compuesto de fórmula XXVIII, usando por ejemplo clorocromato de piridinio, da un compuesto de fórmula XIV. La conversión directa de un compuesto de fórmula XXVII a un compuesto de fórmula XIV se puede llevar a cabo con un agente reductor tal como hidruro de trietoxi-aluminio y litio.
Esquema 4
9
Alternativamente, un compuesto de fórmula XX se puede preparar a partir de alilglicina como se muestra en el Esquema 4. La alilglicina se puede N-proteger usando procedimientos conocidos en la técnica para dar un compuesto de fórmula XXIX, en la que P_{2} es un grupo N-protector adecuado, tal como t-butiloxicarbonilo. Opcionalmente, cuando R_{29} no sea hidrógeno, se puede preparar un compuesto de fórmula XXX a partir de un compuesto de fórmula XXIX por alquilación con un haluro de alquilo en presencia de una base tal como hidruro sódico. Un compuesto de fórmula XXXI se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula XXX usando N,O-dimetilhidroxilamina y agentes acoplantes habituales tales como EDCI y HOBT. Un compuesto de fórmula XXXII se puede preparar a partir del hidroxamato XXXI por tratamiento con un reactivo organometálico tal como un haluro de alquil o arilmagnesio. La olefinación de Wittig de un compuesto de fórmula XXXII da un compuesto de fórmula XXXIII (el reactivo de Wittig se prepara como se explica en: Danishefsky, S. E., y col., J. Org. Chem., 1996, 61, 7998-7999). La N-desprotección de un compuesto de fórmula XXXIII usando procedimientos conocidos en la técnica da un compuesto de
fórmula XX.
Esquema 5
\vskip1.000000\baselineskip
10 
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto de fórmula V en la que W es NR_{15}, X es oxígeno, y G es una olefina 1,2-disustituida se puede preparar como se muestra en el Esquema 5. Un compuesto de fórmula XXXV se puede preparar mediante la olefinación de Wittig de un compuesto de fórmula XXXII. Un compuesto de fórmula XXXIV se puede preparar mediante procedimientos conocidos en la técnica. Un compuesto de fórmula XXXVI se puede preparar por N-desprotección de un compuesto de fórmula XXXV usando procedimientos conocidos en la técnica. Un compuesto de fórmula XXXVII se puede preparar mediante la reacción de acoplamiento de un compuesto de fórmula XXXVI y un compuesto de fórmula XIII usando agentes acoplantes habituales tales como EDCI y HOBT. Un compuesto de fórmula XXXVIII se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula XXXVII mediante los procedimientos descritos en el Esquema 1 para la preparación de un compuesto de fórmula XXII. Usando los procedimientos descritos en el Esquema 1 (etapas o y p), un compuesto de fórmula XXXVIII se puede convertir a compuestos de fórmula V en la que W es NR_{15}, X es oxígeno, y G es una olefina 1,2-disustituida.
\newpage
Esquema 6 (Esquema de preparación de referencia)
11
Un compuesto de fórmula V en la que ambos W y X son oxígeno, y G es una olefina 1,2-disustituida se puede preparar como se muestra en el Esquema 6. Un compuesto de fórmula XXXX se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula XXXIX por tratamiento con un agente alilante tal como bromuro de alilmagnesio. El compuesto XXXX enantioméricamente puro se puede preparar empleando reactivos quirales (véase, por ejemplo: Taylor, R. E., y col., Tetrahedron Lett., 1997, 38, 2061-2064; Nicolau, K. C., y col., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1997, 36, 166-168, Keck, G., y col., J. Am. Chem. Soc., 1993, 115, 8467). Un compuesto de fórmula XXXXI se puede preparar a partir de compuestos de fórmula XXXX y XIII usando procedimientos de esterificación habituales tales como DCC y DMAP. Un compuesto de fórmula XXXXII se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula XXXXI a través de la metátesis de olefinas cerrando el anillo como se describe en el Esquema 1 para la preparación de un compuesto de fórmula XXII. Los compuestos de fórmula V en los que ambos W y X son oxígeno, y G es una olefina 1,2-disustituida se pueden preparar a partir de un compuesto de fórmula XXXXII por desprotección (en la que Q es un grupo etileno) y, si se desea, epoxidación (en la que Q es un grupo oxirano) como se ha descrito anteriormente.
Esquema 7 (Esquema de preparación de referencia)
12
Un compuesto de fórmula V en la que ambos W y X son oxígeno, y G es alquilo, alquilo sustituido, arilo, heteroarilo, bicicloarilo, o bicicloheteroarilo se puede preparar como se muestra en el Esquema 7. Un compuesto de fórmula XXXXIV se puede preparar por alilación de un compuesto de fórmula XXXXIII, en la que G es alquilo, alquilo sustituido, arilo, heteroarilo, bicicloarilo, o bicicloheteroarilo, por reacción con un reactivo alilante tal como bromuro de alilmagnesio. Un compuesto de fórmula XXXXV se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula XXXXIV mediante la esterificación con un compuesto de fórmula XIII usando, por ejemplo, DCC y DMAP. Un compuesto de fórmula XXXXVI se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula XXXXV por metátesis cerrando el anillo como se ha descrito anteriormente. Siguiendo los procedimientos resumidos anteriormente para el Esquema 1, un compuesto de fórmula XXXXVI se puede convertir a compuestos de fórmula V por desprotección y la subsiguiente epoxidación.
Esquema 8
\vskip1.000000\baselineskip
13 
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto de fórmula V en la que W es NR_{15}, X es oxígeno, y G es alquilo, alquilo sustituido, arilo, heteroarilo, bicicloarilo, o bicicloheteroarilo se puede preparar como se muestra en el Esquema 8. Un compuesto de fórmula XXXXVII se puede preparar mediante la reacción de un compuesto de fórmula XXXXIII, en la que G es alquilo, alquilo sustituido, arilo, heteroarilo, bicicloarilo, o bicicloheteroarilo, y una amina en condiciones deshidratantes. Un compuesto de fórmula XXXXVIII se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula XXXXVII por tratamiento con un agente alilante tal como bromuro de alilmagnesio. Un compuesto de fórmula XXXXIX se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula XXXXVIII y un compuesto de fórmula XIII mediante técnicas de acoplamiento de enlaces amida habituales usando, por ejemplo, EDCI y HOBT. Un compuesto de fórmula L se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula XXXXIX por metátesis cerrando el anillo como se ha descrito anteriormente. Siguiendo los procedimientos resumidos anteriormente para el Esquema 1, un compuesto de fórmula L se puede convertir a compuestos de fórmula V por desprotección y la subsiguiente epoxidación.
Esquema 9
\vskip1.000000\baselineskip
14 
\newpage
Un compuesto de fórmula V en la que X es oxígeno, W es NR_{15}, y G es
\vskip1.000000\baselineskip
15 
\vskip1.000000\baselineskip
y D se selecciona del grupo constituido por NR_{28}R_{29}, NR_{30}COR_{31}, y heterociclos saturados (es decir, piperidinilo, morfolinilo, piperacinilo, etc.) se puede preparar como se muestra en el Esquema 9. Un compuesto de fórmula LI se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula XXXII mediante aminación reductora usando una amina primaria o secundaria y un agente reductor tal como triacetoxiborohidruro sódico. Los compuestos de fórmula LIII, LIV y V se pueden preparar siguiendo los procedimientos descritos anteriormente en el Esquema 1.
Esquema 10
\vskip1.000000\baselineskip
16 
\vskip1.000000\baselineskip
Alternativamente, un compuesto de fórmula V en la que X es oxígeno, W es NR_{15}, y G es
\vskip1.000000\baselineskip
17 
\vskip1.000000\baselineskip
y D se selecciona del grupo constituido por NR_{28}R_{29}, NR_{30}COR_{31}, y heterociclos saturados (es decir, piperidinilo, morfolinilo, piperacinilo, etc.) se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula V como se muestra en el Esquema 10. Un compuesto de fórmula V se puede convertir a un compuesto de fórmula LV mediante la protección de los grupos hidroxi con grupos protectores adecuados tales como t-butildimetilsililo. Un compuesto de fórmula LVI se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula LV por ozonolisis. El tratamiento de un compuesto de fórmula LVI con una amina y un agente reductor tal como triacetoxiborohidruro sódico da un compuesto de fórmula LVII. La eliminación de los grupos protectores de un compuesto de fórmula LVII, con, por ejemplo, fluoruro de hidrógeno, da un compuesto de fórmula V en la que X es oxígeno, W es NR_{15} u oxígeno, y G es
\vskip1.000000\baselineskip
18 
\newpage
Esquema 11
19
Un compuesto de fórmula V en la que W es NR_{15}, X es oxígeno, y G es
20
se puede preparar como se resume en el Esquema 11. Un compuesto de fórmula LVIII se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula XXX mediante el tratamiento con una amina y agentes acoplantes de enlaces amida habituales tales como EDCI y HOBT. Un compuesto de fórmula LX se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula LVIII mediante N-desprotección, usando, por ejemplo, ácido trifluoroacético cuando P_{2} es un grupo t-butiloxicarbonilo, seguido del acoplamiento de los compuestos de fórmula LIX y XIII usando agentes acoplantes de enlaces amida habituales tales como EDCI y HOBT. Un compuesto de fórmula LXI se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula LX por metátesis cerrando el anillo. Un compuesto de fórmula V se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula LXI siguiendo los procedimientos descritos en el Esquema 1.
Esquema 12 (Esquema de preparación de referencia)
21
Un compuesto de fórmula V en la que W es oxígeno, X es oxígeno, y G es
22
se puede preparar como se resume en el Esquema 12. Un compuesto de fórmula LXII se puede preparar a partir de alilglicina por tratamiento con ácido nitroso. Un compuesto de fórmula LXIII se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula LXII por tratamiento con una amina y agentes acoplantes de enlaces amida habituales tales como EDCI y HOBT. Un compuesto de fórmula LXIV se puede preparar a partir de compuestos de fórmula LXIII y XIII usando agentes acoplantes de enlaces amida habituales tales como EDCI y HOBT. Un compuesto de fórmula LXV se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula LXIV por metátesis cerrando el anillo. Un compuesto de fórmula V se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula LXV siguiendo los procedimientos descritos en el Esquema 1.
Esquema 13
23
Los compuestos de fórmula V en la que G es un grupo etilo 1,2-disustituido se pueden preparar a partir de un compuesto de fórmula V en la que G es un grupo etileno 1,2-disustituido por hidrogenación con un catalizador tal como paladio sobre carbón, como se muestra en el Esquema 13. Además, los compuestos de fórmula V en la que G es un grupo ciclopropilo 1,2-disustituido se pueden preparar partir de un compuesto de fórmula V en la que G es un grupo etileno 1,2-disustituido por ciclopropanación con diyodometano y el par cinc-cobre, como se muestra en el Esquema 4.
Esquema 14
24
Un compuesto de fórmula V en la que Z_{1} es oxígeno se puede preparar como se muestra en el Esquema 14. Un compuesto de fórmula LXVII se puede preparar a partir de un \alpha-hidroxiéster de LXVI y un trifluorometanosulfonato de 3-buten-1-ilo (o con un bromuro de 3-butenilo y triflato de plata). Un compuesto de fórmula LXVII se puede reducir con un agente reductor tal como hidruro de diisobutilaluminio para dar un compuesto de fórmula LXVIII. Alternativamente, un compuesto de fórmula LXVIII se puede obtener a partir de un compuesto de fórmula LXVII mediante un procedimiento de dos etapas que implica la reducción con borohidruro de litio y la oxidación con clorocromato de piridinio. Este compuesto de fórmula LXVIII se puede sustituir por un compuesto de fórmula XIV del Esquema 1 para dar un compuesto de fórmula LXIX. El tratamiento adicional de LXIX como se ha descrito anteriormente da un compuesto de fórmula V en la que Z_{1} es oxígeno.
Esquema 15 (Esquema de preparación de referencia)
\vskip1.000000\baselineskip
25
De manera similar, un compuesto de fórmula V en la que Z_{1} es NR_{23} se puede preparar como se muestra en el Esquema 15. Un compuesto de fórmula LXXI se puede preparar a partir de un \alpha-aminoéster de LXX y un bromuro de 3-buten-1-ilo. Un compuesto de fórmula LXXI se puede reducir con un agente reductor tal como hidruro de diisobutilaluminio para dar un compuesto de fórmula LXXII. Alternativamente, un compuesto de fórmula LXXII se puede obtener a partir de un compuesto de fórmula LXXI mediante un procedimiento de dos etapas que implica la reducción con borohidruro de litio y la oxidación con clorocromato de piridinio. Este compuesto de fórmula LXXII se puede sustituir por un compuesto de fórmula XIV del Esquema 1 para dar un compuesto de fórmula LXXIII. El tratamiento adicional de LXXIII como se ha descrito anteriormente da un compuesto de fórmula V en la que Z_{1} es NR_{23}.
Esquema 16
\vskip1.000000\baselineskip
26 
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto de fórmula V en la que Z_{2} es oxígeno se puede preparar como se muestra en el Esquema 16. Un compuesto de fórmula LXXV se puede preparar a partir de un \beta-hidroxiéster de LXXIV y un agente alilante tal como bromuro de alilo (o un bromuro de alilo y triflato de plata). Un compuesto de fórmula LXXV se puede reducir con un agente reductor tal como hidruro de diisobutilaluminio para dar un compuesto de fórmula LXXVI. Alternativamente, un compuesto de fórmula LXXVI se puede obtener a partir de un compuesto de fórmula LXXV mediante un procedimiento de dos etapas que implica la reducción con borohidruro de litio y la oxidación con clorocromato de piridinio. Este compuesto de fórmula LXXVI se puede sustituir por un compuesto de fórmula XIV del Esquema 1 para dar un compuesto de fórmula LXXVII. El tratamiento adicional de LXXVII como se ha descrito anteriormente da un compuesto de fórmula V en la que Z_{2} es oxígeno.
\newpage
Esquema 17 (Esquema de preparación de referencia)
\vskip1.000000\baselineskip
27 
\vskip1.000000\baselineskip
De manera similar, un compuesto de fórmula V en la que Z_{2} es NR_{23} se puede preparar como se muestra en el Esquema 17. Un compuesto de fórmula LXXIX se puede preparar a partir de un \beta-aminoéster de LXXVIII y un agente alilante tal como bromuro de alilo. Un compuesto de fórmula LXXIX se puede reducir con un agente reductor tal como hidruro de diisobutilaluminio para dar un compuesto de fórmula LXXX. Alternativamente, un compuesto de fórmula LXXX se puede obtener a partir de un compuesto de fórmula LXXIX mediante un procedimiento de dos etapas que implica la reducción con borohidruro de litio y la oxidación con clorocromato de piridinio. Este compuesto de fórmula LXXX se puede sustituir por un compuesto de fórmula XIV del Esquema 1 para dar un compuesto de fórmula LXXXI. El tratamiento adicional de LXXXI como se ha descrito anteriormente da un compuesto de fórmula V en la que Z_{2} es NR_{23}.
