RO120340B1 - Derivaţi de epotilonă - Google Patents

Derivaţi de epotilonă Download PDF

Info

Publication number
RO120340B1
RO120340B1 RO99-01332A RO9901332A RO120340B1 RO 120340 B1 RO120340 B1 RO 120340B1 RO 9901332 A RO9901332 A RO 9901332A RO 120340 B1 RO120340 B1 RO 120340B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
methyl
dihydroxy
thiazolyl
ethenyl
dione
Prior art date
Application number
RO99-01332A
Other languages
English (en)
Inventor
Gregory D. Vite
Robert M. Borzilleri
Soong Hoon Kim
James A. Johnson
Original Assignee
Bristol-Myers Squibb Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26729990&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RO120340(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bristol-Myers Squibb Company filed Critical Bristol-Myers Squibb Company
Publication of RO120340B1 publication Critical patent/RO120340B1/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D225/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D225/02—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems

Abstract

Prezenta invenţie se referă la derivaţi de epotilonă, cu formula generală (loc formulă), la hidraţii, solvaţii sau izomerii geometrici, optici şi stereoizomerii acestora, acceptabili din punct de vedere farmaceutic, utilizaţi la fabricarea unui medicament pentru tratamentul cancerului.

Description

Prezenta invenție se referă la derivați de epotilonă, utilizați la fabricarea unui medicament pentru tratamentul cancerului.
Epotilonele sunt compuși macrolidici, care se utilizează în domeniul farmaceutic.
Din Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1996, 35, No. 13/14, este cunoscut faptul că epotilonele A și B având structurile:
I Epotilonă A
II Epotilonă B
R»H R=Me exercită efecte de stabilizare a microtubulilor similare taxolului și, ca urmare, au activitate citotoxică față de celulele cu proliferare rapidă, cum ar fi celulele tumorale sau alte afecțiuni celulare hiperproliferative.
EP 873341 descrie derivați de epotilonă cu structura: generală:
și cu structura generală:
cu activitate antiproliferativă și citotoxică.
DE 4138042 descrie derivați de epotilonă cu structura generală:
OR1
O cu activitate antiproliferativă și citotoxică.
RO 120340 Β1
Cancer Research, 1995, pag. 2325-33, descrie derivați de epotilonă ca agenți de 1 stabilizare a microtubulilor care mimează efectele biologice ale taxolului.
Prezenta invenție se referă la compuși cu formula: 3
Q este selectat din grupul constând din
Λ Λ '7 V15
G este selectat din grupul constând din alchil, alchil substituit, arii, arii substituit, heterociclo,17
Φ*O dA' R,^N·^
Rr21
W este O sau NR-15;
X este O sau Η, H;23
Y este selectat din grupul constând din O; H, OR16; OR17, OR17; NOR18; H, NOR19; H, NR20R21; Η, H; sau CHR22; OR17 OR17 poate fi un cetal ciclic;25
Z, și Z2 sunt selectați din grupul constând din CH2, O, NR23, S, sau SO2, în care numai unul dintre Z, și Z2 poate fi un heteroatom;27
B1 și B2 sunt selectați din grupul constând din OR24, sau OCOR25, sau O2CNR26R27; când B.( este H și Y este OH, H, aceștia pot forma un cetal sau acetal ciclic cu șase atomi;29
D este selectat din grupul constând din NR28R29, NR30COR31 sau heterociclu saturat;
R,, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R13, R14, R18i R19, R2o, R21, R22, R26 și R27 sunt selectați din 31 grupul constând din H, alchil, alchil substituit, sau arii și când R, și R2 sunt alchil aceștia pot fi uniți pentru a forma un cicloalchil; când R3 și R4 sunt alchil aceștia pot fi uniți pentru a forma 33 un cicloalchil;
Rg, R10, R16, R17, R24, R25 și R31 sunt selectați din grupul constând din H, alchil, sau 35 alchil substituit;
R8, Rn, R12, R28, R30, R32, R33 și R30 sunt selectați din grupul constând din H, alchil, 37 alchil substituit, arii, arii substituit, cicloalchil și heterociclo;
R15, R23 și R29 sunt selectați din grupul constând din H, alchil, alchil substituit, arii, arii 39 substituit, cicloalchil, heterociclo, R32C=O, R33SO2, hidroxi, O-alchil și O-alchil substituit; și la sărurile, solvații sau hidrații corespunzători. 41
Prezenta invenție nu inlude compușii cu formula V, în care
W și X sunt ambii O;43
Rn R2, R7 sunt H; și
R3, R4, Rs sunt metil;45
R8 este H sau metil;
Z, și Z2 sunt CH2; și47
RO 120340 Β1
G este 1-metil-2-(tiazolil-4-substituit)etenil;
Q este definit ca mai sus.
într-un prim aspect, invenția se referă la compuși cu formula V:
în care Q este selectat din grupul constând din:
^z /z /z , «ξζ.
G este selectat din grupul constând din alchil, alchil substituit, arii, arii substituit, heterociclo,
W este NR15.
X este O sau Η, H;
Y este selectat din grupul constând din O; H, OR16; OR17, OR17; NOR18; H, NHOR19; H, NR20R21; Η, H; și CHR22; în care, OR17, OR17 poate fi un cetal ciclic;
Zd și Z2 reprezintă independent CH2;
B, și B2 sunt independent selectați din grupul constând din OR24, OCOR25 și OC(=O)NR26R27 și atunci când B, este OR24 și Y este OH, H, aceștia pot să formeze un cetal sau acetal ciclic cu 6 membri;
Rv R2, R3, R4, R5, R7i R13, R14, R18, R19, R20, R21, R22, R26 și R27 sunt selectați din grupul constând din H, alchil, alchil substituit și arii și atunci când R, și R2 reprezintă alchil aceștia pot fi uniți pentru a forma un cicloalchil; și atunci când R3 și R4 reprezintă alchil aceștia pot fi uniți pentru a forma un cicloalchil;
Rg este metil;
Rg, R10, R16, R17, R24, R25 și R31 sunt selectați din grupul constând din H, alchil și alchil substituit;
R1V R12, R28, R30, R32 și R33 sunt selectați din grupul constând din H, alchil, alchil substituit, arii, arii substituit, cicloalchil și heterociclo;
R8 este hidrogen sau metil;
R15, ^23 Și R29sunt selectați din grupul constând din H, alchil, alchil substituit, arii, arii substituit, cicloalchil, heterociclo, R32C=O, R33SO2, hidroxi, O-alchil și O-alchil substituit; și hidrațri, solvații sau izomerii geometrici, optici și stereoizomerii corespunzători, acceptabili din punct de vedere farmaceutic.
O variantă preferată de realizare, conform primului aspect al invenției, consta în compuși cu formula V, în care,
RO 120340 Β1
X este O; și1
Y este O.
Sunt preferați, în special, compușii selectați din grupul constând din:3 [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihidroxi-5,5,7,9-tetrametil-16-[1-metil-2-(2-metil4-tiazolil)etenil]-1-aza-13(E)-ciclohexa-decen- 2,6-dionă;5 [1 S-[1 R*,3R*(E),7R*, 10S*;, 11 R*. 12R*, 16S*]]-7,11 -dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-
3- [1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-4-aza-17-oxabiciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dionă;7 [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihidroxi-8,8,10,12-tetrametil-3-[1metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-4-aza-17-oxabiciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dionă;9 [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*, 15R*(E)]]-4,8-dihidroxi-5,5,7,9,13-pentametil-16-[ 1 -metil-2-(2metil-4-tiazol i I )etenil]-1 -aza-13(Z)-ciclohexadecen-2,6-dionă;11 [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-3[1-metil-2-(2-hidroximetil-4-tiazolil)etenil]-4-aza-17-oxa-biciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dionă;13
Ș' [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihidroxi-5,5,7,9,13-pentametil-16-[1-metil-2-(2-15 h id roxi meti l-4-tiazoli I )eten i I]-1 -aza-13(Z)- ciclohexadecen-2,6-dionă.
Sunt, de asemenea, preferați compușii cu formula V selectați din grupul constând din:17 [1 S-[ 1 R*,3R*(E),7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16 S*]]-7,11 -dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-3-[1 -metil-2-(2-metil- 4-tiazolil)etenil]-4,13,17-trioxabiciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dionă;19 [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihidroxi-8,8,10,12-tetrametil-3-[1metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-4,13,17- trioxabiciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dionă;21 [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihidroxi-5,5,7,9,13-pentametil-16-[1-metil-2-(2metil-4-tiazolil)etenil]-1,10-dioxa-13-ciclohexadecen-2,6-dionă;23 [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*, 15R*(E)J] A8-dihidroxi-5,5,7,9-tetrametil-16-[1 -metil-2-(2-metil-
4- tiazolil)etenil]-1,10-dioxa-13-ciclohexadecen-2,6-dionă;25 [ 1 S-[ 1 R*,3R*(E),7R*, 1OS*, 11R*, 12R*. 16S*]]-7,11 -dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-3[1-metil-2-(2-metiM-tiazolil)etenil]-4,14,17-trioxabiciclo[14.1.0] heptadecan-5,9-dionă;27 [1 S-[1 R*,3R*(E), 7R*,10S*. 11 R*,12R*,16S*]]-7,11 -dihidroxi-8,8,10,12-tetrametil-3-[1 metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-4,14,17-trioxabiciclo[14.1.0] heptadecan-5,9-dionă;29 [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*, 15R*(E)]]-4,8-dihidroxi-5,5,7,9,13-pentametil-16-[1 -metil-2-(2metil-4-tiazolil)etenil]-1,11-dioxa~13-ciclohexadecen-2,6-dionă;31 [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihidroxi-5,5,7,9-tetrametil-16-[1-metil-2-(2-metil4-tiazolil)etenil]-1,11-dioxa-13-ciclohexadecen-2,6-dionă;33 [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-3[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-4,17-dioxabiciclo [14.1.0]heptadecan-9-onă;35 [1 S-[1 R*,3R*(E),7R*, 10S*. 11R*, 12R*, 16S*]]-7,11 -dihidroxi-8,8,10,12-tetrametil-3-[1 metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-4,17-dioxabiciclo [14.1.0]heptadecan-9-onă;37 [1 S-[1 R*,3R*(E),7R*, 10S*, 11R*. 12R*, 16S*]]-7,11 -dihidroxi-3,8,8,10,12-hexametil-3[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-4,17-dioxabiciclo [14.1.0]heptadecan-5,9-dionă;39 [1 S-[1 R*,3R*(E),7R*, 10S*, 11R*, 12R*. 16S*]]-7,11 -dihidroxi-3,8,8,10,12-pentametil-3[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-4,17-dioxabiciclo [14.1.0]heptadecan-5,9-dionă;41 [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*, 15R*(E)]]-4,8-dihidroxi-5,5,7,9,13,16-hexametil-16-[1 -metil-2-(2meti l-4-tiazolil)etenil]-1 -oxa-13-ciclohexadecen-2,6-dionă;43 [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)[]-4,8-dihidroxi-5,5,7,9,16-pentametil-16-[1-metil-2-(2meti l-4-tiazolil )etenil]-1 -oxa-13-ciclohexadecen-2,6-dionă;45 [1 S-[ 1 R*,3R*(E),7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-7,11 -dihidroxi-6,8,8,10,12-pentametil-3[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-4,17-dioxabiciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dionă;47 [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihidroxi-5,5,7,9-tetrametil-16-[1-metil-2-(2-metil4-tiazoli I )etenil]-1 -aza-13-ciclohexadecen-2,6-dionă;49
RO 120340 Β1 [ 1 S-[ 1 R*,3R*(E),7R*, 10S*, 11R*. 12R*. 16S*]]-7,11 -dih id roxi-4,8,8,10,12,16-hexametil·
3-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-4-aza-17-oxabiciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dionă;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihidroxi-4,8,8,10,12-pentametil-3[1 -metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-4-aza-17-oxabiciclo[14.1,0]heptadecan-5,9-dionă;
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihidroxi-1,5,5,7,9,13-hexametil-16-[1-metil-2-(2metil-4-tiazolil)etenil]-1 -aza-13-ciclohexadecen-2,6-dionă;
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihidroxi-1,5,5,7,9-pentametil-16-[1-metil-2-(2metil-4-tiazolil )etenil]-1 -aza-13-ciclohexadecen-2,6-dionă;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihidroxi-,8,8,10,12,16-pentametil-
3- [1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-13-aza-4,17-dioxabiciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dionă;
[1 S-[1 R*,3R*(E),7R*, 10S*, 11R*, 12R*. 16S*]]-7,11 -dihidroxi-8,8,10,12-tetrametil-3-[1 metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-13-aza-4,17-dioxabiciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dionă;
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihidroxi-5,5,7,9,13-pentametil-16-[1-metil-2-(2metil-4-tiazolil)etenil]-10-aza-1 -oxa-13-ciclohexadecen-2,6-dionă;
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihidroxi-5,5,7,9-tetrametil-16-[1-meti(-2-(2-metil-
4- tiazolil)etenil]-10-aza-1-oxa-13-ciclohexadecen-2,6-dionă;
[1 S-[ 1 R*,3R*(E),7R*, 10S*, 11 R*,12R*, 16S*]]-7,11 -dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-3[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-14-aza-4,17-dioxabiciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dionă;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihidroxi-8,8,10,12-tetrametil-3-[1metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-14-aza-4,17-dioxabiciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dionă;
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*, 15R*(E)]]-4,8-dihidroxi-5,5,7,9,13-pentametil-16-[1 -metil-2-(2metil-4-tiazolil)etenil]-11 -aza-1 -oxa-13-ciclohexadecen-2,6-dionă;
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihidroxi-5,5,7,9-tetrametil-16-[1 -metil-2-(2-metil4-tiazolil)etenil]-11-aza-1-oxa-13-ciclohexadecen-2,6-dionă;
[1S-[1R*,3R*,7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-N-fenil-7,11-dihidroxi-8,8,10,12,16pentametil-5,9-dioxo-4,17-dioxabiciclo[14.1.0]heptadecan-3-carboxamidă;
[1 S-[1 R*,3R*,7R*, 10S*, 11R*. 12R*, 16S*]]-N-fenil-7,11 -dihidroxi-8,8,10,12-tetrametil5,9-dioxo-4,17-dioxabiciclo [14.1.0]heptadecan-3-carboxamidă;
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*n-N-fenil-4,8-dihidroxi-5,5,7,9,13-pentametil-2,6-dioxo-1oxa-13-ciclohexadecen-16-carboxamidă;
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*]]-N-fenil-4,8-dihidroxi-5,5,7,9-tetrametil-2,6-dioxo-1-oxa13-ciclohexadecen-16-carboxamidă;
[1 S-[1 R*,3R*(E),7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-7,11 -dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-3[1 -metil-2-(2-metil-4-tîazolil) ciclopropil]-4,17-dioxabiciclo [14.1.0] heptadecan-5,9-dionă; și [1 S-[1R*,3R*(E),7R*,1 OS*, 11 R*,12R*,16S*]]-7,11-dihidroxi-8,8,10,12-tetrametil-3-[1-metil-2(2-metil-4-tiazolil)ciclopropil]-4,17-dioxabiciclo [14.1.0]heptadecan-5,9-dionă.
Preferată în mod special este [1S-[1R*,3R*(E),7R*, 10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11dihidroxi-,8,8,10,12,16-pentametil-3-[1 -metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-4-aza-17oxabiciclo[14.1.0] heptadecan-5,9-diona.
într-un alt aspect, invenția se referă la compuși cu formula:
RO 120340 Β1 în care
Q este selectat din grupul constând din:
R?
R7 este hidrogen sau metil; și 9
R este selectat din grupul constând din alchil și alchil substituit, în care, termenii alchil și alchil substituit sunt definiți ca mai sus în revendicarea 1; sau un hidrat, un promedica- 11 ment, un solvat, sau un izomer geometric, optic, sau un stereoizomer corespunzător, acceptabil din punct de vedere farmaceutic. 13 într-o variantă de realizare conform celui de-al doilea aspect al invenției, sunt preferați compușii, în care, Q este15
R7 este metil și R este metil sau hidroximetil.
Preferată, în mod special, este [1S-[1R‘,3R‘(E),7R‘, 10S‘,11R‘,12R*,16S‘]]-7,11-21 dihidroxi-,8,8,10,12,16-penta-metil-3-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-4-aza-17oxabiciclo[14.1.0] heptadecan-5,9-diona, sau un hidrat, un promedicament, un solvat, sau 23 un stereoizomer al acestuia, acceptabil din punct de vedere farmaceutic.
Conform unui al treilea aspect, invenția se referă la un compus cu formula:25
sau un hidrat, un promedicament, un solvat, sau un izomer geometric, optic sau un stereo- 35 izomer corespunzător, acceptabil din punct de vedere farmaceutic.
Un alt obiect al invenției se referă la utilizarea compușilor de mai sus la fabricarea 37 unui medicament pentru tratamentul cancerului.
în continuare, sunt prezentate definițiile diferiților termeni utilizați pentru a descrie pre- 39 zenta invenție. Aceste definiții se aplică la termeni care sunt utilizați în întreaga descriere, atâta timp cât nu se menționează altfel, fie individual fie ca parte a unui grup mai mare. 41
Termenul alchil se referă la grupări hidrocarbonate nesubstituite, cu catenă liniară sau ramificată, cu 1 până la 20 atomi de carbon, de preferință 1 la 7 atomi de carbon. Expre- 43 sia alchil inferior se referă la grupări alchil nesubstituite, cu 1 până la 4 atomi de carbon.
Termenul alchil substituit se referă la o grupare alchil substituită, de exemplu, cu 45 unu până la patru substituenți, cum ar fi, halogen, trifluorometil, trifluorometoxi, hidroxi, alcoxi, cicloalchiloxi, heterociclooxi, oxo, alcanoil, ariloxi, alcanoiloxi, amino, alchilamino, arii- 47 amino, aralchilamino, cicloalchilamino, hetero-cicloamino, amine disubstituite în care 2
RO 120340 Β1 substituenți amino sunt selectați dintre alchil, arii sau aralchil, alcanoilamino, aroilamino, aralcanoilamino, alcanoilamino substituit, arilamino substituit, aralcanoilamino substituit, tiol, alchiltio, ariltio, aralchiltio, cicloalchiltio, heterociclotio, alchiltiono, ariltiono, aralchiltiono, alchil-sulfonil, arilsulfonil, aralchilsulfonil, sulfonamido (de exemplu, SO2NH2), sulfonamido substituit, nitro, ciano, carboxi, carbamil (de exemplu, CONH2), carbamil substituit (de exemplu, CONH-alchil, CONH-aril, CONH-aralchil sau cazuri în care există doi substituenți la azot, selectați dintre alchil, arii sau aralchil), alcoxicarbonil, arii, arii substituit, guanidino și heterociclo, cum ar fi, indolil, imidazolil, furii, tienil, tiazolil, pirolidil, piridil, pirimidil etc. Când se menționează că substituentul este în continuare substituit, acesta este substituit cu halogen, alchil, alcoxi, arii sau aralchil.
Termenul halogen sau halo se referă la fluor, clor, brom și iod.
Termenul arii se referă la grupări hidrocarbonate aromatice, monociclice sau biciclice, având 6 până la 12 atomi de carbon în ciclu, cum ar fi grupări fenil, naftil, difenil și difenil, care fiecare pot fi substituite.
Termenul aralchil se referă la o grupare arii legată direct printr-o grupare alchil, cum ar fi benzii.
Termenul arii substituit se referă la o grupare arii substituită, de exemplu, cu unu până la patru substituenți, cum ar fi alchil, alchil substituit, halogen, trifluorometoxi, trifluorometil, hidroxi, alcoxi, cicloalchiloxi, heterociclooxi, alcanoil, alcanoiloxi, amino, alchilamino, aralchilamino, cicloalchilamino, heterocicloamino, d/-alchilamino, alcanoilamino, tiol, alchiltio, cicloalchiltio, heterociclotio, ureido, nitro, ciano, carboxi, carboxialchil, carbamil, alcoxicarbonil, alchiltiono, ariltiono, alchilsulfonil, sulfonamido, ariloxi etc. Substituentul poate fi în continuare substituit cu halogen, hidroxi, alchil, alcoxi, arii, arii substituit, alchil substituit sau aralchil.
Termenul cicloalchil se referă la sisteme hidrocarbonate ciclice saturate, opțional substituite, conținând, de preferință, 1 până la 3 cicluri și 3 până la 7 atomi de carbon în ciclu, care poate fi condensat cu un carbociclu C3-C7 nesaturat. Exemple de astfel de grupări includ: ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil, ciclooctil, ciclodecil, ciclododecil și adamantil. Exemple de substituenți includ una sau mai multe grupări alchil, așa cum s-a descris mai sus, sau una sau mai multe grupări descrise mai sus ca substituenți alchil.
Termenii heterociclu, heterociclic și heterociclo se referă la o grupare ciclică aromatică sau nearomatică, total saturată sau nesaturată, opțional substituită, care este, de exemplu, un sistem monociclic cu 4 până la 7 atomi, biciclic cu 7 până la 11 atomi, sau triciclic cu 10 până la 15 atomi, care are cel puțin un heteroatom în cel puțin un ciclu care conține atomi de carbon. Fiecare ciclu al grupării heterociclice care conține un heteroatom poate avea 1,2 sau 3 heteroatomi selectați dintre atomi de azot, atomi de oxigen și atom de sulf, în care heteroatomii de azot și sulf pot fi, de asemenea, opțional oxidați și heteroatomii de azot potfi opțional cuaternizați. Gruparea heterociclică poate fi atașată la oricare heteroatom sau atom de carbon.
