NO322494B1 - Epothilon-derivater samt anvendelse av disse for fremstilling av medikamenter for behandling av sykdommer. - Google Patents

Epothilon-derivater samt anvendelse av disse for fremstilling av medikamenter for behandling av sykdommer. Download PDF

Info

Publication number
NO322494B1
NO322494B1 NO20000076A NO20000076A NO322494B1 NO 322494 B1 NO322494 B1 NO 322494B1 NO 20000076 A NO20000076 A NO 20000076A NO 20000076 A NO20000076 A NO 20000076A NO 322494 B1 NO322494 B1 NO 322494B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
formula
methyl
mmol
thiazolyl
Prior art date
Application number
NO20000076A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20000076D0 (no
NO20000076L (no
Inventor
Soong-Hoon Kim
Gregory Vite
Robert M Borzilleri
James A Johnson
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26729990&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO322494(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of NO20000076D0 publication Critical patent/NO20000076D0/no
Publication of NO20000076L publication Critical patent/NO20000076L/no
Publication of NO322494B1 publication Critical patent/NO322494B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D225/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D225/02—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Oppfinnelsesområde
Foreliggende oppfinnelse vedrører epothilon-derivater samt anvendelse av disse for fremstilling av medikamenter for behandling av sykdommer..
Bakgrunn for oppfinnelsen
Epothiloner er makrolide forbindelser som finner anvendelse innen det farmasøytiske området. For eksempel har epothilonene A og B som har strukturene:
vist seg å ha lignende mikrotubuli-stabiliserende virkninger som TAXOL, og således ha cytotoksisk virkning overfor hurtig prolifererende celler, så som tumorceller, eller annen hyperproliferativ cellulær sykdom, se Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1996, 35, Nr. 13/14.
Sammenfatning av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse vedrører forbindelser med formelen
hvor Q er valgt fra gruppen bestående av G er
WerNH;
X er O;
YerO;
Zt og Z2 er begge CH2;
Bi og B2 er OH;
Ri. R2, R3. R4. R5, R7 og R12 er valgt fra gruppen H og lavere alkyl;
R6 er metyl;
Ra er hydrogen eller metyl: og
, hvor R er H, lavere alkyl, eller lavere alkyl substituert med OH, og stereoisomerer derav, og hvor "lavere alkyl" betyr rettkjedede eller forgrenede usubstituerte hydrokarbongrupper med 1 til 4 karbonamtomer, Videre angår oppfinnelsen forbindelser som ovenfor nevnt kjennetegnet ved at Qer
R8 er metyl og R er metyl eller hydroksymetyl.
Videre angår oppfinnelsen forbindelsen med formelen ; eller stereoisomerer derav og forbindelsen med formelen Oppfinnelsen angår også forbindelsene valgt fra gruppen bestående av: [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*11 SR^E^Æ-dihydroksy-S.SJ.g-tetrametyM 6-[1 -metyl-2-(2-metyl-4-tiazolyl)etenyl]-1-aza-13(E)-cykloheksadecen-2,6-dion;
[1S-[1 R\3R<*>(E),7RM0SM1 RM2R<*>,16S<*>]]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12-16-pentametyl-3-[1 -metyl-2-(2-metyl-4-tiazolyl)etenyl]-4-aza-17-oksabicyclo[14.1.0]-heptadecan-5,9-dion;
[1S-[1 R*,3R*(E),7RM0SM 1RM2R\16S*]]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12-tetrametyl-3-[1 -metyl-2-{2-metyl-4-tiazolyl)etenyl]-4-aza-17-oksabicyklo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion;
[4S-[4R<*>,7S<*>,8R<*>,9R<*>, 1 SR^EHl-^S-dihydroksy-S.S^Æ.13-pentametyl-16-[1 -metyl-2-(2-metyl-4-tiazdlyl)etenyl]-1-aza-13(Z)-cykloheksadecen-2,6-dion;
[IS-II^SR^EJ.TRMOSMI^.^RMeSl-<y>.H-dihydroksy-S.S.IO.^.ie-pentametyl-3-[1-metyl-2-(2-hydroxymetyl-4-tiazolyl)etenyl]-4-aza-17-oksabicyklo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion; og
[4S*[4R^7S^8R^9R^15R*(E)]]-4)8-dihydroksy-5I5I7I9I13-pentametyl-16-[1-metyl-2-(2-hydroksymetyl-4-tiazolyl)etenyl]-1-aza-13(Z)-cykloheksadecen-2,6-dion;
Videre angår oppfinnelsen forbindelsen
[1S-[1R<*>,3R<*>(E),7R<*>,10S<*>,11R<*>,12R<*>I16S<*>]]-7,11-dihydroksy-8)8,10I12)16-pentametyl-3-[1-metyl-2-(2-metyl-4-tiazolyl)etenyl]-4-aza-17-oksabicyklo[14.1.0]-heptadecan-5,9-dion.
Videre angår oppfinnelsen anvendelse av en forbindelse med formel V for fremstilling av et medikament for behandling av cancer og behandling av hyperproliferativ cellulær sykdom i en pasient, og for å frembringe en anti-angiogen virkning i en pasient.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Angitt nedenfor er definisjoner av forskjellige betegnelser som er benyttet for å beskrive denne oppfinnelse. Disse definisjonene gjelder betegnelsene slik de her er benyttet gjennom hele beskrivelsen, om intet annet spesifikt er angitt, enten individuelt eller som del av en større gruppe.
Uttrykket «alkyl» refererer seg til rettkjedede eller forgrenede usubstituerte hydrokarbongrupper med 1 til 20 karbonatomer, fortrinnsvis 1 til 7 karbonatomer. Uttrykket «lavere alkyl» refererer seg til usubstituerte alkylgrupper med 1 til 4 karbonatomer.
Betegnelsen «substituert alkyl» refererer seg til en alkylgruppe substituert for eksempel med én til fire substituenter, som halogen, trifluormetyl, trifluormetoksy, hydroksy, alkoksy, cykloalkyloksy, heterocyklooksy, oksd, alkanoyl, aryloksy, alkanoyloksy, amino, alkylamino, arylamino, aralkylamino, cykloalkylamino, heterocykloamino, disubstituerte aminer hvor de 2 aminosubstituentene er valgt fra alkyl, aryl eller aralkyl, alkanoylamino, aroylamino, aralkanoylamino, substituert alkanoylamino, substituert arylamino, substituert aralkanoylamino, tiol, alkyltio, aryltio, aralkyltio, cykloalkyltio, heterocyklotio, alkyltiono, aryltiono, aralkyltiono, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, aralkylsulfonyl, sulfonamido (f.eks. S02NH2), substituert sulfonamido, nitro, cyano, karboksy, karbamoyl (f.eks. CONH2), substituert karbamyl (f.eks. CONH-alkyl, CONH-aryl, CONH-aralkyl eller tilfeller hvor det er to substituenter på nitrogenet, valgt fra alkyl, aryl eller aralkyl), alkoksykarbonyl, aryl, substituert aryl, guanidino og heterocykler, så som indolyl, imidazolyl, furyl, tienyl, tiazolyl, pyrrolidyl, pyridyl, pyrimidyl og lignende. Når det ovenfor er angitt at substituenten er ytterligere substituert, vil det være med halogen, alkyl, alkoksy, aryl eller aralkyl.
Betegnelsen «halogen» refererer seg til fluor, klor, brom og jod.
Betegnelsen «aryl» refererer seg til monocykliske eller bicykliske aromatiske hydrokarbongrupper som har 6 til 12 karbonatomer i ringdelen, så som fenyl-, naftyl-, bifenyl- og difenylgrupper, som hver kan være substituert.
Betegnelsen «aralkyl» refererer seg til en arylgruppe bundet direkte gjennom en alkylgruppe, så som benzyl.
Betegnelsen «substituert aryl» refererer seg til en arylgruppe substituert med for eksempel, én til fire substituenter så som alkyl, substituert alkyl, halogen, trifluormetoksy, trifluormetyl, hydroksy, alkoksy, cykloalkyloksy, heterocyklooksy, alkanoyl, alkanoyloksy, amino, alkylamino, aralkylamino, cykloalkylamino, heterocykloamino, dialkylamino, alkanoylamino, tiol, alkyltio, cykloalkyltio, heterocyklotio, ureido, nitro, cyano, karboksy, karboksyalkyl, karbamyl, alkoksykarbonyl, alkyltiono, aryltiono, alkylsulfonyl, sulfonamido, aryloksy og lignende. Substituenten kan ytterligere være substituert med halogen, hydroksy, alkyl, alkoksy, aryl, substituert aryl, substituert alkyl eller aralkyl.
Betegnelsen «cykloalkyl» refererer seg til eventuelt substituerte, mettede cykliske hydrokarbon-ringsystemer, som fortrinnsvis inneholder 1 til 3 ringer og 3 til 7 karbonatomer per ring, som kan være ytterligere kondensert med en umettet C3-C7-karbocyklisk ring. Eksempel på slike grupper innbefatter cyklopropyl, cyklo-butyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, cyklooktyl, cyklodecyl, cyklododecyl og adamantyl. Eksempler på slike substituenter innbefatter én eller flere alkylgrupper som beskrevet ovenfor, eller én eller flere grupper beskrevet ovenfor som alkyl-substituenter.
Betegnelsene «heterocyklus», «heterocyklisk» og «heterocyklo» refererer seg til en eventuelt substituert, fullstendig mettet eller umettet, aromatisk eller ikke-aromatisk cyklisk gruppe, som for eksempel har et 4- til 7-leddet monocyklisk, 7- til 11-leddet bicyklisk, eller 10- til 15-leddet tricyklisk ringsystem, som har minst ett heteroatom i minst én karbonatomholdig ring. Hver ring i den heterocykliske gruppe som inneholder et heteroatom, kan ha 1,2 eller 3 heteroatomer valgt fra nitrogenatomer, oksygenatomer og svovelatomer, hvor nitrogen- og svovel-heteroatomene eventuelt også kan være oksydert og nitrogen-heteroatomene også eventuelt kan være kvatemisert. Den heterocykliske gruppe kan være tilkoblet ved et hvilket som heteroatom eller karbonatom.
Eksempler på monocykliske heterocykliske grupper innbefatter pyrrolidinyl, pyrrolyl, indolyl, pyrazolyl, oksetanyl, pyrazolinyl, imidazolyl, imidazolinyl, imidazolidtnyl, oksazolyl, oksazolidinyl, isooksazolinyl, isoksazolyl, tiazolyl, tiadiazolyl, tiazolidinyl, isotiazolyl, isotiazolidinyl, furyl, tetrahydrofuryl, tienyl, oksadiazolyl, piperidinyl, piperazinyl, 2-oksopiperazinyl, 2-oksopiperidinyl, 2-oksopyrrolidinyl, 2-oksazepinyl, azepinyl, 4-piperidonyl, pyridyl, N-okso-pyridyl, pyrazinyl, pyrimidlnyl, pyridazinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrotiopyranyl, tetrahydrotiopyranyl-sulfon, morfolinyl, tiomorfolinyl, tiomorfolinyl-sulfoksyd, tiomorfolinyl-sulfon, 1,3-dioksolan ogtetrahydro-1,1-dioksotienyl, dioksanyl, isotiazolidinyl, tietanyl, tiiranyl, triazinyl og triazolyl og lignende.
Eksempler på bicykliske heterocykliske grupper innbefatter benzotiazolyl, benzoksazolyl, benzotienyl, kinuklidinyl, kinolinyl, kinolinyl-N-oksyd, tetrahydro-isokinolinyl, isokinolinyl, benzimidazolyl, benzopyranyl, indolizinyl, benzofuryl, kromonyl, kumarinyl, cinnolinyl, kinoksalinyl, indazolyl, pyrrolopyridyl, furopyridinyl {så som furo[2,3-c]pyridinyl, furo[3,1-b]pyridinyl] eller furo[2,3-b]pyridinyl), dihydro-isoindolyl, dihydrokinazolinyl (så som 3,4-dihydro-4-okso-kinazolinyl), benziso-tiazolyl, benzisoksazolyl, benzodiazinyl, benzofurazanyl, benzotiopyranyl, benzotriazolyl, benzpyrazolyl, dihydrobenzofuryl, dihydrobenzotienyl, dihydro-benzotiopyranyl, dihydrobenzotiapyranyl-sulfon, dihydrobenzopyranyl, indolinyl, isokromanyl, isoindolinyl, naftyridinyl, ftalazinyl, piperonyl, purinyl, pyridopyridyl, kinazolinyl, tetrahydrokinolinyl, tienofuryl, tienopyridyl, tienotienyl og lignende.
Eksempler på substituenter innbefatter én eller flere alkylgrupper som beskrevet ovenfor, eller én eller flere grupper beskrevet ovenfor, som alkyl-substituenter. Inkludert er også mindre heterocykler, så som epoksyder og aziridiner.
Betegnelsen «heteroatomer» skal innbefatte oksygen, svovel og nitrogen.
Forbindelsene med formel V kan danne salter med alkalimetaller, som natrium, kalium og litium, med jordalkalimetaller, som kalsium og magnesium, med organiske baser, som dicykloheksylamin, tributylamin, pyridin og aminosyrer, så som arginin, lysin og lignende. Fra forbindelser med formel V kan slike salter for eksempel oppnås ved å bytte ut karboksylsyre-protonene, dersom de inneholder en karboksylsyre, med det ønskede ion i et medium hvor saltet utfelles, eller i et vandig medium etterfulgt av inndampning. Andre salter kan dannes på kjent måte.
Forbindelsene med formel V danner salter med en rekke forskjellige organiske og uorganiske syrer. Slike salter innbefatter de som dannes med hydrogenklorid, hydrogenbromid, metansulfonsyre, hydroksyetansulfonsyre, svovelsyre, eddiksyre, trifluoreddiksyre, maleinsyre, benzensulfonsyre, toluensulfonsyre og forskjellige andre (f.eks. nitrater, fosfater, borater, tartrater, citrater, succinater, benzoater, askorbater, salicylater og lignende). Slike salter dannes ved å omsette en forbindelse med formel V i en ekvivalent mengde av syren i et medium hvor saltet utfelles eller i et vandig medium etterfulgt av inndampning.
Dessuten dannes zwitterioner («indre salter»).
Forbindelser med formel V kan også ha form av prodrug. En hvilken som helst forbindelse som vil omdannes in vivo til det bioaktive middel (dvs. forbindelsen med formel V) er et prodrug.
Forbindelser med formel V kan for eksempel danne en karboksylat-esterdel. Karboksylatesterne dannes lett ved å forestre en hvilken som helst av de karboksylsyrefunksjoner som forekommer på de beskrevne ringstrukturene.
Forskjellige prodrug-former er velkjent på området. Angående slike prodrug-derivater, se for eksempel: a) Design of Prodrugs, red. H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) og Methods in Enzymology, Bd. 42, s. 309-396, red. K. Widder, et al., (Academic Press, 1985); b) A Textbook of Drug Design and Development, red. Krosgaard Larsen og H. Bundgaard, kapittel 5, «Design and Application of Prodrugs», av H. Bundgaard, s. 113-191 (1991); c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992); d) H. Bundgaard, eta!., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77,285 (1988); og
e) N. Kakeya, et al., Chem. Phar. Bull., 32,692 (1984).
Det er underforstått at solvater (f.eks. hydrater) av forbindelsene med
formel V også ligger innenfor rammen av foreliggende oppfinnelse. Fremgangsmåter for solvatdannelse er i alminnelighet kjent på området.
Bruk og anvendelighet
Forbindelsene med formel V er mikrotubuli-stabiliserende midler. De er således egnet til behandling av en rekke cancerformer eller andre unormale proliferative sykdommer, inklusivt (men ikke begrenset til) følgende: karsinom, inklusivt i blære, bryst, kolon, nyre, lever, lunge, ovarium, pankreas, mavesekk, cervix, thyroidea og hud; inklusivt skvamøst cellekarsinom; hematopoetiske tumorer av lymfoid herkomst, inklusivt leukemi, akutt lymfocyttisk leukemi, akutt lymfoblastisk leukemi, B-celle-lymfom, T-celle-lymfom, Hodgkins lymfom, non-Hodgkins lymfom, hårcellelymfom og Burketts lymfom; hematopoetiske tumorer av myeloid herkomst, inklusivt akutte og kroniske myelogene leukemier og promyelocyttisk leukemi;
tumorer av mesenkymal opprinnelse, inklusivt fibrosarkom og rhabdomyosarkom;
andre tumorer, inklusivt melanom, seminom, teratokarsinom, neuroblastom og gliom;
tumorer av det sentrale og perifere nervesystem, inklusivt astrocytom, neuroblastom, gliom og schwannom;
tumorer av mesenkymal opprinnelse, inklusivt fibrosarkom, rhabdomyosarkom og osteosarkom; og
andre tumorer, inklusivt melanom, xenoderma pigmentosum, keratoakantom, seminom, thyroidea follikkelcancer og teratokarsinom.
Forbindelser med formel V kan også inhibere tumorangiogenese og derved påvirke unormal cellulær proliferasjon. Slike antiangiogenese-egenskaper ved forbindelsene med formel V, kan også være egnet ved behandlingen av visse former av blindhet relatert til retinal vaskularisasjon, artritt, spesielt inflammatorisk artritt, multippel sklerose, restenose og psoriasis.
Forbindelser med formel V kan indusere eller inhibere apoptose, en fysio-logisk celledød-prosess som er avgjørende for normal utvikling og homøostase. Endringer av apoptotiske baner bidrar til patogenesen av en rekke humane sykdommer. Forbindelser med formel V vil som modulatorer av apoptose, være egnet ved behandlingen av en rekke humane sykdommer med abberasjoner i apoptose inklusivt cancer (særlig, men ikke begrenset til, follikulære lymfomer, karsinomer med p53-mutasjoner, hormon-avhengige tumorer i bryst, prostata og ovarium og precancerøse lesjoner, så som familiær adenomatøs polypose), virusinfeksjoner (inklusivt, men ikke begrenset til, herpesvirus, poxvirus, Epstein Barr-virus, Sindbisvirus og adenovirus), autoimmunsykdommer (inklusivt, men ikke begrenset til, systemisk lupus erythematosus, immun-mediert glomerulone-fritt, reumatoid artritt, psoriasis, IBD (inflammatory bowel diseases) og autoimmun diabetes mellitus), nevrodegenerative forstyrelser (inklusivt, men ikke begrenset til, Alzheimers sykdom, AIDS-relatert demens, Parkinsons sykdom, amyotrofisk lateral sklerose, retinittis pigmentosa spinalmuskelatrofi og cerebellar degenerasjon), AIDS, myelodysplastiske syndromer, aplastisk anemi, iskemiskade-assosierte myokardinfarktasjoner, slag og reperfusjonsskade, arytmier, aterosklerose, toksininduserte eller alkoholinduserte leversykdommer, hematologiske sykdommer (inklusivt, men ikke begrenset til, kronisk anemi og aplastisk anemi), degenerative sykdommer av skjelettmuskulatursystemet (inklusivt, men ikke begrenset til, osteoporose og artritt), aspirinfølsom rhinosinusitt, cystisk fibrose, multippel sklerose, nyresykdommer og cancersmerte.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er også egnet i kombinasjon med kjente anti-cancer og cytotoksiske midler og behandlinger, inklusivt bestråling. Slike kombinasjonsprodukter benytter dersom de formuleres som en fast dose, forbindelsene ifølge oppfinnelsen i det nedenfor beskrevne doseringsområdet og det andre farmasøytiske virkestoff innen dets godkjente doseringsområde. Forbindelser med formel V kan benyttes suksessivt med kjente anti-cancer eller cytotoksiske midler og behandlinger, inklusivt bestråling, når en kombinasjons-formulering er uegnet. Spesielt anvendelige er cytotoksiske medikament-kombinasjoner hvor det andre valgte medikament virker i en annen fase av cellecyklus, f.eks. S-fasen, enn foreliggende forbindelser med formel V, som utøver deres virkninger under G2-M-fasen:
f.eks. thymidilat-syntaseinhibitorer,
DNA-kryssbindende midler
topoisomerase I og II inhibitorer
DNA alkyleringsmidler
ribonukleosid-reduktaseinhibitorer
cytotoksiske faktorer, f.eks. TNF-alfa eller
vekstfaktorinhibitorer, f.eks. HER2 reseptor MAB.