Esquema 18
\vskip1.000000\baselineskip
28 
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto de fórmula V en la que W es NR_{15} y X es H,H se puede preparar como se muestra en el Esquema 18. Un compuesto de fórmula V se puede convertir a un compuesto de fórmula LXXXII, en la que P_{4} y P_{5} son grupos protectores de hidroxi, por tratamiento con un reactivo tal como triflato de t-butildimetilsililo. Un compuesto de fórmula LXXXIII se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula LXXXII por tratamiento con el reactivo de Lawesson. Un compuesto de fórmula LXXXIV se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula LXXXIII por tratamiento con yoduro de metilo y borohidruro sódico. La eliminación de los grupos protectores de un compuesto de fórmula LXXXIV, usando, por ejemplo, fluoruro de hidrógeno, cuando P_{4} y P_{5} son grupos sililo, da un compuesto de fórmula V en la que W es NR_{15} e Y es H,H.
\newpage
Esquema 19 (Esquema de preparación de referencia)
29
Un compuesto de fórmula V en la que W e Y son oxígeno, y R_{1} es alquilo o alquilo sustituido se puede preparar como se muestra en el Esquema 19. Un compuesto de fórmula V se puede proteger para dar un compuesto de fórmula LXXXV, en la que P_{4} y P_{5} son grupos protectores de hidroxi, por tratamiento con un reactivo tal como trifluorometanosulfonato de t-butildimetilsililo. Un compuesto de fórmula LXXXVI se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula LXXXV por tratamiento con un agente reductor tal como borohidruro sódico. Un compuesto de fórmula LXXXVII se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula LXXXVI por protección del grupo hidroxi, en la que P_{7} es, por ejemplo, p-metoxibencilo, usando tricloroacetimidato de p-metoxibencilo. La eliminación de los grupos protectores P_{5} y P_{6} de un compuesto de fórmula LXXXXVII usando, por ejemplo, fluoruro de hidrógeno en piridina cuando P_{5} y P_{6} son grupos t-butildimetilsililo da un compuesto de fórmula LXXXXVIII que a continuación se puede proteger selectivamente usando, por ejemplo, cloruro de t-butildimetilsililo para dar un compuesto de fórmula LXXXXIX en la que P_{8} es un grupo t-butildimetilsililo. Un compuesto de fórmula C se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula LXXXXIX por tratamiento con una base tal como diisopropilamida de litio, seguido del tratamiento con un agente alquilante tal como yoduro de metilo. Un compuesto de fórmula C se puede proteger para dar un compuesto de fórmula CI, en la que P_{9} es un grupo protector de hidroxi, por tratamiento con un reactivo tal como trifluorometanosulfonato de t-butildimetilsililo. Un compuesto de fórmula CII se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula CI por eliminación del grupo P_{7} usando, por ejemplo, DDQ cuando P_{7} es un grupo p-metoxibencilo. Un compuesto de fórmula V, en la que W e Y son oxígeno, y R_{1} es alquilo o alquilo sustituido, se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula CII por oxidación usando, por ejemplo, TPAP/NMO seguido de la eliminación de los grupos protectores usando, por ejemplo, fluoruro de hidrógeno cuando P_{8} y P_{9} son grupos sililo. Este compuesto de fórmula V se puede oxidar más con dimetildioxirano como se muestra en el Esquema 1 para dar el compuesto epóxido de fórmula V correspondiente.
Esquema 20
\vskip1.000000\baselineskip
30 
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto de fórmula V en la que X es oxígeno y Q es una olefina se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula V en la que X es oxígeno y Q es un anillo oxirano por tratamiento con un metaloceno reactivo tal como titanoceno, zirconoceno o nioboceno como se muestra en el Esquema 20 (véase por ejemplo, R. Schobert y U. Hohlein, Synlett, (1990), 465-466).
Esquema 21
\vskip1.000000\baselineskip
31 
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto de fórmula V en la que X es oxígeno y W es NR_{15}, en la que R_{15} es hidrógeno, se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula V en la que ambos X y W son oxígeno como se muestra en el Esquema 21. Un compuesto de fórmula CIII se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula V en la que ambos X y W son oxígeno mediante la formación de un complejo de pi-alilpaladio usando, por ejemplo, tetraquistrifenilfosfina de paladio seguido del tratamiento con azida sódica (véase, por ejemplo: Murahashi, S.I., y col., J. Org. Chem., 1989, 54, 3292). La reducción posterior del compuesto de fórmula CIII con un agente reductor tal como trifenilfosfina da un compuesto de fórmula CIV. Un compuesto de fórmula V en la que X es oxígeno y W es NR_{15}, en la que R_{15} es hidrógeno, se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula CIV por macrolactamización usando, por ejemplo, azida de difenilfosforilo o hexafluorofosfato de bromotripirrolidinofosfonio (PyBroP).
\newpage
Esquema 22
32
Un compuesto de fórmula V en la que X es oxígeno y W es NR_{15}, en la que R_{15} es alquilo, alquilo sustituido, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclo, O-alquilo, O-alquilo sustituido, se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula V en la que ambos X y W son oxígeno como se muestra en el Esquema 22. Un compuesto de fórmula CV se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula V en la que ambos X y W son oxígeno mediante la formación de un complejo de pi-alilpaladio usando, por ejemplo, tetraquistrifenilfosfina de paladio seguido del tratamiento con una amina primaria. Un compuesto de fórmula V en la que X es oxígeno y W es NR_{15}, en la que R_{15} es alquilo, alquilo sustituido, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclo, OH, O-alquilo, O-alquilo sustituido, se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula V por macrolactamización usando, por ejemplo, azida de difenilfosforilo o hexafluorofosfato de bromotripirrolidinofosfonio (PyBroP). En el caso en el que R_{15} es OH, puede ser necesario eliminar el grupo protector, tal como t-butildimetilsililo, de un intermedio en el que R_{15} es O-t-butildimetilsililo.
La valoración in vitro de la actividad biológica de los compuestos de fórmula V se realizó como sigue:
Polimerización de tubulina in vitro. Se preparó tubulina de cerebro de ternera ciclada dos veces (2X) siguiendo el procedimiento de Williams y Lee (véase Williams, R. C., Jr., y Lee, J. C. Preparation of tubulin from brain. Methods in Enzymology, 85, Pt. D: 376-385, 1982) y se almacenó en nitrógeno líquido antes de su uso. La cuantificación de la potencia de polimerización de la tubulina se llevó a cabo siguiendo un procedimiento modificado de Swindell, y col., (véase Swindell, C. S., Krauss, N. E., Horwitz, S. B., y Ringel, I. Biologically active taxol analogues with deleted A-ring side chain substituents and variable C-2' configurations. J. Med. Chem., 34: 1176-1184, 1991). Estas modificaciones, en parte, dan como resultado la expresión de la potencia de polimerización de la tubulina en forma de una concentración eficaz para cualquier compuesto dado. Para este procedimiento, se añadieron diferentes concentraciones de compuesto en tampón de polimerización (MES 0,1 M, EGTA 1 mM, MgCl_{2} 0,5 mM, pH 6,6) a tubulina en tampón de polimerización a 37ºC en las microcubetas de un espectrómetro Beckman Model DU 7400 UV (Beckman Instruments). Se usó una concentración final de proteína microtubular de 1,0 mg/ml y una concentración de compuesto generalmente de 2,5, 5,0, y 10 \muM. Las pendientes iniciales de los cambios en la DO medidos cada 10 segundos se calcularon con el programa que acompaña al instrumento después de que se definieran manualmente los tiempos inicial y final de la región lineal que incluyen al menos 3 puntos. Bajo estas condiciones las variaciones lineales generalmente fueron < 10^{-6}, las pendientes abarcan entre 0,03 y 0,002 unidades de absorbancia/minuto, y la absorbancia máxima fue de 0,15 unidades de absorbancia. La concentración efectiva (CE_{0,01}) se define como la concentración interpolada capaz de inducir una pendiente inicial de 0,01 DO/minuto y se calcula usando la fórmula: CE_{0,01} = concentración/pendiente. Los valores de CE_{0,01} se expresan como media con la desviación estándar obtenida a partir de tres concentraciones diferentes. Los valores de CE_{0,01} para los compuestos de esta invención caen en el intervalo de 0,01-1000 \muM.
Citotoxicidad (in vitro)
La citotoxicidad se valoró en células de carcinoma de colon humano HCT-116 mediante el ensayo MTS (3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-5-(3-carboximetoxifenil)-2-(4-sulfenil)-2H-tetrazolio, sal interna) como se explica en "Comparision of MTT, XTT, and a novel tetrazolium compound MTS for in vitro proliferation and chemosensitivity assays", Mol. Biol. Cell, 3 (Suppl.): 184a, 1992, de T. L. Riss, y col. Las células se pusieron en placas de microtitulación de 96 pocillos a 4000 células/pocillo y 24 horas después se añadieron los fármacos y se hicieron las diluciones seriadas. Las células se incubaron a 37ºC durante 72 horas, tras las cuales se añadió el colorante de tetrazolio, MTS a 333 \mug/ml (concentración final), en combinación con el agente acoplante de electrones metanosulfato de fenazina a 25 \muM (concentración final). Una enzima deshidrogenasa en células vivas reduce el MTS a una forma que absorbe luz a 492 nm, que se puede cuantificar espectrofotométricamente. Cuanto mayor es la absorbancia, mayor es el número de células vivas. Los resultados se expresan como CI_{50}, que es la concentración de fármaco necesaria para inhibir la proliferación celular (es decir, absorbancia a 450 nm) al 50% de aquella de las células control no tratadas. Los valores de CI_{50} para los compuestos de esta invención caen en el intervalo de 0,01-1000 nM.
Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención.
Ejemplo 1
33
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihidroxi-5,5,7,9-tetrametil-16-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-1-aza-13(E)-ciclohexadecen-2,6-diona A. N-[(2-metil)-1-propenil]morfolina
A morfolina agitada (165,5 g, 1,9 mol) se le añadió isobutiraldehído (173 ml, 1,9 mol) a una velocidad que no permitiese que la temperatura de reacción excediera los 30ºC. Después de completar la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, y a continuación el matraz se equipó con una trampa Dean-Stark y se calentó a 160ºC durante 20 h. A continuación la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y el matraz se equipó con una columna destilación de Vigreux. La destilación sobre alto vacío dio 135 g (50%) del Compuesto A como un aceite incoloro. MS (M+H, 142).
B. 2,2-dimetil-3-oxopentanal
A una disolución agitada de cloruro de propionilo (44 ml, 0,50 mol) en éter (135 ml) a 0ºC en nitrógeno se le añadió una disolución del Compuesto A (69 g, 0,50 mol) en éter (135 ml) durante 45 min. Después de que se hubo completado la adición, la mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 2 h, y a continuación se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró, y la pasta del filtro se lavó con éter (50 ml). Los compuestos volátiles se retiraron sobre vacío. El residuo se echó en H_{2}O (80 ml) y la disolución se ajustó a pH 4. Se añadió éter (80 ml) y la mezcla bifásica se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se echó en un embudo de decantación, las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo con éter (5 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron, y se evaporaron sobre vacío. El residuo se destiló sobre alto vacío para dar 10,4 g (16%) del Compuesto B como un aceite incoloro. MS (M-H, 127).
C. 4-terc-butildimetilsililoxi-5,5-dimetil-6-oxo-1-octeno
A una disolución de (-)-B-metoxidiisopinocamfenilborano (25,7 g, 81 mmol) en éter (80 ml) a 0ºC en nitrógeno se le añadió bromuro de alilmagnesio 1,0 M en éter (77 ml, 77 mmol) durante 1,5 h. La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 1 h, y a continuación se concentró sobre vacío. El residuo se extrajo con pentano (2 x 150 ml), y los extractos se filtraron a través de Celite en nitrógeno. A continuación los extractos combinados se evaporaron sobre vacío para dar B-alildiisopinocamfenilborano. Este material se recogió en éter (200 ml) y se enfrió a -100ºC en nitrógeno. A continuación se le añadió una disolución del Compuesto B (11,42 g, 89 mmol) en éter (90 ml) a -78ºC durante un periodo de 1 h. La mezcla de reacción se agitó durante 0,5 h más y se añadió metanol (1,5 ml). La mezcla de reacción se llevó a temperatura ambiente, se trató con NaOH 3 N (32 ml) y H_{2}O_{2} del 30% (64 ml), y a continuación se mantuvo a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, las fases se separaron, y la fase orgánica se lavó con H_{2}O (500 ml). Los lavados acuosos combinados se volvieron a extraer con éter (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaCl acuoso saturado (100 ml), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron, y se concentraron sobre vacío. Este residuo se recogió en CH_{2}Cl_{2} (250 ml), se enfrió a 0ºC, y se le añadió diisopropiletilamina (93 ml, 535 mmol). A continuación a la disolución agitada se le añadió trifluorometanosulfonato de terc-butildimetilsililo (69 g, 260 mmol) lentamente para no incrementar la temperatura por encima de 10ºC. Después de completar la adición, la mezcla de reacción se echó en H_{2}O (650 ml), las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 650 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron, y se concentraron sobre vacío. El residuo se purificó por cromatografía súbita eluyendo con hexanos seguido de EtOAc/hexanos al 10% para dar 17,2 g (78%) del Compuesto C como un aceite incoloro. Se encontró un exceso enantiomérico del 94% determinado por análisis RMN ^{1}H del éster del alcohol de Mosher.
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, 80 MHz) \delta: 215,8, 136,1, 116,5, 52,8, 39,0, 31,9, 26,0, 22,4, 20,1, 18,1, 7,6, -3,6, -4,4.