Exemple de grupări heterociclice monociclice includ pirolidinil, pirolil, in-dolil, pirazolil, oxetanil, pirazolinil, imidazolil, imidazolinil, imidazolidinil, oxazolil, oxazolidinil, izoxazolinil, izoxazolil, tiazolil, tiadiazolil, tiazolidinil, izotiazolil, izo-tiazolidinil, furii, tetrahidrofuril, tienil, oxadiazolil, piperidinil, piperazinil, 2-oxopiperazinil, 2-oxopiperidinil, 2-oxopirolidinil, 2-oxazepinil, azepinil, 4-piperidonil, piridil, N-oxo-piridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, tetrahidropiranil, tetrahidrotio-piranil, tetrahidrotiopiranil sulfonă, morfolinil, tiomorfolinil, tiomorfolinil sulfoxid, tiomorfolinil sulfonă, 1,3-dioxolan și tetrahidro-1,1 -dioxotienil, dioxanil, izotiazolidinil, tietanil, tiiranil, triazinil și triazolil, etc.
RO 120340 Β1
Exemple de grupări heterociclice biciclice includ benzotiazolil, benzox-azolil, benzo- 1 tienil, chinuclidinil, chinolinil, chinolinil-N-oxid, tetrahidroizochinolinil, izochinolinil, benzimidazolil, benzopiranil, indolizinil, benzofuril, cromonil, cumarinil, cinolinil, chinoxalinil, indazolil, 3 pirolopiridil, furopiridinil (cum ar fi, furo[2,3-c]piridinil, furo[3,1 -bjpiridinil] sau furo[2,3-b]piridinil), dihidroizoindolil, dihidrochinazolinil (cum ar fi, 3,4-dihidro-4-oxochinazolinil), benzizotia- 5 zolil, benzizoxazolil, benzodiazinil, benzofurazanil, benzotiopiranil, benzotriazolil, benzpirazolil, dihidrobenzofuril, d/-hidrobenzotienil, dihidrobenzotiopiranil, dihidrobenzotiopiranil sul- 7 fonă, dihidrobenzopiranil, indolinil, izocromanil, izoindolinil, naftiridinil, ftalazinil, piperonil, purinil, piridopiridil, chinazolinil, tetrahidrochinolinil, tienofuril, tienopiridil, tienotienil etc. 9
Exemple de substituenți includ una sau mai multe grupări alchil, așa cum s-a descris mai sus, sau una sau mai multe grupări descrise mai sus ca substituenți alchil. De ase- 11 menea, sunt incluse heterocicluri mai mici, cum ar fi, epoxizi și aziridine.
Termenul heteroatomi include oxigen, sulf și azot. 13
Compușii cu formula V pot forma săruri cu metale alcaline, cum ar fi sodiu, potasiu și litiu, cu metale alcalino-pământoase, cum arfi calciu și magneziu, cu bazee organice, cum 15 ar fi diciclohexilamina, tributilamina, piridină și aminoacizi, cum arfi arginina, lizina etc. Astfel de săruri potfi obținute, de exemplu, prin schimbul protonilor acidului carboxilic, dacă aceștia 17 conțin un acid carboxilic, în compușii cu formula V cu ionul dorit, într-un mediu în care precipită sarea, sau într-un mediu apos urmat de evaporare. Alte săruri pot fi obținute în modul 19 cunoscut de specialiștii în domeniu.
Compușii cu formula V formează săruri cu o varietate de acizi organici și anorganici. 21 Astfel de săruri includ pe cele formate cu acid clorhidric, acid bromhidric, acid metansulfonic, acid hidroxietansulfonic, acid sulfuric, acid acetic, acid trifluoracetic, acid maleic, acid ben- 23 zensulfonic, acid toluensulfonic și alții (de exemplu, nitrați, fosfați, borați, tartrați, citrați, succinați, benzoați, ascorbați, salicilați și altele). Aceste săruri sunt obținute prin reacția unui 25 compus cu formula V, cu o cantitate echivalentă de acid, într-un mediu în care precipită sarea, sau într-un mediu apos, urmată de evaporare. 27 în plus, se formează zwiterioni ( săruri interne).
Compușii cu formula V pot fi și sub formă de promedicament. Orice compus care va 29 fi transformat in vivo în agent bioactiv (adică, compusul cu formula V) este un promedicament în sensul prezentei invenții. 31
De exemplu, compușii cu formula V pot forma un fragment ester carboxi-lat. Ester carboxilații sunt obținuți, în mod convenabil, prin esterificarea oricărei funcțiuni de acid carbo- 33 xilic care se găsește în structura(ile) ciclului descris.
Sunt bine cunoscute în stadiul tehnicii diferite forme de promedicamente. De 35 exemplu, pentru astfel de derivați promedicament, vezi:
a) Desiqn ofProdrugs, ed.H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) și Methodsin Enzymoloqy, 37 voi. 42, pag. 309-396, ed. K. Widder, etc (Acamedic Press, 1985);
b) A Textbook of Drug Desiqn and Development, ed. Krosgaard-Larsen și 39
H. Bundgaard, cap. 5, Design and Application of Prodrugs, H. Bundgaard, pag.113-191 (1991); 41
c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);
d) H. Bundgaard, etc, Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); și 43
e) N. Kakeya, etc, Chem Phar. Bull, 32, 692 (1984).
în plus, trebuie înțeles că solvații (de exemplu, hidrații) compușilor cu formula V sunt, 45 de asemenea, incluși în sfera de protecție a prezentei invenții. Metodele de obținere a solvaților sunt, în general, cunoscute în domeniu. 47
RO 120340 Β1
Compușii cu formula V sunt agenți de stabilizare a microtubulilor. Ei sunt, prin urmare, utili în tratamentul diferitelor forme de cancer, sau alte boli proliferative anormale, incluzând (dar fără să se limiteze la) următoarele:
- carcinom, incluzând cel de vezică, sân, colon, rinichi, ficat, plămân, ovar, pancreas, stomac, col, tiroidă și piele; incluzând carcinomul celulei scuamoase;
- tumori hematopoietice ale liniei limfoide, incluzând leucemia, leucemia limfocitară acută, leucemia limfoblastică acută, limfomul celulei B, limfomul celulei T, limfomul Hodgkins, limfomul non-Hodgkins, limfomul celulei păroase și imfomul Burketts ;
- tumori hematopoietice ale liniei mieloide, incluzând leucemiile mielogenoase acute și cronice și leucemia promielocitică;
- tumori de origine mezenchimală, incluzând fibrosarcomul și rabdomioscarcomul;
- alte tumori, incluzând melanomul, seminomul, tetrato-carcinomul, neuroblastomul și gliomul;
- tumori ale sistemului nervos central și periferic, incluzând astrocitomul, neuroblastomul, gliomul și neurinomul;
- tumori de origine mezenchimală, incluzând fibrosarcomul, rabdomioscaromul și osteosarcomul;
- alte tumori, incluzând melanomul, xenoderma pigmentosum, kerato-actantomul, seminomul, cancerul folicular tiroidian și teratocarcinomul.
Compușii cu formula V pot să inhibe, de asemenea, angiogenezele tumorale, afectând astfel proliferarea celulară anormală. Astfel de proprietăți de antiangiogeneză a compușilor cu formula V pot fi utile în tratamentul anumitor forme de orbire legate de vascularizarea retinei, artrite, în special, artrite inflamatorii, scleroza multiplă , restenoza și psoriazisul.
Compuși cu formula V pot induce sau inhiba apoptoza, un proces de moarte fiziologică a celulei, critic pentru dezvoltarea normală și homeostază. Alterarea căilor apoptotice contribue la patogeneza unei varietăți de afecțiuni umane. Compușii cu formula V, ca modulatori ai apoptozei, sunt utili în tratamentul unei varietăți de afecțiuni umane cu aberații în apoptoză, incluzând cancerul (în mod special, dar fără să se limiteze la, limfoame foliculare, carcinoame cu mutații p53, tumori ale sânului dependente de hormoni, prostrată și ovar și leziuni pre-canceroase, cum ar fi polipozele adenomatoase), infecții virale (incluzând, dar fără să se limiteze la, virusul herpesului, poxvirusuri, virusul Epstein-Barr, virusul Sindbis și adenovirusul), afecțiuni autoimune (incluzând, fără să se limiteze la, lupus eritematos sistemic, glomerulonefrite imunomediate, artrita reumatoidă, psoriazisul, afecțiunile inflamatoare abdominale și diabetul zaharat autoimun), disfuncții neurodegenerative (incluzând, dar fără să se limiteze la, boala lui Alzheimer, demența legată de SIDA, boala lui Parkinson, scleroza laterală amiotrofică, retinitis pigmentosa, atrofia musculară a coloanei și degenerarea cerebeloasă), SIDA, sindromul mielodisplazic, anemia aplastică, afecțiuni ischemice asociate infarcturilor de miocard, accidentele vasculare și vătămările datorate reperfuziei, aritmie, ateroscleroză, afecțiuni ale ficatului induse de toxine sau de alcool, afecțiuni hematologice (incluzând, fără să se limiteze la, anemia cronică și anemia aplastică), afecțiuni degenerative ale mușchilor scheletici (incluzând, fără să se limiteze la, osteoporoză și artrită), rinosinuzite cu sensibilitate la aspirină, fibroze cistice, scleroză multiplă, afecțiuni ale rinichiului și durerea canceroasă.
Compușii conform invenției sunt utili și în combinație cu agenți cunoscuți anticanceroși și citotoxici și în tratamente, incluzând radiație. Dacă sunt formulați ca doză fixă, astfel de produși de combinație folosesc compușii conform invenției în intervale de dozaj descrise în continuare și alt agent activ farmaceutic în intervalul de dozaj acceptat. Compușii cu formula V pot fi utilizați secvențial cu agenți cunoscuți anticancer sau citotoxic și de tratament, incluzând radiația, când o formulare de combinație este neadecvată. Utile, în mod special, sunt combinațiile de medicament citotoxic în care al doilea medicament ales acționează într-o fază diferită a ciclului celulei, de exemplu faza S, față de compușii cu formula V care își exercită efectele în faza G2-M.
RO 120340 Β1
Exemple. Inhibitori ai timidilat sintazei, 1 agenți de legare transversală a ADN inhibitori ai topoizomerazei I și II 3 agenți de alchilare ai ADN inhibitori ai ribonucleozid reductazei 5 factori citotoxici, de exemplu TNF-alfa sau
Inhibitori ai factorului de creștere, de exemplu, HER 2 receptor MAB. 7 Compușii conform invenției pot exista sub formă de izomeri optici, geometrici și stereoizomeri. în prezenta invenție sunt incluși toți acești izomeri și amestecurile acestora. 9
Compușii conform invenției pot fi formulați cu un purtător farmaceutic sau diluant pentru administrare orală, intravenoasă sau subcutanată. Compoziția farmaceutică poate fi for- 11 mulată în mod clasic folosind purtători solizi sau lichizi, diluanți și aditivi corespunzători modului de administrare dorit. Oral, compușii pot fi administrați sub formă de tablete, capsule, 13 granule, pulberi etc. Compușii sunt administrați într-un interval de dozare de aproximativ 0,05 la 200 mg/kg/zi, de preferință mai puțin de 100 mg/kg/zi, într-o singură doză sau împărțit în 15 2 până la 4 doze.
Compușii cu formula V sunt preparați prin următoarele scheme. 17
Schema 1 19
CHO a OHC-γ^ OH O 21 23
V» VII VH IX
J OP, 0 XI * r OP, o XII 25 27
Ic OPi O xin 29 31
XV -----i XVI “ΛΧηο —< xvu 33 35
XVI* - -r - -ws XX HHRw 37 39
XM X»
V (O este o grupare etilen) V (Q este o grupare oxiran)
RO 120340 Β1 în care R3, R4, R5, R6, Rs și R,5 au semnificațiile de mai sus și P1 este o grupare protectoare a oxigenului.
Compușii cu formula V în care W este NR15 și X este O pot fi preparați ca în schema 1. Un compus cu formula XII, în care P, este o grupare protectoare a oxigenului, cum ar fi t-butildimetilsilil, poate fi preparat dintr-un compus cu formula VI prin metode cunoscute (adică, Nicolaou, K.C., etc., Angew. Chem. Int. Ed. Enql., (1997) 36, 166-168). Reacția aldolică a unui compus cu formula XII și un compus cu formula XIV conduce la un compus cu formula XIII. Compusul cu formula XIV poate fi preparat prin metode cunoscute (adică, Schinzer, D., etc., Eur. Chem. Chron., (1996) 1, 7-10). O aldehidă cu formula XVIII poate fi preparată dintr-un compus cu formula XV, în modul prezentat în schema 1, sau folosind metode cunoscute (adică, Tailor, RE., etc., Tetrahedron Lett., (1997), 38, 2061-2064). Un compus cu formula XIX poate fi preparat dintr-un compus XVIII prin tratare cu o amină folosind condiții de deshidratare, cum ar fi acid p-toluensulfonic, catalitic și îndepărtarea azeotropă a apei. Un compus cu formula XX poate fi preparat dintr-un compus cu formula XIX prin tratare cu un reactant de alchilare, cum ar fi bromură de alilmagneziu. Un compus cu formula XXI poate fi preparat din compușii cu formulele XIII și XX, cu agenți standard de cuplare a legăturii amidice (adică, DCC, BOP, EDC/HOBT, PyBrOP). Un compus cu formula XXII poate fi preparat dintr-un compus cu formula XXI prin metateză cu închidere de ciclu, folosind fie catalizatori Grubbs (RuCI2 (= CHPh)(PCY3)2; vezi Grubbs, R.H.,etc., Angew. Chem. Int. Ed. Engl.·, (1995) 34, 2039), fie Schrock (vezi Schrock, R.R., etc., J. Am. Chem. Soc, (1990) 112, 3875). Deprotejarea unui compus cu formula XXI folosind, de exemplu, când P3 este o grupare t-butildimetilsilil, acid fluorhidric în acetonitril sau fluorură de tetra-nbutil amoniu, în THF, conduce la un compus cu formula V, în care Q este o grupare etilen, W este NR15, X este O și R3, R4, R5, R6 sunt definiți ca mai sus. Epoxidarea regioselectivă a unui compus cu formula V, în care Q este o grupare etilen, folosind dimetildioxiran, conduce la un compus cu formula V, în care Q este o grupare oxiran, W este NR15, X este O, și R3, R4, R5, R15 sunt definiți ca mai sus.
Schema 2
Λχζ*’SZ oo
XXIII XXIVVIU
Alternativ, un compus cu formula VIII poate fi preparat prin reacția unui compus cu formula XXIII cu magneziu și o clorură acidă (R5CH2COCI) cu obținerea unui compus cu formula XXIV (vezi, de exemplu: Heatcock, C; etc., J.Org. Chem., 1990, 55, 1114-1117), urmată de ozonoliză cu obținerea unui compus cu formula VIII, așa cum se prezintă în schema 2.
Schema 3
ΛΓ —
Me H
XXV»
XXVIII
RO 120340 Β1
Alternativ, un compus cu formula XIV poate fi preparat în modul prezentat în schema 3. Reacția unui compus cu formula XXV și pseudoefedrina conduc la un compus cu formula XXVI. Un compus cu formula XXVII poate fi preparat dintr-un compus cu formula XXVI, prin alchilare cu o halogenură de pentenil, cum arfi 5-brompentena, conform metodei lui Meyers (adică, Meyers.A.; J. Am. Chem. Soc., 1994,116,9361-9362). Un compus cu formula XXVIII poate fi preparat dintr-un compus cu formula XXVII cu un agent de reducere, cum ar fi borohidrura de pirolidinil litiu. Oxidarea unui compus cu formula XXVIII, folosind de exemplu clorocromat de piridiniu, conduce la un compus cu formula XIV. Transformarea directă a unui compus cu formula XXVII într-un compus cu formula XIV poate fi realizată cu un agent de reducere, cum ar fi hidrura de litiu și trietoxialuminiu.
Schema 4
Alternativ, un compus cu formula XX poate fi preparat din alilglicină, așa cum se prezintă în schema 4. Alilglicină poate fi N-protejată folosind metode cunoscute în domeniu pentru a da un compus cu formula XXIX, în care P2 este o grupare protectoare la N, adecvată, cum arfi t-butiloxicarbonil. Opțional, când R29 nu este hidrogen, un compus cu formula XXX poate fi preparat dintr-un compus cu formula XXIX prin alchilare cu o halogenură de alchil, în prezența unei baze, cum arfi hidrura de sodiu. Un compus cu formula XXXI poate fi preparat dintr-un compus cu formula XXX folosind Ν,Ο-dimetilhidroxilamină și agenți de cuplare standard, cum ar fi EDCI și HOBT. Un compus cu formula XXXII poate fi preparat dintr-un hidroxamat XXXI, prin tratare cu un reactant organometalic, cum ar fi o halogenură de alchil sau arilmagneziu. Reacția Wittig a unui compus cu formula XXXII conduce la un compus cu formula XXXIII (reactantul Wittig este preparat așa cum se prezintă în: Danishefsky, S.E.; etc., J. Orq. Chem., 1996,61,7998-7999). Deprotejarea N unui compus cu formula XXXIII, folosind metode cunoscute în domeniu, conduce la un compus cu formula XX.
a
RnCH2POPte
Schema 5
NRisPj
V (Q este o grupare etilen)
RO 120340 Β1
Un compus cu formula V, în care W este NR15, X este oxigen și G este o olefină 1,2disubstituită, poate fi preparat așa cum se prezintă în schema 5. Un compus cu formula
XXXV poate fi preparat prin reacția Wittig a unui compus cu formula XXXII. Un compus cu formula XXXIV poate fi preparat prin procedee cunoscute în domeniu. Un compus cu formula
XXXVI poate fi preparat prin deprotejarea N unui compus cu formula XXXV, folosind metode cunoscute în domeniu. Un compus cu formula XXXVII poate fi preparat prin reacția de cuplare a unui compus cu formula XXXVI cu un compus cu formula XIII folosind agenții de cuplare standard, cum ar fi EDCI și HOBT. Un compus cu formula XXXVIII poate fi preparat dintr-un compus cu formula XXXVII, prin metode descrise în schema 1 pentru prepararea unui compus cu formula XXII. Folosind metode descrise în schema 1 (etapele o și p), un compus cu formula XXXVIII poate fi transformat în compuși cu formula V, în care W este NR15, X este oxigen și G este o olefină 1,2-di-substituită.
Schema 6
Un compus cu formula V, în care atât W, cât și X sunt oxigen și G este o olefină 1,2disubstituită, poate fi preparat așa cum se prezintă în schema 6. Un compus cu formula XXXX poate fi preparat dintr-un compus cu formula XXXIX, prin tratare cu un agent de alilare, cum arfi bromură de alilmagneziu. Compusul cu formula XXXX, purenantiomeric, poate fi preparat cu ajutorul reactivilor chirali (vezi, de exemplu: Taylor, RE.; etc., Tetrahedron Lett., 1997, 38, 2061-2064; Nicolaou, K.C.; etc., Anqew. Chem. Int. Ed, Enql., 1997, 36,166-168, Keck, G, etc., J. Am. Chem. Soc, 1993, 115, 8467). Un compus cu formula XXXXI poate fi preparat din compușii cu formula XXXX și XIII, folosind metode de esterificare standard, cum ar fi DCC și DMAP. Un compus cu formula XXXXII poate fi preparat dintr-un compus cu formula XXXXI prin metateza olefinică cu închidere de ciclu, după cum se descrie în schema 1 pentru prepararea unui compus cu formula XXII. Compușii cu formula V, în care atât W cât și X sunt oxigen și G este o olefină 1,2-disubstituită, pot fi preparați dintr-un compus cu formula XXXXII prin deprotejare (în care, Q este o grupare etilen) și dacă se dorește epoxidarea (în care, Q este o grupare oxiran) așa cum s-a descris mai sus.
RO 120340 Β1
XXXXIII
XXXXV!
V (Q este o grupare etllen)
Un compus cu formula V, în care atât W cât și X sunt oxigen și G este alchil, alchil 19 substituit, arii, heteroaril, bicicloaril, sau bicicloheteroaril, poate fi preparat așa cum se prezintă în schema 7. Un compus cu formula XXXXIV poate fi preparat prin alilarea unui compus 21 cu formula XXXXIII, în care G este alchil, alchil substituit, arii, heteroaril, dicicloaril, sau dicicloheteroaril, prin reacție cu un reactant de alilare, cum ar fi bromură de alilmagneziu. Un 23 compus cu formula XXXXV poate fi preparat dintr-un compus cu formula XXXXIV prin esterificare cu un compus cu formula XIII folosind, de exemplu, DCC și DMAP. Un compus cu for- 25 mula XXXXVI poate fi preparat dintr-un compus cu formula XXXXV prin metateză cu închidere de ciclu în modul descris mai sus. Procedând ca în procedeele schițate mai sus în 27 schema 1, un compus cu formula XXXXVI poate fi transformat în compuși cu formula V prin deprotejare și epoxidare ulterioară. 29
V o
XXXXIII
HBk xxxxvu
c
O OH O
V (Q este o grupare etilen)
OH 0
V (Q este o grupare oxiran)
RO 120340 Β1
Un compus cu formula V, în care W este NR15, X este oxigen și G este alchil, alchil substituit, arii, heteroaril, bicicloarit, sau bicicloheteroaril poate fi preparat conform schemei 8. Un compus cu formula XXXXVII poate fi preparat prin reacția unui compus cu formula XXXXIII, în care G este alchil, alchil substituit, arii, heteroaril, dicicloaril, sau dicicloheteroaril și o amină, în condiții de deshidratare. Un compus cu formula XXXXVIII poate fi preparat dintr-un compus cu formula XXXXVII prin tratare cu un agent de alilare, cum ar fi bromura de alilmagneziu. Un compus cu formula XXXXIX poate fi preparat dintr-un compus cu formula XXXXVIII și un compus cu formula XIII prin tehnici standard de cuplare la legătura amidică folosind, de exemplu EDCI și HOBT. Un compus cu formula L poate fi preparat dintr-un compus cu formula XXXXIX, prin metateză cu închidere de ciclu, așa cum s-a descris mai sus. Procedând ca în procedeele prezentate mai sus în schema 1, un compus cu formula L poate fi transformat în compuși cu formula V prin deprotejare și epoxidare ulterioară.
UV V
O OH O
V ?12
Un compus cu formula V, în care X este oxigen, W este NR15, și G este I
O '/ și D este selectat din grupul constând din NR28R29, NR30COR31 și heterociclu saturat (adică, piperidinil, morfolinil, piperazinil, etc.) poate fi preparat așa cum se prezintă în schema 9. Un compus cu formula LI poate fi preparat dintr-un compus cu formula XXXII prin aminare reductivă, folosind o amină primară sau secundară și un agent de reducere, cum ar fi triacetoxiborohidrura de sodiu. Compușii cu formulele LIII, LIV și V pot fi apoi preparați prin procedeele descrise în schema 1.
RO 120340 Β1
Schema 10
O OP, o o OPj o
LVII V
Alternativ, un compus cu formula V, în care X este oxigen, W este oxigen sau NR15 sau oxigen, și G este