Foreliggende forbindelser kan eksistere som flere optiske isomerer, geometriske isomerer og stereoisomerer. Alle slike isomerer og blandinger av disse omfattes av foreliggende oppfinnelse.
Forbindelsene ifølge denne oppfinnelse kan formuleres med en
farmasøytisk bærer eller fortynningsmiddel for peroral, intravenøs eller subkutan administrering. Den farmasøytiske blanding kan formuleres på klassisk måte ved å benytte faste eller flytende bærere, fortynningsmidler og tilsetningsstoffer egnet for den ønskede administrasjonsmåte. Peroralt kan forbindelsene administreres i form av tabletter, kapsler, granuler, pulvere og lignende. Forbindelsene
administreres i et doseområde fra ca. 0,05 til 200 mg/kg/dag, fortrinnsvis mindre enn 100 mg/kg/dag, i en enkeltdose eller i 2 til 4 avdelte doser.
Foretrukne forbindelser
Spesielt foretrukne forbindelser med formel V er slike hvor
Q er valgt fra gruppen bestående av
eller
XerO,
YerO,
Zi og Z2 er CH2 og
W er NH.
Fremstillingsmetode
Forbindelser med formel V fremstilles etter de følgende reaksjonsskjemaer.
hvor R3, R4, R5, R6, Rs og R15 er som ovenfor og Pi er en oksygen-beskyttende gruppe.
Forbindelser med formel V, hvor W er NR15 og X er O, kan fremstilles som skissert i Reaksjonsskjema 1. En forbindelse med formel XII, hvor Pi er en oksygen-beskyttende gruppe, så som t-butyldimetylsilyl, kan fremstilles fra en forbindelse med formel VI etter kjente fremgangsmåter (f.eks. Nicolaou, K.C. et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., (1997) 36, 166-168). Aldolreaksjon mellom en forbindelse med formel XII og en forbindelse med formel XIV fører til en forbindelse med formel XIII. Forbindelsen med formel XIV kan fremstilles etter kjente fremgangsmåter (f.eks. Schinzer, D., et al., Eur. Chem. Chron., (1996 1, 7-10). Et aldehyd med formel XVIII kan fremstilles fra en forbindelse med formel XV som vist i Reaksjonsskjema 1, eller ved bruk av kjente fremgangsmåter (f.eks. Taylor, R.E., et al., Tetrahedron Lett., (1997), 38, 2061-2064). En forbindelse med formel XIX kan fremstilles fra en forbindelse XVIII ved behandling med et amin under bruk av dehydratiseringsbetingelser, så som katalytisk p-toluensulfonsyre og azeotropisk fjerning av vann. En forbindelse med formel XX kan fremstilles fra en forbindelse med formel XIX ved behandling med et allyleringsreagens, så som allylmagnesiumbromid. En forbindelse med formel XXI kan fremstilles fra forbindelser med formel XIII og XX, ved bruk av standard koblingsmidler for amidbindinger (dvs. DCC, BOP, EDC/HOBT, PyBrOP). En forbindelse med formel XXII kan fremstilles fra en forbindelse med formel XXI ved ringsluttende metatese, ved bruk av enten Grubbs (RuCI2 (=CHPh)(PCY3)2; se Grubbs, R.H., et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl.; (1995) 34, 2039) eller Schrock-katalysatorer (se Schrock, R.R., et al., J. Am. Chem. Soc, (1990) 112, 3875). Avbeskyttelse av en forbindelse med formel XXI ved bruk av, for eksempel når Pi er en t-butyldimetylsilylgruppe, hydrogenfluorid i acetonitril eller tetra-n-butylammoniumfluorid i THF, fører til en forbindelse med formel V, hvor Q er en etylengruppe, W er NR15, X er O, og R3, R4l R5, R6 er definert som beskrevet ovenfor. Regioselektiv epoksydasjon av en forbindelse med formel V, hvor Q er en etylengruppe, ved bruk av dimetyldioksiran, fører til en forbindelse med formel V, hvor Q er en oksirangruppe, W er NR15, X er O og R3, R4. R5. R15 er definert som beskrevet ovenfor.
Alternativt kan en forbindelse med formel VIII fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel XXIII med magnesium og et syreklorid (R5CH2COCI) for å gi en forbindelse med formel XXIV (se for eksempel: Heathcock, C; et al., J. Org. Chem., 1990,55,1114-1117), etterfulgt av ozonolyse for å gi en forbindelse med formel VIII som vist i Reaksjonsskjema 2.
Alternativt kan en forbindelse med formel XIV fremstilles som vist i Reaksjonsskjema 3. Omsetning av en forbindelse med formel XXV og pseudoefedrin fører til en forbindelse med formel XXVI. En forbindelse med formel XXVII kan fremstilles fra en forbindelse med formel XXVI ved alkylering med et pentenylhalogenid, så som 5-brompenten i henhold til fremgangsmåten til Meyers (dvs. Meyers, A., et al., J. Am. Chem. Soc.,1994,116, 9361-9362). En forbindelse med formel XXVIII kan fremstilles fra en forbindelse med formel XXVII med et reduksjonsmiddel, så som litiumpyrrolidinyl-borhydrid. Oksydasjon av en forbindelse med formel XXVIII, for eksempel ved bruk av pyridiniumklorkromat, fører til en forbindelse med formel XIV. Direkte omdannelse av en forbindelse med formel XXVII til en forbindelse med formel XIV, kan skje med et reduksjonsmiddel, så som litium-trietoksy-aluminiumhydrid.
Alternativt kan en forbindelse med formel XX fremstilles fra allylglycin, som vist i Reaksjonsskjema 4. Allylglycin kan N-beskyttes ved bruk av kjente metoder, for å gi en forbindelse med formel XXIX, hvor P2 er en passende N-beskyttende gruppe, så som t-butyloksykarbonyl. Dersom R29 ikke er hydrogen, kan en forbindelse med formel XXX, eventuelt fremstilles fra en forbindelse med formel XXIX, ved alkylering, med et alkylhalogenid i nærvær av en base som f.eks. natriumhydrid. En forbindelse med formel XXXI kan fremstilles fra en forbindelse med formel XXX ved å benytte N.O-dimetylhydroksylamin og standard koblingsmidler, så som EDCI og HOBT. En forbindelse med formel XXXII kan fremstilles fra et hydroksamat XXXI, ved behandling med et metallorganisk reagens, så som et alkyl- eller arylmagnesiumhalogenid. Witlig-olefinering av en forbindelse med formel XXXII fører til en forbindelse med formel XXXIII (Wittig-reagensetfremstilles som angitt i: Danishefsky, S.E., era/., J. Org. Chem., 1996, 61,7998-7999), N-avbeskyttelse av en forbindelse med formel XXXIII etter kjente fremgangsmåter, fører til en forbindelse med formel XX.
En forbindelse med formel V, hvor W er NRi5, X er oksygen og G er et 1,2-disubstituert olefin, kan fremstilles som vist i Reaksjonsskjema 5. En forbindelse med formel XXXV kan fremstilles ved Wittig-oleftnering av en forbindelse med formel XXXII. En forbindelse med formel XXXIV kan fremstilles etter kjente metoder. En forbindelse med formel XXXVI kan fremstilles ved N-avbeskyttelse av en forbindelse med formel XXXV ved å benytte kjente metoder. En forbindelse med formel XXXVII kan fremstilles ved en koblingsreaksjon mellom en forbindelse med formel XXXVI og en forbindelse med formel XIII ved bruk av standard koblingsmidler, så som EDCI og HOBT. En forbindelse med formel XXXVIII kan fremstilles fra en forbindelse med formel XXXVII etter fremgangsmåter beskrevet i Reaksjonsskjema 1 for fremstillingen aven forbindelse med formel XXII. Ved bruk av fremgangsmåter beskrevet i Reaksjonsskjema 1 (trinn o og p) kan en forbindelse med formel XXXVIII omdannes til forbindelser med formel V, hvor W er NR1S| X er oksygen og G er et 1,2-disubstituert olefin.
En forbindelse med formel V, hvor både W og X er oksygen og G er et 1,2-disubstituert olefin, kan fremstilles som vist i Reaksjonsskjema 6. En forbindelse med formel XXXX kan fremstilles fra en forbindelse med formel XXXIX ved behandling med et allyleringsmiddel, så som allylmagnesiumbromid. Enantiomert rent XXXX kan fremstilles ved å benytte chirale reagenser (se for eksempel: Taylor, R.E.; et al., Tetrahedron Lett., 1997, 38, 2061-2064; Nicolaou, K.C., et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1997, 36,166-168, Keck, G., et al., J. Am. Chem. Soc, 1993, 115, 8467). En forbindelse med formel XXXXI kan fremstilles fra forbindelser med formel XXXX og XIII ved bruk av standard forestringsmetoder, så som DCC og DMAP. En forbindelse med formel XXXXII kan fremstilles fra en forbindelse med formel XXXXI via ringsluttende olefin metatese som beskrevet i Reaksjonsskjema 1 for fremstillingen av en forbindelse med formel XXII. Forbindelser med formel V hvor både W og X er oksygen og G er et 1,2-disubstituert olefin, kan fremstilles fra en forbindelse med formel XXXXII ved avbeskyttelse (hvor Q er en etylengruppe) og eventuelt, epoksydering (hvor Q er en oksirangruppe) som beskrevet ovenfor.
En forbindelse med formel V hvor både W og X er oksygen og G er alkyl, substituert alkyl, aryl, heteroaryl, bicykloaryl, eller bicykloheteroaryl, kan fremstilles som vist i Reaksjonsskjema 7. En forbindelse med formel XXXXIV kan fremstilles ved allylering av en forbindelse med formel XXXXIII, hvor G er alkyl, substituert alkyl, aryl, heteroaryl, bicykloaryl eller bicykloheteroaryl, ved omsetning med et allyleringsmiddel, så som allylmagnesiumbromid. En forbindelse med formel XXXXV kan fremstilles fra en forbindelse med formel XXXXIV via forestring med en forbindelse med formel XIII, ved for eksempel å benytte DCC og DMAP. En forbindelse med formel XXXXVI kan fremstilles fra en forbindelse med formel XXXXV ved ringsluttende metatese som beskrevet ovenfor. Ved å følge fremgangsmåtene skissert ovenfor for Reaksjonsskjema 1, kan en forbindelse med formel XXXXVI omdannes til forbindelser med formel V ved avbeskyttelse og påfølgende epoksydering.
En forbindelse med formel V, hvor W er NR15, X er oksygen og G er alkyl, substituert alkyl, aryl, heteroaryl, bicykloaryl, eller bicykloheteroaryl, kan fremstilles som vist i Reaksjonsskjema 8. En forbindelse med formel XXXXVII kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel XXXXIII, hvor G er alkyl, substituert alkyl, aryl, heteroaryl, bicykloaryl, eller bicykloheteroaryl, og et amin, under dehydratiseringsbetingelser. En forbindelse med formel XXXXVIII kan fremstilles fra en forbindelse med formel XXXXVII ved behandling med et allyleringsmiddel, så som allylmagnesiumbromid. En forbindelse med formel XXXXIX kan fremstilles fra en forbindelse med formel XXXXVIII og en forbindelse med formel XIII, ved standard koblingsteknikker for amidbindinger, ved for eksempel å benytte EDCI og HOBT. En forbindelse med formel L kan fremstilles fra en forbindelse med formel XXXXIX ved ringsluttende metatese som beskrevet ovenfor. Ved å følge fremgangsmåtene skissert ovenfor for Reaksjonsskjema 1, kan en forbindelse med formel L omdannes til forbindelser med formel V ved avbeskyttelse og påfølgende epoksydering.
En forbindelse med formel V, hvor X er oksygen, W er NRi5 og G er og D er valgt fra gruppen bestående av NR2eR29, NR30COR31, og mettet heterocyklus (f.eks. piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, etc.) kan fremstilles som vist i Reaksjonsskjema 9. En forbindelse med formel LI kan fremstilles fra en forbindelse med formel XXXII ved å reduktiv aminering ved bruk av et primært eller sekundært amin og et reduksjonsmiddel, så som riatrium-triacetoksyborhydrid. Forbindelser med formel LIM, LIV og V, kan deretter fremstilles ved å følge metodene beskrevet ovenfor i Reaksjonsskjema 1. Alternativt kan en forbindelse med formel V, hvor X er oksygen, W er oksygen eller NR15 eller oksygen og G er og D er valgt fra gruppen bestående av NR28R29, NR30COR31, og mettet heterocyklus (f.eks. piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, etc.) kan fremstilles fra en forbindelse med formel V som vist i Reaksjonsskjema 10. En forbindelse med formel V kan omdannes til en forbindelse med formel LV ved å beskytte hydroksylgruppene med passende beskyttelsesgrupper, så som t-butyldimetylsilyl. En forbindelse med formel LVI kan fremstilles fra en forbindelse med formel LV ved ozonolyse. Behandling av en forbindelse med formel LVI med et amin og et reduksjonsmiddel, så som natrium-triacetoksyborhydrid, fører til en forbindelse med formel LVI I. Fjerning av beskyttelsesgruppene fra en forbindelse med formel LVII, for eksempel med hydrogenfluorid, fører til en forbindelse med formel V, hvor X er oksygen, W er NR15 eller oksygen og G er En forbindelse med formel V, hvor W er NR15) X er oksygen og G er kan fremstilles som skissert i Reaksjonsskjema 11. En forbindelse med formel LVIII kan fremstilles fra en forbindelse med formel XXX ved behandling med et amin og standard koblingsmidler for amidbindinger, så som EDCI og HOBT. En forbindelse med formel LX kan fremstilles fra en forbindelse med formel LVIII ved N-avbeskyttelse, ved for eksempel å benytte trifluoreddiksyre når P2 er en t-butyloksykarbonylgruppe, etterfulgt av kobling av forbindelser med formel LIX og XIII ved bruk av standard koblingsmidler for amidbindinger, så som EDCI og HOBT. En forbindelse med formel LXI kan fremstilles fra en forbindelse med formel LX ved ringsluttende metatese. En forbindelse med formel V kan fremstilles fra en forbindelse med formel LXI etter fremgangsmåter beskrevet i Reaksjonsskjema 1. En forbindelse med formel V, hvor W er oksygen, X er oksygen og G er kan fremstilles som skissert i Reaksjonsskjema 12. En forbindelse med formel LXI I kan fremstilles fra allylglycin ved behandling med salpetersyrling. En forbindelse med formel LXIII kan fremstilles fra en forbindelse med formel LXII ved behandling med et amin og standard koblingsmidler for amidbindinger, så som EDCI og HOBT. En forbindelse med formel LXIV kan fremstilles fra forbindelser med formel LXIII og XIII ved bruk av standard koblingsmidler for amidbindinger, så som EDCI og HOBT. En forbindelse med formel LXV kan fremstilles fra en forbindelse med formel LXIV ved ringsluttende metatese. En forbindelse med formel V kan fremstilles fra en forbindelse med formel LXV ved å følge fremgangsmåter beskrevet i Reaksjonsskjema 1.
Forbindelser med formel V, hvor G er en 1,2-disubstituert etylgruppe, kan fremstilles fra en forbindelse med formel V, hvor G er en 1,2-disubstituert etylengruppe, ved hydrogenering med en katalysator, så som palladium på kull, som vist i Reaksjonsskjema 13. Dessuten kan forbindelser med formel V, hvor G er en 1,2-disubstituert cyklopropylgruppe, fremstilles fra en forbindelse med formel V, hvor G er en 1,2-disubstituert etylengruppe, ved cyklopropanering med dijodmetan og et sink/kobber-par, som vist i Reaksjonsskjema 4.
En forbindelse med formel V, hvor Zi er oksygen, kan fremstilles som vist i Reaksjonsskjema 14. En forbindelse med formel LXVII kan fremstilles fra en alfa-hydroksyester LXVI og et 3-buten-1 -yl-trifluormetansulfonat (eller med et 3-butenylbromid og sølv-triflat). En forbindelse med formel LXVII kan reduseres med et reduksjonsmiddel som diisobutylaluminiumhydrid, for å gi en forbindelse med formel LXVI II. Alternativt kan en forbindelse med formel LXVI 11 oppnås fra en forbindelse med formel LXVII ved en totrinns prosedyre som involverer reduksjon med litiumbomydrid og oksydasjon med pyridiniumklorkromat. Denne forbindelsen med formel LXVI 11 kan erstatte en forbindelse med formel XIV i Reaksjonsskjema 1, for å gi en forbindelse med formel LXIX. Ytterligere bearbeidning av LXIX som beskrevet ovenfor, fører til en forbindelse med formel V, hvor Zi er oksygen.
Tilsvarende kan en forbindelse med formel V, hvor Z1 er NR23, fremstilles som vist i Reaksjonsskjema 15. En forbindelse med formel LXXI kan fremstilles fra en alfa-aminoester LXX og et 3-buten-1-yl-bromid. En forbindelse med formel LXXI kan reduseres med et reduksjonsmiddel, så som diisobutylaluminiumhydrid, for å gi en forbindelse med formel LXXI I. Alternativt kan en forbindelse med formel LXXI I oppnås fra en forbindelse med formel LXXI ved en totrinns prosess som involverer reduksjon med litiumborhydrid og oksydasjon med pyridiniumklorkromat. Denne forbindelsen med formel LXXI I kan erstatte en forbindelse med formel XIV i Reaksjonsskjema 1 for å gi en forbindelse med formel LXXIII. Videre bearbeidning av LXXI 11 som beskrevet ovenfor, fører til en forbindelse med formel V, hvor Zi er NR23.