D. 3-terc-butildimetilsiloxi-4,4-dimetil-5-oxoheptanal
Se burbujeó O_{3} a través de una disolución del Compuesto C (10,8 g, 38,0 mmol) en CH_{2}Cl_{2} a -78ºC hasta que la disolución quedó azul (1 h). A continuación se burbujeó O_{2} a través de la disolución durante 15 min seguido de N_{2} durante 30 min, tras los cuales la disolución se volvió clara. A continuación se añadió trifenilfosfina (10 g, 38 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a -35ºC y se almacenó durante 16 h. Los compuestos volátiles se retiraron sobre vacío y el residuo se purificó por cromatografía súbita eluyendo con EtOAc/hexanos al 8% para dar 8,9 g (74%) del Compuesto D como un aceite incoloro.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta: 9,75 (m, 1H), 4,53 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 3,40-3,60 (m, 4H), 1,10 (s, 3H), 1,07 (s, 3H), 0,98 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,83 (s, 9H), 0,07 (s, 3H), 0,04 (s, 3H).
E. Ácido 3-terc-butildimetilsiloxi-4,4-dimetil-5-oxoheptanoico
A una disolución del Compuesto D (3,90 g, 13,6 mmol) en t-butanol (75 ml) se le añadió 2-metil-2-buteno (5,85 ml, 55,2 mmol), y a continuación se le añadió gota a gota a temperatura ambiente una disolución de clorito sódico (4,61 g, 40,8 mmol) y fosfato sódico monobásico (2,81 g, 20,4 mmol) en H_{2}O (15 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 0,5 h y a continuación los disolventes se retiraron sobre vacío. Al residuo se le añadió H_{2}O (150 ml) seguido por la extracción con EtOAc (3 x 150 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron, y los compuestos volátiles se retiraron sobre vacío. El residuo se purificó por cromatografía súbita eluyendo con EtOAc al 20%/hexanos/AcOH al 1% para dar 3,79 g (92%) del Compuesto E como un aceite viscoso incoloro. MS (M+H, 303).
F. (R,R)-N-(2-hidroxi-1-metil-2-fenetil)-N,2-(S)-dimetil-6-heptenamida
Una suspensión de LiCl (6,9 g, 0,16 mol) y diisopropilamida de litio preformada (Aldrich, disolución 2,0 M en heptano/etilbenceno/THF, 27,6 ml, 55 mmol) y THF adicional (70 ml) a -78ºC se trató gota a gota con una disolución de (R,R)-N-(2-hidroxi-1-metil-2-fenetil)-N-metil propionamida (6,0 g, 27 mmol, Meyers, A. G. y col., J. Am. Chem. Soc., 1994, 116, 9361) en THF (30 ml) durante 10 minutos. La mezcla de reacción amarillo brillante se agitó a-78ºC (1 h), a 0ºC (15 min), y a 25ºC (5 min) antes de volver a enfriar a 0ºC y tratarla con una disolución de 5-bromo-1-penteno (4,8 ml, 40 mmol) en THF (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC (24 h), se echó en NH_{4}Cl acuoso saturado (100 ml) y EtOAc (100 ml). Las dos fases se separaron y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con NaCl acuoso saturado (200 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}), y se concentraron sobre vacío. La cromatografía súbita (SiO_{2}, 4,0 x 25 cm, MeOH-CHCl_{3} al 2%) dio el Compuesto F (6,9 g, 88%) como un aceite amarillo pálido.
MS (ESI^{+}): 290 (M+H)^{+};
MS (ESI^{-}): 288,2 (M-H)^{-}.
G. (S)-2-metil-6-heptenol
Un matraz de fondo redondo de 250 ml se cargó secuencialmente con pirrolidina (2,6 ml, 30 mmol) y el complejo de BH_{3}-THF (1,0 M en THF, 31 ml, 30 mmol) a 0ºC. El complejo de borano-pirrolidina se calentó a 25ºC (1 h), se volvió a enfriar a 0ºC, y se trató gota a gota con n-butil-litio (1,6 M en hexano, 19 ml, 30 mmol) durante 30 min mientras se mantenía cuidadosamente una temperatura interna por debajo de 5,5ºC. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 30 min más antes de añadir gota a gota una disolución del Compuesto F (3,0 g, 10 mmol) en THF (23 ml) durante 10 min. La mezcla de reacción se agitó a 25ºC (6 h) antes del ser inactivada por la adición gota a gota de HCl acuoso 3 N (25 ml). A continuación la mezcla de reacción se echó en HCl acuoso 1 N (200 ml) y se extrajo con Et_{2}O (4 x 80 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una disolución 1:1 de NaCl acuoso saturado-HCl acuoso 1 N (2 x 150 ml) y se concentraron sobre vacío. Se añadió una disolución acuosa de NaOH (1 N, 200 ml) al residuo y la suspensión se agitó durante 30 min. La mezcla se extrajo con Et_{2}O (3 x 100 ml) y las fases etéreas combinadas se lavaron con una disolución 1:1 de NaCl acuoso saturado-NaOH acuoso 1 N (2 x 200 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}), y se concentraron sobre vacío. La cromatografía súbita (SiO_{2}, 4,0 x 25 cm, elución con gradiente de Et_{2}O-pentano al 15-25%) dio el Compuesto G (1,26 g, 95%) como un aceite incoloro.
[\alpha]^{25}_{D} -11 (c 12, CH_{2}Cl_{2}).
H. (S)-2-metil-6-heptenal
Una disolución del Compuesto G (0,24 g, 1,9 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (6 ml) se trató con clorocromato de piridinio (0,61 g, 2,8 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 5 h. La suspensión viscosa oscura resultante se pasó a través de un tapón de gel de sílice-Celite (Celite 1,0 x 1 cm en la parte superior de SiO_{2}, 1,0 x 5 cm, eluyendo con 50 ml de CH_{2}Cl_{2}). El disolvente se retiró sobre vacío para dar el Compuesto H (0,15 g, 63%) en bruto como un aceite incoloro, que era suficientemente puro para usarlo en las reacciones posteriores.
RMN ^{1}H (300 MHz, CD_{2}Cl_{2}) \delta: 9,62 (s, 1H), 5,88-5,68 (m, 1H), 5,13-4,92 (m, 2H), 2,37-2,24 (m, 1H), 2,15-2,05 (m, 2H), 1,62-1,78 (m, 1H), 1,51-1,32 (m, 3H), 1,07 (d, 3H, J = 7,0 Hz).
I. Ácido (3S,6R,7S,8S)-3-terc-butildimetilsiloxi-4,4,6,8-tetrametil-7-hidroxi-5-oxo-12-tridecenoico
A una disolución de LDA preformada (Aldrich, disolución 2,0 M en heptano/etilbenceno/THF, 3,8 ml, 7,6 mmol) en THF adicional (25 ml) a -78ºC se le añadió gota a gota una disolución del Compuesto E (1,0 g, 3,4 mmol) en THF (5 ml) durante 3 min. La mezcla de reacción se agitó a -78ºC (10 min), se calentó a -40ºC (20 min), y se volvió a enfriar a -78ºC antes de añadir el Compuesto H (0,56 g, 4,4 mmol) en THF (5 ml). La mezcla de reacción se calentó a -40ºC, se agitó durante 1 h, y se diluyó con NH_{4}Cl acuoso saturado (50 ml). Las dos fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (4 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaCl acuoso saturado (100 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}), y se concentraron sobre vacío. La cromatografía súbita (SiO_{2}, 2,5 x 20 cm, elución con gradiente de MeOH-CHCl_{3} al 2-5%) seguida de separación por HPLC (YMC S-10, ODS, columna de 30 x 500 mm, eluyendo con MeOH a una velocidad de flujo de 20 ml/min) dio el producto syn-aldol deseado, Compuesto I (0,60 g, 43%), y un diasterómero no deseado (0,32 g, 22%) junto con el Compuesto E de partida (\sim10%).
MS (ESI^{+}): 879,3 (2M+Na)^{+}, 451,2 (M+Na)^{+}, 429,2 (M+H)^{+};
MS (ESI^{-}): 427,3 (M-H)^{-}.
La estereoquímica se confirmó por comparación directa de ambas RMN ^{13}C y ^{1}H del derivado de éster subsiguiente (usado en la síntesis de la epotilona C) con el mismo intermedio descrito previamente por K. C. Nicolau y col., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1997, 36, 166.
J. Ácido (S)-2-[N-[(terc-butiloxi)carbonil]amino]-4-pentenoico
Una disolución de ácido L-2-amino-4-pentenoico (NovaBiochem, 3,0 g, 26 mmol) en THF-H_{2}O (1:1, 200 ml) a 0ºC se trató secuencialmente con NaHCO_{3} (6,6 g, 78 mmol) y dicarbonato de di-terc-butilo (10,4 g, 1,8 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 25ºC y se agitó durante 16 h. El pH de la mezcla se ajustó a 4 con la adición cuidadosa de ácido cítrico acuoso saturado a 0ºC, y la mezcla se extrajo con EtOAc (4 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaCl acuoso saturado (75 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}), y se concentraron sobre vacío. La cromatografía súbita (SiO_{2}, 4,0 x 6 cm, elución con gradiente de MeOH-CHCl_{3} al 5-10%) dio el Compuesto J (5,5 g, 99%) como un aceite incoloro.
MS (ESI^{-}): 429,3 (2M-H)^{-}, 214,1 (M-H)^{-}.
K. (S)-2-[N^{2}-[(terc-butiloxi)carbonil]amino]-N-metoxi-N-metil-4-pentenamida
Una disolución del Compuesto J (2,9 g, 13 mmol) en CHCl_{3} (55 ml) a 0ºC se trató secuencialmente con clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (1,4 g, 15 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (2,0 g, 15 mmol), 4-metilmorfolina (4,4 ml, 40 mmol), y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (3,4 g, 18 mmol). La mezcla de reacción se calentó gradualmente hasta 25ºC, se agitó durante 16 h, y se diluyó con H_{2}O (100 ml). Las dos fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 75 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con HCl acuoso al 5% (100 ml), NaHCO_{3} acuoso saturado (100 ml), NaCl acuoso saturado (100 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}), y se concentraron sobre vacío. La cromatografía súbita (SiO_{2}, 3,0 x 20 cm, elución con gradiente de EtOAc-hexano al 25-50%) dio el Compuesto K (2,5 g, 71%) como un aceite incoloro.
MS (ESI^{+}): 258,9 (M+H)^{+}, 202,9 (M-isobutileno), 158,9 (M-BOC);
MS (ESI^{-}): 257,2 (M-H)^{-}.
L. (S)-3-[N-[(terc-butiloxi)carbonil]amino]-5-hexen-2-ona
Una disolución del Compuesto K (2,5 g, 1,0 mmol) en THF (65 ml) a 0ºC se trató con bromuro de metilmagnesio (3,0 M en Et_{2}O, 8,1 ml, 2,4 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC (2,5 h) y se echó cuidadosamente en NH_{4}Cl acuoso saturado (100 ml). Las dos fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 75 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NH_{4}Cl acuoso saturado (75 ml), H_{2}O (75 ml), NaCl acuoso saturado (75 ml), se secaron (MgSO_{4}), y se concentraron sobre vacío. La cromatografía súbita (SiO_{2}, 3,0 x 20 cm, elución con gradiente de EtOAc-hexano al 10-25%) dio la (S)-3-[N-[(terc-butiloxi)carbonil]amino]-5-hexen-2-ona (2,2 g, 67%) como un aceite incoloro.
MS (ESI^{+}): 213,9 (M+H)^{+}, 157,9 (M-isobutileno), 113,9 (M-BOC);
MS (ESI^{-}): 212,2 (M-H)^{-}.
M. (S)-4-[3-[N-[(terc-butiloxi)carbonil]amino]-2-metil-1(E),5-hexadienil]-2-metiltiazol
Una disolución de óxido de 2-metil-4-tiazolilmetil difenilfosfina (2,5 g, 8,0 mmol, Danishefsky y col., J. Org. Chem., 1996, 61, 7998) en THF (38 ml) a -78ºC se trató gota a gota con n-butil-litio (1,6 M en hexano, 5,2 ml, 8,4 mmol) durante 5 min. La mezcla naranja brillante resultante se agitó durante 15 min a -78ºC, y se trató con una disolución del Compuesto L (0,81 g, 3,8 mmol) en THF (5 ml). Después de 10 min a -78ºC, se retiró el baño de enfriamiento y la mezcla de reacción se dejó calentar hasta 25ºC (2 h). La mezcla se echó en NH_{4}Cl acuoso saturado (50 ml) y las dos fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con Et_{2}O (3 x 50 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron sucesivamente con H_{2}O (75 ml), NaHCO_{3} (75 ml), NaCl acuoso saturado (75 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}), y se concentraron sobre vacío. La cromatografía súbita (SiO_{2}, 4,0 x 30 cm, elución con gradiente de EtOAc-hexano al 10-20%) dio el Compuesto M (0,23 g, 18%) como un aceite incoloro junto con la cetona de partida recuperada (20-30%).
MS (ESI^{+}): 309,1 (M+H)^{+}, 253,0 (M-isobutileno);
MS (ESI^{-}): 307,3 (M-H)^{-}.
N. (S)-4-(3-amino-2-metil-1(E),5-hexadienil)-2-metiltiazol
El Compuesto M (0,15 g, 0,49 mmol) se trató con HCl 4,0 N en 1,4-dioxano (5 ml) a 0ºC (30 min) en Ar. Los compuestos volátiles se retiraron sobre vacío, y la espuma blanca resultante se disolvió en NaHCO_{3} acuoso saturado y frío (3 ml). La disolución se extrajo con EtOAc (4 x 10 ml), y las fases de EtOAc combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron sobre vacío. La cromatografía súbita (SiO_{2}, 1,0 x 5 cm, elución con gradiente de MeOH-CHCl_{3} al 5-10%) dio el Compuesto N (88 mg, 88%) como un aceite incoloro.
MS (ESI^{+}): 209,0 (M+H)^{+};
MS (ESI^{-}): 207,2 (M-H)^{-}.
O. (3S,6R,7S,8S)-N-(S)-[1-(2-metil-4-tiazolil)-2-metil-1(E),5-hexadien-3-il]-3-terc-butildimetilsiloxi-4,4,6,8-tetrametil-7-hidroxi-5-oxo-12-tridecenamida
Una disolución del Compuesto N (88 mg, 0,42 mmol) en DMF (1,3 ml) a 0ºC se trató secuencialmente con el Compuesto I (0,15 g, 0,35 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (49 mg, 0,36 mmol), y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,10 g, 0,52 mmol). La mezcla de reacción se calentó gradualmente hasta 25ºC, se agitó durante 15 h, y se diluyó con H_{2}O (3 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml), y las fases orgánicas combinadas se lavaron con HCl acuoso al 5% (10 ml), NaHCO_{3} acuoso saturado (10 ml), y NaCl acuoso saturado (10 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}), y se concentraron sobre vacío. La cromatografía súbita (SiO_{2}, 1,5 x 20 cm, MeOH-CHCl_{3} al 2,5%) dio el Compuesto O (0,17 g, 77%) como una espuma blanca.