și D este selectat din grupul constând din NR28R29, NR30COR31 și heterociclu saturat (adică, piperidinil, morfolinil, piperazinil, etc.) poate fi preparat dintr-un compus cu formula V, așa cum se prezintă în schema 10. Un compus cu formula V poate fi transformat într-un compus cu formula LV prin protejarea grupărilor hidroxil cu grupări protectoare adecvate, cum ar fi t-butildimetilsilil. Un compus cu formula LVI poate fi preparat dintr-un compus cu formula LV prin ozonoliză. Tratarea unui compus cu formula LVI cu o amină și un agent de reducere, cum ar fi triacetoxi-borohidrura de sodiu, conduce la un compus cu formula LVII. îndepărtarea grupărilor protectoare dintr-un compus cu formula LVII, de exemplu, cu acid fluorhidric, conduce la un compus cu formula V, în care X este oxigen, W este NR15 sau oxigen și G este ?12
RO 120340 Β1
Un compus cu formula V, în care W este NR15, X este oxigen, și G este
poate fi preparat conform schemei 11. Un compus cu formula LVI11 poate fi preparat dintr-un compus cu formula XXX prin tratare cu o amină și agenți standard de cuplare la o legătură amidică, cum ar fi EDCI și HOBT. Un compus cu formula LX poate fi preparat dintr-un compus cu formula LVIII prin Deprotejarea N, folosind, de exemplu, acid trifluoracetic, când P2 este o grupare t-butiloxicarbonil, urmată de cuplarea compușilor cu formulele LIX și XIII folosind agenți standard de cuplare la legătura amidică, cum arfi EDCI și HOBT. Un compus cu formula LXI poate fi preparat dintr-un compus cu formula LX prin metateză cu închidere de ciclu. Un compus cu formula V poate fi preparat dintr-un compus cu formula LXI procedând conform schemei 1.
Schema 12
Un compus cu formula V, în care W este oxigen, X este oxigen și G este
poate fi preparat conform schemei 12. Un compus cu formula LXII poate fi preparat din alilglicină, prin tratare cu acid azotos. Un compus cu formula LXIII poate fi preparat dintr-un compus cu formula LXII prin tratare cu o amină și agenți standard de cuplare a legăturii amidice, cum arfi EDCI și HOBT. Un compus cu formula LXIV poate fi preparat din compușii cu formulele LXIII și XIII, folosind agenți standard de cuplare a legăturii amidice, cum ar fi EDCI și HOBT. Un compus cu formula LXV poate fi preparat dintr-un compus cu formula LXIV prin metateză cu închidere de ciclu. Un compus cu formula V poate fi preparat dintr-un compus cu formula LXV conform schemei 1.
RO 120340 Β1
Schema 13
Compușii cu formula V, în care G este o grupare etil 1,2-disubstituită, pot fi preparați dintr-un compus cu formula V, în care G este o grupare etilen 1,2-disubstituită, prin hidrogenare cu un catalizator, cum ar fi paladiu pe cărbune, așa cum se prezintă în schema 13. în plus, compușii cu formula V, în care G este o grupare ciclopropil 1,2-disubstituită, pot fi preparați dintr-un compus cu formula V, în care G este o grupare etilen 1,2-disubstituită, prin ciclopropanare cu diiodmetan și zinc-cupru, așa cum se prezintă în schema 4.
Schema 14
O oh o v
Un compus cu formula V, în care Z1 este oxigen, poate fi preparat așa cum se prezintă în schema 14. Un compus cu formula LXVII poate fi preparat dintr-un a/fa-hidroxi ester 39
LXVI și un 3-buten-1-il-trifluorometansulfonat (sau cu o bromură de 3-butenil și triflat de argint). Un compus cu formula LXVII poate fi redus cu un agent de reducere, cum ar fi hidrură 41 de diizobutil aluminiu, cu obținerea unui compus cu formula LXVIII. Alternativ, un compus cu formula LXVIII poate fi obținut dintr-un compus cu formula LXVII printr-un procedeu în două 43 etape care presupune reducerea cu borohidrură de litiu și oxidarea cu clorocromat de piridiniu. Acest compus cu formula LXVIII poate înlocui un compus cu formula XIV în schema 45 1 cu obținerea unui compus cu formula LXIX. Obținerea, în continuare, a compusului LXIX, așa cum s-a descris mai sus, conduce la un compus cu formula V în care este oxigen. 47
RO 120340 Β1
LXXII Rn
Schema 15
O OH O
V în mod similar, un compus cu formula V, în care Z, este NR23, poate fi preparat așa cum se prezintă în schema 15. Un compus cu formula LXXI poate fi preparat dintr-un alfaamino ester LXX și o bromură de 3-buten-1-il. Un compus cu formula LXXI poate fi redus cu un agent de reducere, cum ar fi hidrura de diizobutil aluminiu, cu obținerea unui compus cu formula LXXII. Alternativ, un compus cu formula LXXII poate fi obținut dintr-un compus cu formula LXXI printr-un procedeu în două etape, care presupune reducerea cu borohidrură de litiu și oxidarea cu clorocromat de piridiniu. Acest compus cu formula LXXII poate înlocui un compus cu formula XIV în schema 1 cu obținerea unui compus cu formula LXXIII. Obținerea, în continuare, a compusului cu formula LXXIII, așa cum s-a descris mai sus, conduce la un compus cu formula V, în care Z, este NR23.
Schema 16
XII
Un compus cu formula V, în care Z2 este oxigen, poate fi preparat așa cum se prezintă în schema 16. Un compus cu formula LXXV poate fi preparat dintr-un beta-hidroxi ester LXXIV și un agent de alilare cum ar fi bromura de alil (sau o bromură de alil și triflat de argint). Un compus cu formula LXXV poate fi redus cu un agent de reducere, cum ar fi hidrura de diizobutil aluminiu cu obținerea unui compus cu formula LXXVI. Alternativ, un compus cu formula LXXVI poate fi obținut dintr-un compus cu formula LXXV printr-un procedeu în două etape, care presupune reducerea cu borohidrură de litiu și oxidarea cu clorocromat de piridiniu. Acest compus cu formula LXXVI poate înlocui un compus cu formula XIV în schema 1 cu obținerea unui compus cu formula LXXVII. Obținerea, în continuare, a compusului LXXVII în modul descris mai sus conduce la un compus cu formula V, în care Z2 este oxigen.
RO 120340 Β1
Schema 17
Xlt în mod similar, un compus cu formula V în care Z2 este NR23 poate fi preparat așa 13 cum se prezintă în schema 17. Un compus cu formula LXXIX poate fi preparat dintr-un betaamino ester LXXVII! și un agent de alilare, cum ar fi bromură de alil. Un compus cu formula 15 LXXIX poate fi redus cu un agent de reducere, cum ar fi hidrura de diizobutil aluminiu, cu obținerea unui compus cu formula LXXX. Ca variantă, un compus cu formula LXXX poate 17 fi obținut dintr-un compus cu formula LXXIX printr-un procedeu în două etape, care presupune reducerea cu borohidrură de litiu și oxidarea cu clorocromat de piridiniu. Acest compus 19 cu formula LXXX poate înlocui un compus cu formula XIV în schema 1 cu obținerea unui compus cu formula LXXXI. Obținerea, în continuare, a compusului LXXXI, așa cum s-a des- 21 cris mai sus, conduce la un compus cu formula V în care Z2 este NR23.
Schema 18
Rs
OP4 o
LXXX1II «s
Un compus cu formula V, în care W este oxigen sau NR15 și Y este Η, H, poate fi preparat așa cum se prezintă în schema 18. Un compus cu formula V poate fi transformat39 într-un compus cu formula LXXXI I, în care P4 și P5 sunt grupări de protejare a hidroxilului, prin tratare cu un reactant, cum ar fi triflat de f-butildimetilsilil. Un compus cu formula LXXXI 1141 poate fi preparat dintr-un compus cu formula LXXXII prin tratare cu un reactant Lawesson.
Un compus cu formula LXXXIV poate fi preparat dintr-un compus cu formula LXXXI II folosind43 un agent de reducere, cum ar fi hidrura de tri-n-butilstaniu, când W este oxigen, sau prin tratare cu iodură de metil și borohidrură de sodiu, când W este NR15. îndepărtarea grupărilor 45 protectoare dintr-un compus cu formula LXXXIV, folosind, de exemplu, acid fluorhidric, când
P4 și P5 sunt grupări silii, conduce la un compus cu formula V, în care W este oxigen sau 47 NR15 și Y este Η, H.
RO 120340 Β1
Schema 19
Un compus cu formula V, în care W și Y sunt oxigen și R5 este alchil sau alchil substituit, poate fi preparat așa cum se prezintă în schema 19. Un compus cu formula V
RO 120340 Β1 poate fi protejat cu obținerea unui compus cu formula LXXXV, în care P5 și P6 sunt grupări 1 protectoare ale hidroxiluIui, prin tratare cu un reactiv cum ar fi f-trifluormetansulfonat de butildimetilsilil. Un compus cu formula LXXXVI poate fi preparat dintr-un compus cu formula 3 LXXXV prin tratare cu un agent de reducere, cum ar fi borohidrura de sodiu. Un compus cu formula LXXXVII poate fi preparat dintr-un compus cu formula LXXXVI, prin protejarea gru- 5 pării hidroxil, în care P7 este, de exemplu, p-metoxibenzil, folosind tricloroacetimidat de p-metoxibenzil. îndepărtarea grupărilor protectoare P5 și P6 dintr-un compus cu formula LXXXXVII, 7 folosind, de exemplu, acid fluorhidric în piridină, când P5 și P6 sunt grupări t-butildimetilsilil, conduce la un compus cu formula LXXXXVIII, care poate fi apoi protejat selectiv folosind, de 9 exemplu, clorură de t-butildimetilsilil, cu obținerea unui compus cu formula LXXXXIX, în care P8 este o grupare t-butildimetilsilil. Un compus cu formula C poate fi preparat dintr-un corn- 11 pus cu formula LXXXXIX prin tratare cu o bază, cum ar fi diizopropilamidă de litiu, urmată de tratare cu un agent de alchilare, cum ar fi iodură de metil. Un compus cu formula C poate fi 13 protejat cu obținerea unui compus cu formula CI, în care P9 este o grupare protectoare a hidroxilului, prin tratare cu un reactant, cum ar fi trifluormetansulfonatul de t-butildimetilsilil. 15 Un compus cu formula Cil poate fi preparat dintr-un compus cu formula CI prin îndepărtarea grupării P7 folosind, de exemplu, DDQ, când P7 este o grupare p-metoxibenzil. Un compus 17 cu formula V, în care W și Y sunt oxigen și R, este alchil sau alchil substituit, poate fi preparat dintr-un compus cu formula Cil prin oxidare, de exemplu, cu TPAP/NMO, urmată de înde- 19 părtarea grupărilor protectoare folosind, de exemplu, acid fluorhidric, când P8 și P9 sunt grupări silii. Acest compus cu formula V poate fi în continuare oxidat cu dimetildioxiran, așa cum 21 se prezintă în schema 1, cu obținerea compusului epoxidic corespunzător, cu formula V.
Schema 20
Un compus cu formula V, în care X este oxigen și Q este o olefină, poate fi preparat 37 dintr-un compus cu formula V, în care X este oxigen și Q este un ciclu oxiran, prin tratare cu un metalocen reactiv, cum ar fi titanocen, zirconocen sau niobocen, așa cum se prezintă în 39 schema 20 (vezi, de exemplu R. Schobert și U. Hohlein, Synlett (1990), 465-466).
RO 120340 Β1
Schema 21
Un compus cu formula V, în care X este oxigen și W este NR15, în care R15este hidrogen, poate fi preparat dintr-un compus cu formula V, în care atât X cât și W sunt oxigen, așa cum se prezintă în schema 21. Un compus cu formula Cili poate fi preparat dintr-un compus cu formula V, în care atât X cât și W sunt oxigen, prin formarea unui complex n-alilpaladiu folosind, de exemplu, paladiu tetrakistrifenilfosfină, urmat de tratare cu azidă de sodiu (vezi, de exemplu: Mura-hashi, S.I.; etc., J. Org. Chem., 1989, 54, 3292). Reducerea ulterioară a unui compus cu formula CUI cu un agent de reducere, cum ar fi trifenilfosfină, conduce la un compus cu formula CIV. Un compus cu formula V, în care X este oxigen și W este NR15, în care R1S este hidrogen, poate fi preparat dintr-un compus cu formula CIV prin macrolactamizare folosind, de exemplu, difenilfosforil azidă, sau hexafluorofosfat de bromotripirolidinfosfoniu (PyBroPV).
Schema 22
RO 120340 Β1
Un compus cu formula V, în care X este oxigen și W este NR15, în care R15 este alchil, 1 alchil substituit, arii, heteroaril, cicloalchil, heterociclu, O-alchil, O-alchil substituit, poate fi preparat dintr-un compus cu formula V, în care atât X cât și W sunt oxigen, așa cum se pre- 3 zintă în schema 22. Un compus cu formula CV poate fi preparat dintr-un compus cu formula V, în care atât X cât și W sunt oxigen, prin formarea unui complex π-alilpaladiu, folosind, de 5 exemplu, paladiu tetrakistri-fenilfosfină, urmat de tratare cu o amină primară. Un compus cu formula V, în care X este oxigen și W este NR15, în care R15 este alchil, alchil substituit, arii, 7 heteroaril, cicloalchil, heterociclu, OH, O-alchil, alchil O-substituit, poate fi preparat dintr-un compus cu formula V prin macrolactamizare folosind, de exemplu, difenilfosforil azidă sau 9 hexafluorfosfat de bromtripirolidinfosfoniu (PyBroP). în cazul în care R15 este OH, poate fi necesară îndepărtarea unei grupări protectoare, cum ar fi t-butildimetilsilil dintr-un inter- 11 mediar în care R15 este O-t-butildimetilsilil.
Evaluarea in vitro a activității biologice a compușilor cu formula V s-a făcut după cum 13 urmează:
Polimerizarea tubulinei in vitro. Tubulină din creier de vițel dublu ciclată (2X) s-a 15 preparat prin procedeul Williams și Lee (vezi Williams, R.C., Jr., și Lee, J. C, Prepararea tubulinei din creier, Methods in Enzymology, 85, Pt. D: 376-385,1982) și s-a stocat în azot 17 lichid înainte de utilizare. Cuantificarea capacității de polimerizare a tubulinei s-a făcut folosind un procedeu modificat al lui Swindell, etc., (vezi, Swindell, C.S., Krauss, N.E., Horwitz, 19 S.B., și Ringel, I. Analogi de taxol biologic activi fără substituenți în catena laterală a ciclului Ași configurații C-2’variabile, J. Med. Chem., 34: 1176-1184, 1991). Aceste modificări, în 21 parte, au ca rezultat exprimarea capacității de polimerizare a tubulinei ca o concentrație eficientă pentru orice compus dat. Pentru această metodă, diferite concentrații ale compusului, 23 în tampon de polimerizare (0,1 M MES, 1 mM EGTA, 0,5 mM MgCI2, pH6,6), s-au adăugat la tubulină, în tampon de polimerizare la 37°C, în microcuvele unui spectrofotometru Beckman 25 (Beckman Instruments), model DU 7400 UV. Se folosește o concentrație finală a proteinei microtubul de 1,0 mg/ml și o concentrație a compusului, în general, de 2,5, 5,0 și 10 μΜ. 27 Pantele inițiale ale variației OD, măsurat la fiecare 10 secunde, s-au calculat prin programul instrumentului după timpii inițial și final ai regiunii liniare folosind cel puțin 3 valori ale 29 timpului.
în aceste condiții, variațiile lineare au fost în general <10®, pantele au variat de la 31 0,03 la 0,002 unități de absorbanță/minut, iar absorban’a maximă a fost de 0,15 unități de absorban’ă. Concentrația eficientă (EC001) este definită drept concentrația interpolată 33 capabilă de a induce o viteză cu o pantă inițială de 0,01 OD/minut și se calculează folosind formula: EC0 01 = concentrație/pantă. Valorile EC0 01 sunt exprimate ca valori medii cu abatere 35 standard obținute din 3 concentrații diferite. Valorile EC0 01 pentru compușii conform invenției sunt în intervalul 0,01-1000. 37
Citotoxicitate (in vitro)
Citoxicitatea s-a determinat pe celule de carcinom de colon uman HCT-116 prin 39 analiză MTS (sare internă 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-5-(3-carboximetoxi-fenil)-2-(4-sulfenil)-2Htetrazoliu), așa cum se prezintă în T.L. Riss, etc., Comparația MTT, XTT și a unui nou corn- 41 pus de tetrazoliu MTS pentru analiza proliferării in vitro și a chemosensibilității, Mol. Biol. Cell 3 (Suppl.):184a, 1992. Celulele s-au plasat pe o placă de microtitrare cu 96degodeuri, câte 43 4000 celule/godeu și după 24 h s-au adăugat medicamentele și s-au făcut diluții seriale. Celulele s-au incubat la 37°C, timp de 72 h, după care s-a adăugat colorantul tetrazoliu, MTS 45 la 333 pg/ml (concentrație finală), în combinație cu agentul de cuplare a electronului metosulfat de fenazină, la o concentrație de 25 μΜ (concentrație finală). Enzima dehidrogenază în 47 celulele vii reduce MTS la o formă care absoarbe lumina la 492 nM, care poate fi evaluată
RO 120340 Β1 cantitativ spectrofotometric. Cu cât absorbanța este mai mare cu atât și numărul de celule vii este mai mare. Rezultate sunt exprimate ca IC50, care reprezintă concentrația de medicament necesară pentru a inhiba proliferarea celulei (adică absorbanța la 450 nM) cu 50% față de celulele de control netratate. Valorile IC50 pentru compușii conform invenției este în intervalul 0,01-1000 nM.
în continuare, invenția este ilustrată prin următoarele exemple.
Exemplul 1.
O OH [4S-[4R*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihidroxi-5,6,7,9-tetrametil-16-[1-metil-2-(2-metil-4tiazolil)etenil]-1-aza-13(E)-ciclohexadecen-2,6-dionă
A. N-[(2-Metil)-1 -propeniljmorfolină
La 165,5 g de morfolină (1,9 moli) s-au adăugat, sub agitare, 173 ml de izobutiraldehidă (1,9 moli) cu un debit care nu permite ca temperatura de reacția să depășească 30°C. După terminarea adăugării, amestecul de reacție s-a agitat la temperatura camerei timp de 2 h și apoi balonul a fost echipat cu o trapă Dean-Stark și s-a încălzit la 160°C, timp de 20 h. Amestecul de reacție s-a răcit apoi la temperatura camerei și balonul s-a prevăzut cu un aparat de distilare cu coloană Vigreux. Distilarea în vid înaintat a condus la obținerea a 135 g (50%) de compus A, sub formă de ulei incolor clar.
MS (M+H, 142).
fi. 2,2-Dimetil-3-oxopentanal
La o soluție conținând 44 ml de clorură de propionil (0,50 moli) în 135 ml de eter, la 0°C, sub azot, s-a adăugat, sub agitare, o soluție formată din 69 g de compus A (0,50 moli) în 135 ml de eter, timp de 45 min. După terminarea adăugării, amestecul de reacție s-a agitat la reflux timp de 2 h și apoi s-a agitat la temperatura camerei timp de 16 h. Amestecul de reacție s-a filtrat și solidul filtrat s-a spălat cu 50 ml de eter. Substanțele volatile s-au îndepărtat în vid. Reziduul s-a preluat în 80 ml de H2O și soluția s-a adus la pH4. S-au adăugat 80 ml de eter și amestecul difazic s-a agitat timp de 16 h. Amestecul de reacție s-a turnat într-o pâlnie de separare, straturile s-au separat și stratul apos s-a extras cu 5 x 100 ml de eter. Straturile organice combinate s-au uscat pe MgSO4, s-au filtrat și s-au evaporat în vid. Reziduul s-a distilat în vid înaintat cu obținerea a 10,4 g (16%) de compus B, sub formă de ulei incolor clar.
MS (M-H, 127)./
C. 4-terț-Butildimetilsililoxi-5,5-dimetil-6-oxo-1 -octenă
La o soluție formată din 25,7 g de (-)-B-metoxidiizopincamfenilboran (81 mmoli) în 80 ml de eter, la 0°C, sub azot, s-au adăugat 77 ml de bromură de alilmagneziu 1,0 M (77 mmoli) în eter, timp de 1,5 h. Amestecul de reacție s-a agitat la 25°C, timp de o oră și apoi s-a concentrat în vid. Reziduul s-a extras cu 2 x 150 ml de pentan și extractele s-au filtrat prin celită, sub azot. Extractele combinate au fost apoi evaporate în vid cu obținerea B-alildiizopincamfenilboran. Acest material a fost preluat în 200 ml de eter și răcit până la 100°C, sub azot. S-a adăugat apoi o soluție formată din 11,42 g de compus B (89 mmoli) în 90 ml de eter, la -78 °C, timp de o oră. Amestecul de reacție s-a agitat timp de încă 0,5 h și s-au adăugat 1,5 ml de metanol. Amestecul de reacție s-a adus la temperatura camerei, s-a tratat cu 32 ml de NaOH 3N și 64 ml de H2O230% și apoi s-a menținut la refux timp de 2 h.
RO 120340 Β1
Amestecul de reacție s-a răcit la temperatura camerei, straturile s-au separat și faza 1 organică s-a spălat cu 500 ml de H2O. Fazele apoase de spălare combinate s-au extras din nou cu 2 x 100 ml de eter. Extractele organice combinate s-au spălat cu 100 ml de NaCI în 3 soluție apoasă saturată, s-au uscat pe MgSO4, s-au filtrat și s-au concentrat în vid. Acest reziduu s-a preluat în 250 ml de CH2CI2, s-a răcit la O’C și s-au adăugat 93 ml de diizopropil- 5 etilamină (535 mmoli). La soluție, s-au adăugat apoi, sub agitare, treptat, 69 g de trifluormetansulfonat de terț-butildimetilsilil (260 mmoli), astfel încât să nu crească temperatura peste 7 10°C. După terminarea adăugării, amestecul de reacție s-a turnat în 650 ml de H2O, s-au separat straturile și stratul apos s-a extras cu 2 x 650 ml de CH2CI2. Straturile organice corn- 9 binate s-au uscat pe Na2SO4, s-au filtrat și s-au concentrat în vid. Reziduul s-a purificat prin cromatografie flash prin eluare cu hexani, urmată de 10% EtOAc/hexani, cu obținerea a 17,2 11 g (78%) de compus C, sub formă de ulei limpede, incolor. Excesul enantiomeric a fost de 94%, determinat prin analiză 1H-RMN a esterului Mosher al alcoolului. 13C-RMN (CDCI3,8013
MHz) δ: 215,8, 136,1, 116,5, 52,8, 39,0, 31,9, 26,0, 22,4, 20,1, 18,1,7,6, 3,6, 4,4.
D. 3-terț-Butildimetilsiloxi-4,4-dimetil-5-oxoheptanal15
Printr-o soluție formată din 10,8 g de compus C (38,0 mmoli) în CH2CI2, la -78°C, s-a barbotat O2 până când soluția a rămas albastră (1 h). S-a barbotat apoi O2 timp de 15 min,17 urmat de N2 timp de 30 min, timp în care soluția a devenit limpede. S-au adăugat apoi 10 g de trifenilfosfină (38 mmoli) și amestecul de reacție s-a încălzit la -35°C și s-a păstrat timp 19 de 16 h. Substanțele volatile s-au îndepărtat în vid și reziduul s-a purificat prin cromatografie flash prin eluare cu 8% EtOAc/hexani, cu obținerea a 8,9 g (74%) de compus D, sub formă 21 de ulei limpede, incolor.