En forbindelse med formel V, hvor Z2 er oksygen, kan fremstilles som vist i Reaksjonsskjema 16. En forbindelse med formel LXXV kan fremstilles fra en beta-hydroksyester LXXIV og et allyleringsmiddel, så som allylbromid (eller et allylbromid og sølv-triflat). En forbindelse med formel LXXV kan reduseres med et reduksjonsmiddel, så som diisobutylaluminiumhydrid, for å gi en forbindelse med formel LXXVI. Alternativt kan en forbindelse med formel LXXVI oppnås fra en forbindelse med formel LXXV ved en totrinns prosess som involverer reduksjon med litiumborhydrid og oksydasjon med pyridiniumklorkromat. Denne forbindelsen med formel LXXVI kan erstatte en forbindelse med formel XIV i Reaksjonsskjema 1, for å gi en forbindelse med formel LXXVI I. Videre bearbeidning av LXXVI I som beskrevet ovenfor, fører til en forbindelse med formel V, hvor Z2 er oksygen.
Tilsvarende kan en forbindelse med formel V, hvor Z2 er NR23, fremstilles som vist i Reaksjonsskjema 17. En forbindelse med formel LXXIX kan fremstilles fra en beta-aminoester LXXVI 11 og et allyleringsmiddel, så som allylbromid. En forbindelse med formel LXXIX kan reduseres med et reduksjonsmiddel, så som diisobutylaluminiumhydrid for å gi en forbindelse med formel LXXX. Alternativt kan en forbindelse med formel LXXX oppnås fra en forbindelse med formel LXXIX, ved en totrinns prosess som involverer reduksjon med litiumborhydrid og oksydasjon med pyridiniumklorkromat. Denne forbindelsen med formel LXXX kan erstatte en forbindelse med formel XIV i Reaksjonsskjema 1, for å gi en forbindelse med formel LXXXI. Videre bearbeidning av LXXXI som beskrevet ovenfor, fører til en forbindelse med formel V, hvor Z2 er NR23.
En forbindelse med formel V, hvor W er oksygen eller NR15 og Y er H,H kan fremstilles som vist i Reaksjonsskjema 18. En forbindelse med formel V kan omdannes til en forbindelse med formel LXXXI I, hvor P4 og P5 er hydroksyl-beskyttende grupper, ved behandling med et reagens, så som t-butyldimetyl-silyltriflat. En forbindelse med formel LXXXI 11 kan fremstilles fra en forbindelse med formel LXXXII ved behandling med Lawessons reagens. En forbindelse med formel LXXXI V kan fremstilles fra en forbindelse med formel LXXXI 11 ved å benytte et reduksjonsmiddel, så som tri-n-butyltinnhydrid når W er oksygen, eller ved behandling med metyljodid og natriumborhydrid når W er NR15. Fjerning av beskyttelsesgruppene fra en forbindelse med formel LXXXIV ved for eksempel å benytte hydrogenflorid når P4 og P5 er silylgrupper, fører til en forbindelse med formel V, hvor W er oksygen eller NR15 og Y er H,H.
En forbindelse med formel V, hvor W og Y er oksygen og Rt er alkyl eller substituert alkyl, kan fremstilles som vist i Reaksjonsskjema 19. En forbindelse med formel V kan beskyttes for å gi en forbindelse med formel LXXXV, hvor Ps og P6 er hydroksyl-beskyttende grupper, ved behandling med et reagens så som t-butyldimetylsilyl-trifluormetansulfonat. En forbindelse med formel LXXXVI kan fremstilles fra en forbindelse med formel LXXXV ved behandling med et reduksjonsmiddel så som natriumborhydrid. En forbindelse med formel LXXXVII kan fremstilles fra en forbindelse med formel LXXXVI ved beskyttelse av hydroksylgruppen, hvor P7 for eksempel er p-metoksybenzyl, ved å benytte p-metoksybenzyl-trikloracetimidat. Fjerning av beskyttelsesgruppene P5 og Pe fra en forbindelse med formel LXXXXVII ved for eksempel å benytte hydrogenflorid i pyridin når P5 og P6 er t-butyldimetylsilylgrupper, fører til en forbindelse med formel LXXXXVII I som deretter kan beskyttes selektivt ved for eksempel å benytte t-b uty Icltmetyls ily Iklorid for å gi en forbindelse med formel LXXXXIX, hvor P8 er en t-butyldimetylsilylgruppe. En forbindelse med formel C kan fremstilles fra en forbindelse med formel LXXXXIX ved behandling med en base, så som litiumdiisopropylamid etterfulgt av behandling med et alkyleringsmiddel så som metyljodid. En forbindelse med formel C kan beskyttes for å gi en forbindelse med formel Cl, hvor P9 er en hydroksyl-beskyttende gruppe, ved behandling med et reagens, så som t-butyldimetylsilyl-trifluormetansulfonat. En forbindelse med formel Cll kan fremstilles fra en forbindelse med formel Cl ved fjerning av P7-gruppen, ved for eksempel å benytte DDQ når P7 er en p-metoksybenzylgruppe. En forbindelse med formel V, hvor W og Y er oksygen og Fh er alkyl eller substituert alkyl, kan fremstilles fra en forbindelse med formel Cll ved oksydasjon, for eksempel ved å benytte TPAP/NMO etterfulgt av fjerning av beskyttelsesgruppene, ved for eksempel å benytte hydrogenfluorid når Ps og Pg er silytgrupper. Denne forbindelse med formel V kan ytterligere oksyderes med dimetyldioksiran som vist i Reaksjonsskjema 1, for å gi den tilsvarende epoksyd-forbindelsen med formel V.
En forbindelse med formel V, hvor X er oksygen og Q er et olefin, kan fremstilles fra en forbindelse med formel V, hvor X er oksygen og Q er en oksiranring, ved behandling med et reaktivt metallocen, så som titanocen, zirconocen eller niobocen, som vist i Reaksjonsskjema 20 (se for eksempel R. Schobert & U. Hohlein, Synlett (1990), 465-466).
En forbindelse med formel V, hvor X er oksygen og W er NR15, hvor R15 er hydrogen, kan fremstilles fra en forbindelse med formel V, hvor både X og W er oksygen som vist i Reaksjonsskjema 21. En forbindelse med formel Olli kan fremstilles fra en forbindelse med formel V, hvor både X og W er oksygen, ved dannelse av pi-allylpalladium-kompleks, ved for eksempel å benytte palladium-tetrakistrifenylfosfin etterfulgt av behandling med natriumazid (se for eksempel: Murahashi, S.-l.; et al., J. Org. Chem., 1989, 54, 3292). Påfølgende reduksjon av en forbindelse med formel CMI med et reduksjonsmiddel så som trifenylfosfin, fører til en forbindelse med formel CIV. En forbindelse med formel V, hvor X er oksygen og W er NR15, hvor R15 er hydrogen, kan fremstilles fra en forbindelse med formel CIV ved makrolaktamisering ved for eksempel å benytte difenylfosforylazid eller bromtripyrrolidinofosfonium-heksafluorfosfat (PyBroP).
En forbindelse med formel V, hvor X er oksygen og W er NRi5, hvor R15 er alkyl, substituert alkyl, aryl, heteraryl, cykloalkyl, heterocyklo, O-alkyl, O-substituert alkyl, kan fremstilles fra en forbindelse med formel V, hvor både X og W er oksygen som vist i Reaksjonsskjema 22. En forbindelse med formel CV kan fremstilles fra en forbindelse med formel V, hvor både X og W er oksygen, ved dannelse av pi-allylpalladium-kompleks, for eksempel palladium-tetrakistrifenylfosfin, etterfulgt av behandling med et primært amin. En forbindelse med formel V, hvor X er oksygen og og W er NR15, hvor R15 er alkyl, substituert alkyl, aryl, heteroaryl, cykloalkyl, heterocyklo, OH, O-alkyl, O-substituert alkyl, kan fremstilles fra en forbindelse med formel V ved makrolaktamisering, ved for eksempel å benytte difenylfosforylazid eller bromtripyrrolidinofosfonium-heksafluorfosfat (PyBroP). I det tilfelle hvor R15 er OH, kan det være nødvendig å fjerne en beskyttelsesgruppe, så som t-butyldimetylsilyl, fra et mellomproduktet hvor Ris er O-t-butyldimetylsilyl.
In vitro undersøkelsen av biologisk aktivitet av forbindelsene med formel V ble foretatt som følger: In vitro tubulin-polymerisering:To ganger cyklisert (2X) kalvehjernetubulin ble fremstillet etter fremgangsmåten til Williams & Lee (se Williams, R.C., Jr., og Lee, J.C. Preparation of tubulin from brain. Methods in Enzymology 85, Pt. 0:376-385, 1982) og oppbevart i flytende nitrogen før bruk. Beregning av tubulinpolymerisasjonsstyrke skjer etter en modifikasjon av prosedyren til Swindell, et al., (se Swindell, C.S., Krauss, N.E., Horwitz, S.B., og Ringel, I. Biologically active taxol analogues with deleted A-ring side chain substituents and variable C-2' configurations. J. Med. Chem. 34:1176-1184,1991). Disse modifikasjonene resulterer tildels i ekspresjon av tubulinpolymerisasjonsstyrke som en effektiv konsentrasjon for en gitt forbindelse. For denne metode tilsettes forskjellige konsentrasjoner av forbindelse i polymerisasjonsbuffer (0,1 M MES, 1 mM EDTA, 0,5 mM MgCb, pH 6,6) til tubulin i polymerisasjonsbuffer ved 37° i mikro-kyvettebrønner i et Beckman modell DU 7400 UV spektrofotometer (Beckman Instruments). En endelig mikrotubulus-proteinkonsentrasjon på 1,0 mg/ml og en konsentrasjon av forbindelse på 2,5,5,0 og 10 juM benyttes i alminnelighet. De initiale stigninger av OD-endring målt hvert 10. sekund, ble beregnet ved hjelp av programmet som ledsaget instrumentet, etter at initiale og avsluttende tidspunkter av det lineære området som omfatter minst 3 tidspunkter var manuelt definert. Under disse betingelsene var lineære varianser i alminnelighet <10"<6>, stigninger varierte fra 0,03 til 0,002 absorbansenheter/minutt og maksimalabsorbansen var 0,15 absorbansenheter. Effektiv konsentrasjon (ECo,oi) er definert som den interpolerte konsentrasjon som er i stand til å indusere en initial stigningshastighet på 0,01 OD/minutt og beregnes ved å benytte formelen: ECo,oi = konsentrasjon/stigning. ECo,orverdier uttrykkes som gjennomsnittet med standardavvik oppnådd fra 3 ulike konsentrasjoner. ECo.oi-verdier for forbindelsene ifølge oppfinnelsen faller i området 0,01-1000 u.M.
Cytotoksisitet ( in vitro)
Cytotoksisitet ble bestemt i HCT-116 humane kolonkarsinomceller ved MTS (3-(4,5-dlmetyltiazol-2-yl)-5-(3-karboksymetoksyfenyl)-2-(4-sulfenyl)-2H-tetrazolium, indre salt) bestemmelse som angitt i T.L. Riss, et al., «Comparison of MTT, XTT, and a novel tetrazolium compound MTS for in vitro proliferation and chemosensitivity assays.», Mol. Biol. Cell 3 (Suppl.):184a, 1992. Celler ble utplatet som 4.000 celler/brønn i 96-brønns mikrotiterplater og ble 24 timer senere tilsatt medikamenter og seriefortynnet. Cellene ble inkubert ved 37° i 72 timer og på dette tidspunkt tilsatt tetrazolium-farvestoffet, MTS, som 333 rø/ml (sluttkonsentrasjon) i kombinasjon med det elektron-koblende middel fenazin-metosulfat som 25 uM (sluttkonsentrasjon). Et dehydrogenase-enzym i levende celler reduserer MTS til en form som absorberer lys ved 492 nm, som kan kvantifiseres spektrofotometrisk. Jo større absorbans, dess høyere er antallet levende celler. Resultatene uttrykkes som en ICSo-verdi, som er den medikament-konsentrasjon som fordres for å inhibere celleproliferasjon (dvs. absorbansen ved 450 nm) til 50% av verdien for ubehandlede kontrollceller. ICso-verdiene for forbindelser ifølge denne oppfinnelse faller i området 0,01 -1000 nm.
De etterfølgende eksempler illustrerer foreliggende oppfinnelse.
Eksempel 1
[4S-[4R%7S<*>,8R<*>,9R<*>,15R<*>(E)]]-4,8-dihydroksy-5,5,7,9.tetrametyl-16-[1-metyl-2-(2-metyl-4-tiazolyl)etenyl]-1 -aza-13(E)-cykloheksadecen-2,6-dion A. N-[2-metyl)-1 -propenyl]morf olin
Til omrørt morfolin (165,5 g, 1,9 mol) ble det tilsatt isobutyraldehyd (173 ml, 1,9 mol) med en hastighet som ikke lot temperaturen i reaksjonsblandingen over-skride 30°C. Etter fullført tilsetning, ble reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur i 2 timer, og deretter ble kolben forsynt med en Dean-Stark-felle og oppvarmet til 160°C i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur og kolben forsynt med et destillasjonsapparat med vigreux-kolonne. Destillasjon under høyvakuum ga 135 g (50%) av Forbindelse A som en klar fargeløs olje. MS (M+H, 142).
B. 2,2-dimetyl-3-oksopentanal
Til en omrørt løsning av propionylklorid (44 ml, 0,50 mol) i eter (135 ml) ble det ved 0°C under nitrogen tilsatt en løsning av Forbindelse A (69 g, 0,50 mol) i eter (135 ml) i løpet av 45 minutter. Etter fullført tilsetning ble reaksjonsblandingen omrørt under tilbakeløpsbehandling i 2 timer og deretter omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filterkaken vasket med eter (50 ml). Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum. Residuet ble tatt opp i H20 (80 ml) og løsningen justert til pH 4. Eter ble tilsatt (80 ml) og tofase-blandingen omrørt i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble helt over i en skilletrakt, lagene separert og det vandige lag ekstrahert med eter (5 x 100 ml). De kombinerte organiske lag ble tørket (MgSCv), filtrert og inndampet i vakuum. Residuet ble destillert under høyvakuum for å gi 10,4 g (16%) av Forbindelse B som en klar, fargeløs olje. MS (M-H, 127).
C. 4-tert-butyldimetylsilyloksy-5,5-dimetyl-6-okso-1 -okten
Til en løsning av (-)-B-metoksydiisopinocamfenylboran (25,7 g, 81 mmol) i eter (80 ml) ble det under nitrogen ved 0°C tilsatt 1,0M allylmagnesiumbromid i eter (77 ml, 77 mmol) i løpet av 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 25°C i 1 time og deretter konsentrert i vakuum. Residuet ble ekstrahert med pentan (2 x 150 ml) og ekstraktene filtrert gjennom Celite under nitrogen. De kombinerte ekstraktene ble deretter inndampet i vakuum for å gi B-allyldiisopino-camfenylboran. Dette materialet ble tatt opp i eter (200 ml) og avkjølt til -100°C under nitrogen. En løsning av Forbindelse B (11,42 g, 89 mmol) i eter (90 ml) ble deretter tilsatt ved -78°C i løpet av 1 time. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 0,5 timer og tilsatt metanol (1,5 ml). Reaksjonsblandingen ble bragt til romtemperatur, behandlet med 3N NaOH (32 ml) og 30% H202 (64 ml) og holdt under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, lagene separert og den organiske fase vasket med H2O (500 ml). De kombinerte vandige vaskevæskene ble ekstrahert på nytt med eter
(2 x 100 ml). De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med mettet vandig NaCI (100 ml), tørket (MgS04), filtrert og konsentrert i vakuum. Residuet ble tatt opp i CH2CI2 (250 ml), avkjølt til 0°C og tilsatt diisopropyletylamin (93 ml,
535 mmol). Til den omrørte løsningen ble det deretter langsomt tilsatt tert-butyldimetylsilyl-trifluormetansulfonat (69 g, 260 mmol) slik at temperaturen ikke overskred 10°C. Etter fullført tilsetning ble reaksjonsblandingen helt over i H20 (650 ml), lagene separert og det vandige lag ekstrahert med CH2CI2 (2 x 650 ml). De kombinerte organiske lagene ble tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved hurtigkromatografi under eluering med heksaner og deretter med 10% EtOAc/heksaner, for å gi 17,2 g (78%) av Forbindelse C som en klar, fargeløs olje. Enantiomer-overskuddet ble ifølge <1>H NMR-analyse av Mosher-esteren av alkoholen, funnet å være 94%,
<13>C NMR (CDCI3, 80 MHz) d 215,8, 136,1, 116,5, 52,8, 39,0, 31,9, 26,0, 22,4, 20,1, 18,1,7,6, -3,6,-4,4.
D. 3-tert-butyldimetylsilyloksy-4,4-dlmetyl-5-oksoheptanal
Gjennom en løsning av Forbindelse C (10,8 g, 38,0 mmol) i CH2CI2 ble det ved -78°C boblet inn 03 inntil løsningen forble blå (1 time). O2 ble deretter boblet gjennom i 15 minutter etterfulgt av N2 i 30 minutter, hvorpå oppløsningen ble klar. Trifenylfosfin (10 g, 38 mmol) ble deretter tilsatt og reaksjonsblandingen oppvarmet til -35°C og oppbevart i 16 timer. Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum og residuet renset ved hurtigkromatografi under eluering med 8% EtOAc/heksaner for å gi 8,9 g (74%) av Forbindelse D som en klar, fargeløs olje. <1>H NMR (CDCI3, 300 MHz) d 9,75 (m, 1H), 4,53 (t, J=4,8Hz, 1H), 3,40-3,60 (m, 4H), 1,10 (s, 3H), 1,07 (s, 3H), 0,98 (t, J=7,0Hz, 3H), 0,83 (s, 9H), 0,07 (s, 3H), 0,04 (s, 3H).
E. 3-tert-butyldimetylsilyloksy-4,4-dimetyl-5-oksoheptansyre
Til en løsning av Forbindelse D (3,90 g, 13,6 mmol) i t-butanol (75 ml) ble det tilsatt 2-metyl-2-buten (5,85 ml, 55,2 mmol), hvorpå en løsning av natriumkloritt (4,61 g, 40,8 mmol) og monobasisk natriumfosfat (2,81 g, 20,4 mmol) i H2O (15 ml) dråpevis ble tilsatt ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 0,5 timer, hvorpå løsningsmidlene ble fjernet i vakuum. Residuet ble tilsatt H20 (150 ml) etterfulgt av ekstraksjon med EtOAc (3 x 150 ml). De kombinerte organiske ekstraktene ble tørket (MgS04), filtrert og flyktige forbindelser fjernet i vakuum. Residuet ble renset ved hurtigkromatografi under eluering med 20% EtOAc/heksaner/1 % AcOH for å gi 3,79 g (92%) av Forbindelse E som en klar, fargeløs, viskøs olje. MS (M+H, 303).