MS (ESI^{+}): 619,3 (M+H)^{+}.
P. 4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4-terc-butildimetilsiloxi-8-hidroxi-5,5,7,9-tetrametil-16-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-1-aza-13(E)-ciclohexadecen-2,6-diona
Una disolución del Compuesto O (17 mg, 27 mmol) en benceno desgasificado (8,0 ml) se trató con el catalizador de Grubbs (dicloruro de bis(triciclohexilfosfin)benciliden rutenio, Strem Chemicals, 11 mg, 14 mmol) en Ar. La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 15 h y se trató de nuevo con una porción adicional de catalizador (5,0 mg, 4,5 mmol). Después de 7 horas, el benceno se retiró sobre vacío, y el residuo negro viscoso se pasó a través de un lecho de gel de sílice (1,0 x 3 cm) eluyendo con Et_{2}O (25 ml). El eluyente se concentró sobre vacío para dar una mezcla separable de isómeros geométricos 5:1 (E/Z). La PTLC (SiO_{2}, placa de 1 mm, 2 eluciones con una disolución 1:1:1 de hexano-tolueno-acetato de etilo) dio el isómero E del Compuesto P (5,1 mg, 34%) y el correspondiente isómero Z (1,0 mg, 6,7%). Para el Compuesto P:
MS (ESI^{+}): 1181,7 (2M+H)^{+}, 591,4 (M+H)^{+}.
Para el isómero Z:
MS (ESI^{+}): 1181,5 (2M+H)^{+}, 613,2 (M+Na)^{+}, 591,2 (M+H)^{+};
MS (ESI^{-}): 589,3 (M-H)^{-}.
Q. [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihidroxi-5,5,7,9-tetrametil-16-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-1-aza-13(E)-ciclohexadecen-2,6-diona
A un vial de 1,77 g cargado con el Compuesto P (2,3 mg, 3,9 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (0,4 ml) a 0ºC se le añadió ácido trifluoroacético (0,1 ml). La mezcla de reacción se selló bajo una capa de Ar y se agitó a 0ºC. Después de 4 h, los compuestos volátiles se retiraron con una corriente constante de Ar a 0ºC. Se añadió NaHCO_{3} acuoso saturado (1 ml) y EtOAc (1 ml) al residuo y las dos fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (4 x 1 ml), y las fases de EtOAc combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron sobre vacío. La PTLC (SiO_{2}, 20 x 10 x 0,025 cm, eluyendo con MeOH-CHCl_{3} al 5%) dio la [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihidroxi-5,5,7,9-tetrametil-16-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-1-aza-13(E)-ciclohexadecen-2,6-diona (1,3 mg, 68%) como una película blanca.
MS (ESI^{+}): 953,5 (2M+H)^{+}, 477,3 (M+H)^{+};
MS (ESI^{-}): 475,5 (M-H)^{-}.
Ejemplo 2
Los siguientes compuestos se pueden preparar siguiendo los esquemas de reacción descritos previamente:
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihidroxi-5,5,7,9-tetrametil-16-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-1-aza-13-ciclohexadecen-2,6-diona;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihidroxi-4,8,8,10,12,16-hexametil-3-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-4-aza-17-oxabiciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-diona;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihidroxi-4,8,8,10,12-pentametil-3-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-4-aza-17-oxabiciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-diona;
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihidroxi-1,5,5,7,9,13-hexametil-16-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-1-aza-13-ciclohexadecen-2,6-diona;
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihidroxi-1,5,5,7,9-pentametil-16-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-1-aza-13-ciclohexadecen-2,6-diona;
Ejemplo 3
34
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-3-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-4-aza-17-oxabiciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-diona A. Ácido (3S,6R,7S,8S,12R,13S,15S)-15-azido-12,13-epoxi-4,4,6,8,12,16-hexametil-7-hidroxi-17-(2-metil-4-tiazolil)-5-oxo-16-heptadecenoico
Una disolución de epotilona B (0,35 g, 0,69 mmol) en THF desgasificado (4,5 ml) se trató con una cantidad catalítica (80 mg, 69 mmol) de tetraquis(trifenilfosfina) de paladio (0) y la suspensión se agitó a 25ºC, en Ar durante 30 min. La disolución homogénea amarillo brillante resultante se trató toda de una vez con una disolución de azida sódica (54 mg, 0,83 mmol) en H_{2}O desgasificada (2,2 ml). La mezcla de reacción se calentó a 45ºC durante 1 h, se diluyó con H_{2}O (5 ml) y se extrajo con EtOAc (4 x 7 ml). Los extractos orgánicos se lavaron con NaCl acuoso saturado (15 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}), y se concentraron sobre vacío. El residuo se purificó por cromatografía súbita (SiO_{2}, 3,0 x 15 cm, 95:5,0:0,5 de CHCl_{3}-MeOH-AcOH) para dar el Compuesto A (0,23 g, 61%) como un aceite incoloro.
MS (ESI^{+}): 551 (M+H)^{+};
MS (ESI^{-}): 549 (M-H)^{-}.
B. Ácido (3S,6R,7S,8S,12R,13S,15S)-15-amino-12,13-epoxi-4,4,6,8,12,16-hexametil-7-hidroxi-17-(2-metil-4-tiazolil)-5-oxo-16-heptadecenoico
Una disolución del Compuesto A (0,23 g, 0,42 mmol) en THF (4,0 ml) se trató con H_{2}O (23 ml, 1,25 mmol) y trifenilfosfina soportada sobre polímero (Aldrich, poliestireno entrecruzado con DVB al 2%, 0,28 g, 0,84 mmol) a 25ºC. La suspensión resultante se agitó a 25ºC en Ar (32 h), se filtró a través de un lecho de Celite y se concentró sobre vacío. El residuo se purificó por cromatografía súbita (SiO_{2}, 1,5 x 10 cm, elución con gradiente de 95:5,0:0,5 a 90:10:1,0 de CHCl_{3}-MeOH-AcOH) para dar el Compuesto B (96 mg, 44%) como un aceite incoloro.
MS (ESI^{+}): 525,2 (M+H)^{+};
MS (ESI^{-}): 523,4 (M-H)^{-}.
Alternativamente, a un matraz de fondo redondo de 25 ml cargado con el Compuesto A (0,26 g, 0,47 mmol) y PtO_{2} (0,13 g, 50% en peso) se le añadió EtOH puro en Ar. La mezcla negra resultante se agitó a una atmósfera de H_{2} durante 10 h, tras las cuales el sistema se purgó con N_{2} y se añadió una porción adicional de PtO_{2} (65 mg, 25% en peso). La mezcla de reacción se agitó otra vez en una capa de H_{2} durante 10 h. A continuación el sistema se purgó con N_{2}, y la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite eluyendo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 25 ml). Los disolventes se retiraron sobre vacío y el residuo se purificó como se ha descrito anteriormente para dar el Compuesto B (0,19 g, 75%).
Alternativamente, una disolución del Compuesto A (20 mg, 36 mmol) en THF (0,4 ml) se trató con trifenilfosfina (19 mg, 73 mmol) en Ar. La mezcla de reacción se calentó a 45ºC, se agitó durante 14 h y se enfrió a 25ºC. El iminofosforano resultante se trató con hidróxido de amonio (28%, 0,1 ml) y la reacción se calentó de nuevo a 45ºC. Después de 4 h, los compuestos volátiles se retiraron sobre vacío y el residuo se purificó como se ha descrito anteriormente para dar el Compuesto B (13 mg, 70%).
C. [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-3-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-4-aza-17-oxabiciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-diona
Una disolución del Compuesto B (0,33 g, 0,63 mmol) en DMF desgasificada (250 ml) se trató con NaHCO_{3} sólido (0,42 g, 5,0 mmol) y difenilfosforilazida (0,54 ml, 2,5 mmol) a 0ºC en Ar. La suspensión resultante se agitó a 4ºC durante 24 h, se diluyó con tampón fosfato (250 ml, pH = 7) a 0ºC y se extrajo con EtOAc (5 x 100 ml). Los extractos orgánicos se lavaron con LiCl acuoso al 10% (2 x 125 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron sobre vacío. El residuo primero se purificó por cromatografía súbita (SiO_{2}, 2,0 x 10 cm, elución con gradiente de MeOH-CHCl_{3} al 2-5%) y a continuación se volvió a purificar usando un cromatotrón (SiO_{2} de 2 mm, rotor GF, elución con gradiente de MeOH-CHCl_{3} al 2-5%) para dar el compuesto del título (0,13 g, 40%) como un aceite incoloro:
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 6,98 (s, 1H), 6,71 (d, 1H, NH, J = 8,1 Hz), 6,56 (s, 1H), 4,69-4,62 (m, 1H), 4,18-4,12 (m, 1H), 4,01-3,96 (m, 1H), 3,86 (s, 1H), 3,38-3,34 (m, 1H), 2,82 (dd, 1H, J = 5,6, 6,0 Hz), 2,71 (s, 3H), 2,58 (s, 1H), 2,43 (dd, 1H, J = 9,0, 14,5 Hz), 3,34 (dd, 1H, J = 3,0, 14,5 Hz), 2,14 (s, 3H), 2,05-1,92 (m, 2 H), 1,82-1,41 (una serie de multipletes, 7H), 1,35 (s, 3H), 1,28 (s, 3H), 1,18 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 1,14 (s, 3 H), 1,00 (d, 3H, J = 6,8 Hz);
MS (ESI^{+}): 507,2 (M+H)^{+};
MS (ESI^{-}): 505,4 (M-H)^{-}.
Ejemplo 4
Procedimiento para la reducción del anillo oxirano de la epotilona y análogos de epotilona
A un matraz de dos bocas se le añadió piezas cortadas de virutas de magnesio (24 mg, 1,0 mmol). El matraz se secó a la llama sobre vacío y se enfrió en argón. Se añadió dicloruro de bis(ciclopentadienil)titanio (250 mg, 1,0 mmol) seguido de THF anhidro (5 ml). La suspensión agitada se evacuó con bajo vacío, y el matraz de reacción se rellenó con argón. La suspensión roja se volvió oscura, virando a un verde intenso homogéneo después de 1,5 h habiéndose consumido casi todo el magnesio metálico. Se recogió una alícuota (3,5 ml, 0,70 mmol, 3,5 eq) y se enfrió a -78ºC en argón. A esta disolución se le añadió epotilona A (99 mg, 0,20 mmol, 1,0 eq). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 15 min. Los compuestos volátiles se retiraron sobre vacío y el residuo se purificó dos veces por cromatografía en sílice (25 g), eluyendo con EtOAc/hexano al 35% para dar 76 mg (80%) de epotilona C como un aceite viscoso amarillo pálido.
Ejemplo 5
35
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihidroxi-8,8,10,12-tetrametil-3-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-4-aza-17-oxabiciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-diona A. Ácido (3S,6R,7S,8S,12R,13S,15S)-15-azido-3,7-dihidroxi-12,13-epoxi-4,4,6,8,16-pentametil-17-(2-metil-4-tiazolil)-5-oxo-16(E)-heptadecenoico
Se añadió tetraquis(trifenilfosfina) de paladio (0) (1,17 g, 1,01 mmol, 0,10 eq) a una disolución de epotilona A (4,97 g, 10,1 mmol, 1,0 eq) en THF desgasificado (100 ml) a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos en argón. Se añadió azida sódica (0,980 g, 15,1 mmol, 1,5 eq) a la mezcla de reacción anterior seguido de la adición de agua desgasificada (10 ml). La mezcla de reacción se calentó a 45ºC durante una hora, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (300 ml) y se diluyó adicionalmente con agua (150 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (150 ml), se secaron (sulfato sódico), se filtraron y se concentraron sobre vacío. El residuo oleoso se purificó por cromatografía súbita de gel de sílice (eluyendo con metanol/cloroformo al 0-5% con el 0,1% de ácido acético) para dar el Compuesto A (1,84 g, rendimiento del 34,0%) como un sólido vítreo.
MS (ESI^{+}): 537 (M+H)^{+};
MS (ESI^{-}): 535 (M-H)^{-}.
B. Ácido (3S,6R,7S,8S,12R,13S,15S)-15-amino-3,7-dihidroxi-12,13-epoxi-4,4,6,8,16-pentametil-17-(2-metil-4-tiazolil)-5-oxo-16(E)-heptadecenoico
Se añadió óxido de platino (0,980 g, 4,30 mmol, 1,25 eq) a una disolución del Compuesto A (1,85 g, 3,44 mmol, 1,0 eq) en etanol puro (137 ml). La mezcla de reacción se agitó vigorosamente en un balón de hidrógeno durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró sobre vacío. El residuo oleoso se purificó por HPLC preparativa (YMC S-15, ODS, columna de 50 x 500 mm, 45 minutos/gradiente, 0-100% de B, 50 ml/min, tiempo de retención = 17 minutos, A = 0,1% de ácido acético/5% de acetonitrilo/95% de agua, B = 0,1% de ácido acético/5% de agua/95% de acetonitrilo). Las fracciones adecuadas se concentraron sobre vacío y el residuo se liofilizó en acetonitrilo acuoso para dar el Compuesto B (1,33 g, rendimiento del 76,0%) como un sólido incoloro.
MS (ESI^{+}): 511 (M+H)^{+};
MS (ESI^{-}): 509 (M-H)^{-}.
C. [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihidroxi-8,8,10,12-tetrametil-3-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-4-aza-17-oxabiciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-diona
El Compuesto B (0,860 g, 1,68 mmol, 1,0 eq) se disolvió en DMF anhidra (0,00250 M, 672 ml) y se desgasificó durante una hora a temperatura ambiente. La disolución se enfrió a 0ºC, y se añadió bicarbonato sódico anhidro (1,13 g, 13,4 mmol, 4,0 eq) y difenilfosforilazida (1,85 g, 6,72 mmol, 8,0 eq) en argón. La mezcla de reacción se mantuvo a 4ºC en argón y se agitó durante 16 horas. A continuación la mezcla de reacción se enfrió a -60ºC, y se añadió lentamente tampón fosfato a pH 7 (400 ml) para inactivar la reacción. La temperatura se mantuvo por debajo de -30ºC. La mezcla anterior se dejó calentar lentamente hasta temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo (1 litro). La fase acuosa se lavó con acetato de etilo (4 x 300 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con LiCl al 10% (500 ml), se secaron (sulfato sódico), se filtraron y se concentraron sobre vacío. El residuo oleoso se purificó por HPLC preparativa (YMC S-15, ODS, columna de 50 x 500 mm, 45 minutos/gradiente, 0-100% de B, 50 ml/min, tiempo de retención = 35 minutos, A = 5% de acetonitrilo/95% de agua, B = 5% de agua/95% de acetonitrilo). Las fracciones adecuadas se concentraron sobre vacío y el residuo se liofilizó en acetonitrilo acuoso para dar el compuesto del título (0,220 g, rendimiento del 26,0%) como un sólido incoloro.