1H-RMN (CDCI3,300 MHz) δ: 9,75 (m, 1H), 4,53 (t, J=4,8 Hz, 1H), 3,40-3,60 (m, 4H), 23
1,10 (s, 3H), 1,07 (s, 3H), 0,98 (t, J=7,0 Hz, 3H), 0,83 (s, 9H), 0,07 (s, 3H), 0,04 (s, 3H).
E. Acid terț-butildimetilsiloxi-4,4-dimetil-5-oxoheptanoic 25
La o soluție formată din 3,90 g de compus D (13,6 mmoli) în 75 ml de t-butanol s-au adăugat 5,85 ml de 2-metil-2-butenă (55,2 mmoli) și apoi s-a adăugat, în picătură, la tempe- 27 ratura camerei, o soluție formată din 4,61 g de clorură de sodiu (40,8 mmoli) și 2,81 g de fosfat de sodiu monobazic (20,4 mmoli) în 15 ml de H2O. Amestecul de reacție s-a agitat timp 29 de 0,5 h și apoi solvenții s-au îndepărtat în vid. La reziduu s-au adăugat 150 ml de H2O, urmat de extracție cu 3 x 150 ml de EtOAc. Extractele organice combinate s-au uscat pe31
MgSO4, s-au filtrat și substanțele volatile s-au îndepărtat în vid.
Reziduul s-a purificat prin cromatografie flash cu eluare cu 20% EtOAc/hexani/1 %33
AcOH cu obținerea a 3,79 g (92%) de compus E, sub formă de ulei vâscos, incolor, limpede.
MS (M+H, 303).35
F. (R,R)-N-(2-hidroxi-1-metil-2-fenetil)-N,2-(S)-dimetil-6-hepten-amidă
O suspensie formată din 6,9 g de LiCI (0,16 mol) și diizopropiiamidă de litiu prefor- 37 mată (Aldrich, soluție 2,0 M în heptan/etilbenzen/THF, 27,6 ml, 55 mmoli) în 70 ml de THF suplimentar, la -78’C, s-a tratat, în picătură, cu o soluție formată din 6,0 g de (R,R)-N-(2- 39 hidroxi-1-metil-2-feniletil)N-metil propionamidă (27 mmoli, Meyers, A.G. etc., J. Am. Chem.
Soc., 1994, 116, 9361), în 30 ml de THF, timp de 10 min. Amestecul de reacție galben strălu- 41 citor s-a agitat la -78’C (1 h), la O’C (15 min) și la 25°C (5 min) înainte de a fi răcit din nou la O’C și s-a tratat cu o soluție formată din 4,8 ml de 5-brom-1-pentenă (40 mmoli) în 5 ml 43 de THF. Amestecul de reacție s-a agitat la O’C (24 h), s-a turnat în 100 ml de soluție apoasă saturată de NH4CI și 100 ml EtOAc. 45
S-au separat cele două faze și faza apoasă s-a extras în continuare cu 3 x 100 ml de EtOAc. Extractele organice s-au combinat, s-au spălat cu 200 ml de NaCI în soluție 47 apoasă saturată, s-au uscat pe Na2SO4 și s-au concentrat în vid. Prin cromatografie flash (SiO2,4,0 x 25 cm, 2% MeOH-CHCI3) s-au obținut 6,9 g de compus F (88%), sub formă de 49 ulei slab gălbui.
MS (ESI*): 290 (M+H)+; MS(ESI): 288,2 (M-H)\ 51
RO 120340 Β1
G. (S)-2-Metil-6-heptenol într-un balon cu fund rotund, de 250 ml, s-au introdus, secvențial, la O’C, 2,6 ml de pirolidină (30 mmoli) și 31 ml de complex BH3 -THF (1,0 M în THF, 30 moli).
Complexul boran-pirolidină s-a încălzit la 25’C (1 h), s-a răcit din nou la O’C și s-a tratat cu 19 ml de n-butillitiu (1,6 M în hexan, 30 mmoli), în picătură, timp de 30 min, în timp ce s-a menținut cu grijă o temperatură internă sub 5,5’C. Amestecul de reacție s-a agitat la O’C, timp de încă 30 min, înainte de adăugarea, în picătură, timp de 10 min, a unei soluție formată din 3,0 g de compus F (10 mmoli) în 23 ml de THF. Amestecul de reacție s-a agitat la 25°C (6 h), după care s-a oprit prin adăugare, în picătură, a 25 ml de HCI în soluție apoasă 3N. Amestecul de reacție s-a turnat apoi în 200 ml de soluție apoasă 1N de HCI și s-a extras cu 4 x 80 ml de Et2O. Straturile organice combinate s-au spălat cu o soluției 1:1 de NaCI în soluție apoasă saturată - 2 x 150 ml de HCI în soluție apoasă 1N - și s-au concentrat în vid. S-au adăugat la reziduu 200 ml dintr-o soluție apoasă de NaOH 1N și suspensia s-a agitat timp de 30 min. Amestecul s-a extras cu 3 x 100 ml de Et2O și straturile eterice combinate s-au spălat cu o soluție 1:1 de NaCI în soluție apoasă saturată - 2 x 200 ml de soluție apoasă 1N de NaOH - s-au uscat pe Na2SO4 și s-au concentrat în vid. Prin cromatografie flash (SiO2, 4,0 x 25 cm, 15-25% Et2O-pentan, eluție în gradient) s-au obținut 1,26 g de compus G (95 %), sub formă de ulei incolor. [a]2S D -11 (c 12, CH2CI2).
H. (S)-2-Metil-6-heptenal
O soluție formată din 0,24 g de compus G (1,9 mmoli) în 6 ml de CH2CI2 s-a tratat cu 0,61 g de clorocromat de piridiniu (2,8 mmoli) și amestecul de reacție s-a agitat la 25’C, timp de 5 h. Suspensia vâscoasă, maro închis, rezultată s-a trecut printr-un strat de silicagel-celită (celită 1,0 x 1 cm în partea superioară a SiO2,1,0 x 5 cm, eluând cu 50 ml de CH2CI2). Solventul s-a îndepărtat în vid cu obținerea a 0,15 g de compus H brut (63%), sub formă de ulei incolor, care a fost suficient de pur pentru utilizare în reacțiile ulterioare.
1H-RMN (300 MHz, CD2CI2) δ: 9,62 (s, 1H), 5,88-5,68 (m, 1H), 5,13-4,92 (m, 2H), 2,37-2,24 (m, 1H), 2,15-2,05 (m, 2H), 1,62-1,78 (m, 1H), 1,51-1,32 (m, 3H), 1,07 (d, 3H, J = 7,0 Hz).
/. Acid (3S, 6R, 7S, 85)-3-terț-butildimetilsiloxi-4,4,6,8-tetrametil-7-hidroxi-5-oxo-12tridecenoic
La 3,8 ml dintr-o soluție de LDO preformată (Aldrich, soluție 2,0 M în heptan/etil-benzen/THF, 7,6 mmoli) în 25 ml de THF suplimentar, la-78°C, s-a adăugat soluție formată din 1,0 g de compus E (3,4 mmoli) în 5 ml de THF, în picătură, timp de 3 min. Amestecul de reacție s-a agitat la -78°C (10 min), s-a încălzit la -40’C (20 min) și s-a răcit din nou la -78°C înainte de a se adăuga 0,56 g de compus H (4,4 mmoli) în 5 ml de THF. Amestecul de reacție s-a încălzit la -40’C, s-a agitat timp de o oră și s-a diluat cu 50 ml dintr-o soluție apoasă saturată de NH4CI. Cele două straturi s-au separat și faza apoasă s-a extras cu 4 x 50 ml de EtOAc. Straturile organice combinate s-au spălat cu 100 ml de NaCI în soluție apoasă saturată, s-au uscat pe Na2SO4 și s-au concentrat în vid. Cromatografia flash (SiO2,2,5 x 20 cm,
2-5% MeOH-CHCI3 eluție în gradient), urmată de separare HPLC (YMC S10, ODS, coloană 30 x 500 mm, eluție cu MeOH la un debit de 20 ml/min) a condus la 0,60 g de produs sinaldol dorit, compus I (43%) și 0,32 g dintr-un diastereoizomer nedorit (22%) împreună cu compusul inițial E (-10%).
MS (ESF): 879,3 (2M+Na)+, 451,2 (M+Na)+, 429,2 (M+Hf; MS(ESI): 427,3 (M-H).
Stereochimia s-a confirmat prin comparație directă atât a spectrometriei de 13C- cât și a 1H-RMN a derivatului esteric (utilizat în sinteza de epotilonă C), cu același intermediar descris anterior de K.C. Nicolaou etc., Angew. Chem. Ini. Ed. Engl., 1997, 36, 166.
RO 120340 Β1
J. Acid (S)-2-[N-[(terț-butiloxi)carbonil]amino]-4-pentenoic1
O soluție formată din 3,0 g de acid L-2-amino-4-pentenoic (NovaBiochem, 26 mmoli) în 200 ml de THF-H2O 1:1, la 0’C, s-a tratat succesiv cu 6,6 g de NaHCO3 (78 mmoli) și3
10,4 g de dicarbonat de diterț-butil (1,8 mmoli). Amestecul de reacție s-a încălzit la 25’C și s-a agitat timp de 16 h. pH-ul amestecului s-a auds la 4 prin adăugarea atentă de soluție5 apoasă saturată de acid citric la 0’C și amestecul s-a extras cu 4 x 50 ml de EtOAc. Straturile organice combinate s-au spălat cu 75 ml de NaCI în soluție apoasă saturată, s-au uscat pe 7 Na2SO4 și s-au concentrat în vid. Cromatografia flash (SiO2,4,0 x 6 cm, 5-10% MeOH-CHCI3, eluție în gradient) a condus la 5,5 g de compus J (99%), sub formă de ulei incolor. MS(ESI’): 9
429,3 (2MH) , 214,1 (M-H).
K. (S)-2-[N2-[(terț-Butiloxi)carbonil]amino]-N-metoxi-N-metil-4-penten-amidă 11
O soluție formată din 2,9 g de compus J (13 mmoli) în 55 ml CHCI3, la 0’C, s-a tratat succesiv cu 1,4 g de clorhidrat de N,O-dimetilhidroxilamină (15 mmoli), 2,0 g de 1-hidroxi- 13 benztriazol (15 mmoli), 4,4 ml de 4-metilmorfolină (40 mmoli), și 3,4 g de clorhidrat de 1-(3dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (18 mmoli). Amestecul de reacție s-a încălzit treptat 15 la 25’C, s-a agitat timp de 16 h și s-a diluat cu 100 ml de H2O. Cele două straturi s-au separat și faza apoasă s-a extras cu 3 x 75 ml de EtOAc. Fazele organice combinate s-au spălat 17 cu 100 ml de soluție apoasă 5% de HCI, 100 ml de soluție apoasă saturată de NaHCO3, 100 ml de soluție apoasă saturată de NaCI, s-au uscat pe Na2SO4 și s-au concentrat în vid. 19 Cromatografia flash (SiO2, 3,0 x 20 cm, 2550% EtOAc-hexan, eluție în gradient) a condus la 2,5 g de compus K (71 %), sub formă de ulei incolor. MS (ESI+): 258,9 (M+H)+, 202,9 (M- 21 izobutilenă), 158,9 (M-BOC); MS(ESh): 257,2 (M-H)'.
L. (S)-3-[N-[(terț-Butiloxi)carbonil]amino]-5-hexen-2-onă 23
O soluție formată din 2,5 g de compus K (1,0 mmoli), în 65 ml de THF la 0°C, s-a tratat cu 8,1 ml de bromură de metilmagneziu (3,0 M în Et20,2,4 mmoli). Amestecul de reacție 25 s-a agitat la 0°C (2,5 h) și s-a turnat cu grijă în 100 ml de soluție apoasă saturată de NH4CI.
Cele două straturi s-au separat și faza apoasă s-a extras cu 3 x 75 ml de EtOAc. Extractele 27 organice combinate s-au spălat cu 75 ml de soluție apoasă saturată de NH4CI, 75 ml H2O, 75 ml de soluție apoasă saturată de NaCI, s-au uscat pe MgSO4 și s-au concentrat în vid. 29
Cromatografia flash (SiO2, 3,0 x 20 cm, 10-25% EtOAc-hexan, eluție în gradient) a condus la 2,2 g de (S)-2-[N-[(terț-butiloxi)-carbonil]amino]-5-hexen-2-onă (67%), sub formă 31 de ulei incolor. MS (EST): 213,9 (M+Hf, 157,9 (M-izobutilenă), 113,9 (M-BOC); MS(ESI ):
212,2 (M-H)’. 33
M. (S)-4-[3-[N-[(tert-Butiloxi)carbonil]aminol-2-metil-1(E),5-hexadienil]-2-metiltiazol
O soluție formată din 2,5 g de 2-metil-4-tiazolilmetil difenilfosfinoxid (8,0 mmoli, 35 Danishefsky etc., J. Org. Chem., 1996,67, 7998), în 38 ml de THF, la -78°C, s-a tratat, în picătură, timp de 5 min, cu 5,2 ml de n-butillitiu (1,6 M în hexan, 8,4 mmoli). Amestecul porto- 37 caliu strălucitor rezultat s-a agitat 15 min la -78°C și s-a tratat cu 0,81 g dintr-o soluție a compusului L (3,8 mmoli) în 5 ml de THF. După 10 min la -78°C, s-a îndepărtat baia de răcire și 39 amestecul de reacție s-a încălzit la 25’C (2 h). Amestecul s-a turnat în 50 ml de soluție apoasă saturată de NH4CI și s-au separat cele două straturi. Faza apoasă s-a extras cu 41 3 x 50 ml de Et2O și extractele organice combinate s-au spălat succesiv cu 75 ml de H2O, 75 ml de soluție apoasă saturată de NaHCO3,75 ml de NaCI în soluție apoasă saturată, s-au 43 uscat pe Na2SO4 și s-au concentrat în vid. Cromatografia flash (SiO2, 4,0 x 30 cm, 10-20% EtOAc— hexan, eluție în gradient) a condus la 0,23 g de compus M (18%), sub formă de ulei 45 incolor, împreună cu cetona inițială recuperată (20-30%). MS (ESF): 309,1 (M+H)+, 253,0 (Mizobutilenă); MS(ESI ): 307,3 (M-H)‘. 47
RO 120340 Β1
N. (S)-4-(3-amino-2-metil-1 (E),5-hexadienil)-2-metiltiazol
O, 15 g de compus M (0,49 mmoli) s-au tratat cu 5 ml de HCI 4,0 N în 1,4-dioxan, la 0°C (30 min), sub Ar. Substanțele volatile s-au îndepărtat în vid și spuma albă rezultată s-a dizolvat în 3 ml de soluție apoasă saturată de NaHCO3 rece. Soluția s-a extras cu 4 x 10 ml de EtOAc și straturile de EtOAc combinate s-au uscat pe Na2SO4 și s-au concentrat în vid. Cromatografia flash (SiO2, 1,0 x 5 cm, 5-10% MeOH-CHCI3, eluție în gradient) a condus la 88 mg de compus N (88%), sub formă de ulei incolor. MS (ESP): 209,0 (M+H)+; MS(ESI):
207.2 (M-H).
O. (3S, 6R, 7S, 8S)-N-(S)-[ 1 -(2-Metil-4-tiazolil)-2-metil-1(E),S-hexadien-3-il]-3-tert-butildimetilsiloxi-4,4,6,8-tetrametil-7-hidroxi-5-oxo-12-tridecenamidă
O soluție formată din 88 mg de compus M (0,42 mmoli) în 1,3 ml de DMF, la 0’C, s-a tratat succesiv cu 0,15 g de compus I (0,35 mmoli), 49 mg de 1-hidroxibenztriazol (0,36 mmoli) și 0,10 g de clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (0,52 mmoli). Amestecul de reacție s-a încălzit treptat la 25’C, s-a agitat timp de 15 h și s-a diluat cu 3 ml de H2O. Amestecul s-a extras cu 3x10 ml de EtOAc și fazele organice combinate s-au spălat cu 10 ml de soluție apoasă 5% de HCI, 10 ml de soluție apoasă saturată de NaHCO3,10 ml de soluție apoasă saturată de NaCI, s-au uscat pe Na2SO4și s-au concentrat în vid. Cromatografia flash (SiO2, 1,5 x 20 cm, 2,5% MeOH-CHCI3) a condus la 0,17 g de compus O (77%), sub formă de spumă albă. MS (ESP): 619,3 (M+H)\
P. [4S,[4R*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4-terț-butildimetilsiloxi-8-hidroxi-5,5,7,9-tetrametil -16[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-1-aza-13(E)-ciclo-hexandecen-2,6-dionă mg dintr-o soluție a compusului O (27 mmoli) în 8,0 ml de benzen degazat s-a tratat cu 11 mg de catalizator Grubb, diclorură de (bis(triciclohexilfosfin)benzilidenruteniu (14 mmoli), (Strem Chemicals), sub Ar. Amestecul de reacție s-a agitat la 25°C, timp de 15 h și s-a tratat cu o nouă porție de 5,0 mg de catalizator (4,5 mmoli). După încă 7 h, s-a îndepărtat în vid benzenul și reziduul vâscos negru s-a trecut printr-un strat de silicagel (1,0x3 cm) și s-a eluat cu 25 ml de Et2O. Eluentul s-a concentrat în vid cu obținerea unui amestec separabil de izomeri geometrici 5:1 (E/Z). PTLC (SiO2, placă de 1 mm , 2 eluții cu o soluție 1:1:1 hexan-toluen-acetat de etil) a condus la 5,1 mg de izomer E al compusului P (34%) și 1,0 mg de izomer corespunzător Z (6,7%). Pentru compusul P: MS (ESP): 1181,7 (2M+H)+, 591,4 (M+H)+. Pentru izomerul Z : MS (ESP): 1181,5 (2M+H)+, 613,2 (M+Naf,
591.2 (M+H)+; MS (ESI): 589,3 (M-H)'.
Q. [4S-[4R*, 7S*, 8R*, 9R*, 15R*(E)]]-4,8-Dihidroxi-5,5j7,9-tetrametil-16-[1-metil-2-(2metil-4-tiazolil)etenil]-1 -aza-13(E)-ciclohexadecen-2,6-dionă într-o fiolă de 1 g cu 2,3 mg de compus P (3,9 mmoli) în 0,4 ml de CH2CI2,la 0’C, s-au adăugat 0,1 ml de acid trifluoracetic. Amestecul de reacție s-a etanșat, sub o pernă de Ar și s-a agitat la 0°C. După 4 h, s-au îndepărtat substanțele volatile, sub un curent constant de Ar la 0 °C. La reziduu s-a adăugat 1 ml de soluție apoasă saturată de NaHCO3 și 1 ml de EtOAc și s-au separat cele două straturi. Faza apoasă s-a extras cu 4 x 1 ml de EtOAc și straturile de EtOAc combinate s-au uscat și s-au concentrat în vid. PTLC (SiO2, 20 x 10 x 0,025 cm, eluare cu 5% MeOH-CHCI3) a condus la 1,3 mg de [4S[4R*,7S*,8S*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihidroxi-5,5,7,9-tetrametil-16-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil) etenil]-1 -aza-13(E)-ciclohexadecen-2,6-dionă (68%), sub formă de peliculă albă. MS (ESP):
953,5 (2M+H)+, 477,3 (M+H)+; MS (ESI ): 475,5 (M-H)’.
RO 120340 Β1
Exemplul 2. Următorii compuși pot fi obținuți prin schemele de reacție descrise 1 anterior:
[1 S-[1 R*,3R*(E),7R*, 1OS*, 11R*, 12R*. 16S*]]-7,11 -d ihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-3-3 [1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-4,13,17-trioxadiciclo[14.1.0]-heptadecan-5,9-dionă;
[1 S-[ 1 R*,3R*(E),7R*, 10S, 11R*, 12R*, 16S*]]-7,11 -dihidroxi-8,8,10,12-tetrametil-3-[1 -5 metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-4,13,17-trioxadiciclo[14.1.0]-heptadecan-5,9-dionă;
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihidroxi-5,5,7,9,13-pentametil-16[1-metil-2-(2-7 metil-4-tiazoli I )etenil]-1,10-dioxa-13-ciclohexadecen-2,6-dionă;
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihidroxi-5,5,7,9-tetrametil-16-[1-metil-2-(2-metil-9
4-tiazolil )etenil]-1,10-dioxa-13-ciclohexadecen-2,6-dionă;
[1 S-[1 R*,3R*(E),7R, 10S*. 11 R*,12R*. 16S*]]-7,11 -dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-3-11 [1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-4,14,17-trioxadiciclo[14.1.0]-heptadecan-5,9-dionă;
[1 S-[ 1 R*,3R*(E),7R*, 10S*. 11 R*. 12R*. 16S*]]-7,11 -dihidroxi-8,8,10,12-tetrametil-3-[1 -13 metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-4,14,17-trioxadiciclo[14.1,0]-heptadecan-5,9-dionă;
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*, 15R*(E)]]-4,8-dihidroxi-5,5,7,9,13-pentametil-16(1 - metil-2-(2-15 metil-4-tiazolil)etenil]-1,11 -dioxa-13-ciclohexadecen-2,6-dionă;
[4S-[4R*,7S* 8R* 9R* 15R*(E)]-4,8-dihidroxi-5 5,7,9-tetrametil-16-[1 -metil-2-(2-metil-4-17 tiazolil)etenil]-1,11-clioxa-13-ciclohexadecen-2,6-dionă;
[1 S-[ 1 R*,3R*(E),7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-7,11 -dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-3-19 [1 -metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-4,17-dioxadiciclo[14.1.0]hepta-decan-9-onă;
S-[ 1 R*,3R*(E),7R*, 10S*. 11R*. 12R*. 16S*]]-7,11 -dihidroxi-8,8,10,12- tetrametil-3-[121
-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-4,17-dioxadiciclo[14.1.0]hepta-decan-9-onă;
[1 S-[1 R* 3R*(E),7R*, 10S*. 11R*. 12R*. 16S*]]-7,11 -dihidroxi-3,8,8,10,12,16-hexametil-23
3- [1 -metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-4,17-dioxadiciclo[14.1.0] heptadecan-5,9-dionă;
[1 S-[1 R*,3R*(E),7R*, 10S*, 11 R*,12R*, 16S*]]-7,11 -dihidroxi-3,8 8,10,12-pentametil-3-25 [1 -metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-4,17-dioxadiciclo[14.1.0]hepta-decan-5,9-dionă;
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihidroxi-5,5,7,9,13,16-hexametil-16-[1 -metil-2-(2-metil- 27
4- tiazolil)etenil]-1 -oxa-13-ciclohexadecen-2,6-dionă;
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihidroxi-5,5,7,916-pentametil-16-[1-metil-2-(2-29 metil-4-tiazol i l)etenii]-1 -oxa-13-ciclohexadecen-2,6-dionă;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihidroxi-6,8,8,10,12,16-hexametil-31
3-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-4l17-dioxadiciclo[14.1.0] heptadecan-5,9-dionă;
[1 S-[1 R*,3R*(E),7R*,10S*,11 R*,12R*, 16S*]]-7,11 -dihidroxi-6,8,8,10,12-pentametil-3-33 [1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-4,17-dioxadiciclo[14.1.0]hepta-decan-5,9-dionă;
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*, 15R*(E)]]-4,8-dihidroxi-5,5,7,9-tetrametil-16-[ 1 -metil-2-(2-metil-4-35 tiazolil)etenil]-1-aza-13-ciclohexaclecen-2,6-dionă;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihidroxi-4,8,8,10,12,16-hexametil-37
3-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-4-aza-17-oxadiciclo[14.1.0] heptadecan-5,9-dionă;
[1 S-[ 1 R*,3R*(E),7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-7,11 -dihidroxi-4,8,8,10,12-pentametil-3-39 [1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-4-aza-17-oxadiciclo[14.1.0]hepta-decan-5,9-dionă;
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*, 15R*(E)]M,8-dihidroxi-1,5,5,7,9,13-hexametil-16-[1 -metil-2-(2-41 metil-4-tiazolil)etenil]-1 -aza-13-ciclohexadecen-2,6-dionă;
RO 120340 Β1 [4S44R-.7S*.8R‘,9R‘ 15R*(E)||-4.8-dihidroxi-1,5.5,7.9-pentametil-16-[1-metn-2-(2metil-4-tiazolil)etenil]-1-aza-13-ciclohexadecen-2,6-dionă;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-711-dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-3[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-13-aza-4,17-dioxadiciclo[14.1.0]-heptadecan-5,9-dionă;
[1 S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-7,11 -dihidroxi-8,8,10,12-tetrametil-3[1 -metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-13-aza-4,17-dioxadiciclo[14.1.0]-heptadecan-5,9-dionă;
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihidroxi-5,5,7,9,13-pentametil-16-[1-metil-2-(2metil-4-tiazoli I )ete nil]-10-aza-1 -oxa-13-ciclohexadecen-2,6-dionă;
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihidroxi-5,5,7,9-tetrametil-16-(1-metil-2-(2-metil4-tiazolil)etenil]-10-aza-1 -oxa-13-ciclohexadecen-2,6-dionă;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-3(1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-14-aza-4,17dioxadiciclo[14.1.0] heptadecan-5,9-dionă;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*, 10S*, 11R*. 12R*, 16S*]]-7,11-dihidroxi-8,8,10,12-tetrametil-3[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-14aza-4,17-dioxabiciclo [14.1.0]heptadecan-5,9-dionă;
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihidroxi-5,5,7,9,13-pentametil-16[1-metil-2-(2meti l-4-tiazolil )etenil]-11 -aza-1 -oxa-13-ciclohexadecen-2,6-dionă;
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*, 15R*(E)]]-4,8-dihidroxi-5,5,7,9-tetrametil-16-[1 -metil-2-(2-metil4-tiazolil)etenil]-11 -aza-1 -oxa-13-ciclohexadecen-2,6-dionă;
[1S-[1R*,3R*,7R*, 10S*. 11R*,12R*,16S*]]-N-fenil-7,11 -dihidroxi-8,8,10,12,1 6pentametil-5,9-dioxo-4,17-dioxadiciclo [14.1.0]heptadecan-3-carboxamidă;
[1S-[1R*,3R*,7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-N-fenil-7,11 -dihidroxi-8,8,10,12-tetrametil-5,9-dioxo-4,17-dioxabiciclo [14.1.0]heptadecan-3-carboxamidă;
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*, 15R*]]-N-fenil-4,8-dihidroxi-5,5,7,9,13-pentametil-2,6-dioxo-1 oxa-13-ciclohexadecen-16-carboxamidă;