F. (R,R)-N-(2-hydroksy-1-metyl-2-fenetyl)-N,2-(S)-dimetyl-6-heptenamid
En suspensjon av LiCI (6,9 g, 0,16 mol) og på forhånd dannet litiumdiisopropylamid (Aldrich, 2,0M løsning i heptan/etylbenzen/THF (27,6 ml, 55 mmol) i ytterligere THF (70 ml) ble ved -78°C dråpevis behandlet med en løsning av (R,R)-N-(2-hydroksy-1-metyl-2-fenyletyl)-N-metyl-propionamid (6,0 g, 27 mmol, Meyers, A.G., et al., J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 9361) i THF (30 ml) i løpet av 10 minutter. Den lysegule reaksjonsblandingen ble omrørt ved -78°C (1 time), ved 0°C (15 minutter) og ved 25°C (5 minutter) før ny avkjøling til 0°C og behandling med en løsning av 5-brom-1 -penten (4,8 ml, 40 mmol) i THF (5 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C (24 timer) og helt over i mettet vandig NH4CI (100 ml) og EtOAc (100 ml). De to fasene ble separert og den vandige fase ble ekstrahert videre med EtOAc (3 x 100 ml). De organiske ekstraktene ble kombinert, vasket med mettet vandig NaCI (200 ml), tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum. Hurtigkromatografi (Si02, 4,0 x 25 cm, 2% MeOH-CHCb) førte til Forbindelse F (6,9 g, 88%) som en blekgul olje. MS (ESI<+>): 290 (M+H)<+>; MS(ESQ: 288,2 (M-H)\
G. (S)-2-metyl-6-heptenol
En 250 ml rundkolbe ble ved 0°C suksessivt tilsatt pyrrolidin (2,6 ml,
30 mmol) og BH3-THF-kompleks (1,0M i THF, 31 ml, 30 mmol). Boran-pyrrolidin-komplekset ble oppvarmet til 25°C (1 time), avkjølt på nytt til 0°C og dråpevis behandlet med n-butyllitium (1,6M i heksan, 19 ml, 30 mmol) i 30 minutter under omhyggelig overholdelse av en innvendig temperatur på under 5,5°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i ytterligere 30 minutter før en løsning av Forbindelse F (3,0 g, 10 mmol) i THF (23 ml) dråpevis ble tilsatt i løpet av 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 25°C (6 timer) før reaksjonen ble avbrutt ved dråpevis tilsetning av vandig 3N HCI (25 ml). Reaksjonsblandingen ble deretter helt over i vandig 1N HCI (200 ml) og ekstrahert med Et20 (4 x 80 ml). De kombinerte organiske lagene ble vasket med en 1:1 løsning av mettet vandig NaCI - vandig 1N HCI (2 x 150 ml) og konsentrert i vakuum. En vandig løsning av NaOH (1N, 200 ml) ble tilsatt til residuet og suspensjonen omrørt i 30 minutter. Blandingen ble ekstrahert med Et20 (3 x 100 ml) og de kombinerte eterlagene vasket med en 1:1 løsning av mettet vandig NaCI - vandig 1N NaOH (2 x 200 ml), tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum. Hurtigkromatografi (Si02, 4,0 x 25 cm., 15-25% Et20-pentan gradienteluering) førte til Forbiridelse G (1,26 g, 95%) som en fargeløs olje.
[a]D2<5>-11 (c12, CH2CI2)
H. (S)-2-metyl-6-heptenal
En løsning av Forbindelse G (0,24 g, 1,9 mmol) i CH2CI2 (6 ml) ble behandlet med pyridinium-klorkromat (0,61 g, 2,8 mmol) og reaksjonsblandingen omrørt ved 25°C i 5 timer. Den resulterende mørkebrune viskøse oppslemmingen ble sendt gjennom en silikagel/Celite-plugg (Celite 1,0 x 1 cm på toppen av Si02, I, 0 x 5 cm, under eluering med 50 ml CH2CI2). Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum for å gi rå Forbindelse H (0,15 g, 63%) som en fargeløs olje, som var tilstrekkelig ren for anvendelse i påfølgende reaksjoner.
<1>H NMR (300 MHz, CD2CI2) d 9,62 (s, 1H), 5,88-5,68 (m, 1H), 5,13-4,92 (m, 2H), 2,37-2,24 (m, 1H), 2,15-2,05 (m, 2H), 1,62-1,78 (m, 1H), 1,51-1,32 (m, 3H), 1,07 (d, 3H, J=7,0Hz).
I. (3S,6R,7S,8S)-3-tert-butyldimetylsilyloksy-4,4,6,8-tetrametyl-7-hydroksy-5-okso-12-tridecensyre
Til en på forhånd dannet LDA-løsning (Aldrich, 2,OM løsning i heptan/- etylbenzen/THF, 3,8 ml, 7,6 mmol) i mer THF (25 ml), ble det ved -78°C dråpevis tilsatt en løsning av Forbindelse E (1,0 g, 3,4 mmol) i THF (5 ml) i løpet av 3 minutter. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -78°C (10 minutter), oppvarmet til
-40°C (20 minutter) og igjen avkjølt til -78°C før Forbindelse H (0,56 g, 4,4 mmol) i THF (5 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet tii -40°C, omrørt i 1
time og fortynnet med mettet vandig NH4CI (50 ml). De to lagene ble separert og den vandige fase ekstrahert med EtOAc (4 x 50 ml). De kombinerte organiske lagene ble vasket med mettet vandig NaCI (100 ml), tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum. Hurtigkromatografi (Si02, 2,5 x20 cm, 2-5% MeOH-CHCI3 gradienteluering) etterfulgt av HPLC- (YMC S-10, ODS, 30 x 50 mm kolonne, eluering med MeOH ved en strømningshastighet på 20 ml/min.) separering førte til det ønskede syn-aldolprodukt, Forbindelse I (0,60 g, 43%) og en uønsket diastereomer (0,32 g, 22%) sammen med utgangsforbindelse E (-10%).
MS (ESI<+>): 879,3 (2M+Na)<+>, 451,2 (M+Na)<+>, 429,2 (M+H)<+>; MS (ESI ): 427,3
(M-H)\
Stereokonfigurasjonen ble bekreftet ved direkte sammenligning av både <13>C og
<*>H NMR av de etterfølgende ester-derivater (benyttet ved syntesen av Epothilon C) med de samme mellomprodukter som tidligere er beskrevet av K.C. Nicolaou et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1997, 36,166.
J. (S)-2-[N-[(tert-butyloksy)karbonyl]amino]-4-pentensyre
En løsning av L-2-amino-4-pentensyre (NovaBiochem, 3,0 g, 26 mmol) i THF:H20 (1:1, 200 ml) ble ved 0°C suksessivt behandlet med NaHC03 (6,6 g, 78 mmol) og di-tert-butyldikarbonat (10,4 g, 1,8 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 25°C og omrørt i 16 timer. Blandingens pH ble justert til 4 ved forsiktig tilsetning av mettet vandig sitronsyre ved 0°C, hvorpå blandingen ble ekstrahert med EtOAc (4 x 50 ml). De kombinerte organiske lagene ble vasket med mettet vandig NaCI (75 ml), tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum. Hurtigkromatografi (Si02, 4,0 x 6 cm, 5-10% MeOH-CHCI3 gradienteluering) førte til Forbindelse J (5,5 g, 99%) som en fargeløs olje.
MS (ESI"); 429,3 (2M-H)<i>, 214,1 (M-H)".
K. (S)-2-[N<2->[(tert-butyloksy)karbonyl]amino]-N-metoksy-N-metyl-4-pentenamid
En løsning av Forbindelse J (2,9 g, 13 mmol) i CHCI3 (55 ml) ble ved 0°C suksessivt behandlet med N.O-dimetylhydroksylamin-hydroklorid (1,4 g, 15 mmol), 1-hydroksybenzotriazol (2,0 g, 15 mmol), 4-metylmorfolin (4,4 ml, 40 mmol) og 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (3,4 g, 18 mmol). Reaksjonsblandingen ble gradvis oppvarmet tii 25°C, omrørt i 16 timer og fortynnet med H20 (100 ml). De to lagene ble separert og den vandige fase ekstrahert med EtOAc (3 x 75 ml). De kombinerte organiske fasene ble vasket med vandig 5% HCI, mettet vandig NaHC03 (100 ml), mettet vandig NaCI (100 ml), tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum. Hurtigkromatografi (Si02, 3,0 x 20 cm, 25-50% EtOAc-heksan gradienteluering) førte til Forbindelse K (2,5 g, 71%) som en fargeløs olje. MS (ESI<+>): 258,9 (M+H)+, 202,9 (M-isobutylen), 158,9 (M-BOC); MS (ESI<*>), 257,2
(M-H)\
L. (S)-3-[N-[(tetr-butyloksy)karbonyl]amino]-5-heksen-2-on
En løsning av Forbindelse K (2,5 g, 1,0 mmol) i THF (65 ml) ble ved 0°C behandlet med metylmagnesiumbromid (3,0M i Et20, 8,1 ml, 2,4 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C (2,5 timer) og forsiktig helt over i mettet vandig NH4CI (100 ml). De to lagene ble separert og den vandige fase ekstrahert med EtOAc (3 x 75 ml). De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med mettet vandig NH4CI (75 ml), H20 (75 ml), mettet vandig NaCI (75 ml), tørket (MgS04) og konsentrert i våkum. Hurtigkromatografi (Si02, 3,0 x 20 cm, 10-25% EtOAc-heksan gradienteluering) førte til (S)-2-[N-[(tert-butyloksy)karbonyl]amino]-5-heksen-2-on (2,2 g, 67%) som en fargeløs olje.
MS (ESI<+>): 213,9 (M+H)<+>, 157,9 (M-isobutylen), 113,9 (M-BOC); MS (ESI'): 212,2
(M-H)\
M. (S)-4-[3-tN-[(tert-butyloksy)karbonyl]amino}-2-metyl-1 (E),5-heksadienyl]-2-metyltiazol
En løsning av 2-metyl-4-tiazolylmetyl-difenylfosfinoksyd (2,5 g, 8,0 mmol, Danishefsky et al., J. Org. Chem. 1996, 61, 7998) i THF (38 ml) ble ved -78°C dråpevis behandlet med n-butyllitium (1,6M i heksan, 5,2 ml, 8,4 mmol) i løpet av 5 minutter. Den resulterende klare orange blandingen bie omrørt i 15 minutter ved
•78°C og behandlet med en løsning av Forbindelse L (0,81 g, 3,8 mmol) i THF (5 ml). Etter 10 minutter ved -78°C, ble kjølebadet fjernet og reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til 25°C (2 timer). Blandingen ble helt over i mettet vandig NH4CI (50 ml) og de to lagene separert. Den vandige fase ble ekstrahert med Et20 (3 x 50 ml) og de kombinerte organiske ekstraktene vasket suksessivt
med H20 (75 ml), mettet vandig NaHC03 (75 ml), mettet vandig NaCI (75 ml), tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum. Hurtigkromatografi (Si02, 4,0 x 30 cm, 10-20% EtOAc-heksan gradienteluering) førte til Forbindelse M (0,23 g, 18%) som en fargeløs olje sammen med gjenvunnet utgangsketon (20-30%).
MS (ESI<+>): 309,1 (M+H)<+>, 253,0 (M-isobutylen); MS (ESI"): 307,3 (M-H)".
N. (S)-4-(3-amino-2-metyl-1 (E),5-heksadienyl)-2-metyltiazol
Forbindelse M (0,15 g, 0,49 mmol) ble behandlet med 4,0N HCI i 1,4-dioksan (5 ml) ved 0°C (30 min.) under Ar. Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum og det resulterende hvite skum løst i kald mettet vandig NaHC03 (3 ml). Løsningen ble ekstrahert med EtOAc (4x10 ml), og de kombinerte EtOAc-lagene ble tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum. Hurtigkromatografi (Si02, 1,0 x 5 cm, 5-10% MeOH-CHCI3 gradienteluering) førte til Forbindelse N (88 mg, 88%) som en fargeløs olje.
MS (ESf): 209,0 (M+H)<+>; MS (ESI ): 207,2 (M-H)".
O. (3S,6R,7S,8S)-N-[1 -(2-metyl-4-tiazolyl)-2-metyl-1 (E),5-heksadien-3-yl]-3-tert-butyldimetylsilyloksy-4,4,6,8-tetrametyl-7-hydroksy-5-okso-12-tridecenamid
En løsning av Forbindelse M (88 mg, 0,42 mmol) i DMF (1,3 ml) ble ved 0°C suksessivt behandlet med Forbindelse I (0,15 g, 0,35 mmol), 1-hydroksybenzotriazol (49 mg, 0,36 mmol) og 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (0,10 g, 0,52 mmol). Reaksjonsblandingen ble gradvis oppvarmet til 25°C, omrørt i 15 timer og fortynnet med H20 (3 ml). Blandingen ble ekstrahert med EtOAc (3x10 ml), og de kombinerte organiske fasene ble vasket med vandig 5% HCI (10 ml), mettet vandig NaHC03 (10 ml), mettet vandig NaCI
(10 ml), tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum. Hurtigkromatografi (Si02,
1,5 x 20 cm, 2,5% MeOH-CHCI3) førte til Forbindelse O (0,17 g, 77%) som et hvitt skum.
MS (ESI+): 619,3 (M+H)<+.>
P. [4S-[4R<*>,7S<*>,8R<*>,9R<*>,15R<*>(E)]]-4-tert-butyldimetylsilyloksy-8-hydroksy-5,5,7,9-tetrametyl-16-[1 -metyl-2-(2-metyl-4-tiazolyl)etenyl]-1 -aza-13(E)-cykloheksadecen-2,6-dion
En løsning av forbindelse O (17 mg, 27 mmol) i avgasset benzen (8,0 ml) ble behandlet med Grubb's katalysator [bis(tricykloheksylfosfin)benzylidin-ruthenium-diklorid (Strem Chemicals, 11 mg, 14 mmol) under Ar. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 25°C i 15 timer og på nytt behandlet med en ytterligere porsjon katalysator (5,0 mg, 4,5 mmol). Etter ytterligere 7 timer ble benzenet fjernet i vakuum, og det sorte viskøse residuet ble sendt gjennom et lag av silika (1,0 x 3 cm) under eluering med Et20 (25 ml). Eluatet ble konsentrert i vakuum for å gi en separerbar, 5:1 (E/Z) blanding av geometriske isomerer. PTLC (Si02,1 mm plate, 2 elueringer med en 1:1:1 løsning av heksan-toluen-etylacetat) førte til E-isomerforbindelse P (5,1 mg, 34%) og den tilsvarende Z-isomer (1,0 mg, 6,7%). For Forbindelse P: MS (ESI<+>): 1181,7 (2M+H)<+>, 591,4 (M+H)<+>.
For Z-isomeren: MS (ESI<+>): 1181,5 (2M+H)<+>, 613,2 (M+Na)<+>, 591,2 (M+H)<+>;
MS (ESI): 589,3 (M-H)"
Q. [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihydroksy-5,5,7,9-tetrametyl-16-[1 - metyl-2-(2-metyl-4-tiazolyl)etenyl]-1-aza-13(E)-cykloheksadecen-2,6-dion
Til et 3,7 ml glass forsynt med Forbindelse P (2,3 mg, 3,9 mmol) i CH2CI2 (0,4 ml), ble det ved 0°C tilsatt trifluoreddiksyre (0,1 ml). Reaksjonsblandingen ble innelukket under Ar og omrørt ved 0°C. Etter 4 timer ble flyktige forbindelser fjernet under en konstant strøm av Ar ved 0°C. Mettet vandig NaHCO-3 (1 ml) og EtOAc (1 ml) ble tilsatt til residuet og de to lagene separert. Den vandige fase ble ekstrahert med EtOAc (4 x 1 ml), og de kombinerte EtOAc-lagene ble tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum. PTLC (Si02, 20 x 10 x 0,025 cm, under eluering med 5% MeOH-CHCI3) førte til [4S-[4R<*>,7S<*>,8S<*>,9R<*>,15R<*>(E)]]-4,8-dihydroksy-5,5,7,9-tetrametyl-16-[1 -metyl-2-(2-metyl-4-tiazolyl)etenyl]-1 -aza-13(E)-cykloheksadecen-2,6-dion (1,3 mg, 68%) som en hvit film.
MS (ESI<+>): 953,5 (2M+H)<+>, 477,3 (M+Hf; MS (ESI): 475,5 (M-H)".