MS (ESI^{+}): 493 (M+H)^{+};
MS (ESI^{-}): 491 (M-H)^{-}.
Ejemplo 6
36
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihidroxi-5,5,7,9,13-pentametil-16-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-1-aza-13(Z)-ciclohexadecen-2,6-diona
Se disolvió hexacloruro de wolframio (0,19 g, 0,49 mmol, 0,5 equiv) en THF (5,0 ml) y la disolución se enfrió a -78ºC. Se añadió en una porción n-butil-litio en hexano (1,6 M, 0,63 ml, 1,0 mmol, 1,0 equiv) y la mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante 20 minutos (la disolución se volvió verde oscura tras calentar a temperatura ambiente). Se añadió una disolución 0,1 M del reactivo de wolframio preparado (0,79 ml, 0,079 mmol, 2,0 equiv) al Compuesto 4C (0,020 g, 0,039 mmol, 1,0 equiv) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y a continuación se inactivó con NaHCO_{3} (2,0 ml). La disolución inactivada se diluyó con agua (10 ml) y la disolución se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (4 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron sobre vacío. Los extractos inorgánicos se eliminaron pasando el residuo a través de un tapón de gel de sílice (eluyendo con 19/1 de CHCl_{3}/MeOH). El eluyente se concentró sobre vacío. El residuo se purificó por PHPLC (YMC S-5, ODS, 30-100% de B, A = 5% de CH_{3}CN acuoso, B = 95% de CH_{3}CN acuoso, 3 ml/min, 220 nm, gradiente en 30 min) y las fracciones adecuadas se concentraron sobre vacío. El sólido pegajoso se liofilizó en acetonitrilo acuoso para dar el compuesto del título (4,3 mg, 29%) como un sólido blanco.
TLC: R_{f} = 0,57 (9/1 de CHCl_{3}/MeOH, visualización por UV);
HRMS: (M+H)^{+} calc = 491,29436, hallado = 491,2934.
Ejemplo 7
\vskip1.000000\baselineskip
37 
\vskip1.000000\baselineskip
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-3-[1-metil-2-(2-hidroximetil-4-tiazolil)etenil]-4-aza-17-oxabiciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-diona 
\vskip1.000000\baselineskip
38 
\vskip1.000000\baselineskip
A. [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-3-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-4,17-dioxabiciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-diona, N-óxido
Una disolución de epotilona B (2,0 g, 3,9 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (30 ml) se trató con ácido 3-cloroperoxibenzoico (1,0 g, 5,9 mmol) a 25ºC, en Ar durante 2 h. Se añadieron 0,5 g adicionales (3,0 mmol) de ácido 3-cloroperoxibenzoico y a continuación la mezcla de reacción se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró sobre vacío. El residuo se disolvió en EtOAc (100 ml), se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado (75 ml), Na_{2}SO_{3} acuoso al 5% (75 ml), H_{2}O (75 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró sobre vacío. El residuo se purificó por cromatografía súbita (SiO_{2}, 4,5 x 30 cm, elución con gradiente de MeOH-CHCl_{3} al 2-10%) para dar el Compuesto A (1,04 g, 50%) como un sólido blanco.
MS (ESI^{+}): 524,3 (M+H)^{+};
MS (ESI^{-}): 522,5 (M-H)^{-}.
39
B. [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-3-[1-metil-2-(2-hidroximetil-4-tiazolil)etenil]-4,17-dioxabiciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-diona, [Epotilona F]
A una disolución del Compuesto A (0,46 g, 0,88 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) en un tubo resellable se le añadió 2,6-lutidina (0,82 ml, 7,0 mmol) y anhídrido trifluoroacético (0,87 ml, 6,2 mmol) en Ar. El vaso de reacción se selló en Ar, se calentó a 75ºC (12 min), se enfrió a 25ºC, y los compuestos volátiles se retiraron con una corriente constante de N_{2}. A continuación el tubo de reacción se puso en una bomba de alto vacío durante 15 min. El residuo resultante se disolvió en MeOH (10 ml) y se trató con hidróxido de amonio (NH_{4} en H_{2}O al 28-30%, 1,0 ml). La mezcla se calentó a 45ºC (10 min), y los compuestos volátiles se retiraron sobre vacío. La mezcla de reacción en bruto se purificó por HPLC (YMC S-15, ODS, columna de 30 x 500 mm, condiciones isocráticas de acetonitrilo-H_{2}O al 50%, velocidad de flujo = 20 ml/min, tiempo de retención = 28 min). Las fracciones adecuadas se concentraron sobre vacío y el residuo se liofilizó en acetonitrilo acuoso para dar el Compuesto B (0,22 g, 48%) como un sólido blanco.
MS (ESI^{+}): 524,3 (M+H)^{+}, 1047,6 (2M+H)^{+};
MS (ESI^{-}): 522,5 (M-H)^{-}.
40
C. Ácido (3S,6R,7S,8S,12R,13S,15S)-15-azido-3,7-dihidroxi-12,13-epoxi-4,4,6,8,12,16-hexametil-17-(2-hidroximetil-4-tiazolil)-5-oxo-16(E)-heptadecenoico
Una disolución del Compuesto B (0,18 g, 0,34 mmol) en THF desgasificado (3,0 ml) se trató con una cantidad catalítica (40 mg, 3,4 x 10^{-2} mmol) de tetraquis(trifenilfosfina) de paladio (0) y la suspensión se agitó a 25ºC, en Ar durante 30 min. La disolución homogénea amarillo brillante resultante se trató toda de una vez con una disolución de azida sódica (27 mg, 0,41 mmol) en H_{2}O desgasificada (1,5 ml). La mezcla de reacción se calentó a 45ºC durante 1 h, se diluyó con H_{2}O (5 ml) y se extrajo con EtOAc (4 x 10 ml). Los extractos orgánicos se lavaron con NaCl acuoso saturado (15 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}), y se concentraron sobre vacío. El residuo se purificó por cromatografía súbita (SiO_{2}, 2,5 x 15 cm, elución con gradiente de 95:5 de CHCl_{3}-MeOH a 95:5,0:0,5 de CHCl_{3}-MeOH-AcOH) para dar el Compuesto C (39 mg, 20%) como un aceite incoloro.
MS (ESI^{+}): 567,4 (M+H)^{+}, 1133,6 (2M+H)^{+};
MS (ESI^{-}): 565,5 (M-H)^{-}, 1131,8 (2M-H)^{-}.
41
D. Ácido (3S,6R,7S,8S,12R,13S,15S)-15-amino-3,7-dihidroxi-12,13-epoxi-4,4,6,8,12,16-hexametil-17-(2-hidroximetil-4-tiazolil)-5-oxo-16(E)-heptadecenoico
A un matraz de fondo redondo de 10 ml cargado con el Compuesto C (40 mg, 71 mmol) y PtO_{2} (12 mg, 30% en peso) se le añadió EtOH puro (3 ml) en Ar. La mezcla negra resultante se agitó a una atmósfera de H_{2} durante 10 h. A continuación el sistema se purgó con N_{2} y la mezcla de reacción se filtró a través de una membrana de nylon (lavando con 25 ml de MeOH). Los disolventes se retiraron sobre vacío para dar el compuesto D (29 mg, 76%) como una espuma, que era suficientemente pura para usarla en la siguiente etapa.
LCMS: 541,3 (M+H)^{+}.
42
E. [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-3-[1-metil-2-(2-hidroximetil-4-tiazolil)etenil]-4-aza-17-oxabiciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-diona
Una disolución del Compuesto D (29 mg, 54 mmol) en DMF desgasificada (21 ml) se trató con NaHCO_{3} sólido (36 mg, 0,43 mmol) y difenilfosforilazida (46 ml, 0,21 mmol) a 0ºC en Ar. La suspensión resultante se agitó a 4ºC durante 19 h, se enfrió a -40ºC, se diluyó con 25 ml de tampón fosfato a pH = 7 (añadiendo cuidadosamente de manera que la temperatura interna permaneciese por debajo de -30ºC), y se extrajo con EtOAc (4 x 10 ml). Los extractos orgánicos se lavaron con LiCl acuoso frío al 10% (25 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron sobre vacío. El residuo se purificó usando un cromatotrón (SiO_{2} de 1 mm, rotor GF, elución con gradiente de MeOH-CHCl_{3} al 2-5%) para dar el Compuesto E del título (9,1 mg, 34%) como un aceite incoloro.
MS (ESI^{+}): 523,2 (M+H)^{+};
MS (ESI^{-}): 521,5 (M-H)^{-}.
Ejemplo 8
43
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihidroxi-5,5,7,9,13-pentametil-16-[1-metil-2-(2-hidroximetil-4-tiazolil)etenil]-1-aza-13(Z)-ciclohexadecen-2,6-diona
44
A. [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-3-[1-metil-2-(2-terc-butildifenilsililoximetil-4-tiazolil)etenil]-4-aza-17-oxabiciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-diona
Una disolución del Compuesto 7E (6,8 mg, 13 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (0,5 ml) se trató con trietilamina (2,7 ml, 20 mmol), 4-N,N-dimetilaminopiridina (0,2 mg, 1,3 mmol) y cloruro de terc-butildifenilsililo (3,7 ml, 14 mmol) a 0ºC en Ar. La mezcla de reacción se calentó gradualmente hasta 25ºC (1 h), se enfrió a 0ºC, se inactivó mediante la adición de NaHCO_{3} acuoso saturado (1 ml), y se extrajo con EtOAc (4 x 2 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (5 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron sobre vacío. El residuo se purificó por cromatografía súbita (SiO_{2}, 1,0 x 5 cm, elución con gradiente de MeOH-CHCl_{3} al 2-5%) para dar el Compuesto A (7,0 mg, 71%) como un aceite incoloro.
MS (ESI^{+}): 761,5 (M+H)^{+};
MS (ESI^{-}): 759,7 (M-H)^{-}.
45
B. [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihidroxi-5,5,7,9,13-pentametil-16-[1-metil-2-(2-hidroximetil-4-tiazolil)etenil]-1-aza-13(Z)-ciclohexadecen-2,6-diona
Una disolución de cloruro de wolframio (IV) (0,10 g, 0,25 mmol) en THF anhidro a -78ºC se trató con n-BuLi (1,6 M en hexanos, 0,32 ml, 0,50 mmol) en Ar. La mezcla de reacción se calentó a 25ºC durante 40 min y a continuación se volvió a enfriar a 0ºC. Se añadió una alícuota de la disolución homogénea verde intenso resultante (0,2 ml, 20 mmol) a un vial de 1,77 g cargado con el Compuesto A (7,0 mg, 9,2 mmol) a 0ºC en Ar. La mezcla de reacción se calentó a 25ºC, se agitó durante 30 min, se inactivó mediante la adición de NaHCO_{3} acuoso saturado (0,5 ml) y se extrajo con EtOAc (4 x 1 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron sobre vacío. El residuo se purificó por TLC preparativa (SiO_{2}, 20 x 20 x 0,025 cm, eluyendo con MeOH-CHCl_{3} al 5%) para dar una mezcla inseparable del isómero (13Z) silil-protegido del Compuesto B junto con una pequeña cantidad (< 10%) del isómero menos abundante (13E), que se desprotegió inmediatamente en la siguiente etapa.
La mezcla isomérica silil-protegida del Compuesto B (2,3 mg, 3,1 mmol) se trató con 0,3 ml de una disolución tamponada de HF-piridina en THF (disolución de THF/piridina/HF-piridina 2:1:0,5 de la Aldrich Chemical Co.) a 25ºC. Después de 1 h, la mezcla de reacción se neutralizó con NaHCO_{3} acuoso saturado (0,5 ml) y se extrajo con EtOAc (4 x 1 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHCO_{3} acuoso saturado (1 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y los compuestos volátiles se eliminaron sobre vacío. El residuo se purificó por TLC preparativa (SiO_{2}, 20 x 10 x 0,025 cm, eluyendo con MeOH-CHCl_{3} al 5%) junto con una cantidad inseparable (< 10%) del isómero menor (13E) (0,96 mg, 20% para las dos etapas) como una película fina.
MS (ESI^{+}): 507,3 (M+H)^{+};
MS (ESI^{-}): 505,6 (M-H)^{-}.

Claims (11)

1. Un compuesto de fórmula
46
en la que
Q se selecciona del grupo constituido por
47
G se selecciona del grupo constituido por alquilo, alquilo sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclo,
48
W es NR_{15};
X es O u H, H;
Y se selecciona del grupo constituido por O; H, OR_{16}, OR_{17}, OR_{17}; NOR_{18}; H, NHOR_{19}; H, NR_{20}R_{21}; H, H; o CHR_{22}; OR_{17}, OR_{17} puede ser un cetal cíclico;
Z_{1} y Z_{2} se seleccionan del grupo constituido por CH_{2} u O, en los que sólo uno de Z_{1} y Z_{2} puede ser un heteroátomo;
B_{1} y B_{2} se seleccionan del grupo constituido por OR_{24}, u OCOR_{25}, u O_{2}CNR_{26}R_{27}; cuando B_{1} es OH e Y es OH, H pueden formar un anillo cetal o acetal de seis miembros.