4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*]]-N-fenil-4,8-dihidroxi-5,5,7,9-tetrametil-2,6-dioxo-1-oxa13-ciclohexadecen-16-carboxamidă;
[1 S-[1 R*,3R*(E),7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-7,11 -dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-3[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)ciclopropil]-4,17-dioxadiciclo[14.1.0]-heptadecan-5,9-dionă;
[1 S-( 1 R*,3R*(E),7R* 10S*, 11R*, 12R*. 16S*]]-7,11 -dihidroxi-8,8,10,12-tetrametil-3-[1 metil-2-(2-metil-4-tiazolil)ciclopropil]-4,17-dioxabicicio[14.1.0]-heptadecan-5,9-dionă.
Exemplul 3.
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-3[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-4-aza-17-oxabiciclo[14.1.0]-heptadecan-5,9-dionă.
A. Acid(3S,6R, 7S,8S, 12R, 13S, 15S)-15-azido-12,13-epoxi-4,4,6,8,12,16-hexametil-7hidroxi-17-(2-metil-4-tiazolil)-5-oxo-16-heptadecenoic
O soluție formată din 0,35 g de epotilonă B (0,69 mmoli) în 4,5 ml de THF degazat s-a tratat cu o cantitate catalitică (80 mg, 69 mmoli) de tetrakis(trifenilfosfin) paladiu (0) și suspensia s-a agitat la 25°C, sub Ar, timp de 30 min. Soluția omogenă de culoare galben
RO 120340 Β1 strălucitor, rezultată, s-a tratat cu 54 mg dintr-o soluție de azidă de sodiu (0,83 mmoli) în 1
2.2 ml de H2O degazată. Amestecul de reacție s-a încălzit la 45 ’C, timp de 1 oră, s-a diluat cu H2O (5 ml) și s-a extras cu 4x7ml de EtOAc. Extractele organice s-au spălat cu 15 ml de3 soluție apoasă saturată de NaCI, s-au uscat pe Na2SO4 și s-au concentrat în vid. Reziduul s-a purificat prin cromatografie flash (SiO2, 3,0 x 15 cm, 95:5,0:0,5 CHCI3-MeOH-AcOH) și 5 s-au obținut 0,23 g de compus A (61%), sub formă de ulei incolor. MS (ESl·): 551 (M+Hf;
MS(ESI ): 549 (M-H)'.7
B. Acid(3S,6R, 7S,8S, 12R, 13S, 15S)-15-amino-12,13-epoxi-4,4,6,8,12,16-hexametil-
7-hidroxi-17-(2-metil-4-tiazolil)-5-oxo 16-heptadecenoic9
O soluție formată din 0,23 g de compus A (0,42 mmol) în 4,0 ml de THF s-a tratat cu 23 ml de H2O (1,25 mmoli) și trifenilfosfină, depusă pe 0,28 g de polimer (Aldrich, polistiren 11 reticulat cu 2% DVB, 0,84 mmoli), la 25°C. Suspensia rezultată s-a agitat la 25°C, sub Ar (32 h), s-a filtrat printr-un strat de celită și s-a concentrat în vid. Reziduu! s-a purificat prin 13 cromatografie flash (SiO2, 1,5 x 10 cm, 95:5,0:0,5 la 90:10:1,0 CHCI3-MeOH-AcOH, eluție în gradient) cu obținerea compusului B (96 mg, 44%) sub formă de ulei incolor. MS (ESl·): 15
525.2 (M+H)+; MS (ESl ): 523,4 (M-H)'.
Alternativ, într-un balon cu fund rotund de 25 ml, încărcat cu 0,26 g de compus A 17 (0,47 mmoli) și PtO2 (0,13 g, 50% în greutate) s-a adăugat EtOH absolut, sub Ar. Amestecul negru rezultat s-a agitat sub atmosferă de H2, timp de 10 h, după care sistemul s-a purjat cu 19 N2 și s-a adăugat o nouă porție de 65 mg de PtO2 (25% în greutate). Amestecul de reacție s-a agitat din nou, sub o pernă de H2, timp de 10 h. Sistemul s-a purjat apoi cu N2 și ameste- 21 cui de reacție s-a filtrat printr-un strat de celită, s-a eluat cu 3 x 25 ml de CH2CI2. Solvenții s-au îndepărtat în vid și reziduul s-a purificat, așa cum s-a descris mai sus, obținându-se 23 0,19 g de compus B (75%).
Alternativ, o soluție formată din 20 mg de compus A (36 mmoli) în 0,4 ml de THF s-a 25 tratat cu 19 mg de trifenilfosfină (73 mmoli), sub Ar. Amestecul de reacție s-a încălzit la 45’C, s-a agitat timp de 14 h și s-a răcit la 25°C. Iminofosforanul rezultat s-a tratat cu 0,1 ml de hi- 27 droxid de amoniu 28% și din nou amestecul de reacție s-a încălzit la 45’C. După 4 h, substanțele volatile s-au îndepărtat în vid și reziduul s-a purificat, așa cum s-a descris mai sus, 29 cu obținerea a 13 mg de compus B (70%).
C. [1S-[1R*,3R*(E), 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-7,11-dihidroxi-8,8,10,12,16-pentame- 31 til-3-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-4-aza-17-oxadiciclo-[14.1.0]heptadecan-5,9-dionă
O soluție formată din 0,33 g de compus B (0,63 mmoli) în 250 ml de DMF degazat, 33 s-a tratat cu 0,42 g de NaHCO3 solid (5,0 mmoli) și 0,54 ml de difenilfosforil azidă (2,5 mmoli), la 0°C, sub Ar. Suspensia rezultată s-a agitat la 4°C, timp de 24 h, s-a diluat cu 35
250 ml de tampon fosfat (pH=7), la O’C și s-a extras cu 5 x 100 ml de EtOAc. Extractele organice s-au spălat cu 2 x 125 ml de soluție apoasă 10% LiCI, s-au uscat pe Na2SO4șis-au 37 concentrat în vid. Reziduul s-a purificat inițial prin cromatografie rapidă (SiO2, 2,0 x 10 cm, 2-5% MeOH-CHCI3, eluție în gradient) și apoi s-a repurificat folosind un chromatotron (2 mm 39 SiO2, rotor GF, 2-5% MeOH-CHCI3, eluție în gradient) cu obținerea a 0,13 g de compus din titlu (40%), sub formă de ulei incolor: 1H-RMN (CDCI3,400 MHz) δ: 6,98 (s, 1 H), 6,71 (d, 1H, 41
NH, J = 8,1 Hz), 6,56 (s, 1 H), 4,69-4,62 (m, 1 H), 4,18-4,12 (m, 1 H), 4,01-3,96 (m, 1 H), 3,86 (s, 1 H), 3,38-3,34 (m, 1 H), 2,82 (dd, 1 H, J= 5,6, 6,0 Hz), 2,71 (s, 3 H), 2,58 (s, 1 H), 43
2,43 (dd, 1 H, J= 9,0, 14,5 Hz), 3,34 (dd, 1 H, J= 3,0, 14,5 Hz), 2,14 (s, 3 H), 2,05-1,92 (m, 2 H), 1,82-1,41 (o serie de multipleți, 7 H), 1,35 (s, 3 H), 1,28 (s, 3H), 1,18 (d, 3 H, J= 6,8 45
Hz), 1,14 (s, 3 H), 1,00 (d, 3 H, J= 6,8 Hz); MS (EST): 507,2 (M+Hf; MS(ESI): 505,4.
RO 120340 Β1
Exemplul 4. Procedeu pentru reducerea ciclului oxiranic al epotilonei și analogi de epotilonă într-un balon cu două gâturi s-au introdus 24 mg de bucăți de șpan de magneziu (1,0 mmoli). Balonul s-a uscat la flacără în vid și s-a răcit sub argon. S-au adăugat apoi 250 mg de diclorură de bis(ciclopentadienil)titan (1,0 mmoli) urmat de 5 ml de THF anhidru. Suspensia, sub agitare, s-a vidat, în vid redus și balonul de reacție s-a umplut din nou cu argon. Suspensia roșie s-a închis la culoare, devenind verde închis omogen, după 1,5 h întreaga cantitate de magneziu metalic fiind consumată. O cotă parte (3,5 ml, 0,70 mmoli,
3,5 echiv.) s-a îndepărtat și s-a răcit la -78°C, sub argon. La această soluție s-au adăugat 99 mg de epotilonă A (0,20 mmoli, 1,0 echiv.). Amestecul de reacție s-a încălzit la temperatura camerei și s-a agitat timp de 15 min. Substanțele volatile s-au îndepărtat în vid și reziduul s-a cromatografiat de două ori pe silicagel (25g), s-a eluat cu 35% EtOAc/hexani cu obținerea a 76 mg (80%) epotilonă C, sub formă de ulei vâscos slab gălbui.
Exemplul 5.
O OH O [1 S-[1 R*,3R*(E) 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-7,11-dihidroxi-8,8,10,12-tetrametil-3-[1metil-2-(2-metil-4-tiazolil) etenil]-4-aza-17-oxadiciclo[14.1.0]-heptadecan-5,9-dionă
A. Acid (3S,6R, 7S,8S, 12R, 13S, 15S)-15-azido-3,7-di-hidroxi-12,13-epoxi-4,4,6,8,16pentametil-17-(2-metil-4-tiazolil)-5-oxo-16(E)heptadecenoic
La o soluție formată din 4,97 g de epotilonă A (10,1 mmoli, 1,0 echiv.) în 100 ml de THF degazat, s-au adăugat la temperatura camerei 1,17 g de tetrakis(trifenilfosfin)paladiu (0) (1,01 mmoli, 0,10 echiv.) și s-a agitat 30 min, sub argon. La amestecul de reacție, de mai sus, s-au adăugat 0,980 g de azidă de sodiu (15,1 mmoli, 1,5 echiv.) urmată de adăugare a 10 ml de apă degazată. Amestecul de reacție s-a încălzit la 45”C, timp de o oră, s-a răcit la temperatura camerei, s-a diluat cu 300 ml de acetat de etil și s-a diluat în continuare cu 150 ml de apă. Stratul apos s-a extras cu 3x100 ml de acetat de etil. Extractele organice combinate s-au spălat cu 150 ml de soluție saturată de clorură de sodiu, s-au uscat pe sulfat de sodiu, s-au filtrat și s-au concentrat în vid. Reziduul uleios s-a purificat prin cromatografie flash pe silicagel (eluare 0-5% metanol/cloroform cu 0,1% de acid acetic) cu obținerea a 1,84 g de compus A (randament 34,0%), sub formă de solid sticlos. MS (ESI+): 537 (M+Hf; MS (ESI): 535 (M-H)‘.
B. Acid (3S,6R,7S,8S, 12R, 13S, 15S)-15-amino-3,7-dihidroxi-12,13-epoxi-4,4,6,8,16pentametil-17-(2-metil-4-tiazolil)-5-oxo-16(E)heptadecenoic
La o soluție formată din 1,85 g de compus A (3,44 mmoli, 1,0 echiv.) în 137 ml de etanol absolut, s-au adăugat 0,980 g de oxid de platină (4,30 mmoli, 1,25 echiv.). Amestecul de reacție s-a agitat puternic, sub atmosferă de hidrogen, timp de 16 h, la temperatura camerei. Amestecul de reacție s-a filtrat și filtratul s-a concentrat în vid. Reziduul uleios s-a purificat prin HPLC preparativă (coloană YMC S-15 ODS 50x500 mm , 45 min/gradient 0-100% B, 50 ml/min, timp de retenție=17 min, A= 0,1% acid acetic/5% acetonitril/95%apă, B= 0,1% acid acetic/15% apă/95% acetonitril). Fracțiile corespunzătoare s-au concentrat în vid și reziduul s-a liofilizat din soluție apoasă de acelonitril cu obținerea a 1,33 g de compus B (randament 76,0%), sub formă de solid incolor.
MS (EST): 511 (M+H)+; MS (ESI): 509 (M-H)\
RO 120340 Β1
C. [1S-[1R*,3R*(E), 7R*, 10S*, 1R*, 12R*, 16S*]]-7,11-dihidrOxi-8,8,10,12-tetrametil-3-[1- 1 metil-2-(2-metil-4-tiazolil) etenil]-4-aza-17-oxadiciclo[14.1.0]-heptadecan-5,9-dionă
0,860 g de compus B (1,68 mmoli, 1,0 echiv.) s-au dizolvat în 672 ml de DMF anhidru 3 (0,00250 M,) și s-a degazat timp de o oră la temperatura camerei. Soluția s-a răcit la O’C și s-au adăugat, sub argon, 1,13 g de bicarbonat de sodiu anhidru (13,4 mmoli, 4,0 echiv.) și 5
1,85 g de difenilfosforil azidă (6,72 mmoli, 8,0 echiv.). Amestecul de reacție s-a menținut la 4’C, sub argon și s-a agitat 16 h. Amestecul de reacție s-a răcit apoi la -60’C și s-au adăugat 7 treptat 400 ml de tampon fosfat cu pH7 pentru oprirea reacției. Temperatura s-a menținut sub -30’C. Amestecul de mai sus s-a lăsat să se încălzească treptat la temperatura camerei și 9 s-a extras cu 1 litru de acetat de etil. Stratul apos s-a spălat cu 4x300 ml de acetat de etil. Extractele organice s-au combinat, s-au spălat cu 500 ml LiC110%, s-au uscat pe sulfat de 11 sodiu, s-au filtrat și s-au concentrat în vid. Reziduul uleios s-a purificat prin HPLC preparativă (coloană YMC S-15 ODS 50x500 mm , 45 min/gradient, 0-100% B, 50 ml/min, timp de 13 retenție=35 min, A= 5% acetonitril/95% apă, B=5% apă/95% acetonitril). Fracțiile corespunzătoare s-au concentrat în vid și reziduul s-a liofilizat din acetonitril, în soluție 15 apoasă, cu obținerea a 0,220 g de compus din titlu (randament 26,0%), sub formă de solid incolor. 17
MS (ESF): 493 (M+H)’; MS (ESI): 491 (M-H)'.
Exemplul 6. 19
Me
Me
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihidroxi-5,5,7,9,13-pentametil-16-[1-metil-2-(2metil-4-tiazolil)etenil]-1-aza-13(Z)-ciclohexaclecen-2,6-dionă 27
0,19 g de hexaclorură de wolfram (0,49 mmoli, 0,5 echiv.) s-au dizolvat în 5,0 ml de THF și soluția s-a răcit la -78°C. S-au adăugat într-o singură porție 0,63 ml de n-butillitiu în 29 hexan (1,6M, 1,0 mmoli, 1,0 echiv.) și amestecul de reacție s-a încălzit la temperatura camerei, timp de 20 min (soluția a devenit verde închis prin încălzire la temperatura camerei). 31 0,79 ml din soluția 0,1M de reactiv de wolfram preparat (0,079 mmoli, 2,0 mmoli) s-au adăugat la 0,020 g de compus 4C (0,039 mmoli, 1,0 echiv.), la temperatura camerei. Ames- 33 tecul de reacție s-a agitat la temperatura camerei timp de 30 min și apoi s-a stins cu 2,0 ml de NaHCO3 saturat. Soluția dezactivată s-a diluat cu 10 ml de apă și soluția s-a extras cu 35
4x20 ml de CH2CI2. Extractele organice combinate s-au uscat pe Na2SO4, s-au filtrat și s-au concentrat în vid. Produșii anorganici s-au îndepărtat prin trecerea reziduului printr-un strat 37 de silicagel (eluție cu 19/1 CHCI3/MeOH). Eluentul s-a concentrat în vid. Reziduul s-a purificat prin phplc (YMCS5 ODS, 30-100% B, A= 5% aq CH3CN, B=soluție apoasă 95% CH3CN, 39 3 ml/min., 220 nm, 30 min. gradient) și fracțiile corespunzătoare s-au concentrat în vid. Solidul lipicios s-a liofilizat din soluție apoasă de acetonitril cu obținerea 4,3 mg de compus din 41 titlu ( 29%), sub formă de solid alb.
TLC: Rf = 0,57 (9/1 CHCI3/ MeOH, vizualizare prin UV); HRMS: (M+H)+ calculat = 43
491,29436, determinat = 491,2934.
RO 120340 Β1
Exemplul 7.
[1S-[1R*,3R*(E), 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-7,11-dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-3[ 1 -metil-2-(2-hidroximetil-4-tiazolil) etenil]-4-aza-17-oxadiciclo-[14.1.0]heptadecan-5,9dionă
A. [1 S-[1 R*,3R*(E), 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-7,11-dihidroxi-8,8,10,-12,16-pentametil-3-[1 -metil-2-( 2-metil-4-tiazolil)etenil]-4,17-dioxadiciclo-[ 14.1.0]heptadecan-5,9-dionă, N-oxid
3,9 mmoli dintr-o soluție de epotilonă B (2,0 g) în 30 ml de CH2CI2 s-au tratat cu 1,0 g de acid 3-clorperoxibenzoic (5,9 mmoli), la 25'C, sub Ar, timp de 2 h. S-a adăugat o cantitate suplimentară de 0,5 g (3,0 mmoli) acid 3-cloro-peroxibenzoic și amestecul de reacție s-a agitat timp de 2 h. Amestecul de reacție s-a filtrat și filtratul s-a concentrat în vid. Reziduul s-a dizolvat în 100 ml de EtOAc, s-a spălat cu 75 ml de soluție apoasă saturată de NaHCO3, 75 ml de soluție apoasă 5% de Na2SO3,75 ml de H2O, s-a uscat pe Na2SO4 și s-a concentrat în vid. Reziduul s-a purificat prin cromatografie flash (SiO2, 4,5 x 30 cm, 2-10% MeOHCHCI3, eluție în gradient) cu obținerea a 1,04 g de compuși A, (50%), sub formă de solid alb.
MS (ESI+): 524,3 (M+H)+ ,MS (ESI ): 522,5 (M-H)'.
B. (1S-[1R*,3R*(E), 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-7,11-dihidroxi-dioxadiciclo [14.1.0] heptadecan-5,9-dionă, [Epotilonă F]
La o soluție formată din 0,46 g de compus A (0,88 mmoli) în 10 ml de CH2CI2, într-un tub sudabil, s-au adăugat 0,82 ml de 2,6-lutidină (7,0 mmoli) și 0,87 ml de anhidridă trifluoracetică (6,2 mmoli), sub Ar. Vasul de reacție s-a sudat sub Ar, s-a încălzit la 75°C (12 min), s-a răcit la 25°C și substanțele volatile s-au îndepărtat sub un curent continuu de N2. Tubul de reacție s-a conectat apoi la o pompă de vid înaintat, timp de 15 min. Reziduul rezultat s-a dizolvat în 10 ml de MeOH și s-a tratat cu 1,0 ml de hidroxid de amoniu (28-30% NH4 în H2O). Amestecul s-a încălzit la 45°C (10 min) și substanțele volatile s-au îndepărtat în vid. Amestecul de reacție brut s-a purificat prin HPLC (coloană YMC S-15 OD5 30 x 500 mm,
RO 120340 Β1
50% acetonitril-H2O condiții izocratice, debit de curgere = 20 ml/min, timp de retenție = 1 min). Fracțiile corespunzătoare s-au concentrat în vid și reziduul s-a liofilizat din soluție apoasă de acetonitril cu obținerea a 0,22 g de compus B (48%), sub formă de solid alb. MS 3 (ESF): 524,3 (M+Hf, 1047,6 (2M+H)+; MS (ESI): 522,5 (M-H)’.
C. Acid (3S,6R, 7S,8S, 12R, 13S, 15S)-15-azido-3,7-dihidroxi-12,13-epoxi-4,4,6,8,12, 11
16-hexametil-17-(2-hidroxi-metil-4-tiazolil)-5-oxo-16(E)-heptadecenoic
0,18 g dintr-o soluție de compus B (0,34 mmoli) în 3,0 ml de THF degazat, s-au tratat 13 cu o cantitate catalitică (40 mg, 3,4 x 10’2 mmoli) de tetrakis(trifenilfosfin) paladiu (0) și suspensia s-a agitat la 25 °C, sub Ar, timp de 30 min. Soluția omogenă de culoare galben strălu- 15 citor rezultată s-a tratat dintr-o dată cu 27 mg dintr-o soluție de azidă de sodiu (0,41 mmoli) în 1,5 ml de H2O degazată. Amestecul de reacție s-a încălzit la 45’C timp de 1 oră, s-a diluat 17 cu 5 ml de H2O și s-a extras cu 4x10 ml de EtOAc. Extractele organice s-au spălat cu 15 ml de soluție apoasă saturată de NaCI, s-au uscat pe Na2SO4și s-au concentrat în vid. Reziduul 19 s-a purificat prin cromatografie rapidă (SiO2, 2,5 x 15 cm, 95:5 CHCI3-MeOH până la 95:5,0:0,5 CHCI3-MeOH-AcOH, eluție în gradient) cu obținerea a 39 mg de compus C (20%), 21 sub formă de ulei incolor. MS (ESI+): 567,4 (M+H)+, 1133,6 (2M+H)+; MS (ESI ); 565,5 (M-H)-, 1131,8 (2M-H) . 23
D. Acid(3S,6R, 7S.8S, 12R, 13S, 15S)-15-amino-3,7-dihidroxi-12,13-epoxi-4,4,6,8,12, 16-hexametil-17-(2-hidroximetil-4-tiazolil)-5-oxo-16(E)- heptadecenoic 31 într-un balon de 10 ml cu fund rotund s-au încărcat 40 mg de compus C (71 mmoli) și 12 mg de PtO2 (30% în greutate) și apoi s-au adăugat 3 ml de EtOH absolut, sub Ar. 33 Amestecul negru rezultat s-a agitat, sub atmosferă de H2, timp de 10 h. Sistemul s-a purjat apoi cu N2 și amestecul de reacție s-a filtrat printr-o membrană de nylon (spălare cu 25 ml 35 MeOH). Solvenții s-au îndepărtat în vid cu obținerea a 29 mg de compus D (76%), sub formă de spumă, care a fost suficient de pur pentru utilizare în etapa următoare. LCMS: 541,3 37 (M+H)+.
RO 120340 Β1
E. (1S-[1R*,3R*(E), 7R*, 10S*, 11R*. 12R*, 16S*]]-7,11-dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-3-[ 1 -metil-2-(2-hidroximetil-4-tiazolil)etenil]-4-aza-17-oxadiciclo[ 14.1.0]heptadecan-5,9dionă mg dintr-o soluție de compus D (54 mmoli) în 21 ml de DMF degazat s-a tratat cu 36 mg de NaHCO3 solid (0,43 mmoli) și 46 ml de difenilfosforil azidă (0,21 mmoli),la 0°C, sub Ar. Suspensia rezultată s-a agitat la 4“C, timp de 19 h, s-a răcit la-40°C, s-a diluat cu 25 ml tampon fosfat cu pH 7 (adăugând cu grijă astfel ca temperatura în interior să rămână sub 30’C) și s-a extras cu 4x10 ml de EtOAc. Extractele organice s-au spălat cu 25 ml de soluție apoasă 10% de LiCI, rece, s-au uscat pe Na2SO4 și s-au concentrat în vid. Reziduul s-a purificat folosind un chromatotron (1 mm SiO2 GF rotor, 2-5% MeOH-CHCI3,eluție în gradient) cu obținerea a 9,1 mg de compus E din titlu (34%), sub formă de ulei incolor. MS (ESF): 523,2 (M+H); MS (ESI ): 521,5 (M-H)'.
Exemplul 8.
Me
O OH O [4S-[4R*, 7S*,8R*,9R*, 15R*(E)]]-4,8-dihidroxi-5,5,7,9,13-pentametil-16-[1 -metil-2-(2hidroximetil-4-tiazolil)etenil]-1-aza-13(Z)ciclohexadecen-2,6-dionă
O OH O
A. [1S-[1R*,3R*(E), 7R*. 10S* 11R*, 12R*,16S*]]-7,11-dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-3-[ 1 -metil-2-(2-terț-butil-difenilsiHloximetil-4-tiazoHI)-etenil]-4-aza-17-oxadiciclo[14.1.0] heptadecan-5,9-dionă
6,8 mg dintr-o soluție de compus 7E (13 mmoli) în 0,5 ml de CH2CI2 s-au tratat cu 2,7 ml de trietilamină (20 mmoli), 0,2 mg de 4-N,N-dimetilaminopiridină (1,3 mmoli) și 3,7 ml de clorură de terț-butildifenilsilil (14 mmoli), la 0°C, sub Ar. Amestecul de reacție s-a încălzit treptat la 25°C (1 h), s-a răcit la 0°C, s-a stins prin adăugarea 1 ml de soluție apoasă saturată de NaHCO3 și s-a extras cu 4x2 ml de EtOAc. Extractele organice combinate s-au spălat cu 5 ml de soluție saturată de clorură de sodiu, s-au uscat pe Na2SO4 și s-au concentrat în vid. Reziduul s-a purificat prin cromatografie rapidă (SiO2,1,0 x 5 cm, 2-5% MeOH-CHCI3, eluție în gradient) cu obținerea a 7,0 mg de compus A (71%), sub formă de ulei incolor. MS (EST):
761,5 (M+Hf; MS (ESI ): 759,7 (M-H).
RO 120340 Β1
B. [4S-(4R*, 7S*, 8R*, 9R*, 15R*(E)]]-4,8-dihidroxi-5,5,7,9,13 -pentametil-16-[1-metil-2-1 (2-hidroximetil-4-tiazolil)etenil]-1 -aza-13(Z)-ciclohexadecen-2,6-dionă
0,10 g dintr-o soluție de clorură de wolfram (IV) (0,25 mmoli) în THF anhidru la -78°C3 s-au tratat cu 0,32 ml de n-BuLi (1,6 M în hexani, 0,50 mmoli), sub Ar. Amestecul de reacție s-a încălzit la 25“C, timp de 40 min și apoi s-a răcit din nou la O’C. O cotă parte, 0,2 ml5 mmoli), din soluția omogenă rezultată, de culoare verde intens, s-a adăugat într-o fiolă de 1 dram încărcată cu 7,0 mg de compus A (9,2 mmoli), la O’C, sub Ar. Amestecul de7 reacție s-a încălzit la 25’C, s-a agitat timp de 30 min, s-a stins prin adăugarea 0,5 ml de soluție apoasă saturată de NaHCO3 și s-a extras cu 4x1 ml de EtOAc. Extractele organice9 combinate s-au uscat pe Na2SO4 și s-au concentrat în vid. Reziduul s-a purificat prin TLC preparativă (SiO2,20 x 20 x 0,025 cm, eluare cu 5% MeOH-CHCI3) cu obținerea unui ames- 11 tec inseparabil de izomer silil-protejat (13Z) al compusului B, împreună cu o cantitate mică (<10%) de izomer minoritar (13E), care a fost imediat deprotejat în etapa următoare. 13
2,3 mg din amestecul izomeric silil-protejat al compusului B (3,1 mmoli) s-au tratat cu 0,3 ml soluție tamponată de HF-piridină în THF (2:1:0,5 soluție THF/-piridină/HF-piridină 15 de la Aldrich Chimic Co.), la 25’C. După 1 h, amestecul de reacție s-a neutralizat cu 0,5 ml dintr-o soluție apoasă saturată de NaHCO3 și s-a extras cu 4x1 ml de EtOAc. Extractele 17 organice combinate s-au spălat cu 1 ml de soluție apoasă saturată de NaHCO3, s-au uscat pe Na2SO4 și substanțele volatile s-au îndepărtat în vid. Reziduul s-a purificat prin TLC 19 preparativă (SiO2, 20 x 10 x 0,025 cm, eluare cu 5% MeOH-CHCI3) cu obținerea a 0,96 mg (20% pentru două etape) de compus din titlu (izomer 13Z ) împreună cu o cantitate 21 inseparabilă (<10%) de izomer (13E) minoritar, sub formă de peliculă subțire.
MS (ESF): 507,3 (M+H)+; MS (ESI): 505,6 (M-H)’. 23