Eksempel 2
De følgende forbindelser kan fremstilles ved å følge de tidligere beskrevne reaksjonsskjemaer: [IS-II^.SR^EJ.<y>RMOSMI^.^^.ieS^-<y>.H-dihydroksy-S.S.IO.^.ie-pentametyl-3-[1 -metyl-2-(2-metyl-4-tiazolyl)etenyl]-4,13,17-trioksabicyklo[14.1.0]-heptadecan-5,9-dion; [1S-[1R<*>(3R<*>(E),7R<*>I10S<*>,11R<*>,12R<*>,16S<*>]]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12-tetrametyl-3-[1 -metyl-2-(2-metyl-4-tiazolyl)etenyl]-4,13,17-trioksabicyklo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion; [4S-[4R<*>I7S<*>,8R<*>,9R<*>,15R<*>(E)]]-4)8-dihydroksy-5,5I7I9I13-pentametyl-16-[1-metyl-2- (2-metyl-4-tiazolyl)etenyl]-1,10-dioksa-13-cykloheksadecen-2,6-dion; [4S-[4R<*>,7S<*>,8R<*>,9R<*>,15R<*>(E)]]-4,8-dihydroksy-5)5)7,9-tetrametyl-16-[1-metyl-2-(2-metyl-4-tiazolyl)etenyl]-1,10-dioksa-13-cykloheksadecen-2,6-dion; [1S-[1R<*>I3R<*>(E)I7R<*>,10S<*>,11R<*>(12R<*>,16S<*>]]-7I11-dihydroksy-8I8,10(12-16-pentametyl-3-[1 -metyl-2-(2-metyl-4-tiazolyl)etenyl]-4,14,17-trioksabicyklo[14.1.0]-heptadecan-5,9-dion; [1S-[1R<*>,3R<*>(E),7R<*>,10S<*>I11R<*>,12R<*>,16S<*>]]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12-tetrametyl-3- [1 -metyl-2-(2-metyl-4-tiazolyl)etenyl]-4,14,17-trioksabicyklo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion; [4S-[4R<*>,7S<*>,8R<*>,9R<*>I15R<*>(E)]]-4,8-dihydroksy-5,5,7,9,13-pentametyl-16-[1-metyl-2-(2-metyl-4-tiazolyl)etenyl]-1,11-dioksa-13-cykloheksadecen-2,6-dion; [4S-[4R<*>,7S<*>,8R<*>,9R<*>,15R<*>(E)]]-4,8-dihydroksy-5)5,7)9-tetrametyl-16-[1-metyl-2-(2-metyl-4-tiazolyl)etenyl]-1,11-dioksa-13-cykloheksadecen-2,6-dion; [1 S-[1 R<*>,3R<*>(E),7R<*>,10S<*>,11 R*,12R*,16S*]]-7,11 -dihydroksy-8,8,10,12-16-pentametyl-3-[1-metyl-2-(2-metyl-4-tiazolyl)etenyl]-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]-heptadecan-9-on; [1S-[1 R<*>,3R<*>(E),7RM0SM1 R<*>,12R<*>,16S<*>]]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12-tetrametyl-3-[1 -metyl-2-(2-metyl-4-tia2olyl)etenyl]-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadecan-9-on; t1S-t1R<*>,3R<*>(E)l7R<*>)10S<*>>11R<*>,12R<*>,16S<*>]]-7,11-dihydroksy-3,8,8t10,12-16-heksametyl-3-[1 -metyl-2-(2-metyl-4-tiazolyl)etenyl]-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]-heptadecan-5,9-dion; [1 S-[1 R*,3R*(E),7RM OSM1 R*, 12R*. 16S*]]-7,11 -dihydroksy-3,8,8,10,12-pentametyl-3-[1 -metyl-2-(2-metyl-4-tiazolyl)etenyl]-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]-heptadecan-5,9-dion; [4S-[4R<#>,7S<*>,8R<*>,9R<*>, 1 SR^EJlM.S-dihydroksy-S.S^.g, 13,16-heksametyl-16-[1 - metyl-2-(2-metyl-4-tiazolyl)etenyl]-1-oksa-13-cykloheksadecen-2,6-dion; [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,1 SR^EJlKS-dihydroksy-S.SJ.g.l 6-pentametyl-16-[1 -metyl-2-(2-metyl-4-tiazolyl)etenyl]-1-oksa-13-cykloheksadecen-2,6-dion; [lS-[1R*,3R*(E),7R*,10SM1R*,12R*l16S*]]-7,11-dihydroksy-6,8,8,10,12,16-heksametyl-3-[1 -metyl-2-(2-metyl-4-tiazolyl)etenyl]-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]-heptadecan-5,9-dion; [1S-[1 R*,3R*(E),7RM0S*,11RM2R*,16S*]]-7,11-dihydroksy-6,8,8,10,12-pentametyl-3-[1 -metyl-2-(2-metyl-4-tiazotyl)etenyl]-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]-heptadecan-5,9-dion; [4S-[4R*,7S*,8R*,9RM SR^EJD^.S-dihydroksy-S.S^.g-tetrametyl-l 6-[1 -metyl-2-(2-metyl-4-tiazolyl)etenyl]-1 -aza-13-cykloheksadecen-2,6-dion; [1S-[1R<*>,3R<*>(E)l7RM0S<*>,11R<*>,12RM6S<*>]]-7l11-dihydroksy-4,8,8,10,12,16-heksametyl-3-[1 -metyl-2-(2-metyl-4-tiazolyl)etenyl]-4-aza-17-oksabicyklo[14.1.0]-heptadecan-5,9-dion; [1S-[1 R<*>,3R<*>(E),7RM0SM1 R<*>,12RM6S<*>]]-7,11-dihydroksy-4,8,8,10,12-pentametyl-3-[1 -metyl-2-(2-metyl-4-tiazolyl)etenyl]-4-aza-17-oksabicyklo[14.1.0]-heptadecan-5,9-dion; [4S-[4R*,7S*,8R*,9RM5R*(E)]]-4,8-dihydroksy-1,5,5,7,9,13-heksametyl-16-[1 - metyl-2-(2-metyl-4-tiazolyl)etenyl]-1-aza-13-cykloheksadecen-2f6-dion; [4S-[4R<*>,7S<*>,8R<*>,9R<*>, 15R*(E)]]-4,8-dihydroksy-1,5,5,7,9-pentametyl-16-[1 -metyl-2- (2-metyl-4-tiazolyl)etenyl]-1 -aza-13-cykloheksadecen-2,6-dion; [1 S-[1 R*,3R*(E),7R*, 10S*,11 R*, 12R*,16S*]]-7,11 -dihydroksy-8,8,10,12,16-pentametyl-3-[1 -metyl-2-(2-metyl-4-tiazolyl)etenyl*-13-aza-4,17-dioksabicyklo-[14.1.0]heptadecan-5,9-dion; [1 S-[1 R*,3R*{E),7R*,10SM1 R",12R<*>,16S<*>]1-7,11-dihydroksy-8,8,10,12-tetrametyl-3- [1 -metyl-2-(2-metyl-4-tiazolyl)etenyl]-13-aza-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]-heptadecan-5,9-dion; [4S-[4R*,7S*18R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihydroksy-5,5,7,9,13-pentametyl-16-[1 -metyl-2- (2-metyl-4-tiazolyl)etenyl]-10-aza-1 -oksa-13-cykloheksadecen-2,6-dion; [4S-[4R*,7S*,8R*,9RM SR^Effl^.S-dihydroksy-S.SJ.g-tetrametyl-l 6-[1 -metyl-2-(2-metyl-4-tiazolyl)etenyl]-10-aza-1 -oksa-13-cykloheksadecen-2,6-dion; [1 S-[1R*,3R*(E),7R*,1 OS*, 11 R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12,16-pentametyl-3-[1 -metyl-2-(2-metyl-4-tiazolyl)etenyl]-14-aza-4,17-dioksabicyklo-[14.1.0]heptadecan-5,9-dion; [1 S-[1 R<*>,3R<*>(E),7R<*>,1 OSM1 R*,12RM6S*]]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12-tetrametyl-3- [1 -metyl-2-(2-metyl-4-tiazolyl)etenyl]-14-aza-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]-heptadecan-5,9-dion; [4S-[4R*,7S*,8R*,9RM5R*(E)]]-4,8-dihydroksy-5,5,7,9,13-pentametyl-16-[1 -metyl-2-(2-metyl-4-tiazolyl)etenyl]-11 -aza-1 -oksa-13-cykloheksadecen-2,6-dion; [4S-[4R^7S^8R^9R^15R*(E)]]-4l8-dihydroksy-5I5I7I9-tetrametyl-16-[1-metyl-2-(2-metyl-4-tiazolyl)etenyl]-11 -aza-1 -oksa-13-cykloheksadecen-2,6-dion; [1S-[1R*,3R*I7RM0S*J11R*(12R*I16S*]]-N-fenyl-7I11-dihydroksy-8I8,10I12I16-pentametyl-5,9-diokso-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadecan-3-karboksamid; [1 S-[1 R*,3R*,7R*,1 OS*, 11 R*, 12R*,16S*]]-N-fenyl-7,11-dihydroksy-8,8,10,12-tetrametyl-5,9-diokso-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadecan-3-karboksamid; [4S-[4R<*>,7S<*>,8R<*>,9R<*>,15R<*>]]-N-fenyl-4,8-dihydroksy-5,5,7,9,13-pentametyl-2,6-diokso-1 -oksa-13-cykloheksadecen-16-karboksamid; [4S-[4R<*>,7S<*>,8R<*>,9R<*>,15R<*>]]-N-fenyl-4,8-dihydroksy-5,5,7,9-tetrametyl-2,6-diokso-1 -oksa-13-cykloheksadecen-16-karboksamid; [1S-[1R<*>,3R<*>(E),7R<*>,10S<*>,11R<*>,12R<*>)16S<*>]]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12,16-pentametyl-3-[1 -metyl-2-(2-metyl-4-tiazolyl)cyklopropyl]-4,17-dioksabicyklo-[14.1,0]heptadecan-5,9-dion; [1S-[1R<*>,3R<*>(E),7R<*>,10S<*>,11R<*>,12R<*>,16S<*>]]-7,11-dihydroksy-8,8,10(12-tetrametyl-3-[1 -metyl-2-(2-metyl-4-tiåzolyl)cyklopropyl]-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion. Eksempel 3
[1 S-[1 R<*>,3R<*>(E),7R<*>,10S<*>,11 R*,12R*,16S*]]-7,11 -dihydroksy-8,8,10,12,16-pentametyl-3-[1 -metyl-2-(2-metyl-4-tiazolyl)etenyl]-4-aza-17-oksabicyklo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion.
A. (3S,6R,7S,8S,12R,13S,15S)-15-azido-12,13-epoksy-4,4,6,8,12,16-heksametyl-7-hydroksy-17-(2-metyl-4-tiazolyl)-5-okso-16-heptadecensyre.
En løsning av epothilon B (0,35 g, 0,69 mmol) i avgasset THF (4,5 ml) ble behandlet med en katalytisk mengde (80 mg, 69 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)-palladium(O) og suspensjonen omrørt ved 25°C under Ar i 30 minutter. Den resulterende lysegule homogene løsningen ble behandlet på én gang med en løsning av natriumazid (54 mg, 0,83 mmol) i avgasset H20 (2,2 ml). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 45°C i 1 time, fortynnet med H2O (5 ml) og ekstrahert med EtOAc (4x7 ml). De organiske ekstraktene ble vasket med mettet vandig NaCI (15 ml), tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved hurtigkromatografi (Si02, 3,0 x 15 cm, 95:5,0:0,5 CHCI3-MeOH-AcOH) for å gi Forbindelse A (0,23 g, 61%) som en fargeløs olje.
MS (ESI<+>): 551 (M+H)<+>; MS (ESI"): 549 (M-H)".
B. (3S,6R,7S,8S,12R.13S.15S)-15-amino-12,13-epoksy-4,4,6,8,12,16-heksametyl-7-hydroksy-17-(2-metyl-4-tiazolyl)-5-okso-16-heptadecensyre.
En løsning av Forbindelse A (0,23 g, 0,42 mmol) i THF (4,0 ml) ble behandlet med H20 (23 ml, 1,25 mmol) og polymer-båret trifenylfosfin (Aldrich, polystyren kryssbundet med 2% DVB, 0,28 g, 0,84 mmol) ved 25°C. Den resulterende suspensjon ble omrørt ved 25°C under Ar (32 timer), filtrert gjennom et lag Celite og konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved hurtigkromatografi
(Si02, 1,5 x 10 cm, 95:5,0:0,5 til 90:10:1,0 CHCI3-MeOH-AcOH gradienteluering)
for å gi Forbindelse B (96 mg, 44%) som en fargeløs olje.
MS (ESI<+>): 525,2 (M+H)<+>; MS (ESI ): 523,4 (M-H)".
Alternativt ble en 25 ml rundkolbe forsynt med Forbindelse A (0,26 g,
0,47 mmol) og Pt02 (0,13 g, 50 vekt%), tilsatt absolutt EtOH under Ar. Den resulterende sorte blandingen ble omrørt under én atmosfære H2 i 10 timer, hvoretter systemet ble spylt med N2 og en ytterligere porsjon Pt02 (65 mg, 25 vekt%) tilsatt. På nytt ble reaksjonsblandingen omrørt under et teppe av H2 i 10 timer. Systemet ble deretter spylt med N2, hvorpå reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom et lag Celite under eluering med CH2CI2 (3 x 25 ml). Løsningsmidlene ble fjernet i vakuum og residuet renset som beskrevet ovenfor, for å gi Forbindelse B (0,19 g, 75%).
Alternativt ble en løsning av Forbindelse A (20 mg, 36 mmol) i THF (0,4 ml) behandlet med trifenylfosfin (19 mg, 73 mmol) under Ar. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 45°C, omrørt i 14 timer og avkjølt til 25°C. Det resulterende imino-fosforan ble behandlet med ammoniumhydroksyd (28%, 0,1 ml), og på nytt ble reaksjonsblandingen oppvarmet til 45°C. Etter 4 timer ble flyktige forbindelser fjernet i vakuum og residuet renset som beskrevet ovenfor, for å gi Forbindelse B (13 mg, 70%). C. [1 S,[1 R<*>,3R<*>(E),7R<*>,10S<*>,11 R*,12R*,16S*]]-7,11 -dihydroksy-8,8,1 0,12,16-pentametyl-3-[1 -metyl-2-(2-metyl-4-tiazolyl)etenyl]-4-aza-17-oksabicyklo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion. En løsning av Forbindelse B (0,33 g, 0,63 mmol) i avgasset DMF (250 ml) ble behandlet med fast NaHC03 (0,42 g, 5,0 mmol) og difenylfosforylazid (0,54 ml, 2,5 mmol) ved 0°C under Ar. Den resulterende suspensjon ble omrørt ved 4°C i 24 timer, fortynnet med fosfatbuffer (250 ml, pH=7) ved 0°C og ekstrahert med EtOAc (5 x 100 ml). De organiske ekstraktene ble vasket med 10% vandig LiCI (2 x 125 ml), tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum. Residuet ble først renset ved hurtigkromatografi (Si02, 2,0 x 10 cm, 2-5% MeOH-CHCl3 gradienteluering) og deretter renset på nytt under bruk av en Chromatotron (2 mm Si02) GF-rotor, 2-5% MeOH-CHCI3 gradienteluering) for å gi tittelforbindelsen (0,13 g, 40%) som en fargeløs olje: <1>H NMR (CDCI3, 400 MHz), 5 6,98 (s, 1H), 6,71 (d, 1H, NH, J=8,1Hz), 6,56 (s, 1H), 4,69-4,62 (m, 1H), 4,18-4,12 (m, 1H), 4,01-3,96 (m, 1H), 3,86 (s, 1H), 3,38-3,34 (m, 1H), 2,82 (dd, 1H, J=5,6, 6,0Hz), 2,71 (s, 3H), 2,58 (s, 1H), 2,43 (dd, 1H,
J=9,0,14,5Hz), 3,34 {dd, 1H, J=3,0, 14,5Hz), 2,14 (s, 3H), 2,05-1,92 (m, 2H), 1,82-1,41 (en rekke multipletter, 7H), 1,35 (s, 3H), 1,28 (s, 3H), 1,18 (d, 3H, J=6,8Hz), 1,14 (s, 3H), 1,00 (d, 3H, J=6,8Hz); MS (ESI<+>): 507,2 (M+H)<+>;
MS (ESI"): 505,4 (M-H)<*>.
Eksempel 4
Fremgangsmåte for reduksjon av oksiranringen i epothilon og epothilon-analoger
Til en tohalset kolbe ble det tilsatt oppkuttede biter av magnesiumdreiespon (24 mg, 1,0 mmol). Kolben ble flammeterket under vakuum og avkjølt under argon. Bis(cyklopentadienyl)titanium-diklorid (250 mg, 1,0 mmol) ble tilsatt og deretter vannfritt THF (5 ml). Den omrørte suspensjonen ble evakuert med lavt vakuum, og reaksjonskolben ble på nytt fylt med argon. Den røde suspensjonen ble mørk og gikk over til homogen dyp grønn etter 1,5 timer, hvor nesten alt magnesiummetall var forbrukt. En alikvot (3,5 ml, 0,70 mmol, 3,5 ekv.) ble fjernet og avkjølt til -78°C under argon. Denne løsningen ble tilsatt epothilon A (99 mg, 0,20 mmol, 1,0 ekv.). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 15 minutter. Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum og residuet kromatografert to ganger på silika (25 g) under eluering med 35% EtOAc/heksaner, for å gi 76 mg (80%) epothilon C som en btekgul viskøs olje.
Eksempel 5
[1 S-[1 R<*>,3R<*>(E),7R<*>,10S<*>,11 R*,12R*,16S*]]-7,11 -dihydroksy-8,8,10,12-tetrametyl-3-[1-metyl-2-(2-metyl-4-tiazolyl)etenyl]-4-aza-17-oksabicyklo-[14.1.0]heptadecan-5,9-dion.
A. (3S,6R,7S,8S,12R,13S,15S)-15-azido-3,7-dihydroksy-12,13-epoksy-4,4,6,8,16-pentametyl-17-(2-metyl-4-tiazolyl)-5-okso-16(E)-heptadecensyre
Tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (1,17 g, 1,01 mmol, 0,10 ekv.) ble tilsatt til en løsning av epothilon A (4,97 g, 10,1 mmol, 1,0 ekv.) i avgasset THF (100 ml) ved romtemperatur og omrørt i 30 minutter under argon. Natriumazid (0,980 g, 15,1 mmol, 1,5 ekv. ble tilsatt til reaksjonsblandingen ovenfor, etterfulgt av tilsetning av avgasset vann (10 ml). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet tii 45°C i 1 time, avkjølt til romtemperatur, fortynnet med etylacetat (300 ml) og videre fortynnet med vann (150 ml). Det vandige lag ble ekstrahert med etylacetat (3 x 100 ml). De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med saltvann (150 ml), tørket (natriumsulfat), filtrert og konsentrert under vakuum. Det oljeaktige residuum ble renset ved hurtigkromatografi på silikagel (eluering 0-5% metanol/kloroform med 0,1% eddiksyre) for å gi Forbindelse A (1,84 g, 34,0% utbytte) som et glassaktig faststoff. MS (ESI<+>): 537 (M+H)<+>; MS (ESI ): 535 (M-H)".
B. (3S,6R,7S,8S,12R,13S,15S)-15-amino-3,7-dihydroksy-12,13-epoksy-4,4,6,8,16-pentametyl-17-(2-metyl-4-tiazolyl)-5-okso-16(E)-heptadecensyre
Platinaoksyd (0,980 g, 4,30 mmol, 1,25 ekv.) ble tilsatt til en løsning av Forbindelse A (1,85 g, 3,44 mmol, 1,0 ekv.) i absolutt etanol (137 ml). Reaksjonsblandingen ble kraftig omrørt under en hydrogenballong i 16 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet konsentrert under vakuum. Det oljeaktige residuet ble renset ved preparativ HPLC
(YMC S-15 ODS 50x500 mm kolonne, 45 minutter/gradient, 0-100% B,
50 ml/min., retensjonstid=17 minutter, A=0,1% eddiksyre/5% acetonitril/95% vann, B=0,1% eddiksyre/5%vann/95% acetonitril). Passende fraksjoner ble konsentrert under vakuum og residuet lyofilisert fra vandig acetonitril for å gi Forbindelse B (1,33 g, 76,0% utbytte) som et fargeløst faststoff.
MS (ESI<+>): 511 (M+H)<+>; MS (ESI ): 509 (M-H)".
C. [1 S-[1 R<*>,3R<*>(E),7R<*>,10S<*>,11 R*,12R*,16S*]]-7,11 -dihydroksy-8,8,10,12-tetrametyl-3-[1-metyl-2-(2-metyl-4-tiazolyl)etenyl]-4-aza-17-oksabicyklo-[14.1.0]heptadecan-5,9-dion
Forbindelse B (0,860 g, 1,68 mmol, 1,0 ekv.) ble løst i vannfritt DMF (0.00250M, 672 ml) og avgasset i 1 time ved romtemperatur. Løsningen ble avkjølt til 0°C og under argon tilsatt vannfritt natriumbikarbonat (1,13 g,
13,4 mmol, 4,0 ekv.) og difenylfosforylazid (1,85 g, 6,72 mmol, 8,0 ekv.). Reaksjonsblandingen ble holdt ved 4°C under argon og omrørt i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til -60°C, og pH 7-fosfatbuffer (400 ml) langsomt tilsatt for å avbryte reaksjonen. Temperaturen ble holdt lavere enn
-30°C. Blandingen ovenfor fikk langsomt oppvarmes til romtemperatur og ble ekstrahert med etylacetat (1 liter). Det vandige lag ble vasket med etylacetat (4 x 300 ml). De organiske ekstraktene ble kombinert, vasket med 10% LiCI
(500 ml), tørket (natriumsulfat), filtrert og konsentrert under vakuum. Det oljeaktige residuum ble renset ved preparativ HPLC (YMC S-15 ODS 50x500 mm kolonne, 45 minutter/gradient, 0-100% B, 50 ml/min., retensjonstid=35 minutter,
A=5% acetonitril/95% vann, B=5% vann/95% acetonitril). Passende fraksjoner ble konsentrert under vakuum og residuet lyofilisert fra vandig acetonitril for å gi tittelforbindelsen (0,220 g, 26,0% utbytte) som et fargeløst faststoff. MS (ESI<+>): 493 (M+H)<+>; MS (ESI"): 491 (M-H)".