D se selecciona del grupo constituido por NR_{28}R_{29}, NR_{30}COR_{31} o un heterociclo saturado;
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{13}, R_{14}, R_{18}, R_{19}, R_{20}, R_{21}, R_{22}, R_{26} y R_{27} se seleccionan del grupo constituido por H, alquilo, alquilo sustituido, o arilo y cuando R_{1} y R_{2} son alquilo pueden estar unidos para formar un cicloalquilo; cuando R_{3} y R_{4} son alquilo pueden estar unidos para formar un cicloalquilo;
R_{9}, R_{10}, R_{16}, R_{17}, R_{24}, R_{25}, y R_{31} se seleccionan del grupo constituido por H, alquilo, o alquilo sustituido;
R_{8}, R_{11}, R_{12}, R_{28}, R_{30}, R_{32} y R_{33} se seleccionan del grupo constituido por H, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, o heterociclo;
R_{15} y R_{29} se seleccionan del grupo constituido por H, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, heterociclo, R_{32}C=O, R_{33}SO_{2}, hidroxi, O-alquilo u O-alquilo sustituido;
en los que
"alquilo" se refiere a cualquier grupo alquilo que contiene de 1 a 20 átomos de carbono;
"arilo" se refiere a un grupo arilo monocíclico o bicíclico que contiene de 6 a 12 átomos de carbono;
"cicloalquilo" se refiere a un grupo cicloalquilo que contiene de 1 a 3 anillos y de 3 a 7 átomos de carbono por anillo; y
"heterociclo" se refiere a un sistema anular monocíclico de 4 a 7 miembros, bicíclico de 7 a 11 miembros, o tricíclico de 10 a 15 miembros, opcionalmente sustituido, que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre;
y cualquiera de sus sales, solvatos o hidratos, o sus isómeros geométricos, ópticos y esteroisómeros farmacéuticamente aceptables.
2. El compuesto de la reivindicación 1 en el que
Q es
49
X es O;
Y es O; y
Z_{1} y Z_{2} son CH_{2}.
3. Un compuesto seleccionado del grupo constituido por:
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-3-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-4-aza-17-oxabiciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-diona;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihidroxi-8,8,10,12-tetrametil-3-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-4-aza-17-oxabiciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-diona;
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihidroxi-5,5,7,9,13-pentametil-16-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-1-aza-13-ciclohexadecen-2,6-diona;
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihidroxi-5,5,7,9-tetrametil-16-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-1-aza-13-ciclohexadecen-2,6-diona;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihidroxi-4,8,8,10,12,16-hexametil-3-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-4-aza-17-oxabiciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-diona;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihidroxi-4,8,8,10,12-pentametil-3-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-4-aza-17-oxabiciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-diona;
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihidroxi-1,5,5,7,9,13-hexametil-16-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-1-aza-13-ciclohexadecen-2,6-diona;
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihidroxi-1,5,5,7,9-pentametil-16-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-1-aza-13-ciclohexadecen-2,6-diona;
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihidroxi-5,5,7,9,13-pentametil-16-[1-metil-2-(2-hidroximetil-4-tiazolil)etenil]-1-aza-13(Z)-ciclohexadecen-2,6-diona;
y sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables.
4. La composición farmacéutica que comprende un compuesto como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y opcionalmente un vehículo y/o diluyente adecuado.
5. Uso de un compuesto como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades celulares hiperproliferativas.
6. Uso de un compuesto como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de angiogénesis, cánceres u otras enfermedades proliferativas anormales.
7. Un compuesto de fórmula
50
y cualquiera de sus sales, solvatos o hidratos, o sus isómeros geométricos, ópticos y esteroisómeros farmacéuticamente aceptables.
8. El uso como se ha definido en la reivindicación 6, en el que el cáncer es cáncer de mama.
9. Combinación farmacéutica que comprende un compuesto como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y 7 y otro agente anticancerígeno o citotóxico.
10. La combinación como se ha definido en la reivindicación 9, en el que el compuesto como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y 7 y el otro agente anticancerígeno o citotóxico se deben administrar secuencialmente o como una formulación combinada de dosis fija.
11. La composición farmacéutica como se ha definido en la reivindicación 4, en la que dicha composición se usa en combinación con radioterapia.
ES98930300T 1997-07-08 1998-06-16 Derivados de epotilona. Expired - Lifetime ES2251088T3 (es)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US5195197P 1997-07-08 1997-07-08
US51951P 1997-07-08
US6752497P 1997-12-04 1997-12-04
US67524P 1997-12-04

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2251088T3 true ES2251088T3 (es) 2006-04-16

Family

ID=26729990

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES98930300T Expired - Lifetime ES2251088T3 (es) 1997-07-08 1998-06-16 Derivados de epotilona.
ES04021059T Expired - Lifetime ES2322807T3 (es) 1997-07-08 1998-06-16 Derivados de epotilona.

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES04021059T Expired - Lifetime ES2322807T3 (es) 1997-07-08 1998-06-16 Derivados de epotilona.

Country Status (33)

Country Link
US (10) US6605599B1 (es)
EP (4) EP1526133A1 (es)
JP (2) JP4090514B2 (es)
KR (1) KR100569041B1 (es)
CN (1) CN100384834C (es)
AR (1) AR013358A1 (es)
AT (2) ATE426598T1 (es)
AU (1) AU731497B2 (es)
BG (1) BG64952B1 (es)
BR (1) BRPI9810555A8 (es)
CA (1) CA2296012C (es)
CO (1) CO4940501A1 (es)
CZ (1) CZ297904B6 (es)
DE (2) DE69840693D1 (es)
DK (1) DK1019389T3 (es)
EE (1) EE04566B1 (es)
EG (1) EG24464A (es)
ES (2) ES2251088T3 (es)
GE (1) GEP20032897B (es)
HK (2) HK1026905A1 (es)
HU (1) HU227444B1 (es)
ID (1) ID23771A (es)
IL (1) IL133613A (es)
LV (1) LV12569B (es)
MY (1) MY124151A (es)
NO (1) NO322494B1 (es)
NZ (1) NZ501198A (es)
PE (1) PE104599A1 (es)
PL (1) PL197404B1 (es)
RO (1) RO120340B1 (es)
TR (1) TR200000065T2 (es)
TW (1) TW562802B (es)
WO (1) WO1999002514A2 (es)

Families Citing this family (161)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5969145A (en) * 1996-08-30 1999-10-19 Novartis Ag Process for the production of epothilones and intermediate products within the process
ATE267197T1 (de) * 1996-11-18 2004-06-15 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilon d, dessen herstellung und dessen verwendung als cytostatisches mittel bzw. als pflanzenschutzmittel
US6867305B2 (en) 1996-12-03 2005-03-15 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
US20050043376A1 (en) * 1996-12-03 2005-02-24 Danishefsky Samuel J. Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof
DE69734362T2 (de) 1996-12-03 2006-07-20 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthese von epothilonen, zwischenprodukte dazu, analoga und verwendungen davon
US6204388B1 (en) 1996-12-03 2001-03-20 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
US6380394B1 (en) 1996-12-13 2002-04-30 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
US6441186B1 (en) 1996-12-13 2002-08-27 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
US6660758B1 (en) 1996-12-13 2003-12-09 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
US6605599B1 (en) 1997-07-08 2003-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Epothilone derivatives
AU9340998A (en) 1997-08-09 1999-03-01 Schering Aktiengesellschaft New epothilone derivatives, method for producing same and their pharmaceutical use
US6365749B1 (en) * 1997-12-04 2002-04-02 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of ring-opened epothilone intermediates which are useful for the preparation of epothilone analogs
US6683100B2 (en) 1999-01-19 2004-01-27 Novartis Ag Organic compounds
US6194181B1 (en) 1998-02-19 2001-02-27 Novartis Ag Fermentative preparation process for and crystal forms of cytostatics
FR2775187B1 (fr) 1998-02-25 2003-02-21 Novartis Ag Utilisation de l'epothilone b pour la fabrication d'une preparation pharmaceutique antiproliferative et d'une composition comprenant l'epothilone b comme agent antiproliferatif in vivo
US6302838B1 (en) 1998-02-25 2001-10-16 Novartis Ag Cancer treatment with epothilones
US6380395B1 (en) * 1998-04-21 2002-04-30 Bristol-Myers Squibb Company 12, 13-cyclopropane epothilone derivatives
US6498257B1 (en) * 1998-04-21 2002-12-24 Bristol-Myers Squibb Company 2,3-olefinic epothilone derivatives
DE19826988A1 (de) * 1998-06-18 1999-12-23 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilon-Nebenkomponenten
US6410301B1 (en) 1998-11-20 2002-06-25 Kosan Biosciences, Inc. Myxococcus host cells for the production of epothilones
JP4662635B2 (ja) 1998-11-20 2011-03-30 コーサン バイオサイエンシーズ， インコーポレイテッド エポチロンおよびエポチロン誘導体を生成するための組換え方法および材料
CA2352505C (en) 1998-12-22 2009-04-07 Novartis Ag Epothilone derivatives and their use as antitumor agents
US6780620B1 (en) * 1998-12-23 2004-08-24 Bristol-Myers Squibb Company Microbial transformation method for the preparation of an epothilone
CA2360952A1 (en) 1999-02-11 2000-08-17 Schering Aktiengesellschaft Epothilon derivatives, method for the production and the use thereof as pharmaceuticals
US7125875B2 (en) 1999-04-15 2006-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
PL215901B1 (pl) 1999-04-15 2014-02-28 Bristol Myers Squibb Co Cykliczny inhibitor bialkowych kinaz tyrozynowych, jego zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna zawierajaca taki zwiazek
US7125893B1 (en) 1999-04-30 2006-10-24 Schering Ag 6-alkenyl-, 6-alkinyl- and 6-epoxy-epothilone derivatives, process for their production, and their use in pharmaceutical preparations
CA2385528C (en) 1999-10-01 2013-12-10 Immunogen, Inc. Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents
US6518421B1 (en) * 2000-03-20 2003-02-11 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of epothilone analogs
DE10020899A1 (de) * 2000-04-20 2001-10-25 Schering Ag 9-Oxa-Epothilon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie ihre Verwendung in pharmazeutischen Präparaten
US6489314B1 (en) 2001-04-03 2002-12-03 Kosan Biosciences, Inc. Epothilone derivatives and methods for making and using the same
US20020045609A1 (en) * 2000-05-26 2002-04-18 Gary Ashley Epothilone derivatives and methods for making and using the same
UA75365C2 (en) 2000-08-16 2006-04-17 Bristol Myers Squibb Co Epothilone analog polymorph modifications, a method for obtaining thereof (variants), a pharmaceutical composition based thereon
US6989450B2 (en) 2000-10-13 2006-01-24 The University Of Mississippi Synthesis of epothilones and related analogs
IL156580A0 (en) * 2001-01-25 2004-01-04 Bristol Myers Squibb Co A method for formulating an epothilone analog for parenteral use and pharmaceutical preparations including an epothilone analog
EP1353668B1 (en) 2001-01-25 2008-03-19 Bristol-Myers Squibb Company Processes for the preparation of pharmaceutical preparations containing epothilone analogues for the treatment of cancer
AU2002245296B2 (en) * 2001-01-25 2006-12-21 Bristol-Myers Squibb Company Methods of administering epothilone analogs for the treatment of cancer
WO2002058699A1 (en) * 2001-01-25 2002-08-01 Bristol-Myers Squibb Company Pharmaceutical forms of epothilones for oral administration
US6893859B2 (en) 2001-02-13 2005-05-17 Kosan Biosciences, Inc. Epothilone derivatives and methods for making and using the same
CN1774253A (zh) 2001-02-20 2006-05-17 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 用环氧丙酯酮衍生物治疗顽固性肿瘤
JP2004522771A (ja) 2001-02-20 2004-07-29 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー 治療抵抗性腫瘍の処置用エポチロン誘導体
IL157312A0 (en) 2001-02-27 2004-02-19 Biotechnolog Forschung Gmbh Processes for the preparation of epothilone derivatives and compounds produced thereby
ES2384789T3 (es) * 2001-03-14 2012-07-12 Bristol-Myers Squibb Company Combinación de un análogo de epotilona y agentes quimioterapéuticos para el tratamiento de enfermedades proliferativas
CA2449077A1 (en) 2001-06-01 2002-12-12 Gregory D. Vite Epothilone derivatives
TWI315982B (en) 2001-07-19 2009-10-21 Novartis Ag Combinations comprising epothilones and pharmaceutical uses thereof
CN1615136A (zh) 2002-01-14 2005-05-11 诺瓦提斯公司 包含埃坡霉素和抗代谢物的组合
EP1340498A1 (en) * 2002-03-01 2003-09-03 Schering Aktiengesellschaft Use of epothilones in the treatment of brain diseases associated with proliferative processes
SI1483251T1 (sl) 2002-03-12 2010-03-31 Bristol Myers Squibb Co C cian epotilonski derivati
WO2003077903A1 (en) * 2002-03-12 2003-09-25 Bristol-Myers Squibb Company C12-cyano epothilone derivatives
TW200403994A (en) 2002-04-04 2004-03-16 Bristol Myers Squibb Co Oral administration of EPOTHILONES
TW200400191A (en) * 2002-05-15 2004-01-01 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical compositions and methods of using C-21 modified epothilone derivatives
US7405234B2 (en) 2002-05-17 2008-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic modulators of androgen receptor function
AU2003243561A1 (en) 2002-06-14 2003-12-31 Bristol-Myers Squibb Company Combination of epothilone analogs and chemotherapeutic agents for the treatment of proliferative diseases
DE10232094A1 (de) * 2002-07-15 2004-02-05 GESELLSCHAFT FüR BIOTECHNOLOGISCHE FORSCHUNG MBH (GBF) 5-Thiaepothilone und 15-disubstituierte Epothilone
DK1767535T3 (da) 2002-08-23 2010-04-12 Sloan Kettering Inst Cancer Syntese af epothiloner, mellemprodukter deraf, analoge og deres anvendelse
US7649006B2 (en) 2002-08-23 2010-01-19 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
KR20050053681A (ko) 2002-09-23 2005-06-08 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 에포틸론 ｂ의 제조, 분리 및 정제 방법, 및 에포틸론 ｂ의ｘ-선 결정 구조
AU2003264822A1 (en) * 2002-10-11 2004-05-04 Dana-Farber Cancer Institute Inc Epothilone derivatives for the treatment of multiple myeloma
EP1567487A4 (en) 2002-11-15 2005-11-16 Bristol Myers Squibb Co OPEN-CHAINED, PROLYL-FROSTED MODULATORS OF ANDROGEN RECEPTOR FUNCTION
ES2330517T3 (es) * 2002-11-28 2009-12-11 Wolfgang Richter Derivados de tia-epotilona para el tratamiento del cancer.
CN1723018A (zh) * 2002-12-09 2006-01-18 诺瓦提斯公司 用于治疗支架狭窄的微管稳定剂
GB0230024D0 (en) * 2002-12-23 2003-01-29 Novartis Ag Organic compounds
CN101177425B (zh) * 2003-01-28 2012-07-18 北京华昊中天生物技术有限公司 一类新型埃坡霉素化合物及其制备方法和用途
ES2349532T3 (es) 2003-02-06 2011-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Compuestos basados en tiazolilo útiles como inhibidores de cinasa.