Claims (12)

  1. Revendicări 25
    RO 120340 Β1
    G este selectat din grupul constând din alchil, alchil substituit, arii, arii substituit, heterociclo,
    O și W este NR15
    X este O sau Η, H;
    Y este selectat din grupul constând din O; H, OR16; OR17, OR17; NOR18; H, NHOR19; H, NR20R21; Η, H; și CHR22; în care, OR17, OR17 poate fi un cetal ciclic;
    Z, și Z2 reprezintă independent CH2;
    B, și B2 sunt independent selectați din grupul constând din OR24, OCOR25 și OC(=O)NR26R27 și atunci când B1 este OR24 și Y este OH, H, aceștia pot să formeze un cetal sau acetal ciclic cu 6 membri;
    Rv R2, R3, R4, R5, R7i R13, R14, R18, R19, R20, R21, R22, R26 și R27 sunt selctați din grupul constând din H, alchil, alchil substituit și arii și atunci când R! și R2 reprezintă alchil aceștia pot fi uniți pentru a forma un cicloalchil; și atunci când R3 și R4 reprezintă alchil aceștia pot fi uniți pentru a forma un cicloalchil;
    Re este metil;
    Rg. R10, Rl6> ^17> R24, R25 Ș' R31sunt selectați din grupul constând din H, alchil și alchil substituit;
    Rl1> ^12’ R28, Reo- R32 Ș' R33 sunt selectați din grupul constând din H, alchil, alchil substituit, arii, arii substituit, cicloalchil și heterociclo;
    R8 este hidrogen sau metil;
    R15, R23 și R29 sunt selectați din grupul constând din H, alchil, alchil substituit, arii, arii substituit, cicloalchil, heterociclo, R32C=O, R33SO2, hidroxi, O-alchil și O-alchil substituit; și hidrații, solvații sau izomerii geometrici, optici și stereoizomerii acestora, acceptabili din punct de vedere farmaceutic;
    în care, termenul „alchil” se referă la grupări hidrocarbonate nesaturate cu catenă liniară sau ramificată cu 1 până la 20 de atomi de carbon;
    termenul alchil substituit se referă la o grupare alchil substituită cu unul până la patru substituenți, selectați dintre trifluorometil, trifluorometoxi, hidroxi, alcoxi, cicloalcoxi, heterocicliloxi, oxo, alcanoil, ariloxi, alcanoiloxi, amino, alchilamino, arilamino, aralchilamino, cicloalchilamino, heterocicloamino, amine disubstituite în care cei 2 substituenți amino sunt selectați dintre alchil, arii sau aralchil, alcanoilamino, aroilamino, aralcanoilamino, alcanoilamino substituit, arilamino substituit, aralcanoilamino substituit, tiol, alchiltio, ariltio, aralchiltio, cicloalchiltio, heterociclotio, alchiltiono, ariltiono, aralchiltiono, alchilsulfonil, arilsulfonil, aralchilsulfonil, sulfonamido (SO2NH2), sulfonamido substituit, nitro, ciano, carboxi, carbamil (CONH2), carbamil substituit (CONH-alchil, CONH-aril, CONH-aralchil sau cazurile în care la atomul de azot sunt doi substituenți selectați dintre alchil, arii sau aralchil), alcoxicarbonil, arii, arii substituit, guanidino și heterociclili și în care, dacă substituentul alchil este în continuare substituit, substituentul va fi selectat dintre halogen, alchil, alcoxi, arii și aralchil;
    RO 120340 Β1 termenul arii se referă la grupări hidrocarbonate aromatice monociclice sau biciclice 1 având 6 până la 12 atomi de carbon, care pot fi, opțional, substituite;
    termenul aralchil se referă la o grupare arii legată direct prin intermediul unei grupări 3 alchil;
    termenul arii substituit se referă la o grupare arii substituită cu unul până la patru 5 substituenți selectați dintre alchil substituit, halogen, trifluorometoxi, trifluorometil, hidroxi, alcoxi, cicloalchiloxi, heterociclooxi, alcanoil, alcanoiloxi, amino, alchilamino, aralchilamino, 7 cicloalchilamino, heterocicloamino, dialchilamino, alcanoilamino, tiol, alchiltio, cicloalchiltio, heterociclotio, ureido, nitro, ciano, carboxi, carboxialchil, carbamil, alcoxicarbonil, alchiltiono, 9 ariltiono, alchilsulfonil, sulfonamido și ariloxi și în care, substituentul arii este în continuare substituit, substituentul va fi selectat dintre halogen, hidroxi, alchil, alcoxi, arii, arii substituit, 11 alchil substituit sau aralchil;
    termenul cicloalchil se referă la sisteme hidrocarbonate ciclice saturate, opțional 13 substituite, conținând 1 până la 3 cicluri și 3 până la 7 atomi de carbon în ciclu, care pot fi în continuare condensate cu un inel carbociclic C3-C7 nesaturat și în care, gruparea ciclo- 15 alchil este substituită, substituenții vorfi selectați dintre una sau mai multe grupări alchil descrise ca mai sus și/sau una sau mai multe grupări descrise ca mai sus ca substituenți alchil; 17 termenul heterociclu sau heterociclo se referă la o grupare ciclică nearomatică sau aromatică, complet saturată sau nesaturată, opțional substituită, care este un sistem mono- 19 ciclic cu 4 până la 7 membri, biciclic cu 7 până la 11 membri, sau triciclic cu 10 până la 15 membri, care are cel puțin un heteroatom într-un ciclu conținând cel puțin un atom de carbon 21 și în care, fiecare ciclu al grupării heterociclice conținând un heteroatom poate să aibă 1,2 sau 3 heteroatomi selectați dintre atomi de azot, atomi de oxigen și atomi de sulf, unde hete- 23 roatomii de azot și de sulf pot fi, opțional, oxidați, iar heteroatomii de azot pot fi, opțional, de asemenea, cuaternizați; și în care, heterociclul este substituit, substituenții vor fi selectați 25 dintre una sau mai multe grupări alchil descrise ca mai sus și/sau una sau mai multe grupări descrise ca mai sus ca substituenți alchil. 27
  2. 2. Compus conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că
    Q este d . r>29
    X esteO; și33
    Y este O.
  3. 3. Compus conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este selectat din 35 grupul constând din:
    [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihidroxi-5,5,7,9-tetrametil-16-[1-metil-2-(2-metil-37
  4. 4-tiazolil)etenil]-1 -aza-13(E)-ciclohexa-decen- 2,6-dionă;
    [1 S-[ 1 R*,3R*(E),7R*, 10S*:, 11R*, 12R*, 16S*]]-7,11 -dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil- 39 3-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-4-aza-17-oxadiciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dionă;
    [1 S-[1 R*,3R*(E),7R*, 10S*:, 11R*, 12R*, 16S*]]-7,11 -dihidroxi-8,8,10,12-tetrametil-3-[1 -41 metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-4-aza-17-oxadiciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dionă;
    [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihidroxi-5,5,7,9,13-pentametil-16-[1-metil-2-(2-43 metil-4-tiazolil)etenil]-1 -aza-13(Z)-ciclohexadecen-2,6-dionă;
    RO 120340 Β1 [1 S-[1 R*,3R*(E),7R‘, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-7,11 -dihid roxi-8,8,10,12,16-pentametil-3[1-metil-2-(2-hidroximetil-4-tiazolil)etenil]-4-aza-17-oxadiciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dionă;
    Și [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihidroxi-5,5,7,9,13-pentametil-16-[1-metil-2-(2hidroximetil-4-tiazolil)etenil]-1-aza-13(Z)-ciclohexadecen-2,6-dionă.
    4. Compus conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este selectat dintre: [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16 S*]]-7,11-dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-3-[1metil-2-(2-metil- 4-tiazolil)etenil]-4,13,17-trioxadiciclo[14.1.0] heptadecan-5,9-dionă;
    [1 S-[ 1 R*,3R*(E),7R*, 10S*, 11R*, 12R*. 16S*]]-7,11 -dihidroxi-8,8,10,12-tetrametil-3-[1 metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-4,13,17-trioxadiciclo[14.1.0] heptadecan-5,9-dionă;
    [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihidroxi-5,5,7,9,13-pentametil-16-[1-metil-2-(2metil-4-tiazolil)etenil]-1,10-dioxa-13-ciclohexadecen-2,6-dionă;
    [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihidroxi-5,5,7,9-tetrametil-16-[1-metil-2-(2-metil4-tiazolil)etenil]-1,10-dioxa-13-ciclohexadecen-2,6-dionă;
    [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihidroxi-8,8,10l12,16-pentametil-3[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-4,14,17-trioxadiciclo[14.1.0] heptadecan-5,9-dionă;
    [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihidroxi-8,8,10,12-tetrametil-3-[1metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-4,14,17-trioxadiciclo[14.1.0] heptadecan-5,9-dionă;
    [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*, 15R*(E)]]-4,8-dihidroxi-5,5,7,9,13-pentametil-16-[1 -metil-2-(2metil-4-tiazolil)etenil]-1,11 -dioxa--13-ciclohexadecen-2,6-dionă;
    [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*, 15R*(E)]]-4,8-dihidroxi-5,5,7,9-tetrametil-16-[1 -metil-2-(2-metil4-tiazolil)etenil]-1,11-dioxa-13-ciclohexadecen-2,6-dionă;
    [1 S-[1 R*,3R*(E),7R*, 10S*, 11R*, 12R‘, 16S*]]-7,11 -dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-3[1 -metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-4,17-dioxadiciclo[14.1.0] heptadecan-9-onă;
    [1S-[1R*,3R*(E),7R*,1 OS*, 11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihidroxi-8,8,10,12-tetrametil-3-[1metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-4,17-dioxadiciclo[14.1.0] heptadecan-9-onă;
    [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7l11-dihidroxi-3,8,8,10,12-hexametii-3[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-4,17-dioxadiciclo[14.1.0] heptadecan-5,9-dionă;
    [1 S-[1 R*,3R*(E),7R*, 10S*, 11R*, 12R*,16S*]]-7,11 -dihidroxi-3,8,8,10,12-pentametil-3[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-4,17-dioxadiciclo[14.1.0] heptadecan-5,9-dionă;
    [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihidroxi-5,5,7,9,13,16-hexametil-16-[1 -metil-2-(2metil-4-tiazolil)etenil]-1-oxa-13-ciclohexadecen-2,6-dionă;
    [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihidroxi-5,5,7,9,16-pentametil-16-[1-metil-2-(2metil-4-tiazolil)etenil]-1 -oxa-13-ciclohexadecen-2,6-dionă;
    [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihidroxi-6,8,8,10,12,16-hexametil-
    3- [1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-4,17-dioxadiciclo[14.1.0] heptadecan-5,9-dionă;
    [1 S-[1 R*,3R*(E),7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-7,11 -dihidroxi-6,8,8,10,12-pentametil-3[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-4,17- dioxadiciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dionă;
    [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihidroxi-5,5,7,9-tetrametil-16-[1-metil-2-(2-metil-
    4- tiazolil)etenil]-1 -aza-13-ciclohexadecen-2,6-dionă;
    [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihidroxi-4,8,8,10,12,16-hexametil3-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-4-aza-17-oxadiciclo[14.1.0] heptadecan-5,9-dionă;
    RO 120340 Β1 [1 S-[ 1 R*,3R*(E),7R*, 10S*, 11R*, 12R*. 16S*]]-7,11 -dihidroxi-4,8,8,10,12-pentametil-3-1 [1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-4-aza-17-oxadiciclo[14.1.0] heptadecan-5,9-dionă;
    [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihidroxi-1,5,5,7,9,13-hexametil-16-[1-metil-2-(2-3 metil-4-tiazolil)etenil]-1-aza-13-ciclohexadecen-2,6-dionă;
    [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihidroxi-1,5,5,7,9-pentametil-16-[1-metil-2-(2-5 metil-4-tiazolil)etenil]-1 -aza-13-ciclohexadecen-2,6-dionă;
    [1 S-[ 1 R*,3R*(E),7R*, 10S*, 11R*. 12R*, 16S*]]-7,11 -d ih id roxi-,8,8,10,12,16-pentametil-7
    3- [1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-13-aza-4,17-dioxadiciclo[14.1.0] heptadecan-5,9-dionă;
    [1 S-[ 1 R*,3R*(E),7R*, 10S*, 11R*. 12R*, 16S*]]-7,11 -dihidroxi-8,8,10,12-tetrametil-3-[1 -9 metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-13-aza-4,17-dioxadiciclo[14.1.0] heptadecan-5,9-dionă;
    [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihidroxi-5,5,7,9,13-pentametil-16-[1-metil-2-(2-11 metil-4-tiazolil)etenil]-10-aza-1 -oxa-13-ciclohexadecen-2,6-dionă;
    [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihidroxi-5,5,7,9-tetrametil-16-[1-metil-2-(2-metil-13
    4- tiazolil)etenil]-10-aza-1 -oxa-13-ciclohexadecen-2,6-dionă;
    [1S-[1R*,3R*(E),7R*,1 OS*, 11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-3-15 [1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-14-aza-4,17-dioxadiciclo[14.1.0] heptadecan-5,9-dionă;
    [1 S-[1 R*,3R*(E),7R*, 10S*, 11R*, 12R*,16S*]]-7,11 -dihidroxi-8,8,10,12-tetrametil-3-[1 -17 metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-14-aza-4,17-dioxadiciclo[14.1.0] heptadecan-5,9-dionă;
    [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*, 15R*(E)]]-4,8-dihidroxi-5,5,7,9,13-pentametil-16-[1 -metil-2-(2-19 metil-4-tiazolil)etenil]-11-aza-1-oxa-13-ciclohexadecen-2,6-dionă;
    [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihidroxi-5,5,7,9-tetrametil-16-[1-metil-2-(2-metil-21
    4-tiazolil )etenil]-11 -aza-1 -oxa-13-ciclohexadecen-2,6-dionă;
    [1S-[1R*,3R*,7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-N-fenil-7,11-dihidroxi-8,8,10,12,16-23 pentametil-5,9-dioxo-4,17-dioxadiciclo[14.1,0]heptadecan-3-carboxamidă;
    [1S-[1R*,3R*,7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-N-fenil-7,11-dihidroxi-8,8,10,12-tetrametil-25
  5. 5,9-dioxo-4,17-dioxadiciclo[14.1.0]heptadecan-3-carboxamidă;
    (4S-[4R*,7S*,8R*,9R*, 15R*]]-N-feniM,8-dihidroxi-5,5,7,9,13-pentametil-2,6-dioxo-1 -27 oxa-13-ciclohexadecen-16-carboxamidă;
    [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*, 15R*]]-N-fenil-4,8-dihidroxi-5,5,7,9-tetrametil-2,6-dioxo-1 -oxa-29
    13-ciclohexadecen-16-carboxamidă;
    [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-3[1-metil-2-(2-metiM-tiazolil)ciclopropil]-4,17-dioxadiciclo[14.1.0] heptadecan-5,9-dionă; și [1S-[1R*,3R*(E),7R*,1 OS*, 11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihidroxi-8,8,10,12-tetrametil-3-[1metil-2-(2-metil-4-tiazolil)ciclopropil]-4,17-dioxadiciclo[14.1.0] heptadecan-5,9-dionă.
    5. Compus conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este [1 S-[1 R*, 3R* (E), 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-7,11 -dihidroxi-,8,8,10,12,16-pentametil-3-[1 -metil-2-(2-metil-4tiazolil) etenil]-4-aza-17-oxadiciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dionă.
  6. 6. Utilizarea unui compus conform oricăreia dintre revendicările 1,2, 3,4 și/sau 5, la fabricarea unui medicament pentru tratamentul cancerului la un pacient.
  7. 7. Compus având formula,
    RO 120340 Β1 în care
    Q este selectat din grupul constând din:
    R7 este hidrogen sau metil; și
    R este selectat din grupul constând din alchil și alchil substituit, în care, termenii alchil și alchil substituit sunt definiți ca mai sus în revendicarea 1; sau un hidrat, un promedicament, un solvat, sau un izomer geometric, optic sau un stereoizomer al acestuia, acceptabil din punct de vedere farmaceutic.
  8. 8. Compus conform revendicării 7, caracterizat prin aceea că Q este
    R7 este metil și R este metil sau hidroximetil.
  9. 9. Compus conform revendicării 7, caracterizat prin aceea că este [1 S-[1 R*,3R*(E), 7R*.10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihidroxi-,8,8,10,12,16-penta-metil-3-[1-metil-2-(2-metil-4tiazolil)etenil]-4-aza-17-oxadiciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dionă; sau un hidrat, un promedicament, un solvat, sau un stereoziomer al acestuia, acceptabil din punct de vedere farmaceutic.
  10. 10. Compus având formula sau un hidrat, un promedicament, un solvat, sau un izomer geometric, optic, sau un stereoizomer corespunzător, acceptabil din punct de vedere farmaceutic.
  11. 11. Utilizarea unui compus, conform oricăreia dintre revendicările 7, 8 și/sau 9, la fabricarea unui medicament pentru tratamentul cancerului la un pacient.
  12. 12. Utilizarea unui compus, conform revendicării 10, la fabricarea unui medicament pentru tratamentul cancerului la un pacient.
RO99-01332A 1997-07-08 1998-06-16 Derivaţi de epotilonă RO120340B1 (ro)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US5195197P 1997-07-08 1997-07-08
US6752497P 1997-12-04 1997-12-04
PCT/US1998/012550 WO1999002514A2 (en) 1997-07-08 1998-06-16 Epothilone derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO120340B1 true RO120340B1 (ro) 2005-12-30