Eksempel 6
[4S-[4R<*>,7S<*>,8R<*>,9R<*>,15R<*>(E)]]-4,8-dihydroksy-5,5,7,9,13-pentametyl-16-[1-metyl-2-(2-metyl-4-tiazolyl)etenyl]-1-aza-13(Z)-cykloheksadecen-2,6-dion Wolfram-heksaklorid (0,19 g, 0,49 mmol, 0,5 ekv.) ble løst i THF (5,0 ml) og løsningen avkjølt til -78°C. n-butyllitium i heksan (1,6M, 0,63 ml, 1,0 mmol, 1,0 ekv.) ble tilsatt i en porsjon og reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur i løpet av 20 minutter (løsningen ble mørkegrønn under oppvarming til romtemperatur). En 0,1 M løsning av det fremstilte wolfram reagens (0,79 ml, 0,079 mmol, 2,0 ekv.) ble tilsatt til Forbindelse 4C (0,020 g, 0,039 mmol, 1,0 ekv.) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter, hvorpå reaksjonen ble avbrutt med mettet NaHC03 (2,0 ml). Løsningen ble fortynnet med vann (10 ml) og ekstrahert med CH2CI2 (4 x 20 ml). De kombinerte organiske ekstraktene ble tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert under vakuum. Uorganiske forbindelser ble fjernet ved å sende residuet gjennom et silikagellag (eluering med 19/1 CHCIs/MeOH). Eluatet ble konsentrert under vakuum. Residuet ble renset ved HPLC (YMC S5 ODS, 30-100% B, A=5% vandig CH3CN, B=95% vandig CH3CN, 3 ml/min., 220 nm, 30 min. gradient), og passende fraksjoner ble konsentrert under vakuum. Det klebrige faststoff ble lyofilisert fra vandig acetonitril for å gi tittelforbindelsen (4,3 mg, 29%) som et hvitt faststoff. TLC: Rf=0,57 (9/1 CHCb/MeOH, visualisering ved UV); HRMS: (M+H)+ beregnet=491,29436, funnet=491,2934. Eksempel 7 [1 S-[1 R<*>,3R<*>(E),7R<*>,10S<*>,11 R*,12R*,16S*]]-7,11 -dihydroksy-8,8,10,12,16-pentametyl-3-[1-metyl-2-(2-hydroksymetyl-4-tiazolyl)etenyl]-4-aza-17-oksabicyklo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion A. [1S-[1R<*>,3R<*>(E),7R<*>,10S<*>,11R<*>,12R<*>,16S<*>]]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12,1 6-pentametyl-3-[1 -metyl-2-(2-metyl-4-tiazolyl)etenyl]-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion, N-oksyd En løsning av epothilon B (2,0 g, 3,9 mmol) i CH2CI2 (30 ml) ble behandlet med 3-klorperoksybenzoesyre (1,0 g, 5,9 mmol) ved 25°C under Ar i 2 timer. Ytterligere 0,5 g (3,0 mmol) 3-klorperoksybenzoesyre ble tilsatt og reaksjonsblandingen deretter omrørt i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet konsentrert i vakuum. Residuet ble løst i EtOAc (100 ml), vasket med mettet vandig NaHC03 (75 ml), 5% vandig Na2S03 (75 ml), H20 (75 ml), tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved hurtigkromatografi (Si02, 4,5 x 30 cm, 2-10% MeOH-CHCI3 gradienteluering) for å gi Forbindelse A (1,04 g, 50%) som et hvitt faststoff. MS (ESI<+>): 524,3 (M+H)<+>; MS (ESI"): 522,5 (M-H)".
B. [1 S-[1 R<*>,3R<*>(E),7R<*>,10S<*>,11 R*,12R*,16S*]]-7,11 -dihydroksy-8,8,1 0,12,16-pentametyl-3-[1 -metyl-2-(2-hydroksymetyl-4-tiazolyl)etenyl]-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion, [Epothilon F]
Til en løsning av Forbindelse A (0,46 g, 0,88 mmol) i CH2CI2 (10 ml) ble det i et forseglbart rør tilsatt 2,6-lutidin (0,82 mi, 7,0 mmol) og trifluoreddiksyre-anhydrid (0,87 ml, 6,2 mmol) under Ar. Reaksjonsbeholderen ble forseglet under Ar, oppvarmet til 75°C (12 min.), avkjølt til 25°C og flyktige forbindelser fjernet under en strøm av N2. Reaksjonsrøret ble deretter koblet til en høyvakuumpumpe i 15 minutter. Det resulterende residuum ble løst i MeOH (10 ml) og behandlet med ammoniumhydroksyd (28-30% NH4 i H20,1,0 ml). Blandingen ble oppvarmet til 45°C (10 min.) og flyktige forbindelser fjernet i vakuum. Den rå reaksjonsblandingen ble renset ved HPLC (YMC S-15 ODS 30 x 500 mm kolonne, 50% acetonitril-H2 isokratiske betingelser, strømningshastighet=20 ml/min., retensjonstid=28 min.). Passende fraksjoner ble konsentrert under vakuum og residuet lyofilisert fra vandig acetonitril for å gi Forbindelse B (0,22 g, 48%) som et hvitt faststoff.
MS (ESI<+>): 524,3 (M+H)<+>, 1047,6 (2M+H)<*>; MS (ESI"): 522,5 (M-H)'.
C. (3S,6R,7S,8S,12R,13S,15S)-15-azido-3,7-dihydroksy-12,13-epoksy-4,4,6,8,12,16-heksametyM 7-(2-hydroksymetyl-4-tiazolyl)-5-okso-16(E>-heptadecensyre
En løsning av Forbindelse B (0,18 g, 0,34 mmol) i avgasset THF (3,0 ml) ble behandlet med en katalytisk mengde (40 mg, 3,4 x 10"<2> mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladium(O) og suspensjonen omrørt ved 25°C under Ar i 30 minutter. Den resulterende lysegule homogene løsningen ble på en gang behandlet med en løsning av natriumazid (27 mg, 0,41 mmol) i avgasset H20 (1,5 ml). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 45°C i 1 time, fortynnet med H20 (5 ml) og ekstrahert med EtOAc (4x10 ml). De organiske ekstraktene ble vasket med mettet vandig NaCI (15 ml), tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved hurtigkromatografi (Si02, 2,5 x 15 cm, 95:5 CHCI3-MeOH til 95:5,0:0,5 CHCI3-MeOH-AcOH gradienteluering) for å gi Forbindelse C (39 mg, 20%) som en fargeløs olje. MS (ESI<+>): 567,4 (M+H)<+>, 1133,6 (2M+H)<+>; MS (ESI"): 565,5 (M-H)", 1131,8(2M-H)\
D. (3S,6R,7S,8S,12R,13S,15S)-15-amino-3,7-dihydroksy-12,13-epoksy-4,4,6,8,12,16-heksametyl-17-(2-hydroksymetyl-4-tiazolyl)-5-okso-16(E)-heptadecensyre
Til en 10 ml rundkolbe forsynt med Forbindelse C (40 mg, 71 mmol) og Pt02 (12 mg, 30 vekt%) ble det tilsatt absolutt EtOH (3 ml) under Ar. Den resulterende sorte blandingen ble omrørt under én atmosfære H2 i 10 timer. Systemet ble deretter spylt med N2 og reaksjonsblandingen filtrert gjennom en nylonmembran (vasking med 25 ml MeOH). Løsningsmidlene ble fjernet i vakuum for å gi Forbindelse D (29 mg, 76%) som et skum, som var tilstrekkelig rent til anvendelse i det neste trinn. LCMS: 541,3 (M+H)<+.>
E. [1 S,[1 R<*>,3R<*>(E),7R<*>,10S<*>,11 R*,12R*,16S*]]-7,11 -dihydroksy-8,8,1 0,12,16-pentametyl-3-[1 -metyl-2-(2-hydroksymetyl-4-tiazolyl)etenyl]-4-aza-17-oksabicyklo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion
En løsning av Forbindelse D (29 mg, 54 mmol) i avgasset DMF (21 ml) ble behandlet med fast NaHC03 (36 mg, 0,43 mmol) og difenylfosforylazid (46 ml, 0,21 mmol) ved 0°C under Ar. Den resulterende suspensjon ble omrørt ved 4°C i 19 timer, avkjølt til -40°C, fortynnet med 25 ml pH 7-fosfatbuffer (forsiktig tilsetning slik den innvendige temperatur holdes lavere enn -30°C) og ekstrahert med EtOAc (4x10 ml). De organiske ekstraktene ble vasket med kald 10% vandig LiCI
(25 ml), tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved bruk av en Chromatotron (1 mm Si02, GF rotor, 2-5% MeOH-CHCb gradienteluering) for å gi tittelforbindelse E (9,1 mg, 34%) som en fargeløs olje;
MS (ESI<+>): 523,2 (M+H)<+>; MS (ESI"): 521,5 (M-H)".
Eksempel 8
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,1 SR^EMl^.S-dihydroksy-B.SJ.Q.13-pentametyl-16-[1 - metyl-2-(2-hydroksymetyl-4-tiazolyl)etenyl]-1-aza-13(Z)-cykloheksadecen-2,6-dion
A. [1 S,[1 R<*>,3R<*>(E),7R<*>,10S<*>,11 R*,12R*,16S*]]-7,11 -dihydroksy-8,8,1 0,12,16-pentametyl-3-[1 -metyl-2-(2-tert-butyldifenylsilyloksymetyl-4-tiazolyl)etenyl]-4-aza-17-oksabicyklo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion
En løsning av Forbindelse 7E (6,8 mg, 13 mmol) i CH2CI2 (0,5 ml) ble behandlet med trietylamin (2,7 ml, 20 mmol), 4-N,N-dimetylaminopyridin (0,2 mg, 1,3 mmol) og tert-butyldifenylsilylklorid (3,7 ml, 14 mmol) ved 0°C under Ar. Reaksjonsblandingen ble gradvis oppvarmet til 25°C (1 time) og avkjølt til 0°C, hvorpå reaksjonen ble avbrutt ved tilsetning av mettet vandig NaHC03 (1 ml), og blandingen ekstrahert med EtOAc (4x2 ml). De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med saltvann (5 ml), tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved hurtigkromatografi (Si02,1,0 x 5 cm, 2-5% MeOH-CHCb gradienteluering) for å gi Forbindelse A (7,0 mg, 71%) som en fargeløs olje.
MS (ESI<+>): 761,5 (M+H)<+>; MS (ESI"): 759,7 (M-H)".
B. [4S-[4R<*>,7S<*>,8R<*>,9R<*>,15R<*>(E)]]-4,8-dihydroksy-5,5,7,9,13-pentametyl-16-[1 -metyl-2-(2-hydroksymetyl-4-tiazolyl)etenyl]-1 -aza-13(Z)-cykloheksadecen-2,6-dion En løsning av wolfram(IV)klorid (0,10 g, 0,25 mmol) i vannfritt THF ble ved -78°C behandlet med n-BuLi (1,6M i heksaner, 0,32 ml, 0,50 mmol) under Ar. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 25°C i løpet av 40 minutter og deretter på nytt avkjølt til 0°C. En alikvot av den resulterende dypgrønne homogene løsningen (0,2 ml, 20 mmol) ble tilsatt til et 3,7 ml glass inneholdende Forbindelse A (7,0 mg, 9,2 mmol) ved 0°C under Ar. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 25°C og omrørt i 30 minutter, hvorpå reaksjonen ble avbrutt ved tilsetning av mettet vandig NaHCOa (0,5 ml) og blandingen ekstrahert med EtOAc (4 x 1 ml). De kombinerte organiske ekstraktene ble tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved preparativ TLC (Si02, 20 x 20 x 0,025 cm, under eluering med 5% MeOH-CHCI3) for å gi en useparerbar blanding av den silyl-beskyttede (13Z)-isomeren av Forbindelse B sammen med en liten mengde (<10%) av den mindre (13E)-isomeren, som umiddelbart ble avbeskyttet i det neste trinn.
Den silyl-beskyttede isomerblanding av Forbindelse B (2,3 mg, 3,1 mmol) ble behandlet med 0,3 ml av en bufret løsning av HF-pyridin i THF (2:1:0,5, THF/pyridin/HF-pyridinløsning fra Aldrich Chemical Co.) ved 25°C. Etter 1 time ble reaksjonsblandingen nøytralisert med mettet vandig NaHC03 (0,5 ml) og ekstrahert med EtOAc (4 x 1 ml). De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med mettet vandig NaHC03 (1 ml), tørket (Na2S04) og flyktige forbindelser fjernet i vakuum. Residuet ble renset ved preparativ TLC (SiO^, 20 x 10 x 0,025 cm, under eluering med 5% MeOH-CHCI3) for å gi tittelforbindelsen (13Z-isomer) sammen med en useparerbar mengde (<10%) av den mindre (13E)-isomer (0,96 mg, 20% for de to trinnene) som en tynn film.
MS (ESI<+>): 507,3 (M+H)<+>; MS (ESI ): 505,6 (M-H)".

Claims (9)

1. Forbindelse med formelen hvor Q er valgt fra gruppen bestående av G er WerNH; XerO; YerO; Zt og Z2 er begge CH2; Bi og B2 er OH; Ri, R2. R3, R4, R5, R7, og Ri2, er valgt fra gruppen bestående av H og lavere alkyl; R6 er metyl; Re er hydrogen eller metyl; og R11 er eller hvor R er H, lavere alkyl, eller lavere alkyl substituert med OH, og stereoisomerer derav, og hvor "lavere alkyl" betyr rettkjedede eller forgrenede usubstituerte hydrokarbongrupper med 1 til 4 karbonamtomer.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at Qer R8 er metyl og R er metyl eller hydroksymetyl.
3. Forbindelse karakterisert ved at den har formelen eller stereoisomerer derav.
4. Forbindelse karakterisert ved at den har formelen
5. Forbindelse, karakterisert ved at den er valgt fra gruppen bestående av: [4S-[4R<*>,7S<*>,8R<*>,9R<*>,15R<*>(E)]]-4,8-dihydroksy-5,5,7,9-tetrametyl-16-[1-metyl-2-(2-metyl-4-tiazolyl)etenyl]-1-aza-13(E)-cykloheksadecen-2,6-dion;
[1 S-[1 R*,3R*(E),7R*. 10SM1 R*, 12R*,16S*]]-7,11 -dihydroksy-8,8,10,12-16-pentametyl-3-[1-metyl-2-(2-metyl-4-tiazolyl)etenyl]-4-aza-17-oksabicyclo[14.1.0]-heptadecan-5,9-dion; [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11 -dihydroksy-8,8,10,12-tetrametyl-3-[1-metyl-2-(2-metyl-4-tiazolyl)etenyl]-4-aza-17-oksabicyklo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion; [4S-[4R<*>,7S<*>,8R<*>,9R<*>,15R<*>(E)]]-4I8-dihydroksy-5,5,7,9,13-pentametyl-16-[1-metyl-2-(2-metyl-4-tiazolyl)etenyl]-1-aza-13(Z)-cykloheksadecen-2,6-dion; [1S-[1R<*>,3R<*>(E),7R<*>,10S<*>,11R<*>,12R<*>,16S<*>]]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12,16-pentametyl-3-[1-metyl-2-(2-hydroksymetyl-4-tiazolyl)etenyl]-4-aza-17-oksabicyklo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion; og [4S*[4R^7S^8R^9R^15R*(E)]]-4,8-dihydroksy-5,5,7,9,13-pentametyl-16-[1-metyl-2-(2-hydroksymetyl-4-tiazolyl)etenyl]-1-aza-13(Z)-cykloheksadecen-2,6-dion;
6. Forbindelse, karakterisert ved at den er: [1S-[1R<*>,3R<*>(E),7R<*>,10S<*>,11R<*>,12R<*>,16S<*>]]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12,16-pentametyl-3-[1-metyl-2-(2-metyl-4-tiazolyl)etenyl]-4-aza-17-oksabicyklo[14.1.0]-heptadecan-5,9-dion.
7. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1, for fremstilling av et medikament for behandling av cancer i en pasient.
8. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1, for fremstilling av et medikament for behandling av hyperproliferativ cellulær sykdom i en pasient.
9. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1, for fremstilling av et medikament for å frembringe en anti-angiogen virkning i en pasient.
NO20000076A 1997-07-08 2000-01-07 Epothilon-derivater samt anvendelse av disse for fremstilling av medikamenter for behandling av sykdommer. NO322494B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US5195197P 1997-07-08 1997-07-08
US6752497P 1997-12-04 1997-12-04
PCT/US1998/012550 WO1999002514A2 (en) 1997-07-08 1998-06-16 Epothilone derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20000076D0 NO20000076D0 (no) 2000-01-07
NO20000076L NO20000076L (no) 2000-01-07
NO322494B1 true NO322494B1 (no) 2006-10-16

Family

ID=26729990

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20000076A NO322494B1 (no) 1997-07-08 2000-01-07 Epothilon-derivater samt anvendelse av disse for fremstilling av medikamenter for behandling av sykdommer.