GB0305928D0 (en) * 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
AU2008200555C1 (en) * 2003-03-14 2011-12-15 Novartis Ag Treatment of proliferative diseases with epothilone derivatives and radiation
US7371759B2 (en) 2003-09-25 2008-05-13 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
DE10344882A1 (de) * 2003-09-26 2005-04-21 Morphochem Ag Komb Chemie Neue Makrocyclen zur Behandlung von Krebserkrankungen
US20050171167A1 (en) * 2003-11-04 2005-08-04 Haby Thomas A. Process and formulation containing epothilones and analogs thereof
WO2005054429A2 (en) * 2003-11-19 2005-06-16 The University Of Mississippi Synthesis of the c1-c6 keto-acid synthon of the epothilones
US7420059B2 (en) 2003-11-20 2008-09-02 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
EP1559447A1 (en) * 2004-01-30 2005-08-03 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Use of epothilones in the treatment of neuronal connectivity defects such as schizophrenia and autism
US7820702B2 (en) 2004-02-04 2010-10-26 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonylpyrrolidine modulators of androgen receptor function and method
US7378426B2 (en) 2004-03-01 2008-05-27 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterotricyclic compounds as inhibitors of 17β-hydroxysteroid dehydrogenase 3
US7625923B2 (en) 2004-03-04 2009-12-01 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic modulators of androgen receptor function
US7696241B2 (en) 2004-03-04 2010-04-13 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic compounds as modulators of androgen receptor function and method
US7459562B2 (en) 2004-04-23 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Monocyclic heterocycles as kinase inhibitors
TW200538453A (en) 2004-04-26 2005-12-01 Bristol Myers Squibb Co Bicyclic heterocycles as kinase inhibitors
US20090004277A1 (en) * 2004-05-18 2009-01-01 Franchini Miriam K Nanoparticle dispersion containing lactam compound
US20050288290A1 (en) 2004-06-28 2005-12-29 Borzilleri Robert M Fused heterocyclic kinase inhibitors
US7432373B2 (en) 2004-06-28 2008-10-07 Bristol-Meyers Squibb Company Processes and intermediates useful for preparing fused heterocyclic kinase inhibitors
US7439246B2 (en) 2004-06-28 2008-10-21 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic kinase inhibitors
WO2006017761A2 (en) * 2004-08-05 2006-02-16 Emory University Epothilone analogues as therapeutic agents
EP1640004A1 (en) * 2004-09-24 2006-03-29 Schering Aktiengesellschaft Use of epothilones in the treatment of bone metastases and bone tumors or cancers
US20060134214A1 (en) * 2004-11-18 2006-06-22 Ismat Ullah Enteric coated bead comprising epothilone or epothilone analog, and preparation and administration thereof
MX2007005763A (es) 2004-11-18 2007-07-20 Squibb Bristol Myers Co Perla recubierta enterica que comprende ixabepilona, y preparacion y administracion de la misma.
US20060121511A1 (en) 2004-11-30 2006-06-08 Hyerim Lee Biomarkers and methods for determining sensitivity to microtubule-stabilizing agents
EP1674098A1 (en) 2004-12-23 2006-06-28 Schering Aktiengesellschaft Stable and tolerable parental formulations of highly reactive organic drug substances with low or no solubility in water
EP2634252B1 (en) 2005-02-11 2018-12-19 University of Southern California Method of expressing proteins with disulfide bridges
US7772177B2 (en) 2005-05-18 2010-08-10 Aegera Therapeutics, Inc. BIR domain binding compounds
US7348325B2 (en) 2005-11-30 2008-03-25 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
US20110104664A1 (en) 2006-03-31 2011-05-05 Bristol-Myers Squibb Company Biomarkers and methods for determining sensitivity to micortubule-stabilizing agents
WO2007130501A2 (en) * 2006-05-01 2007-11-15 University Of Southern California Combination therapy for treatment of cancer
NZ572836A (en) 2006-05-16 2011-12-22 Pharmascience Inc Iap bir domain binding compounds
KR20090095626A (ko) 2006-12-04 2009-09-09 더 보드 오브 트러스티즈 오브 더 유니버시티 오브 일리노이 쿠프레독신과 ＣｐＧ 리치 ＤＮＡ를 이용한 조성물 및 암 치료 방법
WO2008098216A2 (en) 2007-02-08 2008-08-14 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Compositions and methods to prevent cancer with cupredoxins
CN101754969A (zh) * 2007-05-25 2010-06-23 百时美施贵宝公司 制备埃坡霉素化合物和类似物的方法
US20090076099A1 (en) * 2007-09-14 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched ixabepilone
EP2065054A1 (en) 2007-11-29 2009-06-03 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Combinations comprising a prostaglandin and uses thereof
DE102007059752A1 (de) 2007-12-10 2009-06-18 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Funktionalisierte, feste Polymernanopartikel enthaltend Epothilone
EP2070521A1 (en) 2007-12-10 2009-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Surface-modified nanoparticles
EP2227296B1 (en) 2008-01-08 2015-11-25 Bristol-Myers Squibb Company Combination of anti-ctla4 antibody with tubulin modulating agents for the treatment of proliferative diseases
CA2722371C (en) * 2008-04-24 2016-06-21 Bristol-Myers Squibb Company Use of epothelone d in treating tau-associated diseases including alzheimer's disease
US8802394B2 (en) 2008-11-13 2014-08-12 Radu O. Minea Method of expressing proteins with disulfide bridges with enhanced yields and activity
EP2210584A1 (en) 2009-01-27 2010-07-28 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Stable polymeric composition comprising an epothilone and an amphiphilic block copolymer
JP4500951B1 (ja) * 2009-08-07 2010-07-14 学校法人神戸学院 Ｄｎａ合成酵素阻害剤
WO2011049625A1 (en) 2009-10-20 2011-04-28 Mansour Samadpour Method for aflatoxin screening of products
KR102012398B1 (ko) 2009-11-05 2019-08-20 리젠 파마슈티컬스 소시에떼 아노님 신규한 벤조피란 키나제 조절제
SG182724A1 (en) 2010-02-12 2012-08-30 Pharmascience Inc Iap bir domain binding compounds
KR101871436B1 (ko) 2010-05-17 2018-06-27 인코젠 쎄라퓨틱스 프라이빗 리미티드 단백질 키나제의 조절제로서의 신규한 3,5-디치환-3ｈ-이미다조[4,5-ｂ]피리딘 및 3,5- 디치환 -3ｈ-[1,2,3]트리아졸로[4,5-ｂ] 피리딘 화합물
JP5881254B2 (ja) 2010-05-18 2016-03-09 セルリアン・ファーマ・インコーポレイテッド 自己免疫疾患およびその他の疾患の治療のための組成物および方法
JP2013527239A (ja) 2010-06-01 2013-06-27 プラス・ケミカルス・エスアー イクサベピロンの固体形
CN101906099A (zh) * 2010-07-16 2010-12-08 泰州市今朝伟业精细化工有限公司 一种埃博霉素d-内酰胺衍生物化学合成方法
MX356514B (es) 2011-01-20 2018-05-30 Univ Texas Marcadores de formación de imagen por resonancia magnética, sistemas de suministro y extracción, y métodos de fabricación y uso de los mismos.
KR20140033027A (ko) * 2011-04-01 2014-03-17 더 리서치 파운데이션 오브 스테이트 유니버시티 오브 뉴욕 안정화된 산 증폭제
US20140087309A1 (en) * 2011-04-01 2014-03-27 The Research Foundation Of State University Of New York Olefin-triggered acid amplifiers
MX365160B (es) 2011-05-04 2019-05-24 Rhizen Pharmaceuticals Sa Compuestos novedosos como moduladores de proteína cinasas.
CA2838387A1 (en) 2011-06-06 2012-12-13 Chevron Phillips Chemical Company Lp Use of metallocene compounds for cancer treatment
BR112013031819B1 (pt) 2011-06-10 2022-05-03 Mersana Therapeutics, Inc Suporte polimérico, composição farmacêutica, composto, e, uso do suporte
CN102863474A (zh) 2011-07-09 2013-01-09 陈小平 一类治疗细胞增殖性疾病的铂化合物、其制备方法和应用
WO2013008091A1 (en) * 2011-07-13 2013-01-17 Xellia Pharmaceuticals Aps Manufacturing of epothilone derivatives and the use thereof
ES2458220T3 (es) 2011-09-12 2014-04-30 Agfa-Gevaert Métodos para el marcado por láser color de precursores de documento de seguridad
CN102993239A (zh) 2011-09-19 2013-03-27 陈小平 离去基团含氨基或烷胺基的丁二酸衍生物的铂类化合物
EP2793947B1 (en) 2011-12-23 2021-02-03 Innate Pharma Enzymatic conjugation of polypeptides
SG11201406185WA (en) 2012-03-30 2014-11-27 Rhizen Pharmaceuticals Sa Novel 3,5-disubstitued-3h-imidazo[4,5-b]pyridine and 3,5- disubstitued -3h-[1,2,3]triazolo[4,5-b] pyridine compounds as modulators of c-met protein kinases
WO2014009426A2 (en) 2012-07-13 2014-01-16 Innate Pharma Screening of conjugated antibodies
EP2916872B1 (en) 2012-11-09 2019-02-27 Innate Pharma Recognition tags for tgase-mediated conjugation
EP2924044B1 (en) 2012-11-17 2018-10-31 Beijing Shuobai Pharmaceutical Co., LTD Platinum compound of malonic acid derivative having leaving group containing amino or alkylamino
US9353150B2 (en) 2012-12-04 2016-05-31 Massachusetts Institute Of Technology Substituted pyrazino[1′,2′:1 ,5]pyrrolo[2,3-b]-indole-1,4-diones for cancer treatment
AU2013359506B2 (en) 2012-12-10 2018-05-24 Mersana Therapeutics, Inc. Protein-polymer-drug conjugates
EP2931316B1 (en) 2012-12-12 2019-02-20 Mersana Therapeutics, Inc. Hydroxyl-polymer-drug-protein conjugates
US9309259B2 (en) 2013-03-08 2016-04-12 Scinopharm Taiwan, Ltd. Process for ixabepilone, and intermediates thereof
EP2968582B1 (en) 2013-03-15 2020-07-01 Innate Pharma Solid phase tgase-mediated conjugation of antibodies
US10201623B2 (en) 2013-03-15 2019-02-12 Memorial Sloan Kettering Cancer Center HSP90-targeted cardiac imaging and therapy
MX2015017120A (es) 2013-06-11 2016-10-05 Bayer Pharma AG Combinaciones para el tratamiento de cancer que comprende un inhibidor de la quinasa mps-1 y un inhibidor de la mitosis.
US10071169B2 (en) 2013-06-20 2018-09-11 Innate Pharma Enzymatic conjugation of polypeptides
WO2014202775A1 (en) 2013-06-21 2014-12-24 Innate Pharma Enzymatic conjugation of polypeptides
MX2016004659A (es) 2013-10-11 2017-08-02 Asana Biosciences Llc Conjugados proteina-polimero-farmaco.
JP6420331B2 (ja) 2013-10-11 2018-11-07 メルサナ セラピューティクス，インコーポレイティド タンパク質−高分子−薬剤コンジュゲート
US10341459B2 (en) 2015-09-18 2019-07-02 International Business Machines Corporation Personalized content and services based on profile information
WO2017197045A1 (en) 2016-05-11 2017-11-16 Movassaghi Mohammad Convergent and enantioselective total synthesis of communesin analogs
US11617799B2 (en) 2016-06-27 2023-04-04 Tagworks Pharmaceuticals B.V. Cleavable tetrazine used in bio-orthogonal drug activation
US11135307B2 (en) 2016-11-23 2021-10-05 Mersana Therapeutics, Inc. Peptide-containing linkers for antibody-drug conjugates
WO2018209239A1 (en) 2017-05-11 2018-11-15 Massachusetts Institute Of Technology Potent agelastatin derivatives as modulators for cancer invasion and metastasis
AU2018290330A1 (en) 2017-06-22 2020-01-02 Mersana Therapeutics, Inc. Methods of producing drug-carrying polymer scaffolds and protein-polymer-drug conjugates
US10640508B2 (en) 2017-10-13 2020-05-05 Massachusetts Institute Of Technology Diazene directed modular synthesis of compounds with quaternary carbon centers
WO2019092148A1 (en) 2017-11-10 2019-05-16 Innate Pharma Antibodies with functionalized glutamine residues
US20210308207A1 (en) 2018-05-04 2021-10-07 Tagworks Pharmaceuticals B.V. Compounds comprising a linker for increasing transcyclooctene stability
US20210299286A1 (en) 2018-05-04 2021-09-30 Tagworks Pharmaceuticals B.V. Tetrazines for high click conjugation yield in vivo and high click release yield
MX2021004906A (es) 2018-10-29 2021-09-10 Mersana Therapeutics Inc Conjugados de anticuerpo modificado con cisteína-fármaco con enlazadores que contienen péptidos.