Family

ID=26729990

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RO99-01332A RO120340B1 (ro) 1997-07-08 1998-06-16 Derivaţi de epotilonă

Country Status (33)

Country Link
US (10) US6605599B1 (ro)
EP (4) EP1531153A1 (ro)
JP (2) JP4090514B2 (ro)
KR (1) KR100569041B1 (ro)
CN (1) CN100384834C (ro)
AR (1) AR013358A1 (ro)
AT (2) ATE426598T1 (ro)
AU (1) AU731497B2 (ro)
BG (1) BG64952B1 (ro)
BR (1) BRPI9810555A8 (ro)
CA (1) CA2296012C (ro)
CO (1) CO4940501A1 (ro)
CZ (1) CZ297904B6 (ro)
DE (2) DE69832294T2 (ro)
DK (1) DK1019389T3 (ro)
EE (1) EE04566B1 (ro)
EG (1) EG24464A (ro)
ES (2) ES2251088T3 (ro)
GE (1) GEP20032897B (ro)
HK (2) HK1026905A1 (ro)
HU (1) HU227444B1 (ro)
ID (1) ID23771A (ro)
IL (1) IL133613A (ro)
LV (1) LV12569B (ro)
MY (1) MY124151A (ro)
NO (1) NO322494B1 (ro)
NZ (1) NZ501198A (ro)
PE (1) PE104599A1 (ro)
PL (1) PL197404B1 (ro)
RO (1) RO120340B1 (ro)
TR (1) TR200000065T2 (ro)
TW (1) TW562802B (ro)
WO (1) WO1999002514A2 (ro)

Families Citing this family (161)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5969145A (en) * 1996-08-30 1999-10-19 Novartis Ag Process for the production of epothilones and intermediate products within the process
EP1367057B1 (de) * 1996-11-18 2008-09-17 Gesellschaft für biotechnologische Forschung mbH (GBF) Epothilone E und F
US6867305B2 (en) 1996-12-03 2005-03-15 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
US20050043376A1 (en) * 1996-12-03 2005-02-24 Danishefsky Samuel J. Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof
AU756699B2 (en) 1996-12-03 2003-01-23 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof
US6204388B1 (en) 1996-12-03 2001-03-20 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
US6660758B1 (en) 1996-12-13 2003-12-09 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
US6441186B1 (en) 1996-12-13 2002-08-27 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
US6380394B1 (en) 1996-12-13 2002-04-30 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
US6605599B1 (en) 1997-07-08 2003-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Epothilone derivatives
AU9340998A (en) 1997-08-09 1999-03-01 Schering Aktiengesellschaft New epothilone derivatives, method for producing same and their pharmaceutical use
US6365749B1 (en) * 1997-12-04 2002-04-02 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of ring-opened epothilone intermediates which are useful for the preparation of epothilone analogs
US6683100B2 (en) 1999-01-19 2004-01-27 Novartis Ag Organic compounds
US6194181B1 (en) 1998-02-19 2001-02-27 Novartis Ag Fermentative preparation process for and crystal forms of cytostatics
US6302838B1 (en) 1998-02-25 2001-10-16 Novartis Ag Cancer treatment with epothilones
FR2775187B1 (fr) 1998-02-25 2003-02-21 Novartis Ag Utilisation de l'epothilone b pour la fabrication d'une preparation pharmaceutique antiproliferative et d'une composition comprenant l'epothilone b comme agent antiproliferatif in vivo
US6498257B1 (en) * 1998-04-21 2002-12-24 Bristol-Myers Squibb Company 2,3-olefinic epothilone derivatives
US6380395B1 (en) * 1998-04-21 2002-04-30 Bristol-Myers Squibb Company 12, 13-cyclopropane epothilone derivatives
DE19826988A1 (de) * 1998-06-18 1999-12-23 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilon-Nebenkomponenten
KR100851418B1 (ko) 1998-11-20 2008-08-08 코산 바이오사이언시즈, 인코포레이티드 에포틸론 및 에포틸론 유도체의 생산을 위한 재조합 방법 및 물질
US6410301B1 (en) 1998-11-20 2002-06-25 Kosan Biosciences, Inc. Myxococcus host cells for the production of epothilones
ATE248175T1 (de) * 1998-12-22 2003-09-15 Novartis Pharma Gmbh Epothilonderivate und ihre verwendung als antitumormittel
US6780620B1 (en) * 1998-12-23 2004-08-24 Bristol-Myers Squibb Company Microbial transformation method for the preparation of an epothilone
SK11452001A3 (sk) * 1999-02-11 2002-04-04 Schering Aktiengesellschaft Deriváty epotilónu, farmaceutický prípravok s ich obsahom a ich použitie
BR0009721A (pt) 1999-04-15 2002-02-13 Bristol Myers Squibb Co Inibidores de tirosina quinase de proteìna cìclica
US7125875B2 (en) 1999-04-15 2006-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
AU772750C (en) 1999-04-30 2005-02-24 Schering Aktiengesellschaft 6-alkenyl-, 6-alkinyl- and 6-epoxy-epothilone derivatives, process for their production, and their use in pharmaceutical preparations
EP2266607A3 (en) 1999-10-01 2011-04-20 Immunogen, Inc. Immunoconjugates for treating cancer
US6518421B1 (en) * 2000-03-20 2003-02-11 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of epothilone analogs
DE10020899A1 (de) * 2000-04-20 2001-10-25 Schering Ag 9-Oxa-Epothilon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie ihre Verwendung in pharmazeutischen Präparaten
US6489314B1 (en) 2001-04-03 2002-12-03 Kosan Biosciences, Inc. Epothilone derivatives and methods for making and using the same
US20020045609A1 (en) * 2000-05-26 2002-04-18 Gary Ashley Epothilone derivatives and methods for making and using the same
UA75365C2 (en) * 2000-08-16 2006-04-17 Bristol Myers Squibb Co Epothilone analog polymorph modifications, a method for obtaining thereof (variants), a pharmaceutical composition based thereon
US6989450B2 (en) 2000-10-13 2006-01-24 The University Of Mississippi Synthesis of epothilones and related analogs
EP1353667A1 (en) * 2001-01-25 2003-10-22 Bristol-Myers Squibb Company Parenteral formulations containing epothilone analogs
ATE389401T1 (de) 2001-01-25 2008-04-15 Bristol Myers Squibb Co Verfahren zur herstellung von pharmazeutischen zusammensetzungen enthaltend epothilon-analoga zur krebsbehandlung
NZ526871A (en) * 2001-01-25 2006-01-27 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical dosage forms of epothilones for oral administration
AU2002245296B2 (en) * 2001-01-25 2006-12-21 Bristol-Myers Squibb Company Methods of administering epothilone analogs for the treatment of cancer
US6893859B2 (en) 2001-02-13 2005-05-17 Kosan Biosciences, Inc. Epothilone derivatives and methods for making and using the same
JP2004522771A (ja) 2001-02-20 2004-07-29 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー 治療抵抗性腫瘍の処置用エポチロン誘導体
MXPA03007394A (es) 2001-02-20 2003-12-04 Bristol Myers Squibb Co Tratamiento de tumores refractarios mediante uso de derivados de epotilona.
ATE325201T1 (de) 2001-02-27 2006-06-15 Biotechnolog Forschung Gmbh Abbau von epothilonen und ethynyl substituierte epothilone
WO2002072085A1 (en) * 2001-03-14 2002-09-19 Bristol-Myers Squibb Company Combination of epothilone analogs and chemotherapeutic agents for the treatment of proliferative diseases
JP2004532888A (ja) 2001-06-01 2004-10-28 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー エポチロン誘導体
TWI315982B (en) 2001-07-19 2009-10-21 Novartis Ag Combinations comprising epothilones and pharmaceutical uses thereof
MXPA04006822A (es) 2002-01-14 2004-12-08 Novartis Ag Combinaciones que comprenden epotilonas y anti-metabolitos.
EP1340498A1 (en) * 2002-03-01 2003-09-03 Schering Aktiengesellschaft Use of epothilones in the treatment of brain diseases associated with proliferative processes
ATE452896T1 (de) 2002-03-12 2010-01-15 Bristol Myers Squibb Co C3-cyanoepothilonderivate
AU2003218107A1 (en) * 2002-03-12 2003-09-29 Bristol-Myers Squibb Company C12-cyano epothilone derivatives
TW200403994A (en) 2002-04-04 2004-03-16 Bristol Myers Squibb Co Oral administration of EPOTHILONES
TW200400191A (en) * 2002-05-15 2004-01-01 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical compositions and methods of using C-21 modified epothilone derivatives
US7405234B2 (en) 2002-05-17 2008-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic modulators of androgen receptor function
AU2003243561A1 (en) 2002-06-14 2003-12-31 Bristol-Myers Squibb Company Combination of epothilone analogs and chemotherapeutic agents for the treatment of proliferative diseases
DE10232094A1 (de) * 2002-07-15 2004-02-05 GESELLSCHAFT FüR BIOTECHNOLOGISCHE FORSCHUNG MBH (GBF) 5-Thiaepothilone und 15-disubstituierte Epothilone
US7649006B2 (en) 2002-08-23 2010-01-19 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
JP4791183B2 (ja) 2002-08-23 2011-10-12 スローン−ケッタリング インスティトュート フォア キャンサー リサーチ エポチロン、その中間体、類似体の合成およびその使用
RS20050235A (en) 2002-09-23 2007-06-04 Bristol Myers Squibb Company, Methods for the preparation, isolation and purification of epothilone b, and x-ray crystal structures of epothilone b
CN100553634C (zh) * 2002-10-11 2009-10-28 达纳-法伯癌症研究公司 用于治疗多发性骨髓瘤的埃坡霉素衍生物
EP1567487A4 (en) 2002-11-15 2005-11-16 Bristol Myers Squibb Co OPEN-CHAINED, PROLYL-FROSTED MODULATORS OF ANDROGEN RECEPTOR FUNCTION
WO2004048372A1 (en) * 2002-11-28 2004-06-10 Morphochem Ag Komb Chemie Thia-epothilone derivatives for the treatment of cancer
WO2004052361A1 (en) * 2002-12-09 2004-06-24 Novartis Ag Microtubule stabilisers for treating stenosis in stents
GB0230024D0 (en) * 2002-12-23 2003-01-29 Novartis Ag Organic compounds
CN101177425B (zh) * 2003-01-28 2012-07-18 北京华昊中天生物技术有限公司 一类新型埃坡霉素化合物及其制备方法和用途
US7169771B2 (en) 2003-02-06 2007-01-30 Bristol-Myers Squibb Company Thiazolyl-based compounds useful as kinase inhibitors
AU2008200555C1 (en) * 2003-03-14 2011-12-15 Novartis Ag Treatment of proliferative diseases with epothilone derivatives and radiation
GB0305928D0 (en) * 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
US7371759B2 (en) 2003-09-25 2008-05-13 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
DE10344882A1 (de) 2003-09-26 2005-04-21 Morphochem Ag Komb Chemie Neue Makrocyclen zur Behandlung von Krebserkrankungen
US20050171167A1 (en) * 2003-11-04 2005-08-04 Haby Thomas A. Process and formulation containing epothilones and analogs thereof
WO2005054429A2 (en) * 2003-11-19 2005-06-16 The University Of Mississippi Synthesis of the c1-c6 keto-acid synthon of the epothilones
US7420059B2 (en) 2003-11-20 2008-09-02 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
EP1559447A1 (en) * 2004-01-30 2005-08-03 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Use of epothilones in the treatment of neuronal connectivity defects such as schizophrenia and autism
US7820702B2 (en) 2004-02-04 2010-10-26 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonylpyrrolidine modulators of androgen receptor function and method
US7378426B2 (en) 2004-03-01 2008-05-27 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterotricyclic compounds as inhibitors of 17β-hydroxysteroid dehydrogenase 3
US7625923B2 (en) 2004-03-04 2009-12-01 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic modulators of androgen receptor function
US7696241B2 (en) 2004-03-04 2010-04-13 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic compounds as modulators of androgen receptor function and method
US7459562B2 (en) 2004-04-23 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Monocyclic heterocycles as kinase inhibitors
TW200538453A (en) 2004-04-26 2005-12-01 Bristol Myers Squibb Co Bicyclic heterocycles as kinase inhibitors
US20090004277A1 (en) * 2004-05-18 2009-01-01 Franchini Miriam K Nanoparticle dispersion containing lactam compound
US7439246B2 (en) 2004-06-28 2008-10-21 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic kinase inhibitors
US7432373B2 (en) 2004-06-28 2008-10-07 Bristol-Meyers Squibb Company Processes and intermediates useful for preparing fused heterocyclic kinase inhibitors
US7173031B2 (en) 2004-06-28 2007-02-06 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
WO2006017761A2 (en) * 2004-08-05 2006-02-16 Emory University Epothilone analogues as therapeutic agents
EP1640004A1 (en) * 2004-09-24 2006-03-29 Schering Aktiengesellschaft Use of epothilones in the treatment of bone metastases and bone tumors or cancers
EP1824458A1 (en) * 2004-11-18 2007-08-29 Bristol-Myers Squibb Company Enteric coated bead comprising epothilone or an epothilone analog, and preparation and administration thereof
CA2588400A1 (en) 2004-11-18 2006-05-26 Bristol-Myers Squibb Company Enteric coated bead comprising ixabepilone, and preparation thereof
US20060121511A1 (en) 2004-11-30 2006-06-08 Hyerim Lee Biomarkers and methods for determining sensitivity to microtubule-stabilizing agents
EP1674098A1 (en) 2004-12-23 2006-06-28 Schering Aktiengesellschaft Stable and tolerable parental formulations of highly reactive organic drug substances with low or no solubility in water
CN101535492A (zh) 2005-02-11 2009-09-16 南加州大学 表达含有二硫键的蛋白质的方法
JP4954983B2 (ja) 2005-05-18 2012-06-20 ファーマサイエンス・インコーポレイテッド Ｂｉｒドメイン結合化合物
US7348325B2 (en) 2005-11-30 2008-03-25 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
WO2007117439A2 (en) 2006-03-31 2007-10-18 Bristol-Myers Squibb Company Biomarkers and methods for determining sensitivity to microtubule-stabilizing agents
WO2007130501A2 (en) * 2006-05-01 2007-11-15 University Of Southern California Combination therapy for treatment of cancer
CN101535300B (zh) 2006-05-16 2014-05-28 埃格拉医疗公司 Iap bir域结合化合物
BRPI0718360A2 (pt) 2006-12-04 2013-11-12 Univ Illinois "composições e métodos para o tratamento do câncer com cupredoxinas e dna rico em cpg"
WO2008098216A2 (en) 2007-02-08 2008-08-14 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Compositions and methods to prevent cancer with cupredoxins
WO2008147941A1 (en) * 2007-05-25 2008-12-04 Bristol-Myers Squibb Company Processes for making epothilone compounds and analogs
US20090076099A1 (en) * 2007-09-14 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched ixabepilone
EP2065054A1 (en) 2007-11-29 2009-06-03 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Combinations comprising a prostaglandin and uses thereof
DE102007059752A1 (de) 2007-12-10 2009-06-18 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Funktionalisierte, feste Polymernanopartikel enthaltend Epothilone
EP2070521A1 (en) 2007-12-10 2009-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Surface-modified nanoparticles
CN101909693A (zh) * 2008-01-08 2010-12-08 百时美施贵宝公司 用于治疗增殖性疾病的抗-ctla4抗体与微管蛋白调节剂的组合
ES2501565T3 (es) * 2008-04-24 2014-10-02 Bristol-Myers Squibb Company Uso de epotilona D en el tratamiento de enfermedades asociadas a Tau incluyendo enfermedad de Alzheimer
WO2010056901A2 (en) 2008-11-13 2010-05-20 University Of Southern California Method of expressing proteins with disulfide bridges with enhanced yields and activity
EP2210584A1 (en) 2009-01-27 2010-07-28 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Stable polymeric composition comprising an epothilone and an amphiphilic block copolymer
JP4500951B1 (ja) * 2009-08-07 2010-07-14 学校法人神戸学院 Ｄｎａ合成酵素阻害剤
WO2011049625A1 (en) 2009-10-20 2011-04-28 Mansour Samadpour Method for aflatoxin screening of products
MY173795A (en) 2009-11-05 2020-02-24 Incozen Therapeutics Pvt Ltd Novel benzopyran kinase modulators
WO2011098904A1 (en) 2010-02-12 2011-08-18 Aegera Therapeutics, Inc. Iap bir domain binding compounds
JP5960688B2 (ja) 2010-05-17 2016-08-02 インコゼン セラピューティクス プライベート リミテッド プロテインキナーゼ調節物質としての新規３，５−二置換−３ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン化合物
AU2011255647A1 (en) 2010-05-18 2012-11-15 Cerulean Pharma Inc. Compositions and methods for treatment of autoimmune and other diseases
KR20130086534A (ko) 2010-06-01 2013-08-02 플러스 케미칼스, 에스.에이. 익사베필론의 고체 형태
CN101906099A (zh) * 2010-07-16 2010-12-08 泰州市今朝伟业精细化工有限公司 一种埃博霉素d-内酰胺衍生物化学合成方法
EP2665493B1 (en) 2011-01-20 2018-03-21 Board Of Regents, The University Of Texas System Mri markers, delivery and extraction systems, and methods of manufacture and use thereof
WO2012135278A2 (en) * 2011-04-01 2012-10-04 The Research Foundation Of State University Of New York Olefin-triggered acid amplifiers
US20140193752A1 (en) * 2011-04-01 2014-07-10 The Research Foundation Of State University Of New York Stabilized acid amplifiers
MY168757A (en) 2011-05-04 2018-12-04 Rhizen Pharmaceuticals S A Novel compounds as modulators of protein kinases
JP2014516075A (ja) 2011-06-06 2014-07-07 シェブロン フィリップス ケミカル カンパニー エルピー 癌治療のためのメタロセン化合物の使用
WO2012171020A1 (en) 2011-06-10 2012-12-13 Mersana Therapeutics, Inc. Protein-polymer-drug conjugates
CN102863474A (zh) 2011-07-09 2013-01-09 陈小平 一类治疗细胞增殖性疾病的铂化合物、其制备方法和应用
WO2013008091A1 (en) * 2011-07-13 2013-01-17 Xellia Pharmaceuticals Aps Manufacturing of epothilone derivatives and the use thereof
EP2567825B1 (en) 2011-09-12 2014-04-02 Agfa-Gevaert Colour laser marking methods of security document precursors
CN102993239A (zh) 2011-09-19 2013-03-27 陈小平 离去基团含氨基或烷胺基的丁二酸衍生物的铂类化合物
US9717803B2 (en) 2011-12-23 2017-08-01 Innate Pharma Enzymatic conjugation of polypeptides
WO2013144737A2 (en) 2012-03-30 2013-10-03 Rhizen Pharmaceuticals Sa Novel 3,5-disubstitued-3h-imidazo[4,5-b]pyridine and 3,5- disubstitued -3h-[1,2,3]triazolo[4,5-b] pyridine compounds as modulators of c-met protein kinases
EP2872894B1 (en) 2012-07-13 2019-04-17 Innate Pharma Screening of conjugated antibodies
US10036010B2 (en) 2012-11-09 2018-07-31 Innate Pharma Recognition tags for TGase-mediated conjugation
US9725477B2 (en) 2012-11-17 2017-08-08 Beijing Fswelcome Technology Development Co., Ltd Platinum compounds of malonic acid derivative having leaving group containing amino or alkylamino
US9353150B2 (en) 2012-12-04 2016-05-31 Massachusetts Institute Of Technology Substituted pyrazino[1′,2′:1 ,5]pyrrolo[2,3-b]-indole-1,4-diones for cancer treatment
AU2013359506B2 (en) 2012-12-10 2018-05-24 Mersana Therapeutics, Inc. Protein-polymer-drug conjugates
WO2014093640A1 (en) 2012-12-12 2014-06-19 Mersana Therapeutics,Inc. Hydroxy-polmer-drug-protein conjugates
TWI520956B (zh) 2013-03-08 2016-02-11 台灣神隆股份有限公司 伊莎匹隆及其中間體之製備方法
AU2014228822A1 (en) 2013-03-15 2015-10-01 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center HSP90-targeted cardiac imaging and therapy
WO2014140300A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Innate Pharma Solid phase tgase-mediated conjugation of antibodies
KR20160018534A (ko) 2013-06-11 2016-02-17 바이엘 파마 악티엔게젤샤프트 Mps-1 키나제 억제제 및 유사분열 억제제를 포함하는 암의 치료를 위한 조합물
US10071169B2 (en) 2013-06-20 2018-09-11 Innate Pharma Enzymatic conjugation of polypeptides
AU2014283185B2 (en) 2013-06-21 2019-05-02 Innate Pharma Enzymatic conjugation of polypeptides
KR102087850B1 (ko) 2013-10-11 2020-03-12 메르사나 테라퓨틱스, 인코포레이티드 단백질-고분자-약물 접합체
KR102355745B1 (ko) 2013-10-11 2022-01-26 아사나 바이오사이언시스 엘엘씨 단백질-폴리머-약물 접합체
US10341459B2 (en) 2015-09-18 2019-07-02 International Business Machines Corporation Personalized content and services based on profile information
WO2017197045A1 (en) 2016-05-11 2017-11-16 Movassaghi Mohammad Convergent and enantioselective total synthesis of communesin analogs
EP3474901A1 (en) 2016-06-27 2019-05-01 Tagworks Pharmaceuticals B.V. Cleavable tetrazine used in bio-orthogonal drug activation
US11135307B2 (en) 2016-11-23 2021-10-05 Mersana Therapeutics, Inc. Peptide-containing linkers for antibody-drug conjugates
US11932650B2 (en) 2017-05-11 2024-03-19 Massachusetts Institute Of Technology Potent agelastatin derivatives as modulators for cancer invasion and metastasis
US10772971B2 (en) 2017-06-22 2020-09-15 Mersana Therpeutics, Inc. Methods of producing drug-carrying polymer scaffolds and protein-polymer-drug conjugates
US10640508B2 (en) 2017-10-13 2020-05-05 Massachusetts Institute Of Technology Diazene directed modular synthesis of compounds with quaternary carbon centers
WO2019092148A1 (en) 2017-11-10 2019-05-16 Innate Pharma Antibodies with functionalized glutamine residues
CA3099419A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Tagworks Pharmaceuticals B.V. Tetrazines for high click conjugation yield in vivo and high click release yield
EP3788032B1 (en) 2018-05-04 2024-01-24 Tagworks Pharmaceuticals B.V. Compounds comprising a linker for increasing transcyclooctene stability
US20230021500A1 (en) 2018-10-29 2023-01-26 Mersana Therapeutics, Inc. Cysteine engineered antibody-drug conjugates with peptide-containing linkers
WO2020247054A1 (en) 2019-06-05 2020-12-10 Massachusetts Institute Of Technology Compounds, conjugates, and compositions of epipolythiodiketopiperazines and polythiodiketopiperazines and uses thereof
CN115135628A (zh) 2019-06-17 2022-09-30 泰克沃尔科斯制药有限公司 快速高效点击释放的化合物
IL289094A (en) 2019-06-17 2022-02-01 Tagworks Pharmaceuticals B V Tetrazines for increasing the speed and yield of the "click release" reaction
BR112022013685A2 (pt) 2020-01-10 2022-09-06 R Pharm Us Operating Llc Composições de ixabepilona
CA3230774A1 (en) 2021-09-06 2023-03-09 Veraxa Biotech Gmbh Novel aminoacyl-trna synthetase variants for genetic code expansion in eukaryotes
WO2023094525A1 (en) 2021-11-25 2023-06-01 Veraxa Biotech Gmbh Improved antibody-payload conjugates (apcs) prepared by site-specific conjugation utilizing genetic code expansion
EP4186529A1 (en) 2021-11-25 2023-05-31 Veraxa Biotech GmbH Improved antibody-payload conjugates (apcs) prepared by site-specific conjugation utilizing genetic code expansion
WO2023104941A1 (en) 2021-12-08 2023-06-15 European Molecular Biology Laboratory Hydrophilic tetrazine-functionalized payloads for preparation of targeting conjugates
WO2023158305A1 (en) 2022-02-15 2023-08-24 Tagworks Pharmaceuticals B.V. Masked il12 protein
WO2024013723A1 (en) 2022-07-15 2024-01-18 Pheon Therapeutics Ltd Antibody drug conjugates that bind cdcp1 and uses thereof
WO2024080872A1 (en) 2022-10-12 2024-04-18 Tagworks Pharmaceuticals B.V. Strained bicyclononenes