Country Status (33)

Country Link
US (10) US6605599B1 (no)
EP (4) EP1526133A1 (no)
JP (2) JP4090514B2 (no)
KR (1) KR100569041B1 (no)
CN (1) CN100384834C (no)
AR (1) AR013358A1 (no)
AT (2) ATE426598T1 (no)
AU (1) AU731497B2 (no)
BG (1) BG64952B1 (no)
BR (1) BRPI9810555A8 (no)
CA (1) CA2296012C (no)
CO (1) CO4940501A1 (no)
CZ (1) CZ297904B6 (no)
DE (2) DE69840693D1 (no)
DK (1) DK1019389T3 (no)
EE (1) EE04566B1 (no)
EG (1) EG24464A (no)
ES (2) ES2251088T3 (no)
GE (1) GEP20032897B (no)
HK (2) HK1026905A1 (no)
HU (1) HU227444B1 (no)
ID (1) ID23771A (no)
IL (1) IL133613A (no)
LV (1) LV12569B (no)
MY (1) MY124151A (no)
NO (1) NO322494B1 (no)
NZ (1) NZ501198A (no)
PE (1) PE104599A1 (no)
PL (1) PL197404B1 (no)
RO (1) RO120340B1 (no)
TR (1) TR200000065T2 (no)
TW (1) TW562802B (no)
WO (1) WO1999002514A2 (no)

Families Citing this family (161)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5969145A (en) * 1996-08-30 1999-10-19 Novartis Ag Process for the production of epothilones and intermediate products within the process
ATE267197T1 (de) * 1996-11-18 2004-06-15 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilon d, dessen herstellung und dessen verwendung als cytostatisches mittel bzw. als pflanzenschutzmittel
US6867305B2 (en) 1996-12-03 2005-03-15 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
US20050043376A1 (en) * 1996-12-03 2005-02-24 Danishefsky Samuel J. Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof
DE69734362T2 (de) 1996-12-03 2006-07-20 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthese von epothilonen, zwischenprodukte dazu, analoga und verwendungen davon
US6204388B1 (en) 1996-12-03 2001-03-20 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
US6380394B1 (en) 1996-12-13 2002-04-30 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
US6441186B1 (en) 1996-12-13 2002-08-27 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
US6660758B1 (en) 1996-12-13 2003-12-09 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
US6605599B1 (en) 1997-07-08 2003-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Epothilone derivatives
AU9340998A (en) 1997-08-09 1999-03-01 Schering Aktiengesellschaft New epothilone derivatives, method for producing same and their pharmaceutical use
US6365749B1 (en) * 1997-12-04 2002-04-02 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of ring-opened epothilone intermediates which are useful for the preparation of epothilone analogs
US6683100B2 (en) 1999-01-19 2004-01-27 Novartis Ag Organic compounds
US6194181B1 (en) 1998-02-19 2001-02-27 Novartis Ag Fermentative preparation process for and crystal forms of cytostatics
FR2775187B1 (fr) 1998-02-25 2003-02-21 Novartis Ag Utilisation de l'epothilone b pour la fabrication d'une preparation pharmaceutique antiproliferative et d'une composition comprenant l'epothilone b comme agent antiproliferatif in vivo
US6302838B1 (en) 1998-02-25 2001-10-16 Novartis Ag Cancer treatment with epothilones
US6380395B1 (en) * 1998-04-21 2002-04-30 Bristol-Myers Squibb Company 12, 13-cyclopropane epothilone derivatives
US6498257B1 (en) * 1998-04-21 2002-12-24 Bristol-Myers Squibb Company 2,3-olefinic epothilone derivatives
DE19826988A1 (de) * 1998-06-18 1999-12-23 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilon-Nebenkomponenten
US6410301B1 (en) 1998-11-20 2002-06-25 Kosan Biosciences, Inc. Myxococcus host cells for the production of epothilones
JP4662635B2 (ja) 1998-11-20 2011-03-30 コーサン バイオサイエンシーズ， インコーポレイテッド エポチロンおよびエポチロン誘導体を生成するための組換え方法および材料
CA2352505C (en) 1998-12-22 2009-04-07 Novartis Ag Epothilone derivatives and their use as antitumor agents
US6780620B1 (en) * 1998-12-23 2004-08-24 Bristol-Myers Squibb Company Microbial transformation method for the preparation of an epothilone
CA2360952A1 (en) 1999-02-11 2000-08-17 Schering Aktiengesellschaft Epothilon derivatives, method for the production and the use thereof as pharmaceuticals
US7125875B2 (en) 1999-04-15 2006-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
PL215901B1 (pl) 1999-04-15 2014-02-28 Bristol Myers Squibb Co Cykliczny inhibitor bialkowych kinaz tyrozynowych, jego zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna zawierajaca taki zwiazek
US7125893B1 (en) 1999-04-30 2006-10-24 Schering Ag 6-alkenyl-, 6-alkinyl- and 6-epoxy-epothilone derivatives, process for their production, and their use in pharmaceutical preparations
CA2385528C (en) 1999-10-01 2013-12-10 Immunogen, Inc. Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents
US6518421B1 (en) * 2000-03-20 2003-02-11 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of epothilone analogs
DE10020899A1 (de) * 2000-04-20 2001-10-25 Schering Ag 9-Oxa-Epothilon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie ihre Verwendung in pharmazeutischen Präparaten
US6489314B1 (en) 2001-04-03 2002-12-03 Kosan Biosciences, Inc. Epothilone derivatives and methods for making and using the same
US20020045609A1 (en) * 2000-05-26 2002-04-18 Gary Ashley Epothilone derivatives and methods for making and using the same
UA75365C2 (en) 2000-08-16 2006-04-17 Bristol Myers Squibb Co Epothilone analog polymorph modifications, a method for obtaining thereof (variants), a pharmaceutical composition based thereon
US6989450B2 (en) 2000-10-13 2006-01-24 The University Of Mississippi Synthesis of epothilones and related analogs
IL156580A0 (en) * 2001-01-25 2004-01-04 Bristol Myers Squibb Co A method for formulating an epothilone analog for parenteral use and pharmaceutical preparations including an epothilone analog
EP1353668B1 (en) 2001-01-25 2008-03-19 Bristol-Myers Squibb Company Processes for the preparation of pharmaceutical preparations containing epothilone analogues for the treatment of cancer
AU2002245296B2 (en) * 2001-01-25 2006-12-21 Bristol-Myers Squibb Company Methods of administering epothilone analogs for the treatment of cancer
WO2002058699A1 (en) * 2001-01-25 2002-08-01 Bristol-Myers Squibb Company Pharmaceutical forms of epothilones for oral administration
US6893859B2 (en) 2001-02-13 2005-05-17 Kosan Biosciences, Inc. Epothilone derivatives and methods for making and using the same
CN1774253A (zh) 2001-02-20 2006-05-17 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 用环氧丙酯酮衍生物治疗顽固性肿瘤
JP2004522771A (ja) 2001-02-20 2004-07-29 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー 治療抵抗性腫瘍の処置用エポチロン誘導体
IL157312A0 (en) 2001-02-27 2004-02-19 Biotechnolog Forschung Gmbh Processes for the preparation of epothilone derivatives and compounds produced thereby
ES2384789T3 (es) * 2001-03-14 2012-07-12 Bristol-Myers Squibb Company Combinación de un análogo de epotilona y agentes quimioterapéuticos para el tratamiento de enfermedades proliferativas
CA2449077A1 (en) 2001-06-01 2002-12-12 Gregory D. Vite Epothilone derivatives
TWI315982B (en) 2001-07-19 2009-10-21 Novartis Ag Combinations comprising epothilones and pharmaceutical uses thereof
CN1615136A (zh) 2002-01-14 2005-05-11 诺瓦提斯公司 包含埃坡霉素和抗代谢物的组合
EP1340498A1 (en) * 2002-03-01 2003-09-03 Schering Aktiengesellschaft Use of epothilones in the treatment of brain diseases associated with proliferative processes
SI1483251T1 (sl) 2002-03-12 2010-03-31 Bristol Myers Squibb Co C cian epotilonski derivati
WO2003077903A1 (en) * 2002-03-12 2003-09-25 Bristol-Myers Squibb Company C12-cyano epothilone derivatives
TW200403994A (en) 2002-04-04 2004-03-16 Bristol Myers Squibb Co Oral administration of EPOTHILONES
TW200400191A (en) * 2002-05-15 2004-01-01 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical compositions and methods of using C-21 modified epothilone derivatives
US7405234B2 (en) 2002-05-17 2008-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic modulators of androgen receptor function
AU2003243561A1 (en) 2002-06-14 2003-12-31 Bristol-Myers Squibb Company Combination of epothilone analogs and chemotherapeutic agents for the treatment of proliferative diseases
DE10232094A1 (de) * 2002-07-15 2004-02-05 GESELLSCHAFT FüR BIOTECHNOLOGISCHE FORSCHUNG MBH (GBF) 5-Thiaepothilone und 15-disubstituierte Epothilone
DK1767535T3 (da) 2002-08-23 2010-04-12 Sloan Kettering Inst Cancer Syntese af epothiloner, mellemprodukter deraf, analoge og deres anvendelse
US7649006B2 (en) 2002-08-23 2010-01-19 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
KR20050053681A (ko) 2002-09-23 2005-06-08 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 에포틸론 ｂ의 제조, 분리 및 정제 방법, 및 에포틸론 ｂ의ｘ-선 결정 구조
AU2003264822A1 (en) * 2002-10-11 2004-05-04 Dana-Farber Cancer Institute Inc Epothilone derivatives for the treatment of multiple myeloma
EP1567487A4 (en) 2002-11-15 2005-11-16 Bristol Myers Squibb Co OPEN-CHAINED, PROLYL-FROSTED MODULATORS OF ANDROGEN RECEPTOR FUNCTION
ES2330517T3 (es) * 2002-11-28 2009-12-11 Wolfgang Richter Derivados de tia-epotilona para el tratamiento del cancer.
CN1723018A (zh) * 2002-12-09 2006-01-18 诺瓦提斯公司 用于治疗支架狭窄的微管稳定剂
GB0230024D0 (en) * 2002-12-23 2003-01-29 Novartis Ag Organic compounds
CN101177425B (zh) * 2003-01-28 2012-07-18 北京华昊中天生物技术有限公司 一类新型埃坡霉素化合物及其制备方法和用途
ES2349532T3 (es) 2003-02-06 2011-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Compuestos basados en tiazolilo útiles como inhibidores de cinasa.
GB0305928D0 (en) * 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
AU2008200555C1 (en) * 2003-03-14 2011-12-15 Novartis Ag Treatment of proliferative diseases with epothilone derivatives and radiation
US7371759B2 (en) 2003-09-25 2008-05-13 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
DE10344882A1 (de) * 2003-09-26 2005-04-21 Morphochem Ag Komb Chemie Neue Makrocyclen zur Behandlung von Krebserkrankungen
US20050171167A1 (en) * 2003-11-04 2005-08-04 Haby Thomas A. Process and formulation containing epothilones and analogs thereof
WO2005054429A2 (en) * 2003-11-19 2005-06-16 The University Of Mississippi Synthesis of the c1-c6 keto-acid synthon of the epothilones
US7420059B2 (en) 2003-11-20 2008-09-02 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
EP1559447A1 (en) * 2004-01-30 2005-08-03 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Use of epothilones in the treatment of neuronal connectivity defects such as schizophrenia and autism
US7820702B2 (en) 2004-02-04 2010-10-26 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonylpyrrolidine modulators of androgen receptor function and method
US7378426B2 (en) 2004-03-01 2008-05-27 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterotricyclic compounds as inhibitors of 17β-hydroxysteroid dehydrogenase 3
US7625923B2 (en) 2004-03-04 2009-12-01 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic modulators of androgen receptor function
US7696241B2 (en) 2004-03-04 2010-04-13 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic compounds as modulators of androgen receptor function and method
US7459562B2 (en) 2004-04-23 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Monocyclic heterocycles as kinase inhibitors
TW200538453A (en) 2004-04-26 2005-12-01 Bristol Myers Squibb Co Bicyclic heterocycles as kinase inhibitors
US20090004277A1 (en) * 2004-05-18 2009-01-01 Franchini Miriam K Nanoparticle dispersion containing lactam compound
US20050288290A1 (en) 2004-06-28 2005-12-29 Borzilleri Robert M Fused heterocyclic kinase inhibitors
US7432373B2 (en) 2004-06-28 2008-10-07 Bristol-Meyers Squibb Company Processes and intermediates useful for preparing fused heterocyclic kinase inhibitors
US7439246B2 (en) 2004-06-28 2008-10-21 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic kinase inhibitors
WO2006017761A2 (en) * 2004-08-05 2006-02-16 Emory University Epothilone analogues as therapeutic agents
EP1640004A1 (en) * 2004-09-24 2006-03-29 Schering Aktiengesellschaft Use of epothilones in the treatment of bone metastases and bone tumors or cancers
US20060134214A1 (en) * 2004-11-18 2006-06-22 Ismat Ullah Enteric coated bead comprising epothilone or epothilone analog, and preparation and administration thereof
MX2007005763A (es) 2004-11-18 2007-07-20 Squibb Bristol Myers Co Perla recubierta enterica que comprende ixabepilona, y preparacion y administracion de la misma.
US20060121511A1 (en) 2004-11-30 2006-06-08 Hyerim Lee Biomarkers and methods for determining sensitivity to microtubule-stabilizing agents
EP1674098A1 (en) 2004-12-23 2006-06-28 Schering Aktiengesellschaft Stable and tolerable parental formulations of highly reactive organic drug substances with low or no solubility in water
EP2634252B1 (en) 2005-02-11 2018-12-19 University of Southern California Method of expressing proteins with disulfide bridges
US7772177B2 (en) 2005-05-18 2010-08-10 Aegera Therapeutics, Inc. BIR domain binding compounds
US7348325B2 (en) 2005-11-30 2008-03-25 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
US20110104664A1 (en) 2006-03-31 2011-05-05 Bristol-Myers Squibb Company Biomarkers and methods for determining sensitivity to micortubule-stabilizing agents
WO2007130501A2 (en) * 2006-05-01 2007-11-15 University Of Southern California Combination therapy for treatment of cancer
NZ572836A (en) 2006-05-16 2011-12-22 Pharmascience Inc Iap bir domain binding compounds
KR20090095626A (ko) 2006-12-04 2009-09-09 더 보드 오브 트러스티즈 오브 더 유니버시티 오브 일리노이 쿠프레독신과 ＣｐＧ 리치 ＤＮＡ를 이용한 조성물 및 암 치료 방법
WO2008098216A2 (en) 2007-02-08 2008-08-14 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Compositions and methods to prevent cancer with cupredoxins
CN101754969A (zh) * 2007-05-25 2010-06-23 百时美施贵宝公司 制备埃坡霉素化合物和类似物的方法
US20090076099A1 (en) * 2007-09-14 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched ixabepilone
EP2065054A1 (en) 2007-11-29 2009-06-03 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Combinations comprising a prostaglandin and uses thereof
DE102007059752A1 (de) 2007-12-10 2009-06-18 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Funktionalisierte, feste Polymernanopartikel enthaltend Epothilone
EP2070521A1 (en) 2007-12-10 2009-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Surface-modified nanoparticles
EP2227296B1 (en) 2008-01-08 2015-11-25 Bristol-Myers Squibb Company Combination of anti-ctla4 antibody with tubulin modulating agents for the treatment of proliferative diseases
CA2722371C (en) * 2008-04-24 2016-06-21 Bristol-Myers Squibb Company Use of epothelone d in treating tau-associated diseases including alzheimer's disease
US8802394B2 (en) 2008-11-13 2014-08-12 Radu O. Minea Method of expressing proteins with disulfide bridges with enhanced yields and activity
EP2210584A1 (en) 2009-01-27 2010-07-28 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Stable polymeric composition comprising an epothilone and an amphiphilic block copolymer
JP4500951B1 (ja) * 2009-08-07 2010-07-14 学校法人神戸学院 Ｄｎａ合成酵素阻害剤
WO2011049625A1 (en) 2009-10-20 2011-04-28 Mansour Samadpour Method for aflatoxin screening of products
KR102012398B1 (ko) 2009-11-05 2019-08-20 리젠 파마슈티컬스 소시에떼 아노님 신규한 벤조피란 키나제 조절제
SG182724A1 (en) 2010-02-12 2012-08-30 Pharmascience Inc Iap bir domain binding compounds
KR101871436B1 (ko) 2010-05-17 2018-06-27 인코젠 쎄라퓨틱스 프라이빗 리미티드 단백질 키나제의 조절제로서의 신규한 3,5-디치환-3ｈ-이미다조[4,5-ｂ]피리딘 및 3,5- 디치환 -3ｈ-[1,2,3]트리아졸로[4,5-ｂ] 피리딘 화합물
JP5881254B2 (ja) 2010-05-18 2016-03-09 セルリアン・ファーマ・インコーポレイテッド 自己免疫疾患およびその他の疾患の治療のための組成物および方法
JP2013527239A (ja) 2010-06-01 2013-06-27 プラス・ケミカルス・エスアー イクサベピロンの固体形
CN101906099A (zh) * 2010-07-16 2010-12-08 泰州市今朝伟业精细化工有限公司 一种埃博霉素d-内酰胺衍生物化学合成方法
MX356514B (es) 2011-01-20 2018-05-30 Univ Texas Marcadores de formación de imagen por resonancia magnética, sistemas de suministro y extracción, y métodos de fabricación y uso de los mismos.
KR20140033027A (ko) * 2011-04-01 2014-03-17 더 리서치 파운데이션 오브 스테이트 유니버시티 오브 뉴욕 안정화된 산 증폭제
US20140087309A1 (en) * 2011-04-01 2014-03-27 The Research Foundation Of State University Of New York Olefin-triggered acid amplifiers
MX365160B (es) 2011-05-04 2019-05-24 Rhizen Pharmaceuticals Sa Compuestos novedosos como moduladores de proteína cinasas.
CA2838387A1 (en) 2011-06-06 2012-12-13 Chevron Phillips Chemical Company Lp Use of metallocene compounds for cancer treatment
BR112013031819B1 (pt) 2011-06-10 2022-05-03 Mersana Therapeutics, Inc Suporte polimérico, composição farmacêutica, composto, e, uso do suporte
CN102863474A (zh) 2011-07-09 2013-01-09 陈小平 一类治疗细胞增殖性疾病的铂化合物、其制备方法和应用
WO2013008091A1 (en) * 2011-07-13 2013-01-17 Xellia Pharmaceuticals Aps Manufacturing of epothilone derivatives and the use thereof
ES2458220T3 (es) 2011-09-12 2014-04-30 Agfa-Gevaert Métodos para el marcado por láser color de precursores de documento de seguridad
CN102993239A (zh) 2011-09-19 2013-03-27 陈小平 离去基团含氨基或烷胺基的丁二酸衍生物的铂类化合物
EP2793947B1 (en) 2011-12-23 2021-02-03 Innate Pharma Enzymatic conjugation of polypeptides
SG11201406185WA (en) 2012-03-30 2014-11-27 Rhizen Pharmaceuticals Sa Novel 3,5-disubstitued-3h-imidazo[4,5-b]pyridine and 3,5- disubstitued -3h-[1,2,3]triazolo[4,5-b] pyridine compounds as modulators of c-met protein kinases
WO2014009426A2 (en) 2012-07-13 2014-01-16 Innate Pharma Screening of conjugated antibodies
EP2916872B1 (en) 2012-11-09 2019-02-27 Innate Pharma Recognition tags for tgase-mediated conjugation
EP2924044B1 (en) 2012-11-17 2018-10-31 Beijing Shuobai Pharmaceutical Co., LTD Platinum compound of malonic acid derivative having leaving group containing amino or alkylamino
US9353150B2 (en) 2012-12-04 2016-05-31 Massachusetts Institute Of Technology Substituted pyrazino[1′,2′:1 ,5]pyrrolo[2,3-b]-indole-1,4-diones for cancer treatment
AU2013359506B2 (en) 2012-12-10 2018-05-24 Mersana Therapeutics, Inc. Protein-polymer-drug conjugates
EP2931316B1 (en) 2012-12-12 2019-02-20 Mersana Therapeutics, Inc. Hydroxyl-polymer-drug-protein conjugates
US9309259B2 (en) 2013-03-08 2016-04-12 Scinopharm Taiwan, Ltd. Process for ixabepilone, and intermediates thereof
EP2968582B1 (en) 2013-03-15 2020-07-01 Innate Pharma Solid phase tgase-mediated conjugation of antibodies
US10201623B2 (en) 2013-03-15 2019-02-12 Memorial Sloan Kettering Cancer Center HSP90-targeted cardiac imaging and therapy
MX2015017120A (es) 2013-06-11 2016-10-05 Bayer Pharma AG Combinaciones para el tratamiento de cancer que comprende un inhibidor de la quinasa mps-1 y un inhibidor de la mitosis.