US11535634B2 (en) 2019-06-05 2022-12-27 Massachusetts Institute Of Technology Compounds, conjugates, and compositions of epipolythiodiketopiperazines and polythiodiketopiperazines and uses thereof
IL289094A (en) 2019-06-17 2022-02-01 Tagworks Pharmaceuticals B V Tetrazines for increasing the speed and yield of the "click release" reaction
WO2020256546A1 (en) 2019-06-17 2020-12-24 Tagworks Pharmaceuticals B.V. Compounds for fast and efficient click release
EP4087545A1 (en) 2020-01-10 2022-11-16 R-Pharm US Operating LLC Compositions of ixabepilone
WO2023031445A2 (en) 2021-09-06 2023-03-09 Veraxa Biotech Gmbh Novel aminoacyl-trna synthetase variants for genetic code expansion in eukaryotes
WO2023094525A1 (en) 2021-11-25 2023-06-01 Veraxa Biotech Gmbh Improved antibody-payload conjugates (apcs) prepared by site-specific conjugation utilizing genetic code expansion
EP4186529A1 (en) 2021-11-25 2023-05-31 Veraxa Biotech GmbH Improved antibody-payload conjugates (apcs) prepared by site-specific conjugation utilizing genetic code expansion
WO2023104941A1 (en) 2021-12-08 2023-06-15 European Molecular Biology Laboratory Hydrophilic tetrazine-functionalized payloads for preparation of targeting conjugates
EP4372000A2 (en) 2022-02-15 2024-05-22 Tagworks Pharmaceuticals B.V. Masked il12 protein
WO2024013723A1 (en) 2022-07-15 2024-01-18 Pheon Therapeutics Ltd Antibody drug conjugates that bind cdcp1 and uses thereof
WO2024080872A1 (en) 2022-10-12 2024-04-18 Tagworks Pharmaceuticals B.V. Strained bicyclononenes

Family Cites Families (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4272525A (en) * 1978-10-23 1981-06-09 Schering Corporation Derivatives of polyene macrolide antibiotics containing an amino sugar moiety, process for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing them
US4820695A (en) * 1982-09-13 1989-04-11 Eli Lilly And Company C-20-dihydro-deoxy-(cyclic amino)-derivatives of macrolide antibiotics
IL69666A (en) 1982-09-13 1987-10-20 Lilly Co Eli 20-amino-20-deoxo-5-o-mycaminosyl-23-o-mycinosyltylonolide derivatives,their preparation and veterinary antibiotic use
US5411947A (en) 1989-06-28 1995-05-02 Vestar, Inc. Method of converting a drug to an orally available form by covalently bonding a lipid to the drug
JPH03101679A (ja) 1989-09-14 1991-04-26 Sankyo Co Ltd リゾキシン誘導体
US5798345A (en) * 1990-09-21 1998-08-25 Bone Care International, Inc. Method of inhibiting the hyperproliferation of malignant cells
US5786348A (en) * 1991-01-08 1998-07-28 Bone Care International, Inc. Methods for preparation and use of 1α,24(S)-dihydroxy vitamin D2
ZA923125B (en) 1991-05-02 1993-10-29 Elil Lilly And Company Treatment of mastitis
US5217960A (en) 1991-05-03 1993-06-08 Abbott Laboratories Erythromycin derivatives
JP3101679B2 (ja) 1991-07-02 2000-10-23 株式会社ニチレイ 動物細胞の凍結保存用血清不含培地及び保存方法
DE4138042C2 (de) 1991-11-19 1993-10-14 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilone, deren Herstellungsverfahren sowie diese Verbindungen enthaltende Mittel
US5795882A (en) * 1992-06-22 1998-08-18 Bone Care International, Inc. Method of treating prostatic diseases using delayed and/or sustained release vitamin D formulations
TW226373B (es) * 1992-07-15 1994-07-11 Pfizer
EP0586738A1 (en) 1992-09-11 1994-03-16 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Enhanced chemotherapeutic compositions against microbial infections in fish containing a benzylamine derivative and an antimicrobial substance
NZ250465A (en) 1992-12-21 1995-10-26 Lilly Co Eli Bactericidal composition; contains macrolide antibiotic, use for treating aquatic species
WO1994021657A1 (en) 1993-03-18 1994-09-29 Pfizer Inc. Antibacterial 16-membered ring macrolides containing olefins at c-20
DE4316836A1 (de) 1993-05-19 1994-11-24 Knoell Hans Forschung Ev Tetrahydrofuranyl-propionsäure, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung derselben
WO1995002594A1 (en) 1993-07-15 1995-01-26 Pfizer Inc. Amide derivatives of 16-membered ring antibiotic macrolides
SG49853A1 (en) * 1993-08-16 2001-07-24 Novartis Ag Novel macrolides and the use thereof
US5763429A (en) * 1993-09-10 1998-06-09 Bone Care International, Inc. Method of treating prostatic diseases using active vitamin D analogues
AU3121095A (en) 1994-09-22 1996-04-09 Pfizer Inc. Antibiotic macrolides
WO1996011398A1 (en) 1994-10-07 1996-04-18 Merck & Co., Inc. Process for assessing tubulin protein polymerization
IL117200A0 (en) 1995-02-21 1996-06-18 Schering Ag Diethylenetriamine-pentaacetic acid monoamide derivatives pharmaceutical compostions containing the same and processes for the preparation thereof
US6124453A (en) * 1995-07-04 2000-09-26 Novartis Ag Macrolides
US5515936A (en) * 1995-07-10 1996-05-14 Vehicules Ts Bellechasse Ltee Track tensioning system for endless track propelled vehicle
PT873341E (pt) 1995-11-17 2004-02-27 Biotechnolog Forschung Mbh Gbf Derivados de epotilona preparacao e utilizacao
DE19639456A1 (de) 1996-09-25 1998-03-26 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilon-Derivate, Herstellung und Mittel
DE19542986A1 (de) 1995-11-17 1997-05-22 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilon-Derivate und deren Verwendung
WO1997019088A1 (en) 1995-11-21 1997-05-29 Hoechst Celanese Corporation Novel nonlinear optical molecules and polymers incorporating them
EP0778283A3 (en) * 1995-12-05 1998-01-28 Pfizer Inc. Antibiotic macrolides
NZ334821A (en) 1996-08-30 2000-12-22 Novartis Ag Method for producing epothilones
DE19645362A1 (de) 1996-10-28 1998-04-30 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von Epothilon A und B und Derivaten
DE19645361A1 (de) 1996-08-30 1998-04-30 Ciba Geigy Ag Zwischenprodukte innerhalb der Totalsynthese von Epothilon A und B, Teil II
DE19636343C1 (de) 1996-08-30 1997-10-23 Schering Ag Zwischenprodukte innerhalb der Totalsynthese von Epothilon A und B
GB9623944D0 (en) 1996-11-15 1997-01-08 Zeneca Ltd Bicyclic amine derivatives
ATE267197T1 (de) 1996-11-18 2004-06-15 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilon d, dessen herstellung und dessen verwendung als cytostatisches mittel bzw. als pflanzenschutzmittel
US6515016B2 (en) 1996-12-02 2003-02-04 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Composition and methods of paclitaxel for treating psoriasis
DE69734362T2 (de) * 1996-12-03 2006-07-20 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthese von epothilonen, zwischenprodukte dazu, analoga und verwendungen davon
US6867305B2 (en) 1996-12-03 2005-03-15 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
US6204388B1 (en) * 1996-12-03 2001-03-20 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
US6441186B1 (en) * 1996-12-13 2002-08-27 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
US6380394B1 (en) 1996-12-13 2002-04-30 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
AT404477B (de) 1997-01-15 1998-11-25 Thal Hermann Dipl Ing Gebündeltes spannglied und verfahren zur herstellung desselben
DE19701758A1 (de) 1997-01-20 1998-07-23 Wessjohann Ludgar A Dr Epothilone-Synthesebausteine
AU736062B2 (en) 1997-02-25 2001-07-26 Gesellschaft Fur Biotechnologische Forschung Mbh Epothilones which are modified in the side chain
DE19713970B4 (de) 1997-04-04 2006-08-31 R&D-Biopharmaceuticals Gmbh Epothilone-Synthesebausteine II - Prenylderivate
DE59805900D1 (de) 1997-04-18 2002-11-14 Studiengesellschaft Kohle Mbh Selektive olefinmetathese von bi- oder polyfunktionellen substraten in komprimiertem kohlendioxid als reaktionsmedium
DE19821954A1 (de) 1997-05-15 1998-11-19 Biotechnolog Forschung Gmbh Verfahren zur Herstellung eines Epothilon-Derivats
DE19720312A1 (de) 1997-05-15 1998-11-19 Hoechst Ag Zubereitung mit erhöhter in vivo Verträglichkeit
DE19726627A1 (de) 1997-06-17 1998-12-24 Schering Ag Zwischenprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von Epothilon
US6605599B1 (en) 1997-07-08 2003-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Epothilone derivatives
EP1001951B1 (de) 1997-07-16 2002-09-25 Schering Aktiengesellschaft Thiazolderivate, verfahren zur herstellung und verwendung
AU9340998A (en) 1997-08-09 1999-03-01 Schering Aktiengesellschaft New epothilone derivatives, method for producing same and their pharmaceutical use
US6365749B1 (en) 1997-12-04 2002-04-02 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of ring-opened epothilone intermediates which are useful for the preparation of epothilone analogs
ID26549A (id) 1998-02-05 2001-01-18 Novartis Ag Komposisi-komposisi epotilon
US6194181B1 (en) 1998-02-19 2001-02-27 Novartis Ag Fermentative preparation process for and crystal forms of cytostatics
FR2775187B1 (fr) 1998-02-25 2003-02-21 Novartis Ag Utilisation de l'epothilone b pour la fabrication d'une preparation pharmaceutique antiproliferative et d'une composition comprenant l'epothilone b comme agent antiproliferatif in vivo
AU758526B2 (en) 1998-02-25 2003-03-20 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues therof
US6136630A (en) * 1998-06-04 2000-10-24 The Regents Of The University Of Michigan Method of making a micromechanical device from a single crystal semiconductor substrate and monolithic sensor formed thereby
AU5036999A (en) 1998-06-30 2000-01-17 Schering Aktiengesellschaft Epothilon derivatives, their preparation process, intermediate products and their pharmaceutical use
JP4662635B2 (ja) 1998-11-20 2011-03-30 コーサン バイオサイエンシーズ， インコーポレイテッド エポチロンおよびエポチロン誘導体を生成するための組換え方法および材料
CA2352505C (en) * 1998-12-22 2009-04-07 Novartis Ag Epothilone derivatives and their use as antitumor agents
IL144519A0 (en) 1999-02-18 2002-05-23 Schering Ag 16-halogen-epothilone derivatives, method for producing them and their pharmaceutical use
US6211412B1 (en) 1999-03-29 2001-04-03 The University Of Kansas Synthesis of epothilones
US7125893B1 (en) 1999-04-30 2006-10-24 Schering Ag 6-alkenyl-, 6-alkinyl- and 6-epoxy-epothilone derivatives, process for their production, and their use in pharmaceutical preparations
AR023792A1 (es) 1999-04-30 2002-09-04 Bayer Schering Pharma Ag Derivados 6-alquenilo- y 6-alquinilo-epotilona, los procedimientos para prepararlos y su empleo en productos farmaceuticos
US6518421B1 (en) 2000-03-20 2003-02-11 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of epothilone analogs
UA75365C2 (en) 2000-08-16 2006-04-17 Bristol Myers Squibb Co Epothilone analog polymorph modifications, a method for obtaining thereof (variants), a pharmaceutical composition based thereon
WO2002058699A1 (en) 2001-01-25 2002-08-01 Bristol-Myers Squibb Company Pharmaceutical forms of epothilones for oral administration
IL156580A0 (en) * 2001-01-25 2004-01-04 Bristol Myers Squibb Co A method for formulating an epothilone analog for parenteral use and pharmaceutical preparations including an epothilone analog
EP1353668B1 (en) 2001-01-25 2008-03-19 Bristol-Myers Squibb Company Processes for the preparation of pharmaceutical preparations containing epothilone analogues for the treatment of cancer
CN1774253A (zh) 2001-02-20 2006-05-17 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 用环氧丙酯酮衍生物治疗顽固性肿瘤
ES2384789T3 (es) * 2001-03-14 2012-07-12 Bristol-Myers Squibb Company Combinación de un análogo de epotilona y agentes quimioterapéuticos para el tratamiento de enfermedades proliferativas
US7026362B2 (en) 2001-10-09 2006-04-11 Simax Technologies, Inc. Sol-gel process utilizing reduced mixing temperatures

Also Published As

Publication number Publication date
EP1019389A4 (en) 2001-11-07
JP4885067B2 (ja) 2012-02-29
US20070255055A1 (en) 2007-11-01
KR100569041B1 (ko) 2006-04-10
ATE426598T1 (de) 2009-04-15
WO1999002514A3 (en) 2001-05-10
US8921542B2 (en) 2014-12-30
IL133613A0 (en) 2001-04-30
ATE309236T1 (de) 2005-11-15
DE69832294T2 (de) 2006-05-24
HUP0103111A3 (en) 2003-01-28
EP1493738A1 (en) 2005-01-05
JP2007291121A (ja) 2007-11-08
US7241755B2 (en) 2007-07-10
AU731497B2 (en) 2001-03-29
WO1999002514A2 (en) 1999-01-21
IL133613A (en) 2005-11-20
NO322494B1 (no) 2006-10-16
GEP20032897B (en) 2003-02-25
MY124151A (en) 2006-06-30
NO20000076D0 (no) 2000-01-07
EG24464A (en) 2009-07-16
USRE41895E1 (en) 2010-10-26
BG64952B1 (bg) 2006-10-31
LV12569A (en) 2000-11-20
USRE41893E1 (en) 2010-10-26
PE104599A1 (es) 2000-01-19
CO4940501A1 (es) 2000-07-24
EP1019389A2 (en) 2000-07-19
US20150080440A1 (en) 2015-03-19
BR9810555A (pt) 2000-08-15
EP1526133A1 (en) 2005-04-27
RO120340B1 (ro) 2005-12-30
PL338003A1 (en) 2000-09-25
US20030220295A1 (en) 2003-11-27
AR013358A1 (es) 2000-12-27
HUP0103111A2 (hu) 2002-04-29
EE04566B1 (et) 2005-12-15
DK1019389T3 (da) 2006-01-16
EP1019389B1 (en) 2005-11-09
DE69832294D1 (de) 2005-12-15
TW562802B (en) 2003-11-21
BRPI9810555A8 (pt) 2017-09-19
CA2296012A1 (en) 1999-01-21
US8536327B2 (en) 2013-09-17
EP1531153A1 (en) 2005-05-18
BG104068A (en) 2000-09-29
CZ200058A3 (cs) 2001-01-17
ID23771A (id) 2000-05-11
AU7972098A (en) 1999-02-08
PL197404B1 (pl) 2008-03-31
ES2322807T3 (es) 2009-06-29
CN1270589A (zh) 2000-10-18
US20130331564A1 (en) 2013-12-12
EP1493738B1 (en) 2009-03-25
JP2002512634A (ja) 2002-04-23
TR200000065T2 (tr) 2000-11-21
USRE43003E1 (en) 2011-12-06
DE69840693D1 (de) 2009-05-07
EE200000013A (et) 2000-08-15
CN100384834C (zh) 2008-04-30
CZ297904B6 (cs) 2007-04-25
US7125899B2 (en) 2006-10-24
NO20000076L (no) 2000-01-07
US6605599B1 (en) 2003-08-12
HK1031731A1 (en) 2001-06-22
HU227444B1 (en) 2011-06-28
HK1026905A1 (en) 2000-12-29
USRE41911E1 (en) 2010-11-02
US20060287371A1 (en) 2006-12-21
LV12569B (en) 2001-04-20
CA2296012C (en) 2008-10-21
KR20010021562A (ko) 2001-03-15
NZ501198A (en) 2001-09-28
JP4090514B2 (ja) 2008-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2251088T3 (es) Derivados de epotilona.
US6399638B1 (en) 12,13-modified epothilone derivatives
LT4743B (lt) Epotilono dariniai
MXPA99011452A (es) Derivados de epotilona