Family Cites Families (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4272525A (en) 1978-10-23 1981-06-09 Schering Corporation Derivatives of polyene macrolide antibiotics containing an amino sugar moiety, process for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing them
IL69666A (en) 1982-09-13 1987-10-20 Lilly Co Eli 20-amino-20-deoxo-5-o-mycaminosyl-23-o-mycinosyltylonolide derivatives,their preparation and veterinary antibiotic use
US4820695A (en) 1982-09-13 1989-04-11 Eli Lilly And Company C-20-dihydro-deoxy-(cyclic amino)-derivatives of macrolide antibiotics
US5411947A (en) 1989-06-28 1995-05-02 Vestar, Inc. Method of converting a drug to an orally available form by covalently bonding a lipid to the drug
JPH03101679A (ja) 1989-09-14 1991-04-26 Sankyo Co Ltd リゾキシン誘導体
US5798345A (en) 1990-09-21 1998-08-25 Bone Care International, Inc. Method of inhibiting the hyperproliferation of malignant cells
US5789397A (en) 1991-01-08 1998-08-04 Bone Care International, Inc. Methods for preparation and use of 1A,24(S)-dihydroxy vitamin D2
CA2067520A1 (en) 1991-05-02 1992-11-03 Tats Matsuoka Treatment of mastitis
US5217960A (en) 1991-05-03 1993-06-08 Abbott Laboratories Erythromycin derivatives
JP3101679B2 (ja) 1991-07-02 2000-10-23 株式会社ニチレイ 動物細胞の凍結保存用血清不含培地及び保存方法
DE4138042C2 (de) 1991-11-19 1993-10-14 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilone, deren Herstellungsverfahren sowie diese Verbindungen enthaltende Mittel
US5795882A (en) 1992-06-22 1998-08-18 Bone Care International, Inc. Method of treating prostatic diseases using delayed and/or sustained release vitamin D formulations
TW226373B (ro) 1992-07-15 1994-07-11 Pfizer
EP0586738A1 (en) 1992-09-11 1994-03-16 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Enhanced chemotherapeutic compositions against microbial infections in fish containing a benzylamine derivative and an antimicrobial substance
NZ250465A (en) 1992-12-21 1995-10-26 Lilly Co Eli Bactericidal composition; contains macrolide antibiotic, use for treating aquatic species
WO1994021657A1 (en) 1993-03-18 1994-09-29 Pfizer Inc. Antibacterial 16-membered ring macrolides containing olefins at c-20
DE4316836A1 (de) 1993-05-19 1994-11-24 Knoell Hans Forschung Ev Tetrahydrofuranyl-propionsäure, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung derselben
ATE151767T1 (de) 1993-07-15 1997-05-15 Pfizer Amid-derivate von 16-gliedrige heterocyclen als antibiotische macrolide
SG49853A1 (en) 1993-08-16 2001-07-24 Novartis Ag Novel macrolides and the use thereof
US5763429A (en) 1993-09-10 1998-06-09 Bone Care International, Inc. Method of treating prostatic diseases using active vitamin D analogues
WO1996009312A1 (en) 1994-09-22 1996-03-28 Pfizer Inc. Antibiotic macrolides
WO1996011398A1 (en) 1994-10-07 1996-04-18 Merck & Co., Inc. Process for assessing tubulin protein polymerization
IL117200A0 (en) 1995-02-21 1996-06-18 Schering Ag Diethylenetriamine-pentaacetic acid monoamide derivatives pharmaceutical compostions containing the same and processes for the preparation thereof
US6124453A (en) 1995-07-04 2000-09-26 Novartis Ag Macrolides
US5515936A (en) * 1995-07-10 1996-05-14 Vehicules Ts Bellechasse Ltee Track tensioning system for endless track propelled vehicle
DE19542986A1 (de) 1995-11-17 1997-05-22 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilon-Derivate und deren Verwendung
DE19639456A1 (de) 1996-09-25 1998-03-26 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilon-Derivate, Herstellung und Mittel
WO1997019086A1 (de) 1995-11-17 1997-05-29 GESELLSCHAFT FüR BIOTECHNOLOGISCHE FORSCHUNG MBH (GBF) Epothilonderivate, herstellung und verwendung
WO1997019088A1 (en) 1995-11-21 1997-05-29 Hoechst Celanese Corporation Novel nonlinear optical molecules and polymers incorporating them
EP0778283A3 (en) 1995-12-05 1998-01-28 Pfizer Inc. Antibiotic macrolides
DE19645362A1 (de) 1996-10-28 1998-04-30 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von Epothilon A und B und Derivaten
WO1998008849A1 (de) 1996-08-30 1998-03-05 Novartis Aktiengesellschaft Verfahren zur herstellung von epothilonen und zwischenprodukte innerhalb des verfahrens
DE19645361A1 (de) 1996-08-30 1998-04-30 Ciba Geigy Ag Zwischenprodukte innerhalb der Totalsynthese von Epothilon A und B, Teil II
DE19636343C1 (de) 1996-08-30 1997-10-23 Schering Ag Zwischenprodukte innerhalb der Totalsynthese von Epothilon A und B
GB9623944D0 (en) 1996-11-15 1997-01-08 Zeneca Ltd Bicyclic amine derivatives
EP1367057B1 (de) 1996-11-18 2008-09-17 Gesellschaft für biotechnologische Forschung mbH (GBF) Epothilone E und F
US6515016B2 (en) 1996-12-02 2003-02-04 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Composition and methods of paclitaxel for treating psoriasis
US6867305B2 (en) 1996-12-03 2005-03-15 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
US6204388B1 (en) 1996-12-03 2001-03-20 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
AU756699B2 (en) 1996-12-03 2003-01-23 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof
US6380394B1 (en) 1996-12-13 2002-04-30 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
US6441186B1 (en) 1996-12-13 2002-08-27 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
AT404477B (de) 1997-01-15 1998-11-25 Thal Hermann Dipl Ing Gebündeltes spannglied und verfahren zur herstellung desselben
DE19701758A1 (de) 1997-01-20 1998-07-23 Wessjohann Ludgar A Dr Epothilone-Synthesebausteine
WO1998038192A1 (de) 1997-02-25 1998-09-03 GESELLSCHAFT FüR BIOTECHNOLOGISCHE FORSCHUNG MBH (GBF) Seitenkettenmodifizierte epothilone
DE19713970B4 (de) 1997-04-04 2006-08-31 R&D-Biopharmaceuticals Gmbh Epothilone-Synthesebausteine II - Prenylderivate
ATE225783T1 (de) 1997-04-18 2002-10-15 Studiengesellschaft Kohle Mbh Selektive olefinmetathese von bi- oder polyfunktionellen substraten in komprimiertem kohlendioxid als reaktionsmedium
DE19821954A1 (de) 1997-05-15 1998-11-19 Biotechnolog Forschung Gmbh Verfahren zur Herstellung eines Epothilon-Derivats
DE19720312A1 (de) 1997-05-15 1998-11-19 Hoechst Ag Zubereitung mit erhöhter in vivo Verträglichkeit
DE19726627A1 (de) 1997-06-17 1998-12-24 Schering Ag Zwischenprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von Epothilon
US6605599B1 (en) 1997-07-08 2003-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Epothilone derivatives
ATE224882T1 (de) 1997-07-16 2002-10-15 Schering Ag Thiazolderivate, verfahren zur herstellung und verwendung
AU9340998A (en) 1997-08-09 1999-03-01 Schering Aktiengesellschaft New epothilone derivatives, method for producing same and their pharmaceutical use
US6365749B1 (en) 1997-12-04 2002-04-02 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of ring-opened epothilone intermediates which are useful for the preparation of epothilone analogs
ES2324378T3 (es) 1998-02-05 2009-08-05 Novartis Ag Composicion farmaceutica que contiene epotilona.
US6194181B1 (en) 1998-02-19 2001-02-27 Novartis Ag Fermentative preparation process for and crystal forms of cytostatics
FR2775187B1 (fr) 1998-02-25 2003-02-21 Novartis Ag Utilisation de l'epothilone b pour la fabrication d'une preparation pharmaceutique antiproliferative et d'une composition comprenant l'epothilone b comme agent antiproliferatif in vivo
EP1058679B1 (en) 1998-02-25 2005-10-19 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues therof
US6136630A (en) * 1998-06-04 2000-10-24 The Regents Of The University Of Michigan Method of making a micromechanical device from a single crystal semiconductor substrate and monolithic sensor formed thereby
WO2000000485A1 (de) 1998-06-30 2000-01-06 Schering Aktiengesellschaft Epothilon-derivate, verfahren zu deren herstellung, zwischenprodukte und ihre pharmazeutische verwendung
KR100851418B1 (ko) 1998-11-20 2008-08-08 코산 바이오사이언시즈, 인코포레이티드 에포틸론 및 에포틸론 유도체의 생산을 위한 재조합 방법 및 물질
ATE248175T1 (de) 1998-12-22 2003-09-15 Novartis Pharma Gmbh Epothilonderivate und ihre verwendung als antitumormittel
IL144519A0 (en) 1999-02-18 2002-05-23 Schering Ag 16-halogen-epothilone derivatives, method for producing them and their pharmaceutical use
US6211412B1 (en) 1999-03-29 2001-04-03 The University Of Kansas Synthesis of epothilones
PE20010116A1 (es) 1999-04-30 2001-02-15 Schering Ag Derivados de 6-alquenil-, 6-alquinil- y 6-epoxi-epotilona, procedimientos para su preparacion
AU772750C (en) 1999-04-30 2005-02-24 Schering Aktiengesellschaft 6-alkenyl-, 6-alkinyl- and 6-epoxy-epothilone derivatives, process for their production, and their use in pharmaceutical preparations
US6518421B1 (en) 2000-03-20 2003-02-11 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of epothilone analogs
UA75365C2 (en) 2000-08-16 2006-04-17 Bristol Myers Squibb Co Epothilone analog polymorph modifications, a method for obtaining thereof (variants), a pharmaceutical composition based thereon
ATE389401T1 (de) 2001-01-25 2008-04-15 Bristol Myers Squibb Co Verfahren zur herstellung von pharmazeutischen zusammensetzungen enthaltend epothilon-analoga zur krebsbehandlung
NZ526871A (en) 2001-01-25 2006-01-27 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical dosage forms of epothilones for oral administration
EP1353667A1 (en) 2001-01-25 2003-10-22 Bristol-Myers Squibb Company Parenteral formulations containing epothilone analogs
MXPA03007394A (es) 2001-02-20 2003-12-04 Bristol Myers Squibb Co Tratamiento de tumores refractarios mediante uso de derivados de epotilona.
WO2002072085A1 (en) 2001-03-14 2002-09-19 Bristol-Myers Squibb Company Combination of epothilone analogs and chemotherapeutic agents for the treatment of proliferative diseases
US7026362B2 (en) 2001-10-09 2006-04-11 Simax Technologies, Inc. Sol-gel process utilizing reduced mixing temperatures

Also Published As

Publication number Publication date
ES2251088T3 (es) 2006-04-16
LV12569A (en) 2000-11-20
EP1019389A4 (en) 2001-11-07
EP1493738A1 (en) 2005-01-05
NO322494B1 (no) 2006-10-16
HU227444B1 (en) 2011-06-28
EE04566B1 (et) 2005-12-15
NZ501198A (en) 2001-09-28
PE104599A1 (es) 2000-01-19
USRE41895E1 (en) 2010-10-26
ATE426598T1 (de) 2009-04-15
IL133613A0 (en) 2001-04-30
BRPI9810555A8 (pt) 2017-09-19
CA2296012C (en) 2008-10-21
PL338003A1 (en) 2000-09-25
CN100384834C (zh) 2008-04-30
US8536327B2 (en) 2013-09-17
USRE41911E1 (en) 2010-11-02
US20070255055A1 (en) 2007-11-01
EG24464A (en) 2009-07-16
CZ200058A3 (cs) 2001-01-17
EP1493738B1 (en) 2009-03-25
JP4885067B2 (ja) 2012-02-29
TR200000065T2 (tr) 2000-11-21
WO1999002514A3 (en) 2001-05-10
EP1531153A1 (en) 2005-05-18
DE69840693D1 (de) 2009-05-07
US6605599B1 (en) 2003-08-12
JP2007291121A (ja) 2007-11-08
BR9810555A (pt) 2000-08-15
US20150080440A1 (en) 2015-03-19
ATE309236T1 (de) 2005-11-15
BG64952B1 (bg) 2006-10-31
US8921542B2 (en) 2014-12-30
TW562802B (en) 2003-11-21
USRE41893E1 (en) 2010-10-26
HUP0103111A2 (hu) 2002-04-29
NO20000076L (no) 2000-01-07
AU7972098A (en) 1999-02-08
DE69832294D1 (de) 2005-12-15
CO4940501A1 (es) 2000-07-24
US20130331564A1 (en) 2013-12-12
HUP0103111A3 (en) 2003-01-28
PL197404B1 (pl) 2008-03-31
LV12569B (en) 2001-04-20
CN1270589A (zh) 2000-10-18
CA2296012A1 (en) 1999-01-21
CZ297904B6 (cs) 2007-04-25
KR100569041B1 (ko) 2006-04-10
DK1019389T3 (da) 2006-01-16
ES2322807T3 (es) 2009-06-29
GEP20032897B (en) 2003-02-25
US7125899B2 (en) 2006-10-24
JP2002512634A (ja) 2002-04-23
US20060287371A1 (en) 2006-12-21
HK1031731A1 (en) 2001-06-22
EP1019389A2 (en) 2000-07-19
JP4090514B2 (ja) 2008-05-28
EE200000013A (et) 2000-08-15
NO20000076D0 (no) 2000-01-07
DE69832294T2 (de) 2006-05-24
US20030220295A1 (en) 2003-11-27
AU731497B2 (en) 2001-03-29
EP1019389B1 (en) 2005-11-09
US7241755B2 (en) 2007-07-10
HK1026905A1 (en) 2000-12-29
BG104068A (en) 2000-09-29
AR013358A1 (es) 2000-12-27
ID23771A (id) 2000-05-11
WO1999002514A2 (en) 1999-01-21
KR20010021562A (ko) 2001-03-15
IL133613A (en) 2005-11-20
MY124151A (en) 2006-06-30
USRE43003E1 (en) 2011-12-06
EP1526133A1 (en) 2005-04-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RO120340B1 (ro) Derivaţi de epotilonă
US20020042109A1 (en) Preparation of epothilone intermediates
JP2002512245A (ja) ２，３−オレフィン系エポチロン誘導体
US6921769B2 (en) Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
SK181799A3 (en) Epothilone derivatives
MXPA99011452A (en) Epothilone derivatives