US10071169B2 (en) 2013-06-20 2018-09-11 Innate Pharma Enzymatic conjugation of polypeptides
WO2014202775A1 (en) 2013-06-21 2014-12-24 Innate Pharma Enzymatic conjugation of polypeptides
MX2016004659A (es) 2013-10-11 2017-08-02 Asana Biosciences Llc Conjugados proteina-polimero-farmaco.
JP6420331B2 (ja) 2013-10-11 2018-11-07 メルサナ セラピューティクス，インコーポレイティド タンパク質−高分子−薬剤コンジュゲート
US10341459B2 (en) 2015-09-18 2019-07-02 International Business Machines Corporation Personalized content and services based on profile information
WO2017197045A1 (en) 2016-05-11 2017-11-16 Movassaghi Mohammad Convergent and enantioselective total synthesis of communesin analogs
US11617799B2 (en) 2016-06-27 2023-04-04 Tagworks Pharmaceuticals B.V. Cleavable tetrazine used in bio-orthogonal drug activation
US11135307B2 (en) 2016-11-23 2021-10-05 Mersana Therapeutics, Inc. Peptide-containing linkers for antibody-drug conjugates
WO2018209239A1 (en) 2017-05-11 2018-11-15 Massachusetts Institute Of Technology Potent agelastatin derivatives as modulators for cancer invasion and metastasis
AU2018290330A1 (en) 2017-06-22 2020-01-02 Mersana Therapeutics, Inc. Methods of producing drug-carrying polymer scaffolds and protein-polymer-drug conjugates
US10640508B2 (en) 2017-10-13 2020-05-05 Massachusetts Institute Of Technology Diazene directed modular synthesis of compounds with quaternary carbon centers
WO2019092148A1 (en) 2017-11-10 2019-05-16 Innate Pharma Antibodies with functionalized glutamine residues
US20210308207A1 (en) 2018-05-04 2021-10-07 Tagworks Pharmaceuticals B.V. Compounds comprising a linker for increasing transcyclooctene stability
US20210299286A1 (en) 2018-05-04 2021-09-30 Tagworks Pharmaceuticals B.V. Tetrazines for high click conjugation yield in vivo and high click release yield
MX2021004906A (es) 2018-10-29 2021-09-10 Mersana Therapeutics Inc Conjugados de anticuerpo modificado con cisteína-fármaco con enlazadores que contienen péptidos.
US11535634B2 (en) 2019-06-05 2022-12-27 Massachusetts Institute Of Technology Compounds, conjugates, and compositions of epipolythiodiketopiperazines and polythiodiketopiperazines and uses thereof
IL289094A (en) 2019-06-17 2022-02-01 Tagworks Pharmaceuticals B V Tetrazines for increasing the speed and yield of the "click release" reaction
WO2020256546A1 (en) 2019-06-17 2020-12-24 Tagworks Pharmaceuticals B.V. Compounds for fast and efficient click release
EP4087545A1 (en) 2020-01-10 2022-11-16 R-Pharm US Operating LLC Compositions of ixabepilone
WO2023031445A2 (en) 2021-09-06 2023-03-09 Veraxa Biotech Gmbh Novel aminoacyl-trna synthetase variants for genetic code expansion in eukaryotes
WO2023094525A1 (en) 2021-11-25 2023-06-01 Veraxa Biotech Gmbh Improved antibody-payload conjugates (apcs) prepared by site-specific conjugation utilizing genetic code expansion
EP4186529A1 (en) 2021-11-25 2023-05-31 Veraxa Biotech GmbH Improved antibody-payload conjugates (apcs) prepared by site-specific conjugation utilizing genetic code expansion
WO2023104941A1 (en) 2021-12-08 2023-06-15 European Molecular Biology Laboratory Hydrophilic tetrazine-functionalized payloads for preparation of targeting conjugates
EP4372000A2 (en) 2022-02-15 2024-05-22 Tagworks Pharmaceuticals B.V. Masked il12 protein
WO2024013723A1 (en) 2022-07-15 2024-01-18 Pheon Therapeutics Ltd Antibody drug conjugates that bind cdcp1 and uses thereof
WO2024080872A1 (en) 2022-10-12 2024-04-18 Tagworks Pharmaceuticals B.V. Strained bicyclononenes

Family Cites Families (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4272525A (en) * 1978-10-23 1981-06-09 Schering Corporation Derivatives of polyene macrolide antibiotics containing an amino sugar moiety, process for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing them
US4820695A (en) * 1982-09-13 1989-04-11 Eli Lilly And Company C-20-dihydro-deoxy-(cyclic amino)-derivatives of macrolide antibiotics
IL69666A (en) 1982-09-13 1987-10-20 Lilly Co Eli 20-amino-20-deoxo-5-o-mycaminosyl-23-o-mycinosyltylonolide derivatives,their preparation and veterinary antibiotic use
US5411947A (en) 1989-06-28 1995-05-02 Vestar, Inc. Method of converting a drug to an orally available form by covalently bonding a lipid to the drug
JPH03101679A (ja) 1989-09-14 1991-04-26 Sankyo Co Ltd リゾキシン誘導体
US5798345A (en) * 1990-09-21 1998-08-25 Bone Care International, Inc. Method of inhibiting the hyperproliferation of malignant cells
US5786348A (en) * 1991-01-08 1998-07-28 Bone Care International, Inc. Methods for preparation and use of 1α,24(S)-dihydroxy vitamin D2
ZA923125B (en) 1991-05-02 1993-10-29 Elil Lilly And Company Treatment of mastitis
US5217960A (en) 1991-05-03 1993-06-08 Abbott Laboratories Erythromycin derivatives
JP3101679B2 (ja) 1991-07-02 2000-10-23 株式会社ニチレイ 動物細胞の凍結保存用血清不含培地及び保存方法
DE4138042C2 (de) 1991-11-19 1993-10-14 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilone, deren Herstellungsverfahren sowie diese Verbindungen enthaltende Mittel
US5795882A (en) * 1992-06-22 1998-08-18 Bone Care International, Inc. Method of treating prostatic diseases using delayed and/or sustained release vitamin D formulations
TW226373B (no) * 1992-07-15 1994-07-11 Pfizer
EP0586738A1 (en) 1992-09-11 1994-03-16 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Enhanced chemotherapeutic compositions against microbial infections in fish containing a benzylamine derivative and an antimicrobial substance
NZ250465A (en) 1992-12-21 1995-10-26 Lilly Co Eli Bactericidal composition; contains macrolide antibiotic, use for treating aquatic species
WO1994021657A1 (en) 1993-03-18 1994-09-29 Pfizer Inc. Antibacterial 16-membered ring macrolides containing olefins at c-20
DE4316836A1 (de) 1993-05-19 1994-11-24 Knoell Hans Forschung Ev Tetrahydrofuranyl-propionsäure, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung derselben
WO1995002594A1 (en) 1993-07-15 1995-01-26 Pfizer Inc. Amide derivatives of 16-membered ring antibiotic macrolides
SG49853A1 (en) * 1993-08-16 2001-07-24 Novartis Ag Novel macrolides and the use thereof
US5763429A (en) * 1993-09-10 1998-06-09 Bone Care International, Inc. Method of treating prostatic diseases using active vitamin D analogues
AU3121095A (en) 1994-09-22 1996-04-09 Pfizer Inc. Antibiotic macrolides
WO1996011398A1 (en) 1994-10-07 1996-04-18 Merck & Co., Inc. Process for assessing tubulin protein polymerization
IL117200A0 (en) 1995-02-21 1996-06-18 Schering Ag Diethylenetriamine-pentaacetic acid monoamide derivatives pharmaceutical compostions containing the same and processes for the preparation thereof
US6124453A (en) * 1995-07-04 2000-09-26 Novartis Ag Macrolides
US5515936A (en) * 1995-07-10 1996-05-14 Vehicules Ts Bellechasse Ltee Track tensioning system for endless track propelled vehicle
PT873341E (pt) 1995-11-17 2004-02-27 Biotechnolog Forschung Mbh Gbf Derivados de epotilona preparacao e utilizacao
DE19639456A1 (de) 1996-09-25 1998-03-26 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilon-Derivate, Herstellung und Mittel
DE19542986A1 (de) 1995-11-17 1997-05-22 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilon-Derivate und deren Verwendung
WO1997019088A1 (en) 1995-11-21 1997-05-29 Hoechst Celanese Corporation Novel nonlinear optical molecules and polymers incorporating them
EP0778283A3 (en) * 1995-12-05 1998-01-28 Pfizer Inc. Antibiotic macrolides
NZ334821A (en) 1996-08-30 2000-12-22 Novartis Ag Method for producing epothilones
DE19645362A1 (de) 1996-10-28 1998-04-30 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von Epothilon A und B und Derivaten
DE19645361A1 (de) 1996-08-30 1998-04-30 Ciba Geigy Ag Zwischenprodukte innerhalb der Totalsynthese von Epothilon A und B, Teil II
DE19636343C1 (de) 1996-08-30 1997-10-23 Schering Ag Zwischenprodukte innerhalb der Totalsynthese von Epothilon A und B
GB9623944D0 (en) 1996-11-15 1997-01-08 Zeneca Ltd Bicyclic amine derivatives
ATE267197T1 (de) 1996-11-18 2004-06-15 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilon d, dessen herstellung und dessen verwendung als cytostatisches mittel bzw. als pflanzenschutzmittel
US6515016B2 (en) 1996-12-02 2003-02-04 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Composition and methods of paclitaxel for treating psoriasis
DE69734362T2 (de) * 1996-12-03 2006-07-20 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthese von epothilonen, zwischenprodukte dazu, analoga und verwendungen davon
US6867305B2 (en) 1996-12-03 2005-03-15 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
US6204388B1 (en) * 1996-12-03 2001-03-20 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
US6441186B1 (en) * 1996-12-13 2002-08-27 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
US6380394B1 (en) 1996-12-13 2002-04-30 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
AT404477B (de) 1997-01-15 1998-11-25 Thal Hermann Dipl Ing Gebündeltes spannglied und verfahren zur herstellung desselben
DE19701758A1 (de) 1997-01-20 1998-07-23 Wessjohann Ludgar A Dr Epothilone-Synthesebausteine
AU736062B2 (en) 1997-02-25 2001-07-26 Gesellschaft Fur Biotechnologische Forschung Mbh Epothilones which are modified in the side chain
DE19713970B4 (de) 1997-04-04 2006-08-31 R&D-Biopharmaceuticals Gmbh Epothilone-Synthesebausteine II - Prenylderivate
DE59805900D1 (de) 1997-04-18 2002-11-14 Studiengesellschaft Kohle Mbh Selektive olefinmetathese von bi- oder polyfunktionellen substraten in komprimiertem kohlendioxid als reaktionsmedium
DE19821954A1 (de) 1997-05-15 1998-11-19 Biotechnolog Forschung Gmbh Verfahren zur Herstellung eines Epothilon-Derivats
DE19720312A1 (de) 1997-05-15 1998-11-19 Hoechst Ag Zubereitung mit erhöhter in vivo Verträglichkeit
DE19726627A1 (de) 1997-06-17 1998-12-24 Schering Ag Zwischenprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von Epothilon
US6605599B1 (en) 1997-07-08 2003-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Epothilone derivatives
EP1001951B1 (de) 1997-07-16 2002-09-25 Schering Aktiengesellschaft Thiazolderivate, verfahren zur herstellung und verwendung
AU9340998A (en) 1997-08-09 1999-03-01 Schering Aktiengesellschaft New epothilone derivatives, method for producing same and their pharmaceutical use
US6365749B1 (en) 1997-12-04 2002-04-02 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of ring-opened epothilone intermediates which are useful for the preparation of epothilone analogs
ID26549A (id) 1998-02-05 2001-01-18 Novartis Ag Komposisi-komposisi epotilon
US6194181B1 (en) 1998-02-19 2001-02-27 Novartis Ag Fermentative preparation process for and crystal forms of cytostatics
FR2775187B1 (fr) 1998-02-25 2003-02-21 Novartis Ag Utilisation de l'epothilone b pour la fabrication d'une preparation pharmaceutique antiproliferative et d'une composition comprenant l'epothilone b comme agent antiproliferatif in vivo
AU758526B2 (en) 1998-02-25 2003-03-20 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues therof
US6136630A (en) * 1998-06-04 2000-10-24 The Regents Of The University Of Michigan Method of making a micromechanical device from a single crystal semiconductor substrate and monolithic sensor formed thereby
AU5036999A (en) 1998-06-30 2000-01-17 Schering Aktiengesellschaft Epothilon derivatives, their preparation process, intermediate products and their pharmaceutical use
JP4662635B2 (ja) 1998-11-20 2011-03-30 コーサン バイオサイエンシーズ， インコーポレイテッド エポチロンおよびエポチロン誘導体を生成するための組換え方法および材料
CA2352505C (en) * 1998-12-22 2009-04-07 Novartis Ag Epothilone derivatives and their use as antitumor agents
IL144519A0 (en) 1999-02-18 2002-05-23 Schering Ag 16-halogen-epothilone derivatives, method for producing them and their pharmaceutical use
US6211412B1 (en) 1999-03-29 2001-04-03 The University Of Kansas Synthesis of epothilones
US7125893B1 (en) 1999-04-30 2006-10-24 Schering Ag 6-alkenyl-, 6-alkinyl- and 6-epoxy-epothilone derivatives, process for their production, and their use in pharmaceutical preparations
AR023792A1 (es) 1999-04-30 2002-09-04 Bayer Schering Pharma Ag Derivados 6-alquenilo- y 6-alquinilo-epotilona, los procedimientos para prepararlos y su empleo en productos farmaceuticos
US6518421B1 (en) 2000-03-20 2003-02-11 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of epothilone analogs
UA75365C2 (en) 2000-08-16 2006-04-17 Bristol Myers Squibb Co Epothilone analog polymorph modifications, a method for obtaining thereof (variants), a pharmaceutical composition based thereon
WO2002058699A1 (en) 2001-01-25 2002-08-01 Bristol-Myers Squibb Company Pharmaceutical forms of epothilones for oral administration
IL156580A0 (en) * 2001-01-25 2004-01-04 Bristol Myers Squibb Co A method for formulating an epothilone analog for parenteral use and pharmaceutical preparations including an epothilone analog
EP1353668B1 (en) 2001-01-25 2008-03-19 Bristol-Myers Squibb Company Processes for the preparation of pharmaceutical preparations containing epothilone analogues for the treatment of cancer
CN1774253A (zh) 2001-02-20 2006-05-17 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 用环氧丙酯酮衍生物治疗顽固性肿瘤
ES2384789T3 (es) * 2001-03-14 2012-07-12 Bristol-Myers Squibb Company Combinación de un análogo de epotilona y agentes quimioterapéuticos para el tratamiento de enfermedades proliferativas
US7026362B2 (en) 2001-10-09 2006-04-11 Simax Technologies, Inc. Sol-gel process utilizing reduced mixing temperatures

Also Published As

Publication number Publication date
EP1019389A4 (en) 2001-11-07
JP4885067B2 (ja) 2012-02-29
US20070255055A1 (en) 2007-11-01
KR100569041B1 (ko) 2006-04-10
ATE426598T1 (de) 2009-04-15
WO1999002514A3 (en) 2001-05-10
US8921542B2 (en) 2014-12-30
IL133613A0 (en) 2001-04-30
ATE309236T1 (de) 2005-11-15
DE69832294T2 (de) 2006-05-24
HUP0103111A3 (en) 2003-01-28
EP1493738A1 (en) 2005-01-05
JP2007291121A (ja) 2007-11-08
US7241755B2 (en) 2007-07-10
AU731497B2 (en) 2001-03-29
WO1999002514A2 (en) 1999-01-21
IL133613A (en) 2005-11-20
GEP20032897B (en) 2003-02-25
MY124151A (en) 2006-06-30
NO20000076D0 (no) 2000-01-07
EG24464A (en) 2009-07-16
USRE41895E1 (en) 2010-10-26
BG64952B1 (bg) 2006-10-31
LV12569A (en) 2000-11-20
USRE41893E1 (en) 2010-10-26
PE104599A1 (es) 2000-01-19
CO4940501A1 (es) 2000-07-24
EP1019389A2 (en) 2000-07-19
US20150080440A1 (en) 2015-03-19
BR9810555A (pt) 2000-08-15
EP1526133A1 (en) 2005-04-27
RO120340B1 (ro) 2005-12-30
PL338003A1 (en) 2000-09-25
US20030220295A1 (en) 2003-11-27
AR013358A1 (es) 2000-12-27
HUP0103111A2 (hu) 2002-04-29
EE04566B1 (et) 2005-12-15
DK1019389T3 (da) 2006-01-16
EP1019389B1 (en) 2005-11-09
DE69832294D1 (de) 2005-12-15
TW562802B (en) 2003-11-21
BRPI9810555A8 (pt) 2017-09-19
CA2296012A1 (en) 1999-01-21
US8536327B2 (en) 2013-09-17
ES2251088T3 (es) 2006-04-16
EP1531153A1 (en) 2005-05-18
BG104068A (en) 2000-09-29
CZ200058A3 (cs) 2001-01-17
ID23771A (id) 2000-05-11
AU7972098A (en) 1999-02-08
PL197404B1 (pl) 2008-03-31
ES2322807T3 (es) 2009-06-29
CN1270589A (zh) 2000-10-18
US20130331564A1 (en) 2013-12-12
EP1493738B1 (en) 2009-03-25
JP2002512634A (ja) 2002-04-23
TR200000065T2 (tr) 2000-11-21
USRE43003E1 (en) 2011-12-06
DE69840693D1 (de) 2009-05-07
EE200000013A (et) 2000-08-15
CN100384834C (zh) 2008-04-30
CZ297904B6 (cs) 2007-04-25
US7125899B2 (en) 2006-10-24
NO20000076L (no) 2000-01-07
US6605599B1 (en) 2003-08-12
HK1031731A1 (en) 2001-06-22
HU227444B1 (en) 2011-06-28
HK1026905A1 (en) 2000-12-29
USRE41911E1 (en) 2010-11-02
US20060287371A1 (en) 2006-12-21
LV12569B (en) 2001-04-20
CA2296012C (en) 2008-10-21
KR20010021562A (ko) 2001-03-15
NZ501198A (en) 2001-09-28
JP4090514B2 (ja) 2008-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO322494B1 (no) Epothilon-derivater samt anvendelse av disse for fremstilling av medikamenter for behandling av sykdommer.
EP1589017B1 (en) 12,13-Modified epothilone derivatives
LT4743B (lt) Epotilono dariniai
MXPA99011452A (en) Epothilone derